ES2864702T3 - Procedimiento de radiomarcaje - Google Patents

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Abstract

Un método para obtener una composición que comprende ácido 1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]-FACBC) en donde dicha composición comprende acetonitrilo (MeCN) en una concentración no mayor a 50 μg/ml y en donde dicha composición tiene una concentración radiactiva (RAC) de entre 500-5000 MBq/ml en donde dicho método comprende: (i) hacer reaccionar en un recipiente de reacción [18F]fluoruro con un compuesto precursor de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde: LG es un grupo saliente; PG1 es un grupo protector de carboxilo; y, PG2 es un grupo protector de amina; en donde dicha etapa de reacción se lleva a cabo en acetonitrilo; para obtener una mezcla de reacción que comprende un compuesto de Fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde: PG1 y PG2 son tal como se definen para la Fórmula I; (ii) transferir dicho compuesto de Fórmula II fuera de dicho recipiente de reacción sobre una columna de extracción en fase sólida (SPE); (iii) llevar a cabo la retirada de PG1 en la columna SPE para obtener así un compuesto de Fórmula III mientras se aplica simultáneamente calor al recipiente de reacción vacío: **(Ver fórmula)** en donde PG2 es tal como se define para la Fórmula I; y, (iv) transferir dicho compuesto de Fórmula III de nuevo a dicho recipiente de reacción tratado térmicamente para llevar a cabo la retirada de PG2 y así obtener [18F]-FACBC.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de radiomarcaje
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto radiofarmacéutico, en particular un derivado de aminoácido útil como trazador de tomografía por emisión de positrones (PET). El método de la invención es especialmente adecuado cuando está automatizado y ofrece ventajas sobre los métodos conocidos. En particular, la invención se refiere a un método para la preparación de ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC, también conocido como [18F]-fluciclovina).
Descripción de la técnica relacionada
El aminoácido no natural ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC, también conocido como [18F]-fluciclovina) es captado específicamente por transportadores de aminoácidos y se ha mostrado prometedor para la formación de imágenes de tumores con tomografía por emisión de positrones (PET).
Una síntesis conocida de [18F]-FACBC (documento EP2017258) comienza con la provisión del compuesto precursor protegido éster etílico del ácido 1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxílico. Este compuesto precursor se etiqueta primero con [18F]-fluoruro:
Figure imgf000002_0001
antes de la retirada de los dos grupos protectores:
Figure imgf000002_0002
Para luego obtener el producto farmacológico [18F]FACBC inyectable el [18F]FACBC bruto se purifica y luego se formula.
En el documento WO 2011/044410 A2, el ejemplo describe la preparación de 18F-FACBC, con una etapa al final para reducir el nivel de acetonitrilo.
En el procedimiento de rutina actual para producir [18F]FACBC la etapa de radiomarcaje (i) se lleva a cabo en un recipiente de reacción seguido de la transferencia del compuesto radiomarcado de Fórmula II anterior a una columna de extracción en fase sólida tC18 para la retirada del grupo protector de éster por hidrólisis alcalina. Durante este tiempo, el recipiente de reacción se lava varias veces con agua. A continuación, el compuesto desprotegido del éster se devuelve al recipiente de reacción para la retirada del grupo protector Boc mediante hidrólisis ácida. A pesar de lavar el recipiente de reacción varias veces, los presentes inventores han determinado niveles residuales de acetonitrilo en el producto farmacológico [18F]FACBC formulado que oscilan entre alrededor de 100 pg/ml y alrededor de 600 pg/ml. Si bien estos niveles son aceptables en términos de exposición diaria permitida y en el contexto de los criterios de aceptación para el producto farmacológico [18F]FACBC, la cantidad y la variabilidad observada es menos de la ideal.
Por lo tanto, hay alcance para la provisión de un producto farmacológico [18F]FACBC en donde los niveles de acetonitrilo se controlen más estrictamente, y preferiblemente dentro de un intervalo de concentración más bajo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un método novedoso para preparar una composición que comprende ácido 1 -amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]-FACBC). La composición de [18F]FACBC obtenida tiene cantidades bajas y uniformes de disolvente residual.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
La composición que comprende ácido 1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]-FACBC) obtenido mediante el método de la invención comprende acetonitrilo (MeCN) en una concentración no superior a 50 pg/ml.
