JP6726665B2 - Petトレーサー精製システム - Google Patents

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Description

本発明は、[18F]標識化合物、特に陽電子放射断層撮影(PET)のインビボ造影剤
としての使用に適した[18F]標識化合物の自動合成のための装置及び方法に関する。本
発明の主眼は、使い捨てカセットを1つだけと、特に標識反応の次に続く[18F]標識化
合物の精製のための新規なシステムを使用して、複数のバッチの[18F]標識化合物を自動合成することである。
インビボ造影剤として使用するための放射標識化合物は、現在一般的に自動合成装置(
或いは「放射性薬剤合成装置(radiosynthesizer)」)を用いて調製さ
れる。そのような自動合成装置はGE Healthcare社、CTI社、Ion B
eam Applications社(ベルギー国、B−1348ルヴァン・ラ・ヌーブ
、シュマン・デュ・シクロトロン3)、Raytest社(ドイツ)及びBioscan
社(米国)を始めとする様々な供給業者から市販されている。放射化学は、装置に着脱可
能かつ交換可能に装着されるように設計された「カセット」又は「カートリッジ」で、装
置の可動部の機械的運動によってカセットの操作が制御されるように行われる。適したカ
セットは、いくつかの工程で装置の上に組み立てられるパーツキットとして提供されても
よいし、一工程で取り付けられ、それによりヒューマンエラーの危険性を低下させるシン
グルピースとして提供されてもよい。このシングルピースの配列は、通常、放射性医薬品
の所与バッチの調製を実行するために必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む、使い
捨ての単回使用カセットである。
市販のGE Healthcare社製FASTlab(商標)カセットは、試薬又は
バイアルを取り付けることのできるポートに各々が連結されている直線状に並んだ弁を備
えた、試薬が予め充填されている、使い捨てのシングルピース型のカセットの一例である
。各々の弁は、自動合成装置の対応する可動アームと接続する雌雄継手を有する。したが
って、カセットが装置に取り付けられると、アームの外旋が弁の開閉を制御する。装置の
追加の可動部は、シリンジのプランジャーの先端にクリップで留められ、したがってシリ
ンジ外筒を上昇又は降下させるように設計されている。FASTlab(商標)カセット
は、直線状に並んだ25個の同一の三方弁を有し、その例が図1及び2に示される。図1
は、市販のFDGリン酸塩FASTlab(商標)カセットの略図であり、図2は市販の
FDGクエン酸塩FASTlab(商標)カセットの略図である。
図1及び2のカセットでの[18F]フルオロデオキシグルコース([18F]FDG)の
合成は、18O(p,n)18-反応によって生じる[18F]フッ化物を使用する求核的フ
ッ素化によって実行される。そのように生じた18-は、カセットの位置6(すなわち、
左から6番目の弁)に入り、位置5の管を介して位置4に配置されるQMA(第四級メチ
ルアンモニウム陰イオン交換)固相抽出(SPE)カラムまで移動する。18-は、イオ
ン交換反応で保持され、18-水はカセットの共通流路を流れて、位置1で回収される。
次に、QMAで保持された18-は、溶出剤溶液(「溶出剤」と印した位置2のKryp
tofix(商標)222及び炭酸カリウムのアセトニトリル溶液)で溶出され、位置3
のシリンジに取り出され、反応容器(図の下部に示される。3本の管で接続され、管は位
置7、8及び25の各々につながっている)に入る。水は蒸発し、マンノーストリフラー
ト前駆体が(「前駆体」と印した位置12から)反応容器に添加される。次に、18F標識
されたマンノーストリフラート(18F−フルオロ−テトラアセチル−グルコース、FTA
G)は捕捉され、その後、位置17の管を介して位置18の環境tC18 SPEカラム
18Fフッ化物から分離され、(「NaOH」と印した位置14のバイアルからの)Na
OHによる加水分解を受けて、アセチル保護基を除去する。次に、結果として得られる加
水分解された塩基性溶液を、位置24に配置されるシリンジ中で、リン酸塩構成(図1)
の場合はリン酸で、又はクエン酸塩構成の場合はクエン酸緩衝液中に存在する塩酸で(図
2)中和する。残留している可能性のある18Fフッ化物の除去は、位置21の管を介して
位置20のアルミナSPEカラムで行われ、弱親水性不純物の除去は、位置23の管を介
して位置22のHLB SPEカラム(図1のリン酸塩カセットの場合)又はtC18
SPEカラム(図2のクエン酸塩カセットの場合)で行われる。18F−FDGの最終精製
溶液は、位置19に接続される長い管を介して回収バイアルに移される。
図1及び2に示される公知の[18F]FDGカセットの各々の例では、FASTlab
(商標)カセット上の2つの位置、すなわち、位置9及び10は使用されていない。これ
らの位置の弁の上には蓋が置かれている。
典型的な[18F]FDGの製造現場では、1日に最低2バッチの[18F]FDGを製造
する。しかし、バッチ完了後のFASTlab(商標)カセット、移送ライン、及び廃棄
物瓶からのシャドウ(shadow)の残留放射能のために、同じ装置で上記のプロセス
を連続して実行することは安全上の理由で不可能である。さらに、FASTlab(商標
)装置は1つのホットセルに1個だけしか取り付けることができない。このプロセスを用
いて同じ日に[18F]FDGの第2のバッチを製造するためには、第2のホットセルに第
2の装置を取り付けることが必要である。
そのため、同じ日に1つのホットセルでFASTlab(商標)を使用して[18F]F
DGのバッチを2以上製造する手段を有することは望ましいであろう。上記の市販のFA
STlab(商標)[18F]FDGカセットの両方に関して、合計25の位置のうち23
が使用されている。2つの位置しか残っていないので、同じカセットに第2のバッチのた
めのまったく同じ構成要素を全て装着することはできない。
国際公開第2015071288号は、2つのバッチの[18F]FDGの合成のための
FASTlab(商標)カセットを記載する。図3は、このカセットを示している。かな
り良い収率が各々の[18F]FDGバッチについて報告されていて、入ってくる放射能を
かなり良好に捕捉及び溶出するが、本発明者らはこの構成に問題を見出した。第一に、第
2のバッチのマニホールドの右側に濃縮水の回収のためにとられた経路のために、濃縮水
によるマニホールドの汚染が起こりうる。このことは、第2の標識反応に対する危険性を
提起する。また、QMA配列に7つの位置を使ってしまったことの結果として、その他の
構成要素を設置するための選択肢が限られる。特に、Oasis HLB精製カラムはア
ルミナカラムに直接接続されているので、アルミナカラムを有機溶媒で汚染する危険性の
ために、第1のバッチの後にOasis HLBをきちんと洗浄する方法がない。結果と
して、無視できない量のKryptofix 2.2.2が第2のバッチからの最終生成
物中に存在することになる危険性がある。
そのため、[18F]FDGの実行を2回実施するためにFASTlab(商標)カセッ
トの配列が改善されることが望ましい。
国際公開第2011/044406号パンフレット
一態様では、本発明は、18F標識化合物を含む反応混合物の2つの連続するバッチを精
製するためのシステム(1)を提供し、本システムは、
(i)第1の端部(2a)及び第2の端部(2b)を有する逆相固相抽出(SPE)カラ
ム(2)(第1の端部(2a)及び第2の端部(2b)の各々は、共通流路(3)と選択
的に流体接続されている)と、
(ii)共通流路(3)と選択的に流体接続されている第1の端部(4a、5a)及び生
成物回収バイアル(6、7)と流体接続されている第2の端部(4b、5b)を各々有す
る、第1(4)及び第2の(5)順相SPEカラムと
を含む。別の態様では、本発明は、[18F]標識化合物の2つの連続するバッチを調製す
るための使い捨てカセット(11)を提供し、本カセットは、
(a)第1の端部(12a)及び第2の端部(12b)を有する逆相SPEカラム(12
)(第1の端部(12a)及び第2の端部(12b)の各々は、共通流路(13)と選択
的に流体接続されている)、並びにSPEカラムを洗浄するための手段(12c)と、
(b)共通流路(13)と選択的に流体接続されている第1の端部(14a、15a)及
び生成物回収バイアル(16、17)と流体接続されている第2の端部(14b、15b
)を各々有する、第1(14)及び第2の(15)順相SPEカラムと、
(c)2本の陰イオン交換SPEカラム(18、19)と、
(d)反応容器(20a)及び反応容器を洗浄するための手段(20b)と、
(e)2つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル(21)と、
(f)2つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル(22)と

(g)2つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル
(23、24、25、26)と、
(h)脱保護用のSPEカラム(27a)及びSPEカラムを洗浄するための手段(27
b)と
を備える。
別の態様では、本発明は、18F標識化合物を含む反応混合物の第1のバッチ及び第2の
バッチを精製するための方法を提供し、本方法は、
(I)反応混合物の第1のバッチを逆相SPEカラム(2)に通す工程と、
(II)逆相SPEカラム(2)を溶出して、部分精製反応混合物の第1のバッチを得る
工程と、
(III)部分精製反応混合物の第1のバッチを第1の順相SPEカラム(4)に通す工
程と、
(IV)第1の順相SPEカラム(4)を溶出して、精製された反応混合物の第1のバッ
チを得る工程と、
(V)精製された反応混合物の第1のバッチを生成物回収バイアルに通す工程と、
(VI)逆相SPEカラム(2)を洗浄する工程と、
(VII)反応混合物の第2のバッチを洗浄された逆相SPEカラム(2)に通す工程と

(VIII)逆相SPEカラム(2)を溶出して、部分精製反応混合物の第2のバッチを
得る工程と、
(IX)部分精製反応混合物の第2のバッチを第2の順相SPEカラム(5)に通す工程
と、
(X)第2の順相SPEカラム(5)を溶出して、精製された反応混合物の第2のバッチ
を得る工程と、
(XI)精製反応混合物の第2のバッチを生成物回収バイアルに通す工程と
を含む。
さらに別の態様では、本発明は、18F標識化合物の第1のバッチ及び第2のバッチを製
造するための方法を提供し、本方法は、
(A)前駆体化合物の第1のアリコートを18F−フッ化物で標識する工程と、
(B)適宜、逆相SPEカラムで工程(A)の18F標識生成物を脱保護する工程と、
(C)本明細書に定義される18F標識化合物を含む反応混合物の第1のバッチ及び第2の
バッチを精製するための方法の工程I〜VIを、工程(A)及び(B)から得た18F標識
化合物を含む反応混合物で実行する工程と、
(D)1以上の逆相SPEカラムを洗浄する工程と、
(E)前駆体化合物の第2のアリコートを18F−フッ化物で標識する工程と、
(F)適宜、逆相SPEカラムで工程(D)の18F標識生成物を脱保護する工程と、
(G)本明細書に定義される18F標識化合物を含む反応混合物の第1のバッチ及び第2の
バッチを精製するための方法の工程VII〜XIを、工程(E)及び(F)から得た18
標識化合物を含む反応混合物で実行する工程と
を含む。
別の態様では、本発明は、コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体を
提供し、該コンピュータ読取可能プログラムコードの実行は、プロセッサーに本明細書上
文に定義される本発明の方法の工程を実行させる。
本発明は、[18F]標識化合物の2つのバッチの製造について良好な収率を可能にする。本発明のシステムで、エタノールは、第1のバッチと第2のバッチの間の洗浄工程でSPEカラムのコンディショニングに使用することができ、必要に応じて放射性安定剤として使用することができる。本発明のシステムで精製に使用される逆相カラムは、[18F]標識化合物の両方のバッチに無視できる量のKryptofix(商標)222しか存在しないように、アルミナカラムと関係なく、実行と実行の間にエタノール及び水ですすぐことができ、それによって第2のバッチがより高い濃度を有する国際公開第2015071288号に優る利点を提供する。
さらに、実施例2に記載されるように、アルミナカラムが本発明の例示的なシステムで使用する前に水で洗浄されない事実のために、アルミナカラムからは抽出物が放出されなかった。そのため、両方のバッチから得られる生成物の品質に影響はなく、類似する化学及び放射化学特性を有する[18F]FDGの2つの連続するバッチが本発明の1つの使い捨てカセットから得られた。このことは、規定された薬局方パラメータを満たされなければならない[18F]FDG及びその他の[18F]標識PETトレーサーに重要である。
カセットにつき1つのバッチの18F標識化合物を製造するための公知のカセットの例を示す図である。 カセットにつき1つのバッチの18F標識化合物を製造するための公知のカセットの例を示す図である。 国際公開第2015071288号に記載される例示的なカセットを示す図である。 カセットにつき2つの連続するバッチの、18F標識化合物を含む反応混合物を精製するための本発明の例示的なシステムを示す図である。 カセットにつき2つの連続するバッチの[18F]標識化合物を調製するための本発明の例示的な使い捨てカセットを示す図である。
特許請求される本発明の主題をより明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書及び特
許請求の範囲を通して使用される特定の用語には、以下の定義が与えられる。本明細書中
の特定の用語のどんな例示も、限定されない例と考えられるべきである。
用語「精製する」は、本明細書において、実質的に純粋な18F標識化合物を得るための
プロセスを意味すると考えられてよい。用語「実質的に」とは、完全又はほぼ完全な範囲
又は程度の作用、特徴、性質、状況、構造、項目、又は結果をさす。用語「実質的に純粋
な」とは、そうであれば理想的でありうる完全に純粋な18F標識化合物を意味すると考え
ることもできるが、PETトレーサーとして使用するのに適した程度に十分に純粋な18
標識化合物を意味するとも考えることができる。用語「PETトレーサーとしての使用に
適した」とは、実質的に純粋な18F標識化合物が、18F標識化合物の位置及び/又は分布
の1以上の臨床上有用な画像を得る、哺乳動物被験体への静脈内投与とそれに続くPET
イメージングに適していることを意味する。
18F標識化合物」は、18F原子を含む化学物質である。18F標識化合物の限定されな
い例としては、[18F]フルオロデオキシグルコース([18F]FDG)、[18F]フル
オロミソニダゾール([18F]FMISO)、[18F]フルオロチミジン([18F]FL
T)、[18F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([18F]FAZA)、[18
]フルオロエチル−コリン([18F]FECH)、[18F]フルオロシクロブタン−1−
カルボン酸([18F]FACBC)、[18F]−フルマネジル([18F]FMZ)、[18
F]−チロシン、[18F]−アルタナセリン、4−[18F]−フルオロ−3−ヨードベン
ジルグアニジン([18F]−FIBG)、メタ−[18F]フルオロベンジルグアニジン(
18F]−mFBG)及び[18F]−5−フルオロウラシルが挙げられる。本発明の一実
施形態では、18F標識化合物は、[18F]FDG、[18F]FMISO、[18F]FLT
及び[18F]FACBCから選択される。本発明のもう一つの実施形態では、18F標識化
合物は、[18F]FDGである。
本発明の文脈において、用語「第1のバッチ」及び「第2のバッチ」は、同じカセット
で生成された18F標識化合物の2つの別々の連続合成を表し、第2のバッチは第1のバッ
チの製造が完了した後、すなわち、生成物が生成物回収バイアルに回収された後に初めて
製造される。用語「バッチ」は、最終の18F標識生成物と、最終の18F標識生成物を得る
前の反応混合物を様々にさすために使用される。2つのバッチは同じ日に、カセット及び
自動合成装置が存在するホットセルを開ける必要なく製造することができることが意図さ
れる。
「カセット」という用語は、自動合成装置の可動部の機械的運動が、カセットの外側か
ら、すなわち外部からカセットの操作を制御するように、自動合成装置に着脱可能かつ交
換可能に装着されるように設計された装置のピースを意味する。適したカセットは、直線
状に並んだ弁を備え、各々の弁は、倒立したセプタムシールバイアルの針穿刺によるか、
又は気密な連結継手によって試薬又はバイアルを取り付けることのできるポートに連結さ
れている。一実施形態では、各々の弁は、三方弁である。一実施形態では各々の弁は、回
転できる止水栓を備える止水栓弁である。各々の弁は、自動合成装置の対応する可動アー
ムと接続する雌雄継手を有する。したがって、カセットが自動合成装置に取り付けられて
いる場合は、アームの外旋が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部は、シリ
ンジのプランジャーの先端をつかみ、したがってシリンジ外筒を上昇又は降下させるよう
に設計されている。カセットは汎用性であり、一般的に、試薬を取り付けることができる
数個の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィーカラムの取り付けに適
している数個の位置を有する。カセットは常に反応容器を備え、一般にカセットの3以上
のポートが反応容器と接続され、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒の移送をする
ことが可能になるように構成されている。カセットは、放射性医薬品の製造に適している
ように設計される必要があり、そのために医薬品グレードの材料から製造され、放射線分
解にも抵抗性である。本発明の一実施形態では、使い捨てカセットはFASTlab(商
標)カセット、すなわち、FASTlab(商標)自動合成装置による使用に適したカセ
ットである。
本発明のカセットの文脈において使用される用語「使い捨て」は、カセットが、2バッ
チの18F標識化合物の製造のために1回使用してから廃棄されることを目的とすることを
意味する。
用語「自動合成装置」とは、Satyamurthy et al(1999 Cli
n Positr Imag;2(5):233−253)に記載される単位操作の原理
に基づいて自動化されたモジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセス
が一連の簡単な操作又は反応になることを意味し、それは様々な材料に適用することがで
きる。そのような自動合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬組成物が望ましい場合
に好ましい。それらは、GE Healthcare社;CTI Inc;Ion Be
am Applications社(Chemin du Cyclotron 3,B
−1348 Louvain−La−Neuve,Belgium)と、Raytest
(Germany)及びBioscan(USA)を始めとする様々な供給業者(上記S
atyamurthy et al)から市販されている。自動合成装置は、好適に構成
された放射性作業セル、又は「ホットセル」内で用いられるように設計され、放射性作業
セルは、オペレーターを潜在的放射線量から保護するのに適した放射線遮蔽、並びに化学
蒸気及び/又は放射性蒸気を除去するための換気を提供する。カセットを使用することで
、自動合成装置は単にカセットを変えることによって、相互汚染の危険性は最小に、多様
な異なる放射性医薬品を製造する柔軟性をもつ。このアプローチはまた、設定の簡略化と
、そのためにオペレーターエラーの危険性の低下、GMP(優良医薬品製造基準)順守の
向上、マルチトレーサー性能、製造運転間の迅速な変更、カセット及び試薬の自動診断チ
ェックの事前実施、実行される合成に対する試薬の自動バーコードクロスチェック、試薬
トレーサビリティ、使い捨てであることとそのために相互汚染の危険性がないこと、改ざ
ん及び誤用されにくいという利点を有する。
本発明のシステムで言及される「18F標識化合物を含む反応混合物」は、前駆体化合物を18Fで標識した直後に、すなわち、保護基の除去の前に、かつ精製工程の前に得られる溶液である。
用語「標識」は、前駆体化合物を18Fで標識することに関して使用され、18Fが前駆体
化合物と共有結合するようになることをいう。標識は、多くの場合、反応容器中で反応性
18F]フッ化物を前駆体化合物の溶液に添加し、約2〜10分の短時間で温度を例えば
約100〜150℃に上昇させることによって実行される。
「前駆体化合物」は、本明細書において、検出可能な標識の便宜な化学形との化学反応
が最小限の数の工程(理想的には1つの工程)で部位特異的に起こり、望ましい放射性標
識化合物を得るように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体と理解される。そ
のような前駆体化合物は合成によるものであって、良好な化学純度で簡便に得ることがで
きる。いくつかの前駆体化合物が18F標識化合物の合成に適していることは周知であり、
例えば「Handbook of Radiopharmaceuticals:Rad
iochemistry and Applications」(2003 John
Wiley & Sons Ltd.,Wench & Redvanly,Eds.)
の7章に教示される。
用語「保護基」とは、不都合な化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残部を修飾しな
い程度の穏和な条件下で所望の生成物を得るために問題の官能基から切断されうるほど十
分に反応性であるように設計されている基をさす。保護基は当業者に周知であり、「Pr
otective Groups in Organic Synthesis」,Th
eorodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,(Fo
urth Edition,John Wiley & Sons,2007)に記載さ
れている。
用語「固相抽出(SPE)」とは、溶液中の化合物が、試料が通過する固体(「固相」
、又は「固定相」)及びそれらが溶解している溶媒(「移動相」又は「液相」)に対する
それらのそれぞれの親和性に基づいて互いに分離される試料調製プロセスをさす。その結
果、目的の化合物は、固相又は移動相のいずれかに保持される。固相を通過する部分は、
それが目的化合物を含むか否かによって回収又は廃棄される。固定相に保持される部分が
目的化合物を含む場合、固定相を「溶出剤」として公知の別の溶液ですすぐ追加の工程に
おいて、回収のためにそれを固定相から取り出すことができる。本発明に関して、SPE
は「SPEカラム」(多くの場合「SPEカートリッジ」とも呼ばれる)を使用して好適
に実行される。SPEカラムは商業的に容易に入手可能であり、一般に固相を充填したシ
リンジの形状のカラムの形態である。最もよく知られている固相は、特定の官能基、例え
ば様々な長さの炭化水素鎖(逆相SPEに適している)、第四級アンモニウム又はアミノ
基(陰イオン交換に適している)、及びスルホン酸又はカルボキシル基(陽イオン交換に
適している)に結合したシリカに基づくものである。
「逆相SPE」は、無極性修飾固相と極性移動相を使用する。化合物は疎水性相互作用
によって保持され、化合物と固相を結びつける力を妨害する無極性溶出溶媒を使用して溶
出される。逆相SPEカラムの限定されない例としては、化学的性状がオクタデシル(C
18又はtC18)、オクチル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレ
ンポリマー(HLB、例えばWaters製Oasis(登録商標)HLB)、ポリマー
のポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)(例えばWatersより入手可能なP
orapak(登録商標)RDX樹脂)、及びNH2 SPEカラムから選択される逆相
SPEカラムが挙げられる。SPEカラムの文脈において用語「化学的性状(chemi
stry)」とは、精製される溶液と相互作用する表面基をさし、一般に、SPEカラム
は、その化学的性状で呼ばれる。例えば、C18の化学的性状をもつSPEカラムは、「
C18カラム」と呼ばれる。一実施形態では、逆相SPEカラムの化学的性状は、tC1
8カラム又はHLBカラムである。本発明のもう一つの実施形態では、逆相SPEカラム
はtC18カラムである。本発明の一部の実施形態では、tC18カラムは、環境tC1
8カラムであり、時々、長鎖tC18カラム又はtC18プラスカラムと呼ばれることが
ある。
「順相SPE」は、極性修飾固相と無極性移動相を使用する。化合物は親水性相互作用
によって保持され、最初の移動相よりも極性の高い、結合機構を妨害する溶媒を使用して
溶出される。順相SPEカラムの限定されない例としては、アルミナ、ジオール及びシリ
カSPEカラムが挙げられる。
「陰イオン交換SPE」は、吸着剤表面の荷電基に対する化合物の荷電基の静電引力を
利用し、溶液中で帯電している化合物に使用することができる。化合物の主な保持機構は
、主として、シリカ表面と結合している荷電基に対する化合物の荷電官能基の静電引力に
基づく。化合物の官能基か又は吸着剤表面の官能基のいずれかを中和するpHを有する溶
液を使用して目的の化合物を溶出する。陰イオン交換SPEカラムの限定されない例は、
第四級アンモニウム陰イオン交換(QMA)SPEカラムである。
本明細書上文で一般にSPEに関して使用される用語「溶出剤」は、具体的には本発明
の使い捨てカセットに関しても使用され、陰イオン交換カラムで捕捉した18F−フッ化物
を溶出するために使用される溶出剤をさす。18F標識化合物の合成での使用に適した18
−フッ化物は、通常、核反応18O(p,n)18Fから水溶液として得られる。18F−フッ
化物の反応性を高め、水の存在から生じるヒドロキシル化された副生成物を減らすか又は
最小限にするために、水は一般に反応の前に18F−フッ化物から除去され、フッ素化反応
は無水反応溶媒を用いて実施される(Aigbirhio et al 1995 J
Fluor Chem;70:279−87)。放射性フッ素化反応の18F−フッ化物の
反応性を改善するために使用されるさらなる工程は、水の除去の前に陽イオン性対イオン
を添加する工程である。この陽イオン性対イオンを有機−水溶液に溶解し、この溶液を、
18F−フッ化物が捕捉された陰イオン交換カラムから18F−フッ化物を溶出するための溶
出剤として使用する。好適には、対イオンは、18F−フッ化物の溶解度を維持するために
、無水反応溶媒内で十分な溶解度を有するべきである。そのため、一般に使用される対イ
オンには、Kryptofix(商標)222などのクリプタンド、又はテトラアルキル
アンモニウム塩と錯化したルビジウム又はセシウム、カリウムなどの大型であるが軟質の
金属イオンが含まれ、Kryptofix(商標)222などのクリプタンド、又はテト
ラアルキルアンモニウム塩と錯化したカリウムが好ましい。用語Kryptofix(商
標)222(又はK222)とは、本明細書において、化合物4,7,13,16,21
,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンの市販の
調製物をさす。
「脱保護用のSPEカラム」は、本発明の文脈において、保護基を除去して所望の18
標識化合物を得るために、18F標識反応の後の保護基を有する前駆体化合物が保持される
固相を有するSPEカラムである。一実施形態では、脱保護用のSPEカラムは、本明細
書に定義される逆相SPEカラムである。
用語「第1の端部」及び「第2の端部」は、SPEカラムの2つの端部の文脈において
使用される。ある種の実施形態では、第1の端部は共通流路に対して近位にあり、第2の
端部は共通流路に対して遠位にある。
本発明の特徴に関して使用される用語「選択的に流体接続される」とは、流体が本発明
の特徴まで、かつ/又はその特徴から別の特徴まで流れることができるか否かを、例えば
適した弁を使用することによって、選択することが可能であることを意味する。本発明の
一実施形態では、適した弁は、3つのポート、及び3つの関連するポートの任意の2つを
互いと流体連通させ、同時に第3のポートを流体的に孤立させるための手段を有する三方
弁である。本発明のもう一つの実施形態では、適した弁は、回転できる止水栓を備える止
水栓弁である。
用語「共通流路」は、本発明のシステム又は使い捨てカセットの他の構成要素と選択的に流体接続される流体経路であると理解される。一実施形態では、共通流路は、直線状の流体経路である。一実施形態では、共通流路は、放射線に対して抵抗性の硬質な医薬品等級のポリマー材料で製造されている。適したそのような材料の限定されない例としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン及びUltem(登録商標)が挙げられる。一実施形態では、共通流路はポリプロピレン又はポリエチレンで製造されている。
「生成物回収バイアル」は、好適には、無菌完全性を維持しながらも皮下注射針による
1回又は複数回の穿刺に適した封止(例えば圧着セプタムシールクロージャー)を備えた
臨床等級シリンジ又は容器である。適した容器は、シリンジによる溶液の添加及び取り出
しを可能にする一方で、無菌完全性及び/又は放射性安全性の維持を可能にする密封容器
からなる。好ましいそのような容器はセプタムシールバイアルであり、気密クロージャー
がオーバーシール(一般にアルミニウム製)で圧着されている。そのような容器は、例え
ばヘッドスペースガスを交換するか又は溶液を脱気することを望む場合にはクロージャー
が真空に耐えることができるというさらなる利点を有する。
「反応容器」は、本発明の文脈において、合成に必要な反応体及び試薬を反応容器に送
ることができ、1以上の生成物を適当な順序で除去することができるように、本発明の使
い捨てカセットの共通流路と選択的に流体接続される容器である。反応容器は、反応体及
び試薬を含有するのに適した内部体積を有し、放射線に抵抗性の医薬品等級材料から製造
されている。
用語「洗浄手段」とは、洗浄される構成要素と選択的に流体接続される試薬の供給源を
さす。選択的な流体接続は、好適には弁と特定の長さの管を備える。洗浄に適した試薬と
しては、エタノール及びアセトニトリル、その水溶液、並びに水が挙げられる。用語「洗
浄」とは、本発明の文脈において、第2のバッチの18F標識化合物の調製での使用に適し
たものにするために、適量の1以上の試薬を洗浄する構成要素に流すプロセスをさす。
用語「試薬バイアル」は、18F標識化合物の製造で使用するための試薬の1つを含有す
るバイアルを意味するものと解釈される。典型的な試薬バイアルは、放射線に対して抵抗
性の硬質な医薬品等級のポリマーで製造されている。試薬バイアルに含有される適した試
薬としては、エタノール、アセトニトリル、脱保護剤及び緩衝液が挙げられる。一実施形
態では、脱保護剤は、HCl、NaOH及びH3PO4から選択される。一実施形態では、
脱保護剤はNaOHである。一実施形態では、緩衝液は、弱酸、例えばクエン酸塩、リン
酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択されるものに基づく。本発明の18F標識化合
物が[18F]FDGである例に関して、使い捨てカセットは、エタノールを含有する試薬
バイアル、アセトニトリルを含有する試薬バイアル、NaOHを含有する別の試薬バイア
ル、及びクエン酸塩又はリン酸塩から選択される弱酸に基づく緩衝液を含有する別の試薬
バイアルを含む。
用語「十分な」とは、2つの連続するバッチの溶出剤及び前駆体化合物の文脈において
、2バッチの18F標識化合物を得られることを確実にするために適したその量を意味する
。一般に、この量は必要とされる正確な量よりも少し多い。
用語「通過」とは、弁を選択的に開けることによって反応体、試薬又は反応溶液を特定
の構成要素に流す行為をさす。
用語「溶出する」とは、固相に結合した1以上の目的化合物を放出させる目的で、溶液
をSPEカラムに通すことをさす。
用語「部分精製」とは、18F標識目的の化合物を含む反応溶液が精製工程に供されたが
まだ実質的に純粋でないことをさし、用語「実質的に純粋な」は本明細書の上文に定義さ
れる。
本発明の方法の一実施形態では、工程は順番に実行される。
本発明の方法の工程(v)及び(xi)の一実施形態では、いずれの例でも通過とは、
順相SPEカラムから生成物回収バイアルへの直接的通過である。
本発明の実施形態の限定されない例を図4及び5に例示する。
図4は、本発明の例示的なシステムを例示し、共通流路(3)に対して近位の第1の端部(2a)と、共通流路(3)に対して遠位の第2の端部(2b)を備える逆相SPEカラム(2)を示す。逆相SPEカラム(2)の第1の端部(2a)は、弁(2c)によって共通流路(3)と選択的に流体接続されている。逆相SPEカラム(2)の第2の端部(2b)は、弁(2d)及び特定の長さの管(2e)によって共通流路(3)と選択的に流体接続されている。また、第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムも例示され、各々はそれぞれの第1(4a、5a)及び第2(4b、5b)の端部を有する。第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムのそれぞれの第1の端部(4a、5a)は、それぞれの弁(4c、5c)によって共通流路(3)と選択的に流体接続されている。第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムのそれぞれの第2の端部(4b、5b)は、それぞれの長さの柔軟な管(4d、5d)によってそれぞれの生成物回収バイアル(6、7)と流体接続されている。
図5は、[18F]FDGの2つの連続したバッチの製造に適した、本発明の例示的な使
い捨てカセットを例示する。全ての構成要素は、直線状の一連の同一の三方弁(例えば1
2c、12d、14c、15c、18c、18d、21c、22c、23c、24c、2
5c、27c、28c、29c、31c)によって共通流路13と選択的に流体接続され
ている。各々の弁は、回転できる止水栓を備える止水栓弁である。各々の弁は、構成要素
が取り付けられるポートに連結され、カセットを装置に取り付けた場合に弁の開閉を制御
する自動合成装置の対応する可動アームと接続する雌雄継手を有する。
図5のカセットを使用する[18F]FDGの第1のバッチの製造は、18O(p,n)18
-反応によって生じた[18F]フッ化物がバイアル28を介してカセットに入り、共通
流路13に沿って弁28c及び18d及び管18eを介してQMA18まで移動すると開
始される。18-は陰イオン交換反応によって保持され、18-水は、弁18cと、バイア
ル29に回収するために29cを介してカセットの共通流路13に流される。QMA18
に保持された18F−フッ化物は、次にバイアル21の溶出剤(Kryptofix(商標
)222及び炭酸カリウムのアセトニトリル溶液)で溶出され、シリンジ31に取り出さ
れ、反応容器20aに入る。水は蒸発し、マンノーストリフラート前駆体22が反応容器
20aに添加される。18F標識マンノーストリフラート(18F−フルオロ−テトラアセチ
ル−グルコース、FTAG)は捕捉され、その後、管27eを介して環境tC18 SP
E 27aで18Fフッ化物から分離され、NaOH 24による加水分解を受けて、アセ
チル保護基を除去する。次に、結果として得られる加水分解された塩基性溶液は、シリン
ジ32で緩衝液25によって中和される。弱親水性不純物の除去は、管12eを介してt
C18 SPEカラム12で行われる。残留18Fフッ化物の除去は、第1のアルミナSP
E14で行われ、18F−FDGの最終精製溶液は、管14dを介して回収バイアルに移さ
れる。
tC18環境27a及びtC18 12の洗浄は、(バイアル23からの)エタノール
及び(ウォーターバッグ30からの)水で実行され、その後[18F]FDGの第2のバッ
チの製造が開始される。第2のバッチ製造は、QMA SPE19及びアルミナSPE1
5を使用することを除いて、第1のバッチについて上に記載されるものと同じ工程によっ
て進行する。
本発明の共通して存在する特徴及び実施形態はどれでも本発明の様々な態様に等しく応
用できる。
実施例の簡単な説明
実施例1は、クエン酸緩衝液中の[18F]FDGの2つの連続するバッチがFASTl
ab(商標)カセットを使用してFASTlab(商標)でどのように製造されたかを説
明する。
実施例2は、1つのFASTlab(商標)カセットでの[18F]FDGの2つの連続
するバッチの製造で使用したアルミナカラムからの抽出物の分析を説明する。
実施例で使用される略語リスト
EtOH エタノール
18F]FDG 18F−フルオロデオキシグルコース
18F]FDGc クエン酸塩で緩衝された18F−フルオロデオキシグルコース
18F]FTAG 18F−フルオロ−テトラアセチル−グルコース
IC イオンクロマトグラフィー
ICP−MS 高周波誘導結合プラズマ質量分析
K222 4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ
[8.8.8]ヘキサコサン
KI ヨウ化カリウム
LB 低ブリード相
mCi ミリキュリー
MeCN アセトニトリル
ppm 百万分率
QMA 第四級メチルアンモニウム
TLC 薄層クロマトグラフィー
実施例1:FASTlab(商標)での[ 18 F]FDGクエン酸塩の二重実施
2バッチの[18F]FDGを、図5に例示されるFASTlab(商標)カセットを使
用して、以下の工程を用いて合成した。
(1)tC18環境カラム及びtC18プラスカラムを、(位置13からの)エタノール
及び(位置15からの)水でそれぞれ状態調節した。
(2)サイクロトロンCyclone 18/9(IBA)から抽出され、FASTla
b(商標)カセットに移送された高エネルギー陽子線による[18O]−H2Oの照射から
、円錐形リザーバに[18F]フッ化物を得た。
(3)[18F]フッ化物を位置4のQMAカラムで捕捉し、濃縮水から分離した。濃縮水
は位置5−4−1を通る経路を介して外部バイアルに回収した。
(4)溶出剤を位置3のシリンジに取り出し、QMAカラムに通して[18F]フッ化物を
放出し、反応容器に送った。
(5)反応容器中の水の蒸発は、120℃のマンノーストリフラート前駆体(25mg/
mL;位置12のバイアル)を少量添加することによって触媒した。
(6)マンノーストリフラート前駆体を位置11のシリンジに取り出し、125℃で2分
間行う標識反応のために反応容器(管を介して位置9、10及び25に接続されている)
に移送した。
(7)結果として得られる放射標識化合物(18F−フルオロ−テトラアセチル−グルコー
ス、[18F]FTAG)を捕捉し、その後、位置18のtC18環境カラムの上部側で、
未反応のフッ化物から分離した。
(8)水酸化ナトリウムをカラムに流して、[18F]FTAGを[18F]FDGに変換し
、位置24のシリンジによって回収した。
(9)クエン酸緩衝液に含まれる塩酸を使用して、結果として得られる塩基性溶液の中和
を実行した。
(10)生成物を最初に(位置22の)tC18プラスカラムに通し、次に(位置20の
)アルミナAに通すことによって精製し、その後、直接に第1の生成物回収バイアルに送
った。
(11)環境tC18を1mLのエタノール及び4mLの水ですすぎ、tC18プラスを
1mLのエタノール及び2mLの水ですすいだ。
(12)サイクロトロンからの[18F]フッ化物の第2のバッチを、工程(2)と同様に
FASTlab(商標)カセットに移送した。
(13)[18F]フッ化物を位置8に見出される新しいQMAカラムで捕捉し、濃縮水か
ら分離した。濃縮水は位置7−8−19−1を通る経路を介して外部バイアルに回収され
る。
(14)位置のQMAの[18F]フッ化物を用いて、工程(4)〜(9)を第1のバッチ
と同様に実行した。
(15)第2のバッチの最終[18F]FDGを、第2の生成物回収バイアルに直接接続さ
れている、経路:tC18プラスカラム(位置22)−位置21に見出されるアルミナA
で精製した。
開始時放射能、最終放射能及び残留放射能を、較正された電離箱VEENSTRA(V
IK−202)によって測定した。
収率を求めるために、以下の収率計算を行った。
ΔTf=合成の開始時点からの経過時間(分)であり、
Af=最終放射能(mCi)である場合、
cAf=合成の開始(分)に関して補正した最終放射能(mCi)=Af.Exp(ln
(2)*(ΔTf/110))(ここで、110は[18F]フッ素の半減期(分)である
)であって、
cAi=合成の開始(分)に関して補正した開始時放射能(mCi)であり、
ΔTs=合成の持続時間である場合、
補正収率(CY)=(cAf/cAi)*100
未補正収率(NCY)=CY*Exp(ln(2)*(−ΔTs/110))である。
最終生成物中のKryptofix(商標)222の量は、ヨード白金酸塩の展開溶液
(0.5gの塩化白金酸六水和物:H2PtCl6.6H2O(!高吸湿性!)、9gのヨ
ウ化カリウム:KI、200mLの蒸留水)を含浸させたTLCプレートの上に試料をス
ポットし、これをKryptofix(商標)222 1、5、10、50及び100p
pm)の標準液と比較することによって求めた。得られるしみの色彩強度は、溶液中に存
在するKryptofix(商標)222の量に比例する。
最終生成物中のエタノールの量は、ガスクロマトグラフィーと呼ばれるクロマトグラフィーシステム(VARIAN CP−3800、オートサンプラ、カラム入口、カラムオーブン及び水素炎イオン化検出器を含む)に試料を注入することによって求めた。
GCカラムは、Macherey−Nagel OPTIMA 624(シアノプロピ
ルフェニル6%−ジメチルポリシロキサン94%)、LB(=低ブリード相)、30m(
=長さ)、0.32mm(=内径)、1.8μm(=膜厚)であった。
以下のパラメータを使用した。
−移動相=ヘリウム(流量=5mL/分)
−注入試料(注入量=0.5μL)
1.水1.6mL(=ブランク)
2.標準液1.6mL(EtOH中5000ppm;MeCN中273ppm)
3.分析を要する試料1.6mL
−検出器までのガス流:−ヘリウム(=20mL/分)
−水素(=35mL/分)
−圧縮空気(=360mL/分)
−インジェクタ温度=200℃
−カラムオーブン温度=温度傾斜50℃〜220℃
−検出器温度=250℃
−捕捉時間=15分。
以下の結果はこのカセット構成で得られるものである(1つのカセットから得た実験1
a及び1bと、別のカセットから得た実験2a及び2b)。

実施例2:アルミナカラムからの抽出物の分析
図2に例示されるFASTlabカセットを使用して公知のクエン酸緩衝[18F]FDG合成に由来する試料(アルミナカラムは使用前に水で洗浄)と、本発明の例示的なシステムによる合成に由来する試料(図5、アルミナカラムは使用前に水で洗浄せず)の比較調査を行った。
化学元素の濃度は、ICP−MS(誘導結合プラズマ質量分析装置)により分析し、非
放射性不純物は、IC(イオンクロマトグラフィー)により分析した。
ICP−MS分析は、5×2バッチの、本発明の例示的な方法(図5のカセット)を使
用して得た試料で実施した。結果を下の表に提示する。

下の表は、先行技術のプロセス(すなわち、合成プロセス中にアルミナカラムを水です
すぐ;図2のカセット)を使用して得た3つの試料の分析から得られるICP−MSデー
タを示す。


本発明は以下の態様を含む。
<1>
18 F標識化合物を含む反応混合物の2つの連続するバッチを精製するためのシステム(1)で
あって、システム(1)が、
(i)第1の端部(2a)及び第2の端部(2b)を有する逆相固相抽出(SPE)カラ
ム(2)であって、第1の端部(2a)及び第2の端部(2b)の各々が共通流路(3)
と選択的に流体接続されている、逆相固相抽出(SPE)カラム(2)と、
(ii)共通流路(3)と選択的に流体接続されている第1の端部(4a、5a)及び生
成物回収バイアル(6、7)と流体接続されている第2の端部(4b、5b)を各々有す
る、第1(4)及び第2の(5)順相SPEカラムと
を含む、システム(1)。
<2>
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH 2 から選択される、<1>に記載のシステム(1)。
<3>
逆相SPEカラム(2)がtC18カラム及びHLBカラムから選択される、<2>に記載のシステム(1)。
<4>
逆相SPEカラム(2)がtC18カラムである、<3>に記載のシステム(1)。
<5>
第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムの各々がアルミナSPEカラムである、<1>乃至<4>のいずれかに記載のシステム(1)。
<6>
18 F標識化合物の合成のための使い捨てカセット(11)の部分である、<1>乃至<5>のいずれかに記載のシステム(1)。
<7>
使い捨てカセット(11)がFASTlab(商標)カセットである、<6>に記載のシステム(1)。
<8>
18 F標識化合物が、[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)、[ 18
]フルオロミソニダゾール([ 18 F]FMISO)、[ 18 F]フルオロチミジン([ 18
]FLT)、[ 18 F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([ 18 F]FAZA)、
18 F]フルオロエチル−コリン([ 18 F]FECH)、[ 18 F]フルオロシクロブタン
−1−カルボン酸([ 18 F]FACBC)、[ 18 F]−フルマネジル([ 18 F]FMZ)
、[ 18 F]−チロシン、[ 18 F]−アルタナセリン、4−[ 18 F]−フルオロ−3−ヨー
ドベンジルグアニジン([ 18 F]−FIBG)、メタ−[ 18 F]フルオロベンジルグアニ
ジン([ 18 F]−mFBG)及び[ 18 F]−5−フルオロウラシルから選択される、<1>乃至<7>のいずれかに記載のシステム(1)。
<9>
18 F標識化合物が、[ 18 F]FDG、[ 18 F]FMISO、[ 18 F]FLT及び[ 18
]FACBCから選択される、<8>に記載のシステム(1)。
<10>
18 F]標識化合物の2つの連続するバッチを調製するための使い捨てカセット(11
)であって、
(a)第1の端部(12a)及び第2の端部(12b)を有する逆相SPEカラム(12
)であって、第1の端部(12a)及び第2の端部(12b)の各々が共通流路(13)
と選択的に流体接続されている逆相SPEカラム(12)、並びにSPEカラム(12)
を洗浄するための手段(12c)と、
(b)共通流路(13)と選択的に流体接続されている第1の端部(14a、15a)及
び生成物回収バイアル(16、17)と流体接続されている第2の端部(14b、15b
)を各々有する、第1(14)及び第2の(15)順相SPEカラムと、
(c)2本の陰イオン交換SPEカラム(18、19)と、
(d)反応容器(20a)及び反応容器(20a)を洗浄するための手段(20b)と、
(e)2つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル(21)と、
(f)2つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル(22)と

(g)2つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル
(23、24、25、26)と、
(h)脱保護用のSPEカラム(27a)及びSPEカラムを洗浄するための手段(27
b)と
を備える、使い捨てカセット(11)。
<11>
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH 2 から選択される、<10>に記載の使い捨てカセット(11)。
<12>
逆相SPEカラム(12)が、tC18及びHLB SPEカラムから選択される、<11>に記載の使い捨てカセット(11)。
<13>
逆相SPEカラム(12)がtC18カラムである、<12>に記載の使い捨てカセット(11)。
<14>
第1(14)及び第2(15)の順相SPEカラムの各々がアルミナSPEカラムであ
る、<10>乃至<13>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<15>
陰イオン交換SPEカラム(18、19)の各々が、第四級アンモニウム陰イオン交換
(QMA)カラムである、<10>乃至<14>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<16>
洗浄するための手段(12c、20b、27b)の各々が、逆相SPEカラム(12)
、反応容器(20a)及び脱保護用のSPEカラム(27a)とそれぞれ選択的に流体接
続されている滅菌水の供給源及び/又は有機溶媒の供給源を備える、<10>乃至<15>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<17>
溶出剤が、有機−水溶液に溶解した陽イオン性対イオンを含む、<10>乃至<16>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<18>
陽イオン性対イオンが、クリプタンド及びテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したル
ビジウム、セシウム、カリウムから選択される、<17>に記載の使い捨てカセット(11)。
<19>
陽イオン性対イオンがクリプタンドと錯化したカリウムである、<18>に記載の使い捨てカセット(11)。
<20>
クリプタンドが、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザ
ビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(Kryptofix(商標)222)である、<19>に記載の使い捨てカセット(11)。
<21>
試薬バイアル(23、24、25、26)が、エタノールを含有するバイアル、アセト
ニトリルを含有するバイアル、脱保護剤を含有するバイアル及び緩衝液(25)を含有す
るバイアルを含む、<10>乃至<20>のいずれかに記載の使い捨てカセット
(11)。
<22>
脱保護剤が、HCl、NaOH及びH 3 PO 4 から選択される、<21>に記載の使い捨てカセット(11)。
<23>
脱保護剤がNaOHである、<22>に記載の使い捨てカセット(11)。
<24>
緩衝液(25)が弱酸に基づく、<21>乃至<23>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<25>
緩衝液(25)が、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択され
る、<24>に記載の使い捨てカセット(11)。
<26>
緩衝液(25)がクエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液である、<25>に記載の使い捨てカセット(11)。
<27>
脱保護用のSPEカラム(27a)が逆相SPEカラム(12)である、<10>乃至<26>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<28>
逆相カラム(27a)がtC18カラムである、<27>に記載の使い捨てカセット(11)。
<29>
tC18カラム(27a)が環境tC18カラムである、<28>に記載の使い捨てカセット(11)。
<30>
18 F標識化合物が、[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)、[ 18
]フルオロミソニダゾール([ 18 F]FMISO)、[ 18 F]フルオロチミジン([ 18
]FLT)、[ 18 F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([ 18 F]FAZA)、
18 F]フルオロエチル−コリン([ 18 F]FECH)、[ 18 F]フルオロシクロブタン
−1−カルボン酸([ 18 F]FACBC)、[ 18 F]−フルマネジル([ 18 F]FMZ)
、[ 18 F]−チロシン、[ 18 F]−アルタナセリン、4−[ 18 F]−フルオロ−3−ヨー
ドベンジルグアニジン([ 18 F]−FIBG)、メタ−[ 18 F]フルオロベンジルグアニ
ジン([ 18 F]−mFBG)及び[ 18 F]−5−フルオロウラシルから選択される、<10>乃至<29>のいずれかに記載の使い捨てカセット(11)。
<31>
18 F標識化合物が、[ 18 F]FDG、[ 18 F]FMISO、[ 18 F]FLT及び[ 18
]FACBCから選択される、<30>に記載の使い捨てカセット(11)。
<32>
18 F標識化合物が[ 18 F]FDGである、<31>に記載の使い捨てカセット(11)。
<33>
18 F標識化合物を含む反応混合物の第1のバッチ及び第2のバッチを精製するための方
法であって、当該方法が、
(I)反応混合物の第1のバッチを逆相SPEカラム(2)に通す工程と、
(II)逆相SPEカラム(2)を溶出して、部分精製反応混合物の第1のバッチを得る
工程と、
(III)部分精製反応混合物の第1のバッチを第1の順相SPEカラム(4)に通す工
程と、
(IV)第1の順相SPEカラム(4)を溶出して、精製された反応混合物の第1のバッ
チを得る工程と、
(V)精製反応混合物の第1のバッチを生成物回収バイアルに通す工程と、
(VI)逆相SPEカラム(2)を洗浄する工程と、
(VII)反応混合物の第2のバッチを洗浄された逆相SPEカラム(2)に通す工程と

(VIII)逆相SPEカラム(2)を溶出して、部分精製反応混合物の第2のバッチを
得る工程と、
(IX)部分精製反応混合物の第2のバッチを第2の順相SPEカラム(5)に通す工程
と、
(X)第2の順相SPEカラム(5)を溶出して、精製された反応混合物の第2のバッチ
を得る工程と、
(XI)精製反応混合物の第2のバッチを生成物回収バイアルに通す工程と
を含む、方法。
<34>
工程(I)〜(XI)が順番に実行される、<33>に記載の方法。
<35>
通過が、いずれの工程(V、XI)でも順相SPEカラムから生成物回収バイアルへの
直接的通過である、<33>又は<34>に記載の方法。
<36>
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH 2 から選択される、<33>乃至<35>のいずれかに記載の方法。
<37>
逆相SPEカラム(2)が、tC18及びHLB SPEカラムから選択される、<36>に記載の方法。
<38>
逆相SPEカラム(2)が、tC18カラムである、<37>に記載の方法。
<39>
第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムの各々がアルミナSPEカラムである、
<33>乃至<38>のいずれかに記載の方法。
<40>
18 F標識化合物が、[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)、[ 18
]フルオロミソニダゾール([ 18 F]FMISO)、[ 18 F]フルオロチミジン([ 18
]FLT)、[ 18 F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([ 18 F]FAZA)、
18 F]フルオロエチル−コリン([ 18 F]FECH)、[ 18 F]フルオロシクロブタン
−1−カルボン酸([ 18 F]FACBC)、[ 18 F]−フルマネジル([ 18 F]FMZ)
、[ 18 F]−チロシン、[ 18 F]−アルタナセリン、4−[ 18 F]−フルオロ−3−ヨー
ドベンジルグアニジン([ 18 F]−FIBG)、メタ−[ 18 F]フルオロベンジルグアニ
ジン([ 18 F]−mFBG)及び[ 18 F]−5−フルオロウラシルから選択される、<33>乃至<39>のいずれかに記載の方法。
<41>
18 F標識化合物が、[ 18 F]FDG、[ 18 F]FMISO、[ 18 F]FLT及び[ 18
]FACBCから選択される、<40>に記載の方法。
<42>
18 F標識化合物の第1のバッチ及び第2のバッチを製造するための方法であって、当該
方法が、
(A)前駆体化合物の第1のアリコートを 18 F−フッ化物で標識する工程と、
(B)適宜、逆相SPEカラムで工程(A)の 18 F標識生成物を脱保護する工程と、
(C)<33に記載の工程I〜VIを、工程(A)及び(B)から得た 18 F標識化合
物を含む反応混合物で実行する工程と、
(D)1以上の逆相SPEカラムを洗浄する工程と、
(E)前駆体化合物の第2のアリコートを 18 F−フッ化物で標識する工程と、
(F)適宜、逆相SPEカラムで工程(D)の 18 F標識生成物を脱保護する工程と、
(G)<33に記載の工程VII〜XIを、工程(E)及び(F)から得た 18 F標識
化合物を含む反応混合物で実行する工程と
を含む、方法。
<43>
18 F標識化合物が、[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)、[ 18
]フルオロミソニダゾール([ 18 F]FMISO)、[ 18 F]フルオロチミジン([ 18
]FLT)、[ 18 F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([ 18 F]FAZA)、
18 F]フルオロエチル−コリン([ 18 F]FECH)、[ 18 F]フルオロシクロブタン
−1−カルボン酸([ 18 F]FACBC)、[ 18 F]−フルマネジル([ 18 F]FMZ)
、[ 18 F]−チロシン、[ 18 F]−アルタナセリン、4−[ 18 F]−フルオロ−3−ヨー
ドベンジルグアニジン([ 18 F]−FIBG)、メタ−[ 18 F]フルオロベンジルグアニ
ジン([ 18 F]−mFBG)及び[ 18 F]−5−フルオロウラシルから選択される、<33>乃至<39>のいずれかに記載の方法。
<44>
18 F標識化合物が、[ 18 F]FDG、[ 18 F]FMISO、[ 18 F]FLT及び[ 18
]FACBCから選択される、<40>に記載の方法。
<45>
コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体であって、コンピュータ読取
可能プログラムコードの実行が、プロセッサーに<33>又は<42>のいずれかに記載の方法の工程を実行させることである、記録媒体。

Claims (35)

18F標識化合物を含む反応混合物の2つの連続するバッチを精製するためのシステム(1)であって、システム(1)が、
(i)第1の端部(2a)及び第2の端部(2b)を有する逆相固相抽出(SPE)カラ
ム(2)であって、第1の端部(2a)及び第2の端部(2b)の各々が共通流路(3)
と選択的に流体接続されている、逆相固相抽出(SPE)カラム(2)と、
(ii)共通流路(3)と選択的に流体接続されている第1の端部(4a、5a)及び生
成物回収バイアル(6、7)と流体接続されている第2の端部(4b、5b)を各々有す
る、第1(4)及び第2の(5)順相SPEカラムと
を含
前記 18 F標識化合物が[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)である、
システム(1)。
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH2から選択される、請求
項1に記載のシステム(1)。
逆相SPEカラム(2)がtC18カラム及びHLBカラムから選択される、請求項2
に記載のシステム(1)。
逆相SPEカラム(2)がtC18カラムである、請求項3に記載のシステム(1)。
第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムの各々がアルミナSPEカラムである、
請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載のシステム(1)。
18F標識化合物の合成のための使い捨てカセット(11)の部分である、請求項1乃至
請求項5のいずれか1項に記載のシステム(1)。
18F]標識化合物の2つの連続するバッチを調製するための使い捨てカセット(11
)であって、前記使い捨てカセット(11)が、
(a)第1の端部(12a)及び第2の端部(12b)を有する逆相SPEカラム(12
)であって、第1の端部(12a)及び第2の端部(12b)の各々が共通流路(13)
と選択的に流体接続されている逆相SPEカラム(12)、並びにSPEカラム(12)
を洗浄するための手段(12c)と、
(b)共通流路(13)と選択的に流体接続されている第1の端部(14a、15a)及
び生成物回収バイアル(16、17)と流体接続されている第2の端部(14b、15b
)を各々有する、第1(14)及び第2の(15)順相SPEカラムと、
(c)2本の陰イオン交換SPEカラム(18、19)と、
(d)反応容器(20a)及び反応容器(20a)を洗浄するための手段(20b)と、
(e)2つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル(21)と、
(f)2つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル(22)と

(g)2つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル
(23、24、25、26)と、
(h)脱保護用のSPEカラム(27a)及びSPEカラムを洗浄するための手段(27
b)と
を備え、
前記 18 F標識化合物が[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)である、
使い捨てカセット(11)。
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH2から選択される、請求
に記載の使い捨てカセット(11)。
逆相SPEカラム(12)が、tC18及びHLB SPEカラムから選択される、請
求項に記載の使い捨てカセット(11)。
逆相SPEカラム(12)がtC18カラムである、請求項に記載の使い捨てカセ
ット(11)。
第1(14)及び第2(15)の順相SPEカラムの各々がアルミナSPEカラムであ
る、請求項乃至請求項10のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
陰イオン交換SPEカラム(18、19)の各々が、第四級アンモニウム陰イオン交換
(QMA)カラムである、請求項乃至請求項11のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
洗浄するための手段(12c、20b、27b)の各々が、逆相SPEカラム(12)
、反応容器(20a)及び脱保護用のSPEカラム(27a)とそれぞれ選択的に流体接
続されている滅菌水の供給源及び/又は有機溶媒の供給源を備える、請求項乃至請求項12のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
溶出剤が、有機−水溶液に溶解した陽イオン性対イオンを含む、請求項乃至請求項13のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
陽イオン性対イオンが、クリプタンド及びテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したル
ビジウム、セシウム、カリウムから選択される、請求項14に記載の使い捨てカセット(11)。
陽イオン性対イオンがクリプタンドと錯化したカリウムである、請求項15に記載の使い捨てカセット(11)。
クリプタンドが、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザ
ビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(Kryptofix(商標)222)である、請求項16に記載の使い捨てカセット(11)。
試薬バイアル(23、24、25、26)が、エタノールを含有するバイアル、アセト
ニトリルを含有するバイアル、脱保護剤を含有するバイアル及び緩衝液(25)を含有す
るバイアルを含む、請求項乃至請求項17のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
脱保護剤が、HCl、NaOH及びH3PO4から選択される、請求項18に記載の使い捨てカセット(11)。
脱保護剤がNaOHである、請求項19に記載の使い捨てカセット(11)。
緩衝液(25)が弱酸に基づく、請求項18乃至請求項20のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
緩衝液(25)が、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択され
る、請求項21に記載の使い捨てカセット(11)。
緩衝液(25)がクエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液である、請求項22に記載の使い捨てカセット(11)。
脱保護用のSPEカラム(27a)が逆相SPEカラム(12)である、請求項乃至請求項23のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(11)。
逆相カラム(27a)がtC18カラムである、請求項24に記載の使い捨てカセット(11)。
tC18カラム(27a)が環境tC18カラムである、請求項25に記載の使い捨てカセット(11)。
18F標識化合物を含む反応混合物の第1のバッチ及び第2のバッチを精製するための方
法であって、当該方法が、
(I)反応混合物の第1のバッチを逆相SPEカラム(2)に通す工程と、
(II)逆相SPEカラム(2)を溶出して、部分精製反応混合物の第1のバッチを得る
工程と、
(III)部分精製反応混合物の第1のバッチを第1の順相SPEカラム(4)に通す工
程と、
(IV)第1の順相SPEカラム(4)を溶出して、精製された反応混合物の第1のバッ
チを得る工程と、
(V)精製反応混合物の第1のバッチを生成物回収バイアルに通す工程と、
(VI)逆相SPEカラム(2)を洗浄する工程と、
(VII)反応混合物の第2のバッチを洗浄された逆相SPEカラム(2)に通す工程と

(VIII)逆相SPEカラム(2)を溶出して、部分精製反応混合物の第2のバッチを
得る工程と、
(IX)部分精製反応混合物の第2のバッチを第2の順相SPEカラム(5)に通す工程
と、
(X)第2の順相SPEカラム(5)を溶出して、精製された反応混合物の第2のバッチ
を得る工程と、
(XI)精製反応混合物の第2のバッチを生成物回収バイアルに通す工程と
を含
前記 18 F標識化合物が[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)である、
方法。
工程(I)〜(XI)が順番に実行される、請求項27に記載の方法。
通過が、いずれの工程(V、XI)でも順相SPEカラムから生成物回収バイアルへの
直接的通過である、請求項27又は請求項28に記載の方法。
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH2から選択される、請求項27乃至請求項29のいずれか1項に記載の方法。
逆相SPEカラム(2)が、tC18及びHLB SPEカラムから選択される、請求項30に記載の方法。
逆相SPEカラム(2)が、tC18カラムである、請求項31に記載の方法。
第1(4)及び第2(5)の順相SPEカラムの各々がアルミナSPEカラムである、
請求項27乃至請求項32のいずれか1項に記載の方法。
18F標識化合物の第1のバッチ及び第2のバッチを製造するための方法であって、当該
方法が、
(A)前駆体化合物の第1のアリコートを18F−フッ化物で標識する工程と、
(B)適宜、逆相SPEカラムで工程(A)の18F標識生成物を脱保護する工程と、
(C)請求項33に記載の工程I〜VIを、工程(A)及び(B)から得た18F標識化合
物を含む反応混合物で実行する工程と、
(D)1以上の逆相SPEカラムを洗浄する工程と、
(E)前駆体化合物の第2のアリコートを18F−フッ化物で標識する工程と、
(F)適宜、逆相SPEカラムで工程(D)の18F標識生成物を脱保護する工程と、
(G)請求項33に記載の工程VII〜XIを、工程(E)及び(F)から得た18F標識
化合物を含む反応混合物で実行する工程と
を含
前記 18 F標識化合物が[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)である、
方法。
コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体であって、コンピュータ読取
可能プログラムコードの実行が、プロセッサーに請求項27又は請求項34のいずれかに記載の方法の工程を実行させることである、記録媒体。

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