CN118126025A - 靶向fasn的小分子化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种靶向FASN的小分子化合物及其制备方法与应用。现有探针代谢显像受非脂肪酸合成干扰。本发明的靶向FASN的小分子化合物由FASN靶向基团、连接臂和标记基团连接构成，由该靶向FASN的小分子化合物经放射性核素标记获得靶向FASN的放射性探针，用于人或动物肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病的在体无创诊断。本发明具有合适的理化与放射学性质，以及较为理想的生物学特性，可用于肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病的成像，利用脂肪酸合成限速酶FASN进行核素显像，能有效降低非脂肪酸合成的干扰，准确反映脂肪酸合成水平，为肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病的准确监测与评估提供科学依据。
Description
技术领域
本发明涉及临床核医学技术领域，具体涉及一种靶向FASN的小分子化合物及其制备方法与应用。
背景技术
脂肪酸合成显像可用于肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病等的诊断，现有脂肪酸合成显像大多以参与脂质代谢的底物作为探针，利用核素标记后进行核素显像，可在一定程度上反映脂肪酸合成效率，进而对肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病进行准确监测与评估。如11C-乙酸盐、18F-氟代乙酸盐等可用于肿瘤鉴别诊断的短链脂肪酸。
然而，由于上述乙酸盐等不仅可参与脂肪酸合成，还参与多种非脂肪酸合成，如细胞内蛋白质乙酰化等，其代谢显像受非脂肪酸合成的影响，不能精准显示脂肪酸合成。
因此，有必要提出设计新的探针，克服上述缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向FASN的小分子化合物及其制备方法与应用，以解决现有技术存在的代谢显像受非脂肪酸合成干扰的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
靶向FASN的小分子化合物，所述靶向FASN的小分子化合物由FASN靶向基团、连接臂和标记基团连接构成。
进一步地，所述靶向FASN的小分子化合物的结构为：
其中：
X为连接FASN靶向基团和标记基团的连接臂，结构为：
n＝0，1，2，3，4；
Y为标记基团。
进一步地，所述标记基团为含金属核素螯合标记的螯合基团，具体为：
或者，所述标记基团为含非放射性核素19F基团，或放射性核素18F标记的前体基团，包括：
或者，所述标记基团为含非放射性核素127I基团，或放射性核素124I、125I和131I标记的前体基团，包括：
另一方面，提供如所述的靶向FASN的小分子化合物的制备方法，所述方法包括：
另一方面，提供靶向FASN的放射性探针，所述靶向FASN的放射性探针由所述的靶向FASN的小分子化合物经放射性核素标记获得。
进一步地，所述放射性核素选自18F、64Cu、68Ga、89Zr、124I、125I或131I。
另一方面，提供如所述的靶向FASN的放射性探针在制备人或动物肿瘤、心肌代谢功能的放射性探针中的应用。
另一方面，提供如所述的靶向FASN的放射性探针在制备人或动物代谢性疾病的放射性探针中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种靶向FASN的小分子化合物及其制备方法与应用，对靶向FASN的小分子化合物修饰标记基团，进行放射性核素标记，构建适于核素成像的靶向探针，具有合适的理化与放射学性质，以及较为理想的生物学特性，可用于肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病的成像，有助于特异性诊断。
并且，本发明利用脂肪酸合成限速酶FASN进行核素显像，能有效降低非脂肪酸合成的干扰，准确反映脂肪酸合成水平，为肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病的准确监测与评估提供科学依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他实施例的附图。
图1为IPI-EDA-Boc的HPLC(A)、氢谱(B)和质谱(C)鉴定结果。
图2为IPI-PEG-Boc的HPLC(A)、氢谱(B)和质谱(C)鉴定结果。
图3为IPI-EDA-NH2的HPLC(A)和质谱(B)鉴定结果。
图4为IPI-PEG-NH2的HPLC(A)和质谱(B)鉴定结果。
图5为DEIPI的HPLC(A)、氢谱(B)和质谱(C)鉴定结果。
图6为NEIPI的HPLC(A)、氢谱(B)和质谱(C)鉴定结果。
图7为DPIPI的HPLC(A)、氢谱(B)和质谱(C)鉴定结果。
图8为NPIPI的HPLC(A)、氢谱(B)和质谱(C)鉴定结果。
图9为IPI9119(A)和Ga-DEIPI(B)与FASN分子对接实验结果。
图10为68Ga标记探针体外生盐稳定性结果。
图11为68Ga标记探针B16荷瘤鼠1小时间静态micro-PET/CT成像结果。
图12为68Ga-DEIPI在B16荷瘤鼠1小时间动态SUV摄取曲线。
图13为68Ga-DEIPI在B16荷瘤鼠体内分布结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
应注意到，相似的标号和字母表示类似项，因此，一旦某一项在一个实施例中被定义，则在随后的实施例中不需要对其进行进一步定义和解释。在某些实施例中以步骤的方式描述了具体实施过程，仅是为了清晰、准确的表达，不应被理解为是对顺序的局限。另外，实施例描述过程里，步骤中所使用的化学物质均为现有物质或市售商品。
正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)和单光子发射型计算机断层显像(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)是核医学领域的临床检查影像技术，在检查过程中涉及标记物，注入人体后，通过对该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。
脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FASN)广泛存在于哺乳动物的细胞质内，是内源性脂肪酸合成的关键酶，其主要产物是16-碳软脂酸。FASN是一个多功能的大分子聚合酶，相对分子质量为25.0～27.0×104，包括缩合、转酰、还原、脱水在内的7种酶活性。二聚体是FASN唯一的活性形式，解聚后失去活性中心则失去催化作用。FASN以两条肽链头尾相连的方式形成催化中心，N端区有3个催化区，C端有4个催化区，分别为酮合成酶(KS)、丙二酰/乙酰转移酶(MAT)、脱水酶(DH)、烯醇还原酶(ER)、酮还原酶(KR)、酰基载体蛋白(ACP)、硫脂酶(TE)。
FASN在还原型辅酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)的存在下，催化乙酰CoA、丙二酰CoA等小分子碳单位聚合成长链脂肪酸。它是人体中唯一能够将糖代谢物转化为棕榈酸酯(palmitate)的代谢酶，这一饱和脂肪酸是生成长链、多不饱和脂肪酸的重要构件，它本身还是细胞信号传导的重要组成部分。FASN的两个主要作用有：(1)把多余的能量以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中；(2)合成细胞膜构建所需的磷脂以及合成肺泡表面活性物质。因此，作为内源性脂肪酸合成的关键酶，FASN在肿瘤的发生、发展，心肌代谢，以及肥胖、非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病方面发挥着重要作用。抑制FASN能抑制脂肪酸的生成和储存、增加脂肪酸氧化，使能量消耗增加，从而实现对疾病的控制。
所以，FASN是调控脂肪代谢的有效靶点，通过核素显像准确反映脂肪酸合成水平，将为肿瘤、心肌代谢功能、代谢性疾病的准确监测与评估提供科学依据。脂肪酸合成的效率取决于FASN等限速酶的活性，因此，靶向脂肪酸合成关键限速酶FASN的核素显像能有效降低非脂肪酸合成的干扰，准确反映脂肪酸合成水平。目前，针对脂肪酸合成关键限速酶的分子影像研究尚未见报道。本发明通过偶联设计法设计探针，可极大地保留小分子探针对靶向受体的生物活性，同时通过修饰小分子与标记基团间的连接链也便于调节探针的脂溶性。
本发明提供了一种靶向FASN的小分子化合物，所述靶向FASN的小分子化合物由FASN靶向基团、连接臂和标记基团连接构成，结构为：
其中：
X为连接FASN靶向基团和标记基团的连接臂，结构为：
n＝0，1，2，3，4；
Y为标记基团。
所述标记基团为含金属核素螯合标记的螯合基团，具体为：
所述标记基团也可为含非放射性核素19F基团，或放射性核素18F标记的前体基团，包括：
所述标记基团也可为含非放射性核素127I基团，或放射性核素124I、125I和131I标记的前体基团，包括：
上述靶向FASN的小分子化合物的的合成路径具体为：