En una realización, la composición comprende MeCN en una concentración no superior a 20 pg/ml.
En una realización, la composición tiene una concentración radiactiva (RAC) de entre 500-5000 MBq/ml, preferiblemente entre 1000-5000 MBq/ml. El RAC de la composición es preferiblemente el RAC del producto farmacológico tan pronto como se obtiene, es decir, inmediatamente tras la radiofluoración, desprotección, purificación y formulación.
En una realización, la composición tiene una pureza radioquímica (RCP) de al menos el 99%.
En una realización dicho [18F]FACBC en la composición es ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (anf/'-[18F]-FACBC):
Figure imgf000003_0001
La composición se obtiene mediante el método de la invención que se describe a continuación en el presente documento.
La presente invención proporciona un método para obtener la composición tal como se definió anteriormente en donde dicho método comprende:
(i) hacer reaccionar [18F]fluoruro con un compuesto precursor de Fórmula I:
Figure imgf000003_0002
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxilo; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
en donde dicha etapa de reacción se lleva a cabo en acetonitrilo;
para obtener una mezcla de reacción que comprende un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000003_0003
en donde:
PG1 y PG2 son tal como se definen para la Fórmula I;
(ii) transferir dicho compuesto de Fórmula II fuera de dicho recipiente de reacción a una columna de extracción en fase sólida (SPE);
(iii) llevar a cabo la retirada de PG1 en la columna SPE para obtener así un compuesto de Fórmula III mientras se aplica simultáneamente calor al recipiente de reacción vacío:
Figure imgf000003_0004
en donde PG2 es tal como se define para la Fórmula I; y,
(iv) transferir dicho compuesto de Fórmula III de nuevo a dicho recipiente de reacción tratado térmicamente para llevar a cabo la retirada de PG2 y así obtener [18F]-FACBC.
El método de la invención se lleva a cabo en gran medida tal como se describe en la técnica (p. ej. Shoup et al. 1999 J Labelled Comp Radiopharm; 42: 215-225, Svadberg et al. 2011 J Labelled Comp Radiopharm; 55: 97-102) con la adición de la etapa (iii).
El "[18F]fluoruro" adecuado para su uso en el método de la invención se obtiene normalmente como una solución acuosa de la reacción nuclear 18O(p,n)18F. Para aumentar la reactividad del fluoruro y reducir o minimizar los subproductos hidroxilados resultantes de la presencia de agua, normalmente el agua se elimina del [18F]-fluoruro antes de la reacción, y las reacciones de fluoración se llevan a cabo utilizando disolventes de reacción anhidros (Aigbirhio et al. 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Una etapa adicional que se utiliza para mejorar la reactividad de [18F]-fluoruro para reacciones de radiofluoración es añadir un contraión catiónico antes de la eliminación del agua. De forma adecuada, el contraión debería poseer suficiente solubilidad dentro del disolvente de reacción anhidro para mantener la solubilidad del [18F]-fluoruro. Por lo tanto, los contraiones que se usan normalmente incluyen iones metálicos grandes pero blandos tales como rubidio o cesio, potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio, en donde se prefieren potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio.
Un "compuesto precursor" comprende un derivado no radiactivo de un compuesto radiomarcado, diseñado de modo que la reacción química con una forma química conveniente del marcador detectable se produzca de forma específica en el sitio; puede realizarse en el mínimo número de etapas (idealmente una sola etapa); y sin la necesidad de una purificación significativa (idealmente sin purificación adicional), para proporcional el compuesto radiomarcado deseado. Tales compuestos precursores son sintéticos y pueden obtenerse convenientemente con buena pureza química.
Un "grupo saliente" adecuado en el contexto de la presente invención es un grupo químico que puede ser desplazado por reacción de desplazamiento nucleófilo con ion fluoruro. Estos son bien conocidos en la técnica de la química sintética. En algunas realizaciones, el grupo saliente de la presente invención es un sustituyente de ácido haloalquil sulfónico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de ácido alquil sulfónico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de ácido fluorosulfónico, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático. En otras realizaciones de la invención, el grupo saliente se selecciona de ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido nitrobencenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fluorosulfónico y ácido perfluoroalquilsulfónico. En algunas realizaciones, el grupo saliente es ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido toluensulfónico, y en otra realización, el grupo saliente es ácido trifluorometanosulfónico.
