JP6500011B2 - 放射標識法 - Google Patents

Description

本発明は、放射性医薬化合物、特に、陽電子放出形コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ）のトレーサとして有用なアミノ酸誘導体を調製するための方法に関する。本発明の方法は、自動化した場合に特に適切であり、公知の方法を上回る利点を提供する。特に、本発明は、［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［¹⁸Ｆ］−フルシクロビンとしても公知）を調製するための方法に関する。

非天然アミノ酸である［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［¹⁸Ｆ］−フルシクロビンとしても公知）は、アミノ酸輸送体により特異的に取り込まれ、陽電子放出形コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ）による腫瘍画像化の見込みを示す。

［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの公知の合成（欧州特許第２０１７２５８号明細書）は、保護された前駆体化合物である１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを提供することにより開始する。この前駆体化合物は、まず［¹⁸Ｆ］−フッ化物で標識する。

しかる後に、２つの保護基を除去する。

次いで、注射用の［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ医薬品を得るために、粗製の［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣが精製され、次いで、製剤化される。

［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣを製造するためのこの一般的なプロセスでは、放射標識工程（ｉ）は、反応容器中で行われ、続けて、アルカリ加水分解によりエステル保護基を除去するために、上記式ＩＩの放射標識化合物を、ｔＣ１８固相抽出カラムに移動させる。このタイミング中に、反応容器が、水で複数回洗浄される。次いで、酸加水分解によりＢＯＣ保護基を除去するために、エステル脱保護化合物が、反応容器に戻される。反応容器を複数回洗浄したにも関わらず、本発明者らは、製剤化された［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ医薬品中に、約１００μｇ／ｍｌ〜約６００μｇ／ｍｌの範囲で残留アセトニトリルレベルを測定している。これらのレベルは、１日最大摂取許容量に関して、及び、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ医薬品についての承認基準について許容可能であるが、その量及び観察された変化量は、理想的とは言えない。

したがって、アセトニトリルのレベルがより緊密にコントロールされ、好ましくは、より低い濃度範囲内にある、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ医薬品を提供するための余地が存在する。

国際公開第２０１２／０８９５９４号

本発明は、１−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）を含む新規な組成物であって、［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む公知の組成物と比較して、特定の優れた特性を有する組成物に関する。より具体的には、本発明は、低く、一貫した量の残留溶媒を有する、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ組成物を提供する。本発明は、組成物を得る方法も提供する。

一態様では、本発明は、１−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）を含む組成物であって、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を５０μｇ／ｍＬ以下の濃度で含む組成物に関する。

一実施形態では、本発明の組成物は、２０μｇ／ｍＬ以下の濃度で、ＭｅＣＮを含む。

一実施形態では、本発明の組成物は、５００〜５０００ＭＢｑ／ｍｌの間、好ましくは、１０００〜５０００ＭＢｑ／ｍｌの間の放射能濃度（ＲＡＣ）を有する。本発明の組成物のＲＡＣは、好ましくは、これが得られると直ぐに、すなわち、放射フッ素化、脱保護、精製及び製剤化直後に、医薬品のＲＡＣである。

一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも９９％の放射化学純度（ＲＣＰ）を有する。

一実施形態では、本発明の組成物中の［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣは、次のｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸（ａｎｔｉ−［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）である。

本発明の組成物は、好ましくは、以下に述べる本発明の方法で得ることができる。

別の態様では、本発明は、上記で定義した組成物を得る方法を提供し、本方法は、
（ｉ）［¹⁸Ｆ］フッ化物を、以下の式Ｉの前駆体化合物と反応させる工程であって、反応工程をアセトニトリル中で実施して、以下の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、

（式中、ＬＧは脱離基であり、ＰＧ¹はカルボキシ保護基であり、ＰＧ²はアミン保護基である。）

（式中、ＰＧ¹及びＰＧ²は式Ｉで定義した通りである。）
（ｉｉ）式ＩＩの化合物を反応容器の外に移して、ＰＧ¹の除去を行って、次の式ＩＩＩの化合物を得る工程と、

（式中、ＰＧ²は式Ｉで定義した通りである。）
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）と同時に、反応容器に熱を加える工程と、
（ｉｖ）式ＩＩＩの化合物を反応容器に戻して、ＰＧ²の除去を行って［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣを得る工程と
を含む。