另一方面，本发明提供了一种靶向FASN的放射性探针，所述靶向FASN的放射性探针由上述靶向FASN的小分子化合物经放射性核素标记获得，放射性核素选自18F、64Cu、68Ga、89Zr、124I、125I或131I，优选18F、68Ga、131I中的任意一种。
上述靶向FASN的放射性探针，具有合适的理化与放射学性质，较为理想的生物学特性，可应用于制备人或动物肿瘤、心肌代谢功能的放射性探针，以及人或动物代谢性疾病的放射性探针。
另一方面，本发明还提供了靶向FASN的放射性探针注射液，其制备方法可包括以下几种：
1、18F的干法标记法：
将新鲜制得的18F离子水溶液富集于QMA柱，通过相转移催化剂洗脱至反应瓶中，加热干燥；随后将可进行18F干法标记的标记前体溶于二甲基亚砜并加入反应瓶中，密闭100℃反应10min，冷却；加水稀释反应液后经高效液相色谱分离纯化，分离液加水稀释反应液后经C18反相固相萃取柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗萃取柱；再用乙醇和注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器过滤得到含有所述18F标记的FASN靶向放射性探针的注射液。
2、18F-Al的湿法标记法：
将具有F-Al螯合基团的小分子化合物溶于少量二甲基亚砜，并加入适量乙酸钠溶液或其他缓冲溶液，再加入氯化铝和新鲜制得的18F离子水溶液，密闭120℃反应20min，冷却；加水稀释反应液后经C18反相固相萃取柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗萃取柱；再用乙醇和注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器过滤得到含有所述18F-Al标记的FASN靶向放射性探针的注射液。
3、64Cu的湿法标记法：
将具有金属螯合基团的小分子化合物溶于少量二甲基亚砜，并加入适量乙酸钠溶液或其他缓冲溶液，在其中加入新鲜淋洗得到的64CuCl2盐酸溶液，密闭100℃反应10min，冷却；加水稀释反应液后经C18反相固相萃取柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗萃取柱；再用无水乙醇和注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器过滤得到含有所述64Cu标记的FASN靶向放射性探针的注射液。
4、68Ga的湿法标记法：
将具有金属螯合基团的小分子化合物溶于少量二甲基亚砜，并加入适量乙酸钠溶液或其他缓冲溶液，在其中加入新鲜淋洗得到的68GaCl3盐酸溶液，密闭100℃反应10min，冷却；加水稀释反应液后经C18反相固相萃取柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗萃取柱；再用乙醇和注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器过滤得到含有所述68Ga标记的FASN靶向放射性探针的注射液。
5、89Zr的湿法标记法：
将具有金属螯合基团的小分子化合物溶于少量二甲基亚砜，并加入适量HEPES溶液或其他缓冲溶液，在其中加入新鲜淋洗得到的89Zr草酸溶液，室温反应30min；加水稀释反应液后经C18反相固相萃取柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗萃取柱；再用无水乙醇和注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器过滤得到含有所述89Zr标记的FASN靶向放射性探针的注射液。
6、放射性碘(124I、125I、或131I)的湿法标记法：
将可进行碘标记的标记前体和Iodogen溶于少量二甲基亚砜，加入放射性碘化钠溶液，室温反应10min；加水稀释反应液后经高效液相色谱分离纯化，分离液加水稀释反应液后经C18反相固相萃取柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗萃取柱；再用乙醇和注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器过滤得到含有所述碘标记的FASN靶向放射性探针的注射液。
上述方法中，所述的缓冲溶液为稳定反应液pH的物质，可以为醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐或磷酸盐中的任意一种或两种以上的混合物。
所述的湿法标记方案得到的产物均可经常规处理(如经色谱分离纯化、旋蒸除去溶剂、以PBS或水或生理盐水溶解剩余物、无菌过滤等)进一步制成注射液。
实施例1：具有螯合基团的FASN靶向功能小分子化合物制备：
其合成路线如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(a)将IPI9119溶于5mL DMF中，加入Boc-乙二胺、HATU和DIEA，25℃反应10分钟。将反应液减压旋干，使用制备柱(Bondysil C18 10nm 10um，250*30nm)纯化，条件为：二元梯度淋洗，流动相为50％乙腈和50％水(含0.1％TFA)。经冻干得白色固体化合物IPI-EDA-Boc。经高效液相色谱鉴定(图1)，ND630-EDA-Boc化学纯度为99.75％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度60％，至20分钟时为100％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为638.41，计算值(m/z)为637.25；氢谱鉴定结构正确。
(b)将IPI9119溶于5mL DMF中，加入Boc-PEG3-NH2、HATU和DIEA，25℃反应10分钟。将反应液减压旋干，使用制备柱(Bondysil C18 10nm 10um，250*30nm)纯化，条件为：二元梯度淋洗，流动相为50％乙腈和50％水(含0.1％TFA)。经冻干得白色固体化合物IPI9119-PEG-Boc。经高效液相色谱鉴定(图2)，ND630-PEG-Boc化学纯度为99.88％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度60％，至20分钟时为100％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为770.58，计算值(m/z)为769.32；氢谱鉴定结构正确。
(c)将(a)得到的化合物IPI9119-EDA-Boc溶于5mL TFA中，25℃反应5min。将反应液倒入冰乙醚(50mL)中，离心，用乙醚洗涤三次。经冻干得白色固体体化合物ND630-EDA-NH2。经高效液相色谱鉴定(图3)，IPI9119-EDA-NH2化学纯度为99.86％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度25％，至20分钟时为85％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为538.17，计算值(m/z)为537.19。
(d)将(b)得到的化合物IPI9119-PEG-Boc溶于5mL TFA中，25℃反应5min。将反应液倒入冰乙醚(50mL)中，离心，用乙醚洗涤三次。经冻干得白色固体体化合物ND630-PEG-NH2。经高效液相色谱鉴定(图4)，IPI9119-EDA-NH2化学纯度为99.76％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度30％，至20分钟时为90％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为670.47，计算值(m/z)为669.27。
(e)将(c)得到的化合物IPI9119-EDA-NH2溶于5mL DMF中，加入DOTA-NHS、DIEA，25℃反应2小时。将反应液减压旋干，使用制备柱(Bondysil C18 10nm 10um，250*30nm)纯化，条件为：二元梯度淋洗，流动相为30％乙腈和70％水(含0.1％TFA)。经冻干得白色固体化合物DEIPI。经高效液相色谱鉴定(图5)，DEIPI化学纯度为98.74％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度32％，至20分钟时为52％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为923.5，计算值(m/z)为923.37；氢谱鉴定结构正确。
(f)将(c)得到的化合物IPI9119-EDA-NH2溶于5mL DMF中，加入NOTA-NHS、DIEA，25℃反应2小时。将反应液减压旋干，使用制备柱(Bondysil C18 10nm 10um，250*30nm)纯化，条件为：二元梯度淋洗，流动相为30％乙腈和70％水(含0.1％TFA)。经冻干得白色固体化合物NEIPI。经高效液相色谱鉴定(图6)，NEIPI化学纯度为99.55％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度38％，至20分钟时为58％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为823.3，计算值(m/z)为822.33；氢谱鉴定结构正确。
(g)将(d)得到的化合物IPI9119-PEG-NH2溶于5mL DMF中，加入DOTA-NHS、DIEA，25℃反应2小时。将反应液减压旋干，使用制备柱(Bondysil C18 10nm 10um，250*30nm)纯化，条件为：二元梯度淋洗，流动相为30％乙腈和70％水(含0.1％TFA)。经冻干得白色固体化合物DPIPI。经高效液相色谱鉴定(图7)，DPIPI化学纯度为98.84％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度35％，至20分钟时为55％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为1056.0，计算值(m/z)为1055.45；氢谱鉴定结构正确。
(h)将(d)得到的化合物IPI9119-PEG-NH2溶于5mL DMF中，加入NOTA-NHS、DIEA，25℃反应2小时。将反应液减压旋干，使用制备柱(Bondysil C18 10nm 10um，250*30nm)纯化，条件为：二元梯度淋洗，流动相为30％乙腈和70％水(含0.1％TFA)。经冻干得白色固体化合物NPIPI。经高效液相色谱鉴定(图8)，NPIPI化学纯度为98.77％，条件为：二元梯度淋洗，初始B相浓度38％，至20分钟时为58％，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈；经质谱鉴定，[M+H]+为954.6，计算值(m/z)为954.4；氢谱鉴定结构正确。
实施例2：Ga-68标记的放射性诊断探针的制备：
将20微克实施例1制备具有螯合基团的FASN靶向功能小分子化合物溶于40微升二甲基亚砜中，加入约18.5～1850兆贝克(MBq)68GaCl3盐酸溶液(淋洗自锗镓发生器)，再加入0.25mol/L的醋酸钠溶液调节pH至3.0-4.0，置于120℃下反应10min。
取一C18反相固相萃取柱依次使用5mL无水乙醇和10mL注射用水缓慢淋洗。反应结束后冷却至室温，上样到C18反相固相萃取柱上，用5mL注射用水冲洗纯化柱，再用1.0mL60％乙醇和6.0mL注射用水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱，并经除菌滤器过滤得到含有所述68Ga标记的放射性诊断探针注射液。
实施例3：18F-Al标记的放射性诊断探针的制备：
将100微克实施例1制备NEIPI或NPIPI溶于40微升二甲基亚砜中，加入含微量氯化铝的0.1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至4.0-5.0，再加入新鲜制得的18F离子水溶液，密闭120℃反应20min。
取一C18反相固相萃取柱依次使用5mL无水乙醇和10mL注射用水缓慢淋洗。反应结束后冷却至室温，上样到C18反相固相萃取柱上，用5mL注射用水冲洗纯化柱，再用1.0mL60％乙醇和6.0mL注射用水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱，并经除菌滤器过滤得到含有所述18F-Al标记的放射性诊断探针注射液。
实施例4：IPI9119和Ga-DEIPI与FASN分子对接实验：
于RCSB蛋白质数据库(https://www.rcsb.org/)下载FASN晶体序列6NNA，使用AutoDock Vina1用于配体与蛋白质的分子对接。在网格框的范围内对配体的可能构象进行搜索，最后确定结合自由能最低的构象为最佳可能构象。蛋白质-配体复合物之间的相互作用用PyMol绘制(图9)。
对接结果显示，IPI9119与结合位点FASN形成了适当的立体互补。IPI9119与Gln2031残基形成氢键；IPI9119与Ans2028残基形成卤键；IPI9119与Val2080,Ile2068,Leu2069,Leu1975和Ala2029残基形成疏水键。FASN周围的残基与IPI9119形成范德华(vdW)相互作用。自由结合能为-6.5598kcal/mol。DEIPI与结合位点FASN形成了适当的立体互补。同样的，DEIPI与Gln2031残基形成氢键；IPI9119与Ans2028残基形成卤键；与Val2080,Ile2068,Leu2069,Leu1975和Ala2029残基形成疏水键；与FASN周围的残基形成范德华(vdW)相互作用。自由结合能为-7.0049kcal/mol。
结果表明，修饰后探针DEIPI和IPI9119与FASN有相近的自由结合能，且均与FASN形成立体互补，结合位点相近。证明修饰后探针DEIPI未改变其对FASN的生物学性质，仍具有高亲和性。适用于进一步放射性标记和显像。
实施例5：分析及应用效果：
以实施例2制备的放射性68Ga标记探针为例，其性能测定描述如下：
1、Radio-HPLC放射化学纯度鉴定
鉴定条件：二元梯度淋洗，初始B相浓度5％，从5分钟开始到12分钟增加至65％，并持续到20分钟，流动相A为水(含0.1％TFA)，B为乙腈(含0.1％TFA)。
经鉴定，放射化学纯度均大于98％，高于药典中对18F-脱氧葡糖放射化学纯度大于90％的规定标准(中国药典2020年版,二部)。
2、检查
pH值为4.0～7.0(中国药典2020年版,二部,附录VI H)。细菌内毒素检测：取适量本品(即经除菌滤器过滤后得到可供注射的68Ga标记探针溶液)，以细菌内毒素检查用水稀释60倍后，依照标准方法进行检测(中国药典2020年版,二部,附录XI E)，本品每1mL的内毒素含量小于15EU。无菌检查：取适量本品，依照标准方法进行检测(中国药典2020年版,二部,附录XI H)，本品符合要求。
3、放射性浓度
精确量取一定体积的本品，置于活度计中测量活度，根据样品体积及其活度计算放射性浓度。本品放射性浓度为1.50-150MBq/mL。
4、有效期
经体外稳定性实验，结果显示，所有68Ga探针在生理盐水和小鼠血清中，孵育4h后探针稳定性均高于98％，表明探针均具有高的体外稳定性。(图10)
5、B16荷瘤鼠micro-PET成像结果
B16细胞荷瘤鼠(n＝5)，通过尾静脉注射68Ga标记的放射性显像剂注射液(0.1mL,约10MBq)。注射后使用micro-PET进行1小时动态显像和2小时及3小时静态显像。图11为B16细胞荷瘤鼠1小时静态micro-PET成像结果，结果显示68Ga标记的FASN靶向放射性显像剂均可对肿瘤以及心脏显像，其中68Ga-DEIPI成像效果最佳，在肿瘤中SUVmax为1.15，与肌肉摄取比为6.31。图12为B16细胞荷瘤鼠1小时动态SUV曲线，结果显示68Ga-DEACC在肿瘤中滞留性较好，在心脏中也表现出较高摄取，至注射1小时时，心脏与肿瘤摄取相近。表明68Ga-DEIPI是靶向FASN的良好的诊断探针。
6、B16荷瘤小鼠体内分布实验结果
B16荷瘤小鼠(n＝5)，通过尾静脉注射68Ga-DEIPI(0.1mL,约300kBq)的生理盐水(含7％的乙醇)。分别于注射5、15、30、60和120min麻醉后断头处死。取肿瘤、血、全脑、心、肝、脾、肺、肾、小肠、胃、肉和骨等脏器，称重并用γ-counter测量其放射性计数(CPM)。每个脏器中的放射性百分剂量表示为每克脏器中的放射性百分剂量(％ID/g)，并测量尾计数进行数据校正。结果如图13所示，68Ga-DEIPI主要通过肝肠代谢，在血液中有较高摄取，初始摄取约24％ ID/g，至2小时降低至12％ ID/g；在其他正常脏器中68Ga-DEIPI摄取较低，肝脏有一定的摄取，因此，可以通过评估68Ga-DEIPI在正常脏器中的摄取变化，用于如非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病的诊断。同时，68Ga-DEIPI具有较低的背景摄取，有利于肿瘤及心肌等的显像诊断，同时具有较高的生物安全性。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (10)
1.靶向FASN的小分子化合物，其特征在于：
所述靶向FASN的小分子化合物由FASN靶向基团、连接臂和标记基团连接构成。
2.根据权利要求1所述的靶向FASN的小分子化合物，其特征在于：
所述靶向FASN的小分子化合物的结构为：
其中：
X为连接FASN靶向基团和标记基团的连接臂，结构为：
n＝0，1，2，3，4；
Y为标记基团。
3.根据权利要求2所述的靶向FASN的小分子化合物，其特征在于：
所述标记基团为含金属核素螯合标记的螯合基团，具体为：
4.根据权利要求2所述的靶向FASN的小分子化合物，其特征在于：
所述标记基团为含非放射性核素19F基团，或放射性核素18F标记的前体基团，包括：
5.根据权利要求2所述的靶向FASN的小分子化合物，其特征在于：
所述标记基团为含非放射性核素127I基团，或放射性核素124I、125I和131I标记的前体基团，包括：
6.如权利要求2所述的靶向FASN的小分子化合物的制备方法，其特征在于：
所述方法包括：
7.靶向FASN的放射性探针，其特征在于：
所述靶向FASN的放射性探针由权利要求2所述的靶向FASN的小分子化合物经放射性核素标记获得。
8.根据权利要求7所述的靶向FASN的放射性探针，其特征在于：
所述放射性核素选自18F、64Cu、68Ga、89Zr、124I、125I或131I。
9.如权利要求7所述的靶向FASN的放射性探针在制备人或动物肿瘤、心肌代谢功能的放射性探针中的应用。
10.如权利要求7所述的靶向FASN的放射性探针在制备人或动物代谢性疾病的放射性探针中的应用。
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