El término "grupo protector" se refiere a un grupo que inhibe o suprime reacciones químicas indeseables, pero que está diseñado para ser suficientemente reactivo para que pueda escindirse del grupo funcional en cuestión para obtener el producto deseado en condiciones suficientemente suaves que no modifiquen el resto de la molécula. Los grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”, Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (Cuarta edición, John Wiley & Sons, 2007).
El "grupo protector de carboxilo" PG1 es preferiblemente una cadena de alquilo C1-10 lineal o ramificado o un sustituyente de arilo. El término "alquilo" usado solo o como parte de otro grupo se define como cualquier grupo CnH2n+1 saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico. El término "arilo" se refiere a cualquier fragmento o grupo molecular C6-14 que se deriva de un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico, o un hidrocarburo heteroaromático monocíclico o policíclico. En una realización del método de la invención PG1 se selecciona de metilo, etilo, t-butilo y fenilo. En otra realización de la invención PG1 es metilo o etilo y en aun otra realización PG1 es etilo.
El "grupo protector de amina" PG2 previene adecuadamente la reacción entre 18F y el grupo amino en el procedimiento de proporcionar el compuesto de Fórmula II. Los ejemplos de grupos protectores de amina adecuados incluyen diversos sustituyentes de carbamato, diversos sustituyentes de amida, diversos sustituyentes de imida y diversos sustituyentes de amina. Preferiblemente, el grupo protector de amina se selecciona del grupo que consiste en sustituyentes de alquiloxicarbonilo C2-7 lineales o ramificados, sustituyentes de alqueniloxicarbonilo C3-7 lineales o ramificados, sustituyentes de benciloxicarbonilo C7-12 que pueden tener un grupo modificador, sustituyentes de alquilditiooxicarbonilo C2-7, sustituyentes de alquilamida C1-6 lineales o ramificados, sustituyentes de alquenilamida C2-6 lineales o ramificados, sustituyentes de benzamida C6-11 que pueden tener un grupo modificador, sustituyentes de imida C4-10 cíclicos, sustituyentes de imina C6-11 aromáticos que pueden tener un sustituyente, sustituyentes de alquilamina C1-6 lineales o ramificados, sustituyentes de alquenilamina C2-6 lineales o ramificados y sustituyentes de bencilamina C6-11 que pueden tener un grupo modificador. En algunas realizaciones de la invención PG2 se selecciona de t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftalimida y N-bencilidenamina. En otras realizaciones PG2 se selecciona de tbutoxicarbonilo o ftalimida. En una realización de la invención PG2 es t-butoxicarbonilo.
El término "reaccionar" se refiere a juntar dos o más sustancias químicas (normalmente denominadas en la técnica "reactantes" o "reactivos") para dar como resultado un cambio químico en una o ambas/todas las sustancias químicas.
La "retirada de PG1" se lleva a cabo utilizando un reactivo capaz de retirar el grupo protector de carboxilo PG1 del compuesto de Fórmula II durante la etapa (ii) del método de la invención. Los expertos en la técnica conocen bien tales agentes desprotectores de carboxilo adecuados (véase Greene y Wuts, más arriba,) y puede ser una solución ácida o alcalina. La concentración del agente desprotector de PG1 no está limitada siempre que sea suficiente para retirar el grupo protector de carboxilo PG1 y no tenga ningún efecto sobre la pureza final ni de como resultado una incompatibilidad con cualquier recipiente utilizado. Preferiblemente el agente desprotector de PG1 es una solución alcalina. En determinadas realizaciones, el agente desprotector de PG1 es una solución de hidróxido de sodio o de hidróxido de potasio y en una realización preferida es una solución de hidróxido de sodio, por ejemplo de 0,5-2,0 M. La etapa de reacción se habilita cerrando la salida de la columna SPE para que el agente desprotector de PG1 se retenga en el mismo durante un período de tiempo especificado. La temperatura y la duración de esta etapa de reacción deben ser suficientes para permitir la retirada del grupo desprotector de carboxilo de PG1. En determinadas realizaciones, la etapa de reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y durante una duración de entre 1­ 5 minutos.