本発明の方法は、工程（ｉｉｉ）の追加を伴って、大部分は、当技術分野で報告されている通り実施される（例えば、Ｓｈｏｕｐ ｅｔ ａｌ １９９９ Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４２：２１５−２２５、Ｓｖａｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ ２０１１ Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；５５：９７−１０２）。

本発明の方法に使用するのに適した「［¹⁸Ｆ］フッ化物」は、通常、核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから、水溶液として得られる。フッ化物の反応性を増大させ、水の存在により生じるヒドロキシル化副産物を減少又は最少化するために、水は、典型的には、反応前に［¹⁸Ｆ］フッ化物から除去され、フッ素化反応は、無水反応溶媒を使用して行われる（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｊ Ｆｌｕｏｒ Ｃｈｅｍ；７０：２７９−８７）。放射フッ素化反応用の［¹⁸Ｆ］フッ化物の反応性を改善するのに使用される更なる工程は、水を除去する前に、カチオン性対イオンを添加することである。適切には、対イオンは、無水反応溶媒内で十分な溶解性を有して、［¹⁸Ｆ］フッ化物の溶解性を維持するべきである。したがって、典型的に使用される対イオンは、大きいが、軽金属イオン、例えば、ルビジウム若しくはセシウム、クリプタンドと錯化したカリウム、例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）又はテトラアルキルアンモニウム塩を含み、この場合、クリプタンドと錯化したカリウム、例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）又はテトラアルキルアンモニウム塩が好ましい。

「前駆体化合物」は、検出可能な標識の都合の良い化学形との化学反応が、部位特異的に起こり、最低数の工程（理想的には１工程）で行うことができ、所望の放射標識化合物を得るための相当な精製を必要としない（理想的には、更に精製しない）ように設計された、放射標識化合物の非放射能誘導体を含む。かかる前駆体化合物が合成され、都合良く、良好な化学的純度で得ることができる。

本発明についての適切な「脱離基」は、フッ化物イオンによる求核置換反応により置換し得る化学基である。これらは、合成化学の分野において周知である。一部の実施形態では、本発明の脱離基は、直鎖若しくは枝分れＣ_1-10ハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは枝分れＣ_1-10アルキルスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である。本発明の他の実施形態では、脱離基は、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパーフルオロスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、脱離基は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のいずれかである。別の実施形態では、脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸である。

「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない程度に温和な条件下で問題の官能基から脱離させて所望の生成物を得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。保護基は当業者に周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。

ＰＧ¹「カルボキシ保護基」は、好ましくは、直鎖若しくは枝分れＣ_1-10アルキル鎖又はアリール置換基である。単独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、任意の直鎖、枝分れ若しくは環状、飽和若しくは不飽和Ｃ_nＨ_2n+1基として定義される。「アリール」という用語は、単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素又は単環式若しくは多環式のヘテロ芳香族炭化水素由来の任意のＣ_6-14分子フラグメント又は基を意味する。本発明の方法の一実施形態では、ＰＧ¹は、メチル、エチル、ｔ−ブチル及びフェニルから選択される。本発明の別の実施形態では、ＰＧ¹は、メチル又はエチルである。更に別の実施形態では、ＰＧ¹は、エチルである。

ＰＧ²「アミン保護基」は、式ＩＩの化合物を提供するプロセスにおいて、¹⁸Ｆとアミノ基との間の反応を適切に防止する。適切なアミン保護基の例としては、種々のカルバメート置換基、種々のアミド置換基、種々のイミド置換基及び種々のアミン置換基があげられる。好ましくは、アミン保護基は、直鎖若しくは枝分れＣ_2-7アルキルオキシカルボニル置換基、直鎖若しくは枝分れＣ_3-7アルケニルオキシカルボニル置換基、修飾基を有してもよいＣ_7-12ベンジルオキシカルボニル置換基、Ｃ_2-7アルキルジチオオキシカルボニル置換基、直鎖若しくは枝分れＣ_1-6アルキルアミド置換基、直鎖若しくは枝分れＣ_2-6アルケニルアミド置換基、修飾基を有してもよいＣ_6-11ベンズアミド置換基、Ｃ_4-10環状イミド置換基、置換基を有してもよいＣ_6-11芳香族イミン置換基、直鎖若しくは枝分れＣ_1-6アルキルアミン置換、直鎖若しくは枝分れＣ_2-6アルケニルアミン置換基及び修飾基を有してもよいＣ_6-11ベンジルアミン置換基からなる群から選択される。本発明の一部の実施形態では、ＰＧ²は、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド及びＮ−ベンジリデンアミンから選択される。他の実施形態では、ＰＧ²は、ｔ−ブトキシカルボニル又はフタルイミドから選択される。本発明の一実施形態では、ＰＧ²は、ｔ−ブトキシカルボニルである。

「反応」という用語は、２以上の化学物質（典型的には、当技術分野において「反応体」又は「試薬」と呼ばれる）をまとめて、一方又は両方／全ての化学物質における化学的変化をもたらすことを意味する。

「ＰＧ¹の除去」は、本発明の方法の工程（ｉｉ）中に、式ＩＩの化合物からカルボキシ保護基ＰＧ¹を除去可能な試薬を使用して行われる。適切なかかるカルボキシ脱保護剤は、当業者に周知であり（上記Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓを参照のこと。）、酸又はアルカリの溶液のいずれでもよい。ＰＧ¹脱保護剤の濃度は、カルボキシ保護基ＰＧ¹を除去するのに十分であり、かつ、最終的な純度に影響を有さず、又は、使用される任意の容器との不適合をもたらさない限り限定されない。好ましくは、ＰＧ¹脱保護剤は、アルカリ溶液である。特定の実施形態では、ＰＧ¹脱保護剤は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの溶液であり、好ましい実施形態では、例えば、０．５〜２．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液である。反応工程は、ＳＰＥカラムの出口を閉じることにより可能である。これにより、ＰＧ¹脱保護剤は、その中に特定量の時間保持される。この反応工程の温度及び持続期間は、ＰＧ¹カルボキシ保護基を除去するのに十分であるのに必要である。特定の実施形態では、反応工程は、室温及び１〜５分の間の持続期間で行われる。

工程（ｉｉｉ）は、反応容器に熱を加えることを含む。加熱は、当業者に周知の方法を使用して行われることができ、反応容器がその後の工程（ｉｖ）に使用し得るように、反応容器に加えるのに適していなければならない。この工程（ｉｉｉ）は、工程（ｉｉ）と「同時」に行われる。この同時とは、ＰＧ¹の除去を行うのと同じタイミング、すなわち、式ＩＩの化合物が反応容器の外に移動させられた後であることを言う。この加熱工程に適した温度は、反応容器の耐久性以下であるべきである。例えば、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）製の反応容器については、温度は、約１３０℃以下である。ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）製の反応容器については、温度は、約２００℃以下である。便宜上、工程（ｉｉｉ）において、反応容器を加熱するのに使用される温度は、標識工程（ｉ）中に使用される温度に可能な限り近くとしてもよい。使用される放射標識の適切な温度は、約８０〜１４０℃、他の場合には、８５〜１３０℃の範囲である。

「ＰＧ²の除去」は、本発明の方法の工程（ｉｖ）中に、式ＩＩＩの化合物からアミン保護基ＰＧ²を除去可能な試薬を使用して行われる。適切なかかるアミン脱保護剤は、当業者に周知であり（上記Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓを参照のこと。）、酸又はアルカリの溶液のいずれでもよい。ＰＧ²脱保護剤の濃度は、アミン保護基ＰＧ²を除去するのに十分である限り限定されない。好ましくは、ＰＧ²脱保護剤は、酸溶液である。適切な酸としては、好ましくは、無機酸、例えば、塩酸、硫酸及び硝酸、並びに、有機酸、例えば、パーフルオロアルキルカルボン酸、例えば、トリフルオロ酢酸から選択された酸があげられる。特定の実施形態では、ＰＧ²脱保護剤は、塩酸である。他の実施形態では、ＨＣｌがＰＧ²脱保護剤として使用される場合、その濃度は、１．０〜４．０Ｍである。工程（ｉｖ）は、好ましくは、ＰＧ²の除去反応をより速く進行させるために、加熱して行われる。反応時間は、反応温度又は他の条件により決まる。例えば、工程（ｉｖ）が６０℃で行われる場合、十分な反応時間は、５分である。

式Ｉの前駆体化合物を、当技術分野において公知の方法に従って、又は、同方法を採用することにより得ることができる。同方法は、例えば、ＭｃＣｏｎａｔｈｙ ｅｔ ａｌ（２００３ Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔｏｐ；５８：６５７−６６６）又はＳｈｏｕｐ ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ（１９９９ Ｊ Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ；４２：２１５−２２５）等に記載されている。

好ましい態様では、［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣは、以下のｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（ａｎｔｉ−［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）であり、

式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、

式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物であり、

式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。

（式中、ＰＧ¹及びＰＧ²は上記の通りである。）。

一実施形態では、本発明の方法は自動化されている。好ましくは、本発明の方法は、自動合成装置において行われる。「自動合成装置」という用語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ（１９９９ Ｃｌｉｎ Ｐｏｓｉｔｒ Ｉｍａｇ；２（５）：２３３−２５３）に記載されているような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連の簡易な操作又は反応に集約されることを意味し、広範な材料に適用できる。かかる自動合成装置は、特に放射性医薬組成物が望まれる場合、本発明の方法に好ましい。これらは、供給者の範囲から商業的に入手できる（上記Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ）。供給者としては、例えば、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；ＣＴＩ Ｉｎｃ；Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ ｄｕ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ ３，Ｂ−１３４８ Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）；Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＢｉｏｓｃａｎ（ＵＳＡ）があげられる。

市販の自動合成装置は、放射性医薬品の製造の結果生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器も提供する。自動合成装置は、適切に設計された放射能作業セル内で使用するように設計されているので、通例、放射線遮蔽が設けられていない。放射能作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するのに適した放射線遮蔽をもたらすとともに、化学薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を除去するための換気装置を与える。自動合成装置は、好ましくはカセットを備える。「カセット」という用語は、合成装置の可動部材の機械的運動がカセットの外側から（即ち、外部から）カセットの動作を制御するように、自動合成装置（以下に定義する）に着脱自在かつ交換可能に装着できるように設計された装置を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立セプタムシールバイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合している。各弁は、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している。カセットを自動合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部材は、注射器のプランジャー先端をつかみ、注射器外筒を上昇又は降下させるように設計されている。

カセットは汎用性であり、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば、ＳＰＥ）の装着に適した複数の位置を有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は０．５〜１０ｍＬ、好ましくは０．５〜５ｍＬ、最も好ましくは０．５〜４ｍＬの容積を有しており、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒を移送できるように、カセットの３以上のポートが反応容器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ１５〜４０個の弁、最も好ましくは２０〜３０個の弁を有しており、２５個の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくは各々同一であり、最も好ましくは三方弁である。カセットは放射性医薬品製造に適するように設計され、医薬グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造される。

本発明での使用に好ましい自動合成装置は、放射性フッ素化放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するのに必要なすべての試薬、反応容器及び機器を含むディスポーザブルつまり使い捨てカセットを備えている。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、相互汚染のリスクを最小限に抑えながら各種の放射性ヨウ素標識放射性医薬品を製造できる融通性を自動合成装置が有することを意味する。カセットアプローチには、装置構成の単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスクの低減、ＧＭＰ（Good Manufacturing Practice）コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力、生産作業間の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ、使い捨てであり、そのため相互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。

以下の実施例は、本発明を更に説明するのに役立つものである。

例１は、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣを得る公知の方法を記載する。

例２は、本発明に基づいて、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣを得る方法を記載する。

実施例で用いた略称
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＰ 医薬品
ＨＬＢ 疎水性−親油性のバランス
Ｋ₂₂₂ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＱＭＡ 四級メチルアンモニウム
ＲＡＣ 放射能濃度
比較例１：［ ¹⁸ Ｆ］ＦＡＣＢＣの従来技術による合成
１（ｉ） ＦＡＳＴｌａｂカセット
全ての放射化学を、一回使用のカセットを使用する、市販のＧＥ ＦＡＳＴｌａｂ（商標）において行った。各カセットを、２５個の３方向ストップコックを備えるひとまとまりでモジュール化したマニホールドの周りに構築した。ストップコックは、全てポリプロピレン製である。簡潔に、カセットは、５ｍｌの反応器（環状オレフィンコポリマー）、１本の１ｍｌシリンジ及び２本の５ｍｌシリンジ、５本の予め充填したバイアルに接続するためのスパイク、１つの水バック（１００ｍｌ）並びに種々のＳＰＥカートリッジ及びフィルタを含む。流体経路を、窒素パージ、真空及び３本のシリンジにより制御する。完全に自動化したシステムを、サイクロトロン製造した［¹⁸Ｆ］フッ化物による一工程フッ素化用に設計する。ＦＡＳＴｌａｂを、シリンジの動き、窒素パージ、真空、温度調節等のイベントの段階的な時間依存シーケンスにおいて、ソフトウェアパッケージによりプログラムした。バイアルＡには、７９．５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ_(aq)（１１０５μｌ）におけるＫ₂₂₂（５８．８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８．１ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）が含まれた。バイアルＢには、４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）が含まれた。バイアルＣには、ＭｅＣＮ（４．１ｍｌ）が含まれた。バイアルＤには、（カセットにおいてアッセンブリするまで−２０℃で保存した）その乾燥状態における前駆体（４８．４ｍｇ、１２３．５μｍｏｌ）が含まれた。バイアルＥには、２Ｍ ＮａＯＨ（４．１ｍｌ）が含まれた。３０ｍｌの生成物回収ガラスバイアルに、２００ｍＭ クエン酸三ナトリウム（１０ｍｌ）を充填した。

１（ｉｉ） ［ ¹⁸ Ｆ］フッ化物の製造
キャリアを添加していない［¹⁸Ｆ］フッ化物を、ＧＥ ＰＥＴトレース ６シンクロトロン（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｏｓｌｏ）における、¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆ核反応により製造した。デュアルビームの、１６．５ＭｅＶのプロトンを使用するＨＡＶＡＲホイルを含む２つの同じＡｇターゲット上での３０μＡの電流を使用して、照射を行った。各ターゲットには、９６％以下の［¹⁸Ｏ］水（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）が含まれた。照射及びホットセルへの輸送後に、各ターゲットを、［¹⁶Ｏ］水（Ｍｅｒｃｋ、ＧＲ分析用の水）で洗浄した。水性の［¹⁸Ｆ］フッ化物を、ＱＭＡを通過させ、¹⁸Ｏ−Ｈ₂Ｏ回復バイアル内に入れた。次いで、ＱＭＡを、ＭｅＣＮによりフラッシュし、廃棄物に送った。

１（ｉｉｉ） ［ ¹⁸ Ｆ］フッ化物の標識
トラップした［¹⁸Ｆ］フッ化物を、バイアルＡからの溶出液を使用して、反応器内に溶出し、次いで、アセトニトリル（バイアルＣ）による共沸蒸留により乾燥させて濃縮した。ＭｅＣＮを、バイアルＤ中の前駆体と混合した。溶解した前駆体を、反応器に添加し、８５℃に加熱した。

１（ｉｖ） エステル保護基の除去
反応混合物を、水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。反応器を、水で洗浄し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。標識した中間体を、ｔＣ１８カートリッジに固定し、水で洗浄し、次いで、２Ｍ ＮａＯＨとインキュベートし、その後、２Ｍ ＮａＯＨを、廃棄物に送った。

１（ｖ） ＢＯＣ保護基の除去
次いで、水を使用して、（エステル基を含まない）標識した中間体を、ｔＣ１８カートリッジから反応器内に溶出した。ＢＯＣ基を、４Ｍ ＨＣｌを添加することにより加水分解し、反応器を加熱した。

１（ｖｉ） 精製
粗製の［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣを含む反応器の内容物を、ＨＬＢ及びアルミナカートリッジを通し、３０ｍｌの生成物バイアル内に送った。ＨＬＢ及びアルミナカートリッジを、水で洗浄し、生成物バイアル中に回収した。

１（ｖｉｉ） 製剤化
２Ｍ ＮａＯＨ及び水を、生成物バイアルに添加し、精製した医薬品（ＤＰ）を、総容量２６ｍｌで得た。

１（ｖｉｉｉ） 特徴決定
放射能濃度（ＲＡＣ）及びアセトニトリル濃度を、ＤＰについて測定した。

実施例２：発明の方法を使用する［ ¹⁸ Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成
エステル保護基の除去中に、空の反応器を５分間加熱したこと以外は、実施例１に定義した方法を使用した。

Claims (18)

1. １−アミノ−３−［^１８Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）を含む組成物であって、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）濃度が５０μｇ／ｍＬ以下であり、かつ５００〜５０００ＭＢｑ／ｍｌの放射能濃度（ＲＡＣ）を有する組成物を得る方法であって、
   （ｉ）［^１８Ｆ］フッ化物を、以下の式Ｉの前駆体化合物と反応させる工程であって、反応工程をアセトニトリル中で実施して、以下の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
   （式中、ＬＧは脱離基であり、ＰＧ^１はカルボキシ保護基であり、ＰＧ^２はアミン保護基である。）
   （式中、ＰＧ^１及びＰＧ^２は式Ｉで定義した通りである。）
   （ｉｉ）式ＩＩの化合物を反応容器の外に移して、ＰＧ^１の除去を行って、次の式ＩＩＩの化合物を得る工程と、
   （式中、ＰＧ^２は式Ｉで定義した通りである。）
   （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）と同時に、反応容器に熱を加える工程と、
   （ｉｖ）式ＩＩＩの化合物を反応容器に戻して、ＰＧ^２の除去を行って［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを得る工程と
   を含む、方法。
2. 前記組成物中のＭｅＣＮ濃度が２０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１記載の方法。
3. 前記組成物が、１０００〜５０００ＭＢｑ／ｍｌのＲＡＣを有する、請求項１又は請求項２記載の方法。
4. 前記組成物が、９９％以上の放射化学純度（ＲＣＰ）を有する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
5. ［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣが、次式のｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−［^１８Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
   
6. ＬＧが、直鎖若しくは枝分れＣ_１−１０ハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは枝分れＣ_１−１０アルキルスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
7. ＬＧが、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパーフルオロスルホン酸である、請求項６記載の方法。
8. ＬＧがトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項６又は請求項７記載の方法。
9. ＰＧ^１が直鎖若しくは枝分れＣ_１−１０アルキル鎖又はアリール置換基である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
10. ＰＧ^１がメチル、エチル、ｔ−ブチル又はフェニルである、請求項９記載の方法。
11. ＰＧ^１がメチル又はエチルである、請求項１０記載の方法。
12. ＰＧ^１がエチルである、請求項１１記載の方法。
13. ＰＧ^２がカルバメート置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
14. ＰＧ^２がｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド又はＮ−ベンジリデンアミンである、請求項１３記載の方法。
15. ＰＧ^２がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１４記載の方法。
16. ［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣが、次式のｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−［^１８Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）であり、
    式Ｉの化合物が、次の式Ｉａの化合物であり、
    式ＩＩの化合物が、次の式ＩＩａの化合物であり、
    の化合物であり、
    式ＩＩＩの化合物が、次の式ＩＩＩａの化合物である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
    式中、ＬＧは、請求項１又は請求項６乃至請求項８のいずれか１項記載の通りであり、ＰＧ^１は、請求項１又は請求項９乃至請求項１２のいずれか１項記載の通りであり、ＰＧ^２は、請求項１又は請求項１３乃至請求項１５のいずれか１項記載の通りである。
17. 自動化されている、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の方法。
18. 前記工程（ｉ）は、熱を加えて前記［^１８Ｆ］フッ化物を前記前駆化合物と反応させることを含み、
    前記工程（ｉ）及び（ｉｉｉ）で使用される温度は８０℃〜１４０℃の範囲内で実質的に同じである
    請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。