KR20180115215A - 약제학적 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents
약제학적 제형 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180115215A KR20180115215A KR1020180018412A KR20180018412A KR20180115215A KR 20180115215 A KR20180115215 A KR 20180115215A KR 1020180018412 A KR1020180018412 A KR 1020180018412A KR 20180018412 A KR20180018412 A KR 20180018412A KR 20180115215 A KR20180115215 A KR 20180115215A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- chelator
- dotatate
- cyclodextrin
- somatostatin receptor
- tumor
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(O)=O XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 0.000 claims description 53
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 claims description 49
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 46
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2s,3r)-2-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2r)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 claims description 31
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 31
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 30
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 30
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 24
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 16
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims description 14
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims description 14
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 claims description 10
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 8
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 7
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 7
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 6
- PZCJTYVWTGPGOH-OKVMNLLFSA-N 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-16-(naphthalen-1-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2cccc3ccccc23)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 PZCJTYVWTGPGOH-OKVMNLLFSA-N 0.000 claims description 6
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 5
- 108700038672 Edotreotide Proteins 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 5
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 4
- -1 hydroxypropyl cyclodextrin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 abstract description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical group [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000829127 Homo sapiens Somatostatin receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100023802 Somatostatin receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000829138 Homo sapiens Somatostatin receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000829153 Homo sapiens Somatostatin receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023803 Somatostatin receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023806 Somatostatin receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000170 Thyroid lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010288 cervix melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229940075621 radiolabeled somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
- A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드 및 트랜스킬레이터를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 접합되는 반면, 상기 트랜스킬레이터는 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드와 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있다. 이러한 약제학적 제형을 이용함으로써, 방사성 표지된 소마토스타틴 유사체의 제조가 더 효율적으로 만들어질 수 있고, 암 및 신경 질병 내 SSTR-경로 활성화된 시스템의 이미지화가 실현 가능하다.
Description
본 발명은 주로 약제학적 제형, 특히 트랜스킬레이터와 혼합된 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 포함하는 약제학적 제형, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
소마토스타틴 수용체 (somatostatin receptor; SSTR) 경로는 포유류 세포에서 G-단백질 분해의 주요한 경로이고, 이는 면역 효소 반응들의 캐스케이드(cascade)로 구성되며 결국 수용체 티로신 키나아제 관련 혈관형성(VEGF, PDGFR) 및 세포 증식을 초래한다. SSTR의 과발현은 다양한 종양 및 신경 질병에서 많이 문헌에 보고되어 왔다. SSTR을 수반하는 대다수 종양은 다수의 SSTR 아형을 발현할 수 있으나, SSTR2 아형이 가장 현저히 발현된다. 소마토스타틴 유사체(analogue)인, 옥트레타이드(octreotide)는 SSTR2 및 SSTR5 아형에 높은 친화성으로 결합하는 반면 SSTR3 아형에 대해서는 낮은 친화성을 갖는다. 현재까지, 생체검사 견본과 함께 18F-플루오로도파 (18F-fluorodopa), 68Ga-DOTATATE (68Ga-DOTATATE), 111In-옥트레타이드(111In-Octreotide) 및 123I-m-아이오도구아니딘 (123I-m-iodoguanidine)은 신경내분비 종양을 확인하기 위한 도구이다. 그러나, 이러한 리간드는 유기 반응 및 다-반응 정제 중 어느 하나를 필요로 하는데, 이는 cGMP 사용 준비된 제조(cGMP ready-to-use production)에 부적절하다.
일반적으로, 방사성의약 화학은 방사성동위원소 물질의 복잡한 취급, 빠른 반응 시간, 합성의 용이함 및 재생산가능한 결과를 필요로 한다. 임상 전 환경(setting)에서, 방사성의약은 통상적으로 수동으로 합성된다. 이러한 응용은 제제를 평가하기 위한 시험관 내의 작은 동물 모델을 이용하고 낮은 수준의 방사능을 필요로 한다. 그러나, 임상적 이미징을 위한 수동 합성의 이용은 다음의 다양한 이유로 도전적이다: 1) 임상 제제는 배치별로 평가되는, 엄격한 불임증(sterility) 및 발열인자(pyrogen) 요구조건을 만족시켜야만 한다; 2) 배치에서 배치로의(batch-to-batch) 재생산가능성이, 적절한 방사성화학 수율, 방사성화학 순도 및 다른 품질 제어 분석을 증명하기 위해 필요하다; 3) 짧은 반감기를 갖는 방사성핵종을 다룰 때 합성 시간은 빨라야만 한다; 4) 임상적 연구는 다양한 환자 투여를 필요로 하고 매우 높은 수준의 방사능을 방사성화학자에서 노출할 것이다; 5) 생산 비용 및 기술의 실시가능성은 통상적인 임상 실시에서 제제의 생존력을 제한할 수 있다. 미국식품의약국 (FDA)은 중앙 상용화 시설(central commercial facility)에서 잘-제어된 조건 하에서 제조된 방사성의약이 이들이 투여될 로컬 클리닉에 분배되는 것을 허용한다. 또한, 잘-제어된 시설에서 생산된 방사성핵종 생산기 시스템은 FDA 승인을 얻었고 성공적인 임상 응용의 긴 역사를 갖는다. 생산기-기반의 방사성트레이서의 임상적 응용은 생산된 (딸) 방사성동위원소의 반감기 및 이미지화 제제의 선택에 의해 제한된다. 현재시점까지, 방사성표지된 소마토스타틴 유사체의 제조는 칼럼 정제를 필요로 하고 생산물은 유기 용매 또는 에탄올/생리식염수 중에 주로 위치한다. 그러므로 임상적 이용을 위한 방사성표지된 소마토스타틴 유사체를 생산하는 데 현재의 제한을 극복할 필요성이 있다.
따라서, 본 발명은 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 갖는 약제학적 제형에 관한 것으로, 칼럼 정제 단계가 이의 제조 동안 필요하지 않은 것이다.
본 발명은 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드 및 트랜스킬레이터를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 접합되고, 트랜스킬레이터는 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드와 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 활성 성분으로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 방사성핵종 공급원은 99mTc, 117mSn, 177Lu,188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu,61Cu,67Cu,64Cu및 62Cu을 포함하는 금속 이온의 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 금속 이온은 187Re, 69Ga, 153Pt와 같은 비-방사성금속이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTA-TOC, DOTATATE, DOTA-NOC 또는 DTPAOC으로부터 선택되는 옥트레오타이드(octreotide) 리간드이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 트랜스킬레이터는 시트레이트, 만니톨, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 글루코스, 글루코사민, 글루코네이트, 글루카레이트, 또는 글루코헵토네이트이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTATATE이고 상기 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린이고, 100㎍의 DOTATATE을 기준으로, 베타-사이클로덱스트린의 사용량은 1mg 내지 100mg의 범위이고, 상기 약제학적 제형의 pH는 4 내지 5이다.
본 발명은 추가로 다음의 단계들을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원이 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 접합되도록 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 반응되며, 여기서 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 반응시킨 후 칼럼 정제 단계가 수행되지 않는다. 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 트랜스킬레이트와 혼합된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 약제학적 제형은 다음의 투여 형태 중 하나로 제조된다: 정제, 캡슐, 분말, 분산성 과립, 카시에제(cachet) 및 좌약, 지효성 방출 및 지연성 방출 제형, 액체 투여 형태, 용액, 현탁액 및 에멀젼, 주사가능한 제형, 비강, 볼 점막 또는 설하 투여를 위한 용액 또는 스프레이, 흡입을 위한 적절한 에어로졸 제형, 경피성 제형, 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 및 경피성 패치.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 약제학적 제형은 정맥내로 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 방사성핵종 공급원은 99mTc, 117mSn, 177Lu,188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu,61Cu,67Cu,64Cu및 62Cu을 포함하는 금속 이온의 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 금속 이온은 187Re, 69Ga, 153Pt와 같은 비-방사성금속이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTA-TOC, DOTATATE, DOTA-NOC 또는 DTPAOC으로부터 선택되는 옥트레오타이드 리간드이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 트랜스킬레이터는 시트레이트, 만니톨, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 글루코스, 글루코사민, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루코헵토네이트이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTATATE이고 상기 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린이고, 100㎍의 DOTATATE을 기준으로, 베타-사이클로덱스트린의 사용량은 1mg 내지 100mg의 범위이고, 상기 약제학적 제형의 pH는 4 내지 5이다.
본 발명은 추가로 핵 이미징을 이용하여 환자 내 신경내분비 종양을 이미지화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 상기에서 기재된 약제학적 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원에 접합된 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 68Ga-DOTATATE 또는 99mTc-DOTATATE이고; 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 일 구현예에서, 신경내분비 종양은 뇌종양, 유방 종양, 전립선 종양, 결장 종양, 폐 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 림프종, 자궁종양, 자궁경부종양(cervical tumor), 갑상선 종양 및 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 사용된 핵 이미징은 양전자 방출 단층촬영술 (positron emission tomography; PET) 또는 단일 광 방출 계산된 단층촬영술 (single photon emission computed tomography; SPECT)이다.
본 발명은 핵 이미징을 이용하여 신경 질병 및 정신 질환의 환자에게 소마토스타틴 수용체 시스템을 이미지화하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 유효량의 상기에서 기재된 약제학적 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 신경 질병 및 정신 질환은 알츠하이머, 헌팅턴병, 파킨슨, 뇌전증, 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 치매, 기분 장애 및 정신증후(psychic symptoms)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 사용된 핵 이미징은 양전자 방출 단층촬영술 (positron emission tomography; PET) 또는 단일 광 방출 계산된 단층촬영술 (single photon emission computed tomography; SPECT)이다.
상기에 기초하여, 본 발명의 약제학적 제형은 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드 및 트랜스킬레이터를 포함하고, 여기서 트랜스킬레이터는 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있다. 트랜스킬레이터가 자유/비결합된 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있기 때문에, 따라서 칼럼 정제가 회피될 수 있고, 방사성표지된 소마토스타틴 유사체의 제조가 더 효율적으로 될 수 있고 암 및 신경내분비 종양 내 SSTR 통로-활성화된 시스템의 이미징이 실현가능하다.
본 개시의 전술한 특징 및 이점을 더 이해되도록 하기 이해, 도면과 동반된 구현예가 아래에서 자세히 설명된다.
동반된 도면은 본 발명의 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함된 것이며, 본 명세서의 일부로 포함되고 구성한다. 도면은 본 발명의 구현예를 설명하고 본 발명의 원리를 설명(description)과 함께 설명하기를 돕는다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 냉간 Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 2a는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTATATE의 ITLC 다이어그램이다.
도 2b은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 2c는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTA의 ITLC 다이어그램이다.
도 2d는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 3a는 본 발명의 실시예 1에 따른 NaI 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 3b는 본 발명의 실시예 1에 따른 UV 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 4a은 본 발명의 실시예 1에 따른 NaI 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-CD 및 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 4b는 본 발명의 실시예 1에 따른 UV 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-CD 및 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 5a는 본 발명의 실시예 1에 따른 아세톤 시스템을 이용한 68Ga-CD의 ITLC 다이어그램이다.
도 5b는 본 발명의 실시예 1에 따른 생리식염수 시스템을 이용한 68Ga-CD의 ITLC 다이어그램이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에 따른 18F-FDG가 투여된 인간 결장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에 따른 18F-FDG가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 8은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD가 투여된 인간 결장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 9는 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 10은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE가 투여된 인간 결장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 11은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-CD가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 12는 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTA가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 냉간 Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 2a는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTATATE의 ITLC 다이어그램이다.
도 2b은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 2c는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTA의 ITLC 다이어그램이다.
도 2d는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 3a는 본 발명의 실시예 1에 따른 NaI 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 3b는 본 발명의 실시예 1에 따른 UV 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 4a은 본 발명의 실시예 1에 따른 NaI 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-CD 및 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 4b는 본 발명의 실시예 1에 따른 UV 감지기를 이용하여 수득된 68Ga-CD 및 68Ga-DOTATATE의 HPLC 다이어그램이다.
도 5a는 본 발명의 실시예 1에 따른 아세톤 시스템을 이용한 68Ga-CD의 ITLC 다이어그램이다.
도 5b는 본 발명의 실시예 1에 따른 생리식염수 시스템을 이용한 68Ga-CD의 ITLC 다이어그램이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에 따른 18F-FDG가 투여된 인간 결장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에 따른 18F-FDG가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 8은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD가 투여된 인간 결장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 9는 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 10은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE가 투여된 인간 결장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 11은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-CD가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
도 12는 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTA가 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT이다.
이제, 동반되는 도면에서 설명되는 예시인 본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 참조할 것이다. 언제나 가능한 경우에는, 동일한 참조 번호가 동일하거나 유사한 부분을 가리키기 위해 도면 및 설명에서 사용된다.
본 발명은 금속성 킬레이터-옥트레오타이드 접합체를 제조하기 위한 트랜스킬레이트를 이용한 신규한 제형, 및 이의 종양학 및 신경학 이미징 및 치료에서의 응용을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드 및 트랜스킬레이터를 포함한다. 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 접합된다. 본 발명의 일 구현예에서, 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTA-TOC (화학식 IA), DOTATATE (화학식 IB), DOTA-NOC (화학식 IC) 또는 디에틸렌 트리아민 펜타-아세트산 옥트레오타이드 (DTPAOC)로부터 선택된 옥트레오타이드 리간드이다.
(화학식 IA)
(화학식 IB)
(화학식 IC)
본 발명에서 사용된 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 예를 들면 SSTR 및 SSTR 1-5 의 아형의 역 효능제 (inverse agonist)이다. 바람직하게는, 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTATATE이다(화학식 IB). 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 방사성핵족/금속 공급원과 반응하여 금속 착체를 형성할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 방사성핵종 공급원은 99mTc, 117mSn, 177Lu,188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu,61Cu,67Cu,64Cu및 62Cu를 포함하는 금속 이온의 군으로부터 선택되고, 여기서 금속 공급원은 187Re, 69Ga, 153Pt와 같은 비-방사성 금속이다. 특정 실시예에서, 방사성핵종 공급원은 갈륨이고, DOTATATE는 갈륨 클로라이드와 반응하여 화학식 ID에 도시된 착체를 형성한다.
(화학식 ID)
또한, 본 발명의 약제학적 제형 내에 첨가된 트랜스킬레이터는 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있다. 특정 구현예에서, 트랜스킬레이터는 예를 들면 시트레이트, 만니톨, 알파-사이클로덱스트린 (화학식 IIA), 베타-사이클로덱스트린 (화학식 IIB), 감마-사이클로덱스트린 (화학식 IIC), 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 글루코스, 글루코사민, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루코헵토네이트이다. 바람직하게는, 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린 (화학식 IIB)이다.
(화학식 IIA)
(화학식 IIB)
(화학식 IIC)
특정 실시예에서, 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTATATE이고 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린인 때, 그러면 100 ㎍의 DOTATATE을 기준으로, 베타-사이클로덱스트린의 사용량은 1mg 내지 100mg의 범위이고, 약제학적 제형의 pH는 4 내지 5이다. 이러한 비율의 DOTATATE 및 베타-사이클로덱스트린 트랜스킬레이터를 사용함으로써, 베타-사이클로덱스트린은 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획하는 데에 성공적일 것이다. 트랜스킬레이터는 SSTR 1-5 리간드의 아형으로 작용할 수 있으며, 따라서, 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있다. 특정 구현예에서, 트랜스킬레이터(예를 들면 베타-사이클로덱스트린)에 의해 포획된 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원은 또한 접합을 위해 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 다시 방출될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형을 제조하는 방법은 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원이 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 접합되도록 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 반응시키는 단계를 포함한다. 특히, 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 반응시킨 후에 칼럼 정제 단계가 수행되지 않는다. 이어서, 표지된 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 수용성 용매, 예를 들면 생리식염수 또는 멸균수 중에서 트랜스킬레이터와 혼합된다.
주로, 본 발명의 약제학적 제형을 제조하는 방법은 칼럼 정제 단계를 필요로 하지 않는다. 그러나, 본 발명의 화합물은 필요시 당업계의 기술을 가진 자에게 알려진 어떠한 방법을 통해 정제될 수 있다. 이러한 정제 방법이 실시될 수 있을 때 당업계의 기술을 가진 자가 정제 방법에 친숙하다는 것을 주의해야 한다. 예를 들면, 특정 화합물에 이르는 것을 돕는 다-단계 합성에서, 정제 단계는 모든 합성 단계 후, 모든 몇가지 단계 후, 합성 동안 다양한 시점에서, 및/또는 합성의 맨 마지막에서 수행될 수 있다. 일부 방법에서, 하나 이상의 정제 단계는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, C-18 역상 칼럼 크로마토그래피, 겔 투과 칼럼 크로마토그래피, HPLC (고-성능 액체 크로마토그래피) 및 LC (액체 크로마토그래피)으로 구성된 군으로부터 선택된 기술을 포함한다. 특정 구현예에서, 정제 단계는 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography) 및/또는 투석을 특별히 배제한다. 특정 양태에서, 방법은 금속성 혼입 후 킬레이터-옥트레오타이드를 정제하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 제형은 다음의 투여 형태의 하나로 제조된다: 정제, 캡슐, 분말, 분산성 과립, 카시에제(cachet) 및 좌약, 지효성 방출 및 지연성 방출 제형, 액체 투여 형태, 용액, 현탁액 및 에멀젼, 주사가능한 제형, 비강, 볼 점막 또는 설하 투여를 위한 용액 또는 스프레이, 흡입에 적합한 에어로졸 제형, 경피성 제형, 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 및 경피성 패치. 바람직하게는, 약제학적 제형은 정맥 내로 투여된다.
본 발명의 추가적인 구현예는 개체 내 부위(site)을 이미지화하거나, 질병을 진단하거나, 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 제조된 금속 이온 표지된 접합체를 얻는 단계 및 금속 이온 접합체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 부위는 이미지화되고, 질병의 단계(staging)가 진단되거나, 질병이 치료된다. 신호가 양전자 방출 단층촬영술 (positron emission tomography; PET), PET/계산된 단층촬영술 (CT), 단일 광 방출 계산된 단층촬영술 (SPECT), SPECT/CT, PET/핵자기 공명 영상 (MRI) 및 SPECT/MRI으로 구성된 군으로부터 선택된 기술을 이용하여 감지될 수 있다. 이미지화되는 부위는 종양 또는 뇌일 수 있다. 방법은 추가로 암 및 신경변성질환을 갖는 환자를 이미지화하거나, 진단하거나 치료하는 방법으로 정의될 수 있다. 특정 양태에서, 암은 유암종(carcinoid), 신경내분비 암, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 뇌암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 피부암, 두경부암, 골암, 식도암, 방광암, 자궁암, 림프암(lymphatic cancer), 위암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 림프종, 또는 백혈병이다.
더 구체적으로, 본 발명은 PET 또는 SPECT와 같은 핵 이미징을 이용하여 환자 내 신경변성 종양을 이미지화하는 방법에 관한 것이다. 방법은 상기에서 설명된 것과 같은 약제학적 제형의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 접합된 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 68Ga-DOTATATE 또는 99mTc-DOTATATE이고; 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린이다. 신경내분비 종양은 뇌종양, 유방 종양, 전립선 종양, 결장 종양, 폐 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 림프종, 자궁종양, 자궁경부종양(cervical tumor), 갑상선 종양 및 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가적으로, 본 발명은 또한 PET 또는 SPECT와 같은 핵 이미징을 이용하여 신경 질병 및 정신 질환을 갖는 환자 내 소마토스타틴 수용체 시스템을 이미지화하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 상기에서 설명된 약제학적 제형의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 더 특히, 신경 질병 및 정신 질환은 알츠하이머, 헌팅턴병, 파킨슨, 뇌전증, 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 치매, 기분장애 및 정신 증후(psychic symptoms)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 약제학적 제형이 암 및 신경 질병 내 SSTR 경로-활성화된 시스템의 이미지에 더 적합하고 더 효과적으로 제조될 수 있다는 것을 증명하기 위해, 약제학적 제형은 다음의 실시예에 설명된 방법을 이용하여 합성되고 시험된다.
실시예 1:
68
Ga-DOTATATE의 합성
68
Ge/
68
Ga 생성기로부터
68
Ga-용출(elusion) 프로파일의 결정
이 실시예에서, 68GaCl3을 HCl(0.01N-1N 범위의)로 용출된 68Ge/68Ga 생성기로부터 얻었다. 예를 들면, 68GaCl3을 0.3N 및 0.6N HCl (10mL)로 68Ge/68Ga 생성기로부터 용출했다. 다음 날, 용출 부피 (0.3N or 0.6N HCl, 6 mL)을 12개-튜브(0.5mL/튜브)에 분배했다. 각 튜브를 이의 방사능을 계산했고 그 결과를 하기 표 1 내에 나타낸다.
표 1: 68Ga 용출 활성 프로파일
| 용출 1 (0.6 N HCl(aq)) | 용출 2 (0.3 N HCl(aq)) | |
| 분획 1 | 0.41 uCi | 0.79 mCi |
| 분획 2 | 0.35 uCi | 0.95 mCi |
| 분획 3 | 0.903 mCi | 7.22 mCi |
| 분획 4 | 7.87 mCi | 3.10 mCi |
| 분획 5 | 7.55 mCi | 2.45 mCi |
| 분획 6 | 6.25 mCi | 1.51 mCi |
| 분획 7 | 0.851 mCi | 0.73 mCi |
| 분획 8 | 0.381 mCi | 0.637 mCi |
| 분획 9 | 0.470 mCi | 0.431 mCi |
| 분획 10 | 0.770 mCi | 0.441 mCi |
| 분획 11 | 0.804 mCi | 0.324 mCi |
| 분획 12 | 0.482 mCi | 0.444 mCi |
| 합계 | 26.331 mCi | 20.427 mCi |
표 1에서 나타난 것과 같이, 가장 높은 활성은 분획 4 내지 6이고, 이러한 분획들은 선택되고 합해진다. 연이은 사이클에서, 생성기를 6mL HCl로 다시 용출하고 이러한 특정 분획들에서 수집했다.
냉각 Ga-DOTATATE의 합성
구체적으로, 69GaCl3 (61 mL, 1mg/mL in 0.05M HCl)을, 0.25 ml 암모늄 아세테이트(NH4OAc; 0.4M) 중 DOTATATE (100 mg, 0.07 mmol)의 용액에 가했다. 상기 용액을 95℃에서 25분 동안 가열했다. 생성물을 생리식염수(5 mL)로 용출하는 C-18 Sepak 칼럼로 정제하여 자유 갈륨 (Ga)을 제거했다. 그리고 나서 생성물을 에탄올 (3 mL)로 수집해서 Ga-DOTATATE를 수득했다. 용매 증발 후, Ga-DOTATATE를 백색 고체로 수득했다(100 mg). 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 69Ga-DOTATATE의 구조를 확인했고, 그 결과를 도 1 내에 나타낸다. 도 1 내에 나타낸 것과 같이, 0.6mL/분에서 69Ga-DOTATATE의 머무름 시간(retention time) (C-18 column, 20uL 주입, 220-280nm)은 14분이다. HPLC는 69Ga-DOTATATE에서 오직 날카로운 단일 피크(sharp single peak)를 나타냈고, 고 순도를 제시한다.
칼럼 정제의
68
Ga-DOTATATE의 방사성합성(radiosynthesis)
방법 1 (아세트산나트륨을 이용한 pH 조절):
다음의 방법에서, 68GaCl3 (0.6N HCl 중 1.5ml, 20.1 mCi)을, 이전 용출 프로파일 상에 기반한 상업적 생성기 (2번째 분획, 1.5mL/분획)으로부터 용출했다. 68GaCl3 (0.6N HCl 중 0.5ml, 6.70 mCi)의 분획을 0.8 ml 아세트산나트륨(NaOAc; 2.5M) 중 DOTATATE (0.1mg)의 용액에 가했고, pH 값은 4-5였다. 상기 용액을 70℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을, 에탄올 (5mL) 및 생리식염수 (5mL)로 프리-활성화된 C-18 Sepak 칼럼 상에 로딩했다. 상기 칼럼을 에탄올 (30%, 1mL)로, 이어서 생리식염수 (2mL)로 용출하여 요망된 생성물(2.66mCi, 40%, 감쇠 보정 없음, EOS 30분)을 수득했다. NaI 탐지기 및 UV 탐지기 (280 nm)를 갖춘 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를, 0.5 ml/분의 유속에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토나이트릴/물로 용출한 C-18 역상 칼럼 (C18-extend, Agilent, Santa Clara, CA) 상에서 수행했다.
방사화학 순도를 생리식염수로 용출된 ITLC (Waterman No.1, Aldrich-Sigma, St. Louis, MO)로 결정했고, 결과를 도 2a 내에 나타낸다. 또한, 냉각 69Ga-DOTATATE의 HPLC를 사용하여 68Ga-DOTATATE의 구조를 확인했고, 그 분석 결과를 도 2b 내에 나타낸다. 도 2a 및 2b 내에 나타난 것과 같이, 아세트산나트륨 방법을 이용함으로써, 방사화학 순도는 0.2의 Rf 값의 100%였고, 68Ga-DOTATATE의 머무름 시간은 69Ga-DOTATATE의 피크와 매치된 14분으로 나타났다. 또한, 동일한 조건 하에서 68Ga-DOTA의 ITLC 및 HPLC의 분석을 계산하고 그 결과를 도 2c 및 2d 내에 나타낸다. 도 2c 및 2d 내에 나타난 것과 같이, 68Ga-DOTA의 머무름 시간 및 Rf는 각각 5분 및 0.8이었다.
방법 2 (중탄산나트륨을 이용한 pH를 조절):
다음의 방법에서, 68GaCl3 (0.6N HCl 중 1.5ml, 16.58 mCi)을 이전의 용출 프로파일을 기반으로 한 상업적인 생성기(2번째 분획, 1.5mL/분획)로부터 용출했다. 68GaCl3 (0.6N HCl 중 1.5ml, 6.46mCi)의 하나의 분획을 0.2 ml 암모늄 아세테이트 (0.4M) 중 DOTATATE (0.1mg)의 용액에 가했고, pH 값을 중탄산나트륨으로(NaHCO3; 0.32 ml, 1N) 4-5로 조절했다. 용액을 10분 동안 70℃에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에탄올 (5mL) 및 생리식염수(5mL)에 의해 전-활성화된(pre-activated) C-18 Sepak 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 에탄올(30%, 1mL)로, 이어서 생리식염수 (2mL) 용출하여 요망된 생성물(1.48mCi, 23%, 감쇠 보정 없음, EOS 30분)을 수득했다. NaI 감지기 및 UV 감지기 (290 nm)를 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 0.5 ml/분의 유속에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물 (기울기)로 용출된 C-18 역상 칼럼(C18-extend, Agilent, Santa Clara, CA)에서 수행했다. 냉각 69Ga-DOTATATE의 HPLC을 69Ga-DOTATATE의 구조를 확인하기 위해 사용했다. HPLC 분석 결과를 도 3a 및 3b 내에 나타낸다. 도 3a 및 3b 내에 나타난 것과 같이, 중탄산 나트륨 방법을 이용하염으로써, 방사화학 순도는 높고 68Ga-DOTATATE의 머무름 시간은 69Ga-DOTATATE의 피크에 매치되는 14분을 나타냈다.
트랜스킬레이터를 이용한
68
Ga-DOTATATE의 방사능합성 (칼럼 정제 없음)
구체적으로, 68GaCl3를 HCl (0.6N, 6 mL)로 용출된 68Ge/68Ga 생성기로부터 얻었다. 먼저 1.5 mL (0.2mCi)을 버렸다. 2번째로, 1.5 mL 68GaCl3 (13.54mCi)을, DOTATATE (0.1mg) 및 베타-사이클로덱스트린 (CD, 1.3mg; 트랜스킬레이터)을 함유하는 800 μL 2.5M NaOAc 또는 1 mL 1N NaHCO3에 가했다. pH 값은 대략적으로 4-5였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70 ℃에서 가열했다. 가열 후, pH를 1 mL 1N NaHCO3에 의해 6-7로 다시 조절했다. 생성물을 0.22 μM 필터를 통해 여과하여, 9.72mCi를 수득했다(72%, 감쇠 보정 없음, EOS 15 분). NaI 감지기 및 UV 감지기(280 nm)를 갖춘 HPLC를 분석을 위해 사용했고, 분석 결과를 도 4a 및 도 4b 내에 나타낸다. 도 4a 내에 나타낸 것과 같이, NaI 감지기를 이용함으로써, 2개의 피크가 68Ga-CD 및 68Ga-DOTATATE에서 관찰될 수 있고, 베타-사이클로덱스트린 (CD)은 DOTATATE에 접합되지 않은 자유 68Ga를 포획할 수 있다. 또한, UV 감지기를 이용함으로써, 68Ga-CD and 68Ga-DOTATATE의 머무름 시간을 나타낸 HPLC 분석은 각각 5분 및 14분이었다.
또한, 2개의 이동상을 도 5a 및 도 5b 내에 나타난 것과 같이, 68Ga-베타-사이클로덱스트린 (68Ga-CD)의 분석을 위해 사용했다. 도 5a는 아세톤 시스템을 이용한 68Ga-CD의 ITLC 다이어그램인 반면, 도 5b는 생리식염수 시스템을 이용한 68Ga-CD의 ITLC 다이어그램이다. ITLC 분석은 모든 시스템 내 68Ga-CD의 Rf 값이 68Ga-DOTATATE와 동일한 Rf 값인 0.2였다는 것을 나타냈다.
또한, 베타-사이클로덱스트린의 다양한 양 (1.3mg-10mg)을 68Ga-DOTATATE와 혼합했고 이의 활성 및 수득율을 시험했고 결과를 표 2 내에 나타낸다.
표 2: CD (1.3mg-10mg)의 68Ga-DOTATATE (0.1mg)
| 날짜 | 2016/07/12 | 2016/07/13 | 2016/07/15 |
| DOTATAE (㎍) | 100 | 100 | 100 |
| 사이클로덱스트린 (㎍) | 10000 | 1600 | 1300 |
| 2.5N NaOAc (mL) | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 1N NaHCO3 (mL) | 1 | 1 | 1 |
| Ga 추출활성(mCi) | 13.59 | 15.91 | 13.54 |
| Ga 추출 시간 | 10:40 | 14:43 | 15:55 |
| 생성물 생성 활성 | 9.03 | 11.33 | 9.72 |
| 생성물 생성 시간 | 10:57 | 14:57 | 16:06 |
| 수율(감쇠 보정)* | 79.01796 | 82.13656 | 80.30519 |
* 수율은 최종 용액 활성에 기초해 계산한다.
상기에 나타난 결과들로부터, 트랜스킬레이터 (베타-사이클로덱스트린)는 "부형제"(비활성 약제학적 성분)로 고려될 수 있지만, DOTATATE는 활성 성분으로 취급될 것이다. 요약하면, ITLC는 68Ga-DOTA와 달리, 68Ga-CD은 아세톤 및 생리식염수 시스템을 이용한 자유 68Ga와 동일한 Rf 및 머무름 시간 근처에 위치한다는 것을 나타냈다. 반면에, HPLC 데이터는 68Ga-DOTATATE (14 분) and 68Ga-CD (5 분) 사이의 구분될 수 있는 피크가 나타났다. 트랜스킬레이터(CD; 대략 1mg-10mg) 및 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드 (DOTATATE; 100㎍)에서 충분한 활성을 나타내기 위한 요구되는 최적화된 비율은 또한 표 2 내에 나타낸다. 이러한 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드/트랜스킬레이터 비율을 이용함으로써, 자유/비결합된 68Ga의 모두를 포획할 수 있다. 이와 같이, 68Ga-DOTATATE의 제조에서 트랜스킬레이터로서 사이클로덱스트린을 이용함으로써 칼럼 정제를 피하고, 생물학적 연구에서 충분한 활성을 생성했다.
실시예 2: 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징 연구
68Ga-DOTATATE을 트랜스킬레이터 베타-사이클로덱스트린 (CD)와 혼합의 제형이 68Ga-DOTATATE 단독과 동일한 또는 그 이상의 이미징 품질을 갖는다는 것을 증명하기 위해, 2개의 공지된 신경내분비 종양-발생의 동물 모델(결장 및 췌장)을 이미지를 위해 선택했다. 구체적으로, 68Ga-N4-tyrosine은 3 시간 이하의 혈장으로 배양할 것이다. 이미징 데이터는 18F-FDG (금색 기준(gold standard)) 및 68Ga-DOTA (음성 대조군)와 비교되었다.
요약하자만, 결장 및 췌장 세포주로부터 유도된 인간 종양(뒷다리에서)을 발생한 흉선제거된 누드 마우스(athymic nudemice) (15±2 g)를 이미지 연구를 위해 사용했다. 종양이 직경으로 대략 0.5 cm일 때 접종 후 21 내지 28일 연구를 수행했다. 신티그래프(Scintigraphic) 이미지를, ET/CT 데이터 수득을 조정하는 지지대 내에 박힌 마이크로-PET (Inveon)로부터 수득했다. 각 동물에 68Ga-DOTATATE/CD, 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTA 또는 18F-FDG (500 μCi/mouse, iv)을 투여했고, 역동적인 이미지는 0 내지 30분이었다. 정적인 이미지는 0.5, 1 및 2 시간에서 얻었다. 대응하는 시간 구간에서 종양 및 근육에서 컴퓨터로 윤곽된 흥미로운 구역 (regions of interest; ROI) (픽셀 당 카운트)이 68Ga-트레이서 및 18F-FDG에서 역동적인 플롯을 생성하기 위해 사용되었다. 분석 결과를 도 6-12에 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에 따른 18F-FDG에 투여된 인간 결장-종양 발생한 마우스의 PET/CT 이미지이다. 결장 종양 모델 내 18F-FDG에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 계산되었고 표 3 내에 나타났다. 도 6 및 표 3으로부터의 결과는 결장 종양-발생하는 마우스들 내 18F-FDG에서 평균 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 대략 0.8 내지 0.9의 범위였다는 것을 나타냈고, 이는 종양 섭취에 비해 살짝 더 많은 근육 섭취를 제시한다. 18F-FDG에서 결과를 결장 종양 모델 내 다른 화합물/조성물에 비해 표준으로 사용되었다.
표 3: 결장 종양 모델에서 18F-FDG에서 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율
도 7은 본 발명의 실시예 2에 따른 18F-FDG이 투여된 인간 췌장-종양 발생하는 마우스의 PET/CT 이미지이다. 췌장 종양 모델 내 18F-FDG에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 계산되었고 표 4에 나타냈다. 도 7 및 표 4으로부터의 결과는 췌장 종양-발생하는 마우스들 내 18F-FDG에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 대략 0.45 내지 0.51의 범위였다는 것을 나타냈고, 이는 종양 섭취에 비해 훨씬 더 많은 근육 섭취를 제시한다. 18F-FDG에서 결과를 췌장 종양 모델 내 다른 화합물/조성물에 비해 표준으로 사용되었다.
표 4: 췌장 종양 모델에서 18F-FDG에서 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율
도 8은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD이 투여된 인간 결장-종양 발생하는 마우스의 PET/CT 이미지이다. 결장 종양 모델 내 68Ga-DOTATATE/CD에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 계산되었고 표 5에 나타냈다. 도 8 및 표 5으로부터의 결과는 결장 종양-발생하는 마우스들 내 68Ga-DOTATATE/CD에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 대략 1.5 내지 1.7의 범위였다는 것을 나타냈다. 그 결과는 68Ga-DOTATATE/CD는 결장 종양 모델 내 18F-FDG (T/M = 0.8~0.9)에 비해 근육보다 훨씬 더 많은 종양 섭취를 나타내고, 이는 68Ga-DOTATATE/CD는 신경내분비 종양 감지 내 FDG보다 더 민감하다는 것을 제시한다.
표 5: 결장 종양 모델 내 68Ga-DOTATATE/CD에 대한 종양/근육 (T/M) 카운드 밀도 비율
도 9는 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD이 투여된 인간 췌장-종양 발생하는 마우스의 PET/CT 이미지이다. 췌장 종양 모델 내 68Ga-DOTATATE/CD에 대한 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율을 계산했고 표 6 내에 나타냈다. 도 9 및 표 6으로부터의 결과는 췌장 종양-발생 마우스들 내 68Ga-DOTATATE/CD에 대한 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율은 대략적으로 1.5 내지 2.0의 범위였다는 것을 나타낸다. 결과는 68Ga-DOTATATE/CD이 췌장 종양 모넬 내에서 18F-FDG (T/M = 0.8~0.9)에 비해 근육보다 더 높은 종양 섭취를 갖는다는 것을 나타냈고, 68Ga-DOTATATE/CD은 신경내분비 종양 감지에서 FDG보다 더 민감하다는 것을 또한 증명했다.
표 6: 췌장 종양 모델 내 68Ga-DOTATATE/CD에 대한 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율
도 10은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTATATE/CD이 투여된 인간 결장-종양 발생하는 마우스의 PET/CT 이미지이다. 결장 종양 모델 내 68Ga-DOTATATE/CD에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 계산되었고 표 7에 나타냈다. 도 10 및 표 7으로부터의 결과는 결장 종양-발생 마우스들 내 68Ga-DOTATATE/CD에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 대략 1.2 내지 1.55의 범위였다는 것을 나타냈다. 그 결과는 DOTATATE 단독이 18F-FDG에 비해 근육보다 훨씬 더 많은 종양 섭취를 갖는다는 것을 나타냈다. 그러나, DOTATATE (TM = 1.2 내지 1.55)는 DOTATATE/CD (TM = 1.5 내지 1.7)에 비해 살짝 더 낮은 평균적인 종양/근육 카운트 밀도 비율을 나타냈다. 이러한 결과는 68Ga-DOTATATE/CD는 68Ga-DOTATATE보다 동일하거나 더 나은 이미지 발견을 나타냈다는 것을 제시한다. 즉, 트렌스킬레이터(베타-사이클로덱스트린)의 존재는 신경내분비 종양 감지 내 더 좋은 민감성을 제공하기 위해 이용될 수 있다.