La etapa (iii) comprende aplicar calor al recipiente de reacción, que puede llevarse a cabo usando métodos bien conocidos por el experto en la técnica y debe ser adecuado para su aplicación al recipiente de reacción de modo que el recipiente de reacción pueda usarse para la siguiente etapa (iv). Esta etapa (iii) se lleva a cabo "simultaneamente" a la etapa (ii), es decir, al mismo tiempo que se lleva a cabo la retirada de PG1, es decir, después de que el compuesto de Fórmula II se haya transferido fuera de dicho recipiente de reacción. Una temperatura adecuada para esta etapa de calentamiento no debería ser mayor que la tolerancia del recipiente de reacción, p. ej., para un recipiente de reacción hecho de copolímero de olefina cíclica (COC) una temperatura no mayor de aproximadamente 130°C y para un recipiente de reacción hecho de polieteretercetona (PEEK) una temperatura no mayor de aproximadamente 200°C. Por conveniencia, la temperatura usada para calentar el recipiente de reacción en la etapa (iii) puede ser lo más cercana posible a la temperatura usada durante la etapa de marcaje (i). Para el radiomarcaje, las temperaturas adecuadas que se utilizan están en el intervalo de aproximadamente 80-140°C, en otros casos de 85-130°C.
La "retirada de PG2" se lleva a cabo con un reactivo capaz de retirar el grupo protector de amina PG2 del compuesto de Fórmula III durante la etapa (iv) del método de la invención. Los expertos en la técnica conocen bien tales agentes desprotectores de aminas adecuados (véase Greene y Wuts, más arriba^ y puede ser una solución ácida o alcalina. La concentración del agente desprotector de PG2 no está limitado siempre que sea suficiente para retirar el grupo protector de carboxilo PG2. Preferiblemente el agente desprotector de PG2 es una solución ácida. Un ácido adecuado incluye preferiblemente un ácido seleccionado de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido perfluoroalquilcarboxílico, p. ej., ácido trifluoroacético. En determinadas realizaciones, el agente desprotector de PG2 es ácido clorhídrico y, en otras realizaciones, cuando se usa HCl como agente desprotector de PG2 está en una concentración de 1,0-4,0 M. La etapa (iv) se lleva a cabo preferiblemente con calor para permitir que la reacción de retirada de PG2 transcurra más rápidamente. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción u otras condiciones. Por ejemplo, cuando la etapa (iv) se realiza a 60°C, un tiempo de reacción suficiente es de 5 minutos.
Los compuestos precursores de Fórmula I pueden obtenerse siguiendo o adaptando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, los descritos por McConathy et al. (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666) o por Shoup y Goodman (1999 J Label Comp Radiopharm; 42: 215-225).
En un aspecto preferido, el [18F]-FACBC es ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (ant/-[18F]-FACBC):
Figure imgf000005_0001
dicho compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula la:
Figure imgf000005_0002
dicho compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IIa:
Figure imgf000005_0003
y,
dicho compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula Illa:
Figure imgf000006_0001
en donde PG1 y PG2 son los descritos anteriormente en el presente documento.
En una realización, el método de la presente invención está automatizado. Preferiblemente, el método de la invención se lleva a cabo en un aparato de síntesis automatizado. Por el término "aparato de síntesis automatizado" significa un módulo automatizado basado en el principio de operaciones unitarias tal como se describe por Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253). El término "operaciones unitarias" significa que los procesos complejos se reducen a una serie de operaciones o reacciones simples, que pueden aplicarse a una variedad de materiales. Tales aparatos de síntesis automatizados se prefieren para el método de la presente invención, especialmente cuando se desea una composición radiofarmacéutica. Están disponibles comercialmente de una variedad de proveedores (Satyamurthy et al, más arriba), incluyendo: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Bélgica); Raytest (Alemania) y Bioscan (EE. UU.).
Un aparato de síntesis automatizado comercial también proporciona recipientes adecuados para los desechos radiactivos líquidos generados como resultado de la preparación radiofarmacéutica. Los aparatos de síntesis automatizados normalmente no están dotados de protección contra la radiación, ya que están diseñados para ser empleados en una celda de trabajo radiactiva configurada de forma adecuada. La celda de trabajo radioