CN110935040A - 用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒及应用。本发明提供的药盒(试剂盒)可同时适用于手动标记和自动化合成Al18F‑PSMA‑BCH的药盒，该药盒可以实现大剂量合成、规范Al18F‑PSMA‑BCH的标记及简化标记方法，从而保证了Al18F‑PSMA‑BCH的配送并降低对化学师的要求。本发明制备的Al18F‑PSMA‑BCH与手动标记的Al18F‑PSMA‑BCH体内外性质及PSMA的靶向性一致，该药盒具有非常重要的临床推广和应用价值。

Description

用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒及应用
技术领域
本发明涉及核医学领域，具体地说，涉及用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒及应用。
背景技术
随着人口老龄化进程的加剧，前列腺癌的已成为一种常见的男性疾病，早期诊断有助于提高前列腺癌患者的生存率。在我国，前列腺癌的发病率已位列男性癌症发病率的第六位，而在早期即获得诊断的前列腺癌患者仅为少数，因此，如何早期地对前列腺癌进行精确检测已成为临床上亟需解决的问题。核医学显像可以在分子和细胞水平无创、可视化、定性/定量监测并参与肿瘤发生、发展过程中的生理和病理过程，已成为临床上肿瘤检测的重要手段。正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography，PET)具有灵敏度和分辨率高的优点，在肿瘤的早期诊疗方面显现出明显的优势。随着PET/CT和PET/MRI等融合影像技术的发展，核医学检查可以同时提供解剖学和功能学信息，对提高患者治愈率及生活质量具有重要的意义。
PSMA(Prostate Specific Membrane Antigen，前列腺特异性膜抗原)作为特异性的靶点最初被7E-11所识别并定义，其在前列腺癌细胞中高度表达，在前列腺癌转移灶的细胞中也具有特异性的高度表达，且其表达程度与肿瘤分化程度、转移倾向及激素治疗敏感性等方面均显著性相关。因此靶向PSMA的特异性前列腺癌分子探针已成为研究的一大热点。考虑到18F是一种通过医用加速器制备的正电子核素，我国医用加速器的装机单位基本上已经覆盖了所有的省市；加速器单次可生产18F的量>4000mCi，18F的半衰期较长(109.7分钟)，因此制备的量可供超过10名患者使用，甚至实现局部地区的配送；且18F是目前所有正电子核素中空间分辨率最高的。基于此，本发明人研发出一种18F标记的靶向PSMA的分子探针(参见CN201710368982.3)，在进行一系列的临床前评价后该分子探针已通过北京肿瘤医院伦理委员会的批准，目前正在北京肿瘤医院核医学科开展的有关该分子探针的临床研究工作，已对超过300例患者进行了Al18F-PSMA-BCH(即Al18F-NODA-PSMA)PET/CT显像。研究表明其能有效地对前列腺癌原发及转移病灶进行探测，单次制备的量能供8-10名患者使用，图像分辨率明显优于68Ga-DKFZ-PSMA-617。
前期临床研究中，Al18F-PSMA-BCH基本上都是通过手动标记得到，这不仅限制了Al18F-PSMA-BCH的产量，还对化学师的标记经验有一定要求，这些因素都在一定程度上限制了其推广应用。
发明内容
本发明的目的是提供用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒及应用。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种组合物，包括如下摩尔含量的各组分：配体缀合物NOTA-PSMA 40-160nmol、AlCl3 24-96nmol、邻苯二甲酸氢钾7.2-14.4nmol和α,α-二水海藻糖(α,α-海藻糖二水合物)24μmol。
优选地，包括如下摩尔含量的各组分：配体缀合物NOTA-PSMA 40-100nmol、AlCl324-60nmol、邻苯二甲酸氢钾7.2-14.4nmol和α,α-二水海藻糖24μmol。
其中，所述配体缀合物NOTA-PSMA-(即标记前体)的结构如下：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3-(2-萘基)-D-丙氨酸，Tran为氨甲环酸，NODA为双功能螯合剂。
配体缀合物NOTA-PSMA-的制备方法可参见CN201710368982.3。
进一步地，本发明提供一种组合物，其制备方法包括以下步骤：
A、以水为溶剂分别配制100mg/mLα,α-二水海藻糖溶液和pH 4.0 50mM的邻苯二甲酸氢钾溶液；
B、以步骤A配制的邻苯二甲酸氢钾溶液为溶剂，分别配制4mM NOTA-PSMA溶液和2mM AlCl3溶液；
C、将步骤B配制的NOTA-PSMA溶液和AlCl3溶液按体积比5:6混合，得到NOTA-PSMA和AlCl3的混合溶液；
D、将44μL NOTA-PSMA和AlCl3的混合溶液、100-200μL(优选100μL)邻苯二甲酸氢钾溶液和100μLα,α-二水海藻糖溶液混合，冷冻干燥(冷冻干燥得到药物组合物粉末，将装有粉末的药盒抽真空或充氮气)即得。
第二方面，本发明提供用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒，所述试剂盒包含上述组合物。
第三方面，本发明提供所述试剂盒在手动或自动化制备前列腺癌分子探针中的应用。
前述的应用，向装有所述组合物的容器中加入3.74-18.7GBq 18F-溶液144-288μL，震荡摇匀，110℃反应15分钟；然后冷却至室温，用Sep-pak C18 Column Light分离柱分离纯化反应液，并用水淋洗柱子(洗脱放射性杂质)；然后在柱上连接一个0.2μm无菌滤膜，分别用1mL 80％乙醇和5mL生理盐水洗脱出目标产物Al18F-PSMA-BCH。
优选地，使用前Sep-pak C18 Column Light需分别用10mL无水乙醇和10mL水活化。
利用所述试剂盒制备的目标产物的放射性化学纯度在99％以上。
在本发明的一个具体实施方式中，向装有所述组合物的青霉素小瓶中加入144-288μL 18F-溶液，110℃反应15分钟。冷却至室温后，加入4mL高纯水稀释并加载到Sep-pakC18 Column Light分离柱(经10mL无水乙醇和10mL高纯水预处理)上，再用6mL水淋洗C18柱，在C18柱上连接一个0.2μm无菌滤膜，用0.8mL 80％乙醇洗脱C18柱得到目标产物Al18F-PSMA-BCH，再用5mL生理盐水淋洗C18柱和无菌滤膜，产品保存在无菌青霉素小瓶中。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
本发明提供一种可同时适用于手动标记和自动化合成Al18F-PSMA-BCH的药盒(试剂盒)，该药盒可以实现大剂量合成、规范Al18F-PSMA-BCH的标记及简化标记方法，从而保证了Al18F-PSMA-BCH的配送并降低对化学师的要求。本发明制备的Al18F-PSMA-BCH与溶液标记的Al18F-PSMA-BCH体内外性质及PSMA的靶向性一致，该药盒具有非常重要的临床推广和应用价值。
本发明提供的组合物配方中使用邻苯二甲酸氢钾提高了pH缓冲能力，保证药盒制备的稳定性和更高的标记率。用于制备Al18F-PSMA-BCH药盒的方法简单可靠、标记率高、产量稳定，制备得到的Al18F-PSMA-BCH可用于PET/CT显像，以早期对前列腺癌进行诊断与准确分期，以及预后和复发监测。该药盒的成功制备有利于分子探针Al18F-PSMA-BCH在临床上的推广。
附图说明
图1为本发明实施例1中药盒制备得到的Al18F-PSMA-BCH的HPLC图。
图2为本发明实施例2中Al18F-PSMA-BCH在生理盐水中室温放置2小时后的HPLC图。
图3为本发明实施例2中Al18F-PSMA-BCH在HAS溶液中37℃孵育2小时后的HPLC图。
图4为本发明实施例3中Al18F-PSMA-BCH在疑似前列腺癌患者体内的显像图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1 Al18F-PSMA-BCH的制备
1、溶液的配制①以水为溶剂，分别配制50mM的邻苯二甲酸氢钾溶液(pH 4.0)和100mg/mLα,α-二水海藻糖溶液；
②以pH 4.0的邻苯二甲酸氢钾溶液为溶剂，分别配制4mM的NOTA-PSMA溶液和2mMAlCl3溶液；
③将NOTA-PSMA溶液和AlCl3溶液按体积比5:6混合，得到NOTA-PSMA和AlCl3的混合溶液。
2、药盒的制备
向青霉素小瓶中加入步骤1中配制的溶液，分别为44μL NOTA-PSMA和AlCl3的混合溶液、100μL邻苯二甲酸氢钾溶液和100μLα,α-二水海藻糖溶液混合，冷冻干燥，药盒抽真空或充氮气，压盖并保存于-20℃。
3、药盒的标记
向药盒中加入144μL 18F-溶液(7.48GBq)，110℃反应15分钟。冷却至室温后，加入4mL高纯水稀释并加载到Sep-pak C18 Column Light分离柱(经10mL无水乙醇和10mL高纯水预处理)上，再用6mL水淋洗C18柱，在C18柱上连接一个0.2μm无菌滤膜，用0.8mL 80％乙醇洗脱C18柱得到目标产物Al18F-PSMA-BCH，再用5mL生理盐水淋洗C18柱和无菌滤膜，产品储存在无菌青霉素小瓶中。
4、标记产物的质控
对步骤3得到的产物进行radio-HPLC分析。分析条件：YMC-Pack ODS-A column，1.0mL/min；0.1％TFA Water(A)，0.1％TFAAcetontrile(B)；0-10min(B)：15％-60％。图1结果显示经Sep-Pak C18 Light柱纯化后Al18F-PSMA-BCH放射化学纯度大于99％。
实施例2 Al18F-PSMA-BCH的体外稳定性
取20μL(1.3MBq)分离样品Al18F-PSMA-BCH加至1mL生理盐水中，分别于室温下孵育5分钟、30分钟、1小时和2小时后取出适量溶液进行Radio-HPLC检测。结果表明Al18F-PSMA-BCH在室温放置2小时后仍具有较高的放射化学纯度，孵育2小时后的HPLC检测结果见图2。
取20μL(1.3MBq)分离样品Al18F-PSMA-BCH加至1mL 2％的人血清白蛋白(HAS)溶液中，分别于37℃孵育5分钟、30分钟和1小时后取出适量溶液进行Radio-HPLC检测。结果表明，Al18F-PSMA-BCH在HSA中37℃条件下孵育2小时后仍具有较高的放射化学纯度，孵育1小时后的HPLC结果见图3。
本发明使用邻苯二甲酸氢钾作为pH缓冲剂，具有更强的缓冲能力，保证了采用此配方组成的药盒制备Al18F-PSMA-BCH具有更稳定和更高的标记率。配方中使用α,α-二水海藻糖作为赋形剂和稳定剂，确保冷冻干燥后的药盒形态更好。另外，由于提高了配方中各成分的浓度和增加了18F-的活度，从而提高了标记产率并保证了标记的稳定性。
实施例3 Al18F-PSMA-BCH在疑似前列腺癌患者体内的显像
向某个疑似前列腺癌患者静脉注射Al18F-PSMA-BCH(224.4MBq)，注射后2小时行PET/CT显像。低剂量CT扫描参数为：120kV和380mAs，层厚5mm；PET扫描范围为头顶部至大腿中部，采用摇篮床程序，扫描速度1.5mm/s。图像重建采用基于CT衰减和散射矫正的三维迭代重建算法。结果见图4。可以看出，采用本发明所述药盒制备的Al18F-PSMA-BCH具有良好的体内稳定性，可以清晰地显示前列腺癌原位及其转移病灶。可用于前列腺癌患者的诊断、分期、预后及指导PRLT治疗，具有重大的临床应用价值。
本发明提供的新型前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂，为正电子核素18F标记的放射性示踪剂Al18F-PSMA-BCH，可将其作为前列腺癌PET分子探针，稳定性好，显像效果好，有利于早期前列腺癌的诊断与准确分期，并可以为前列腺癌的复发、局部及远处转移进行诊断。经进一步临床前动物水平研究证实，其有望应用于临床，成为理想的前列腺癌PET分子探针。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种组合物，其特征在于，包括如下摩尔含量的各组分：配体缀合物NOTA-PSMA 40-160nmol、AlCl3 24-96nmol、邻苯二甲酸氢钾7.2-14.4nmol和α,α-二水海藻糖24μmol；
其中，所述配体缀合物NOTA-PSMA的结构如下：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3-(2-萘基)-D-丙氨酸，Tran为氨甲环酸，NOTA为双功能螯合剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，包括如下摩尔含量的各组分：配体缀合物NOTA-PSMA 40-100nmol、AlCl3 24-60nmol、邻苯二甲酸氢钾7.2-14.4nmol和α,α-二水海藻糖24μmol。
3.一种组合物，其制备方法包括以下步骤：
A、以水为溶剂分别配制100mg/mLα,α-二水海藻糖溶液和pH 4.0 50mM的邻苯二甲酸氢钾溶液；
B、以步骤A配制的邻苯二甲酸氢钾溶液为溶剂，分别配制4mM NOTA-PSMA溶液和2mMAlCl3溶液；
C、将步骤B配制的NOTA-PSMA溶液和AlCl3溶液按体积比5:6混合，得到NOTA-PSMA和AlCl3的混合溶液；
D、将44μL NOTA-PSMA和AlCl3的混合溶液、100-200μL邻苯二甲酸氢钾溶液和100μLα,α-二水海藻糖溶液混合，冷冻干燥，即得。
4.用于制备前列腺癌分子探针的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含权利要求1-3任一项所述的组合物。
5.权利要求4所述试剂盒在制备前列腺癌分子探针中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，向装有所述组合物的容器中加入3.74-18.7GBq 18F-溶液144-288μL，震荡摇匀，110℃反应15分钟；然后冷却至室温，用Sep-pakC18 Column Light分离柱分离纯化反应液，并用水淋洗柱子(洗脱放射性杂质)；然后在柱上连接一个0.2μm无菌滤膜，分别用1mL 80％乙醇和5mL生理盐水洗脱出目标产物Al18F-PSMA-BCH。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，使用前Sep-pak C18 Column Light需分别用10mL无水乙醇和10mL水活化。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述目标产物的放射性化学纯度在99％以上。
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