표 7: 결장 종양 모델 내 68Ga-DOTATATE에 대한 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율
도 11은 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-CD이 투여된 인간 췌장-종양 발생하는 마우스의 PET/CT 이미지이다. 췌장 종양 모델 내 68Ga-CD에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 계산되었고 표 8에 나타냈다. 도 11 및 표 8으로부터의 결과는 췌장 종양-발생 마우스들 내 68Ga-CD에서 평균적인 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율이 대략적으로 0.73-0.86의 범위였다는 것을 나타냈다. 그 결과는 사이클로덱스트린 단독이 FDG에 비해 살짝 더 높은 종양/근육 밀도를 갖는다는 것을 나타냈다. 그러나, 사이클로덱스트린 단독의 종양/근육 밀도 비율은 68Ga-DOTATATE 또는 68Ga-DOTATATE/CD것과 비교할 수 없다. 이러한 결과들은 68Ga-DOTATATE/CD 내 더 높은 종양 섭취가 68Ga-DOTATATE 또는 사이클로덱스트린 단독에 대한 결과가 아니고, 대신에 68Ga-DOTATATE 및 사이클로덱스트린의 조합이 신경내분비 종양 감지에 더 높은 민감성을 성취하는데에 중요하다는 것을 제시한다. 이와 같이, 사이클로덱스트린은 DOTATATE 이미지화 및 치료진단 응용에서 유용한 트랜스킬레이터이다.
표 8: 췌장 종양 모델 내 68Ga-CD에 대한 종양/근육 (T/M) 카운트 밀도 비율
도 12는 본 발명의 실시예 2에 따른 68Ga-DOTA이 투여된 인간 췌장-종양 발생 마우스의 PET/CT 이미지이다. 도 12에서 나타난 것과 같이, 68Ga-DOTA는 이의 빠른 청소율(clearance) 및 높은 신장 섭취로 인해 신경내분비 종양을 시각화하는 데에 사용될 수 없다. 결과는 DOTATATE이 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 위한, 그리고 신경내분비 종양 감지에 대한 더 높은 민감성을 달성하기 위한 더 바람직한 선택이라는 것을 증명한다.
요약하면, 본 발명의 약제학적 제형은 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드 및 트랜스킬레이터를 포함하며, 상기 트랜스킬레이터는 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드와 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있다. 트랜스킬레이터는 모든 자유/비결합된 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있기 때문에, 따라서 칼럼 정제 단계가 방지될 수 있고 방사성 표지된 소마토스타틴 유사체의 제조가 더 효율적으로 될 수 있으며, 암 및 신경 질병 내 SSTR 경로-활성화된 시스템의 이미지화가 실현될 수 있다. 특히, 트랜스킬레이터로서의 베타-사이클로덱스트린과 조합된 68Ga-DOTATATE이 신경내분비 종양 감지에서 적절한 민감성을 달성한다는 것이 발견되었다.
현재, 매매되는 약은 방사성약물의 제조의 복잡함으로 인해 투자를 정당화하는 충분한 회수를 생성하지 못할 수 있다. 본 발명에서 제공된 새로운 제형은 빠른 cGMP 제조, 및 몇 분 내에 높은 수율의 생성물을 생산하는 능력으로 인해 환자에게 유리하다. 이러한 새로운 제형의 이점은 다음과 같이 요약될 수 있다. 먼저, 전체 공정은, 일관성을 제공하고 주위의 방사능을 감소시킬 수 있는 닫힌 계 내에서 운영된다. 두번째로, 공정 시간은 핵 의학 응용의 Ga-68-DOTATATE PET에서 구체화의 필요조건을 만족하기에 충분한 95% 초과의 순도에서 약 10분이다. 마지막으로, 방사능 사용량(dose)의 온도 및 변화가 cGMP 조절에 준수에 따른 공정 동안 모니터링 될 수 있다.
다양한 변형 및 변화가, 본 발명의 범위 또는 진의를 벗어나는 것 없이, 본 발명의 구조에 만들어질 수 있다는 것은 당업계의 기술을 가진 자에게 분명할 것이다. 앞서 말한 것의 관점에서, 본 발명이 다음의 청구항 및 이들의 균등물의 범위 내에 속하게 제공되는 본 발명의 변형 및 변화를 포함한다는 것이 의도된다.
Claims (19)
- 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 접합된(conjugated) 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드(chelator-somatostatin receptor ligand); 및
상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드와 접합되지 않은 자유 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원을 포획할 수 있는 트랜스킬레이터(transchelator)를 포함하는, 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 활성 성분으로 사용되는 것인, 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 방사성핵종 공급원은 99mTc, 117mSn, 177Lu,188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu,61Cu,67Cu,64Cu및 62Cu을 포함하는 금속 이온의 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 금속 이온은 187Re, 69Ga, 153Pt와 같은 비-방사성금속인 것인, 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTA-TOC, DOTATATE, DOTA-NOC 또는 DTPAOC으로부터 선택되는 옥트레오타이드(octreotide) 리간드인 것인, 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 트랜스킬레이터는 시트레이트, 만니톨, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 글루코스, 글루코사민, 글루코네이트, 글루카레이트, 또는 글루코헵토네이트인 것인, 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTATATE이고 상기 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린이고, 100㎍의 DOTATATE을 기준으로, 베타-사이클로덱스트린의 사용량은 1mg 내지 100mg의 범위이고, 상기 약제학적 제형의 pH는 4 내지 5인, 약제학적 제형.
- 하기 단계들을 포함하는, 약제학적 제형의 제조방법:
금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원이 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드에 접합되도록 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 반응시키는 단계로서, 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 반응시킨 후 칼럼 정제 단계가 수행되지 않는 것인, 단계; 및
상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드를 트랜스킬레이트와 혼합하는 단계.
- 제7항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 다음의 투여 형태 중 하나로 제조되는 것인, 약제학적 제형의 제조방법: 정제, 캡슐, 분말, 분산성 과립, 카시에제(cachet) 및 좌약, 지효성 방출 및 지연성 방출 제형, 액체 투여 형태, 용액, 현탁액 및 에멀젼, 주사가능한 제형, 비강, 볼 점막 또는 설하 투여를 위한 용액 또는 스프레이, 흡입을 위한 적절한 에어로졸 제형, 경피성 제형, 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 및 경피성 패치.
- 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 정맥내로 투여되는 것인, 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 방사성핵종 공급원은 99mTc, 117mSn, 177Lu,188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu,61Cu,67Cu,64Cu및 62Cu을 포함하는 금속 이온의 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 금속 이온은 187Re, 69Ga, 153Pt와 같은 비-방사성금속인 것인, 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTA-TOC, DOTATATE, DOTA-NOC 또는 DTPAOC으로부터 선택되는 옥트레오타이드 리간드인 것인, 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 트랜스킬레이터는 시트레이트, 만니톨, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 글루코스, 글루코사민, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루코헵토네이트인 것인, 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 DOTATATE이고 상기 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린이고, 100㎍의 DOTATATE을 기준으로, 베타-사이클로덱스트린의 사용량은 1mg 내지 100mg의 범위이고, 상기 약제학적 제형의 pH는 4 내지 5인, 약제학적 제형을 제조하는 방법.
- 유효량의 제1항에 기재된 약제학적 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 핵 이미징을 이용해 환자 내 신경내분비 종양을 이미지화하는 방법으로서, 금속 공급원 또는 방사성핵종 공급원과 접합된 킬레이터-소마토스타틴 수용체 리간드는 68Ga-DOTATATE 또는 99mTc-DOTATATE이고; 상기 트랜스킬레이터는 베타-사이클로덱스트린인, 방법.
- 제14항에 있어서, 신경내분비 종양은 뇌종양, 유방 종양, 전립선 종양, 결장 종양, 폐 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 림프종, 자궁종양, 자궁경부종양(cervical tumor), 갑상선 종양 및 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 신경내분비 종양을 이미지화하는 방법.
- 제14항에 있어서, 사용된 핵 이미징은 양전자 방출 단층촬영술 (positron emission tomography; PET) 또는 단일 광 방출 계산된 단층촬영술 (single photon emission computed tomography; SPECT)인 것인, 신경내분비 종양을 이미지화하는 방법.
- 핵 이미징을 이용하여 신경 질병 및 정신 질환의 환자에게 소마토스타틴 수용체 시스템을 이미지화하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항에 기재된 약제학적 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 신경 질병 및 정신 질환은 알츠하이머, 헌팅턴병, 파킨슨, 뇌전증, 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 치매, 기분 장애 및 정신증후(psychic symptoms)로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 소마토스타틴 수용체 시스템을 이미지화하는 방법.
- 제17항에 있어서, 사용된 핵 이미징은 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광 방출 계산된 단층촬영술 (SPECT)인 것인, 소마토스타틴 수용체 시스템을 이미지화하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/486,297 | 2017-04-12 | ||
| US15/486,297 US20180296707A1 (en) | 2017-04-12 | 2017-04-12 | Pharmaceutical formulation and method of preparing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180115215A true KR20180115215A (ko) | 2018-10-22 |
Family
ID=61911460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180018412A KR20180115215A (ko) | 2017-04-12 | 2018-02-14 | 약제학적 제형 및 이의 제조방법 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180296707A1 (ko) |
| KR (1) | KR20180115215A (ko) |
| CN (1) | CN108686229A (ko) |
| BR (1) | BR102018006679A2 (ko) |
| TW (1) | TW201836644A (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113274511B (zh) * | 2021-04-27 | 2023-02-03 | 中南大学湘雅医院 | 一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009143101A2 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| MX2013010012A (es) * | 2011-03-01 | 2014-04-14 | Ge Healthcare Ltd | Analogos de octreotato radiomarcado como trazadores de tomografia por emision de positrones. |
-
2017
- 2017-04-12 US US15/486,297 patent/US20180296707A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-14 TW TW107105450A patent/TW201836644A/zh unknown
- 2018-02-14 KR KR1020180018412A patent/KR20180115215A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-27 CN CN201810258644.9A patent/CN108686229A/zh not_active Withdrawn
- 2018-04-02 BR BR102018006679-0A patent/BR102018006679A2/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201836644A (zh) | 2018-10-16 |
| US20180296707A1 (en) | 2018-10-18 |
| CN108686229A (zh) | 2018-10-23 |
| BR102018006679A2 (pt) | 2021-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ganguly et al. | A high-affinity [18 F]-labeled phosphoramidate peptidomimetic PSMA-targeted inhibitor for PET imaging of prostate cancer | |
| CN113292538A (zh) | 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 | |
| Lindner et al. | Automated production of [18F] SiTATE on a Scintomics GRP™ platform for PET/CT imaging of neuroendocrine tumors | |
| CN106415734A (zh) | 生产43Sc放射性核素及其放射性药物用于正电子发射断层显像 | |
| KR20180115215A (ko) | 약제학적 제형 및 이의 제조방법 | |
| Ni et al. | Preparation and imaging of rhenium-188 labeled human serum albumin microsphere in orthotopic hepatoma rats | |
| Khalid et al. | Evaluation of carrier added and no carrier added 90 Y-EDTMP as bone seeking therapeutic radiopharmaceutical. | |
| Gomez et al. | Thiourea derivatives as chelating agents for bioconjugation of rhenium and technetium | |
| US9295740B2 (en) | Method for making rhenium-186/188 labeled human serum albumin microspheres and kit for making the same and method for using the kit | |
| AU2022384375A1 (en) | Ligand compound targeting psma antigen, and chelate and use thereof in diagnosis and treatment of prostate cancer | |
| CN115974962A (zh) | 一种fap靶向的探针及其制备方法和应用 | |
| US5019323A (en) | Method of producing Iodine-124 and meta-iodobenzylguanidine containing Iodine-124 | |
| US20120065367A1 (en) | Radioactively Labeled Substance | |
| CN116284236B (zh) | 一种18f核素标记的生长抑素受体抑制剂探针及其制备方法和试剂盒 | |
| Kim et al. | Evaluation of PSMA target diagnostic PET tracers for therapeutic monitoring of [177Lu] ludotadipep of prostate cancer: Screening of PSMA target efficiency and biodistribution using [18F] DCFPyL and [68Ga] PSMA-11 | |
| CN117164664A (zh) | 一种d型氨基酸修饰tmtp1多肽配体放射性探针及其制备方法和应用 | |
| CN112250680B (zh) | 一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用 | |
| EP1846043B1 (en) | Bridgehead radiolabelled compounds and methods of using the same | |
| Happl et al. | Synthesis and preclinical evaluation of BOLD-100 radiolabeled with ruthenium-97 and ruthenium-103 | |
| Liu et al. | Evaluation of the safety, biodistribution, dosimetry of [18F] AlF-NOTA-LM3 and head-to-head comparison with [68Ga] Ga-DOTATATE in patients with well-differentiated neuroendocrine tumors: an interim analysis of a prospective trial | |
| JP2023539893A (ja) | ６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのスケールアップのための放射標識および製剤化 | |
| Shih et al. | Synthesis and Biological Evaluation of O‐[3‐18F‐fluoropropyl]‐α‐methyl Tyrosine in Mesothelioma‐Bearing Rodents | |
| Thapa | Fluorine-18 labeling and simultaneous glycosylation of the model peptide demobesin 1 by the novel prosthetic group, keto-[18 F] FDG | |
| Chang et al. | NanoSPECT/CT imaging and biodistribution of 188 Re-HSA microspheres using new radio labeling process in a GP7TB hepatoma rats model (Imaging and Biodistribution of 188 Re-HSA microspheres) | |
| Johari Daha et al. | Production and Quality Control of 18F-PSMA for imaging of Prostate Cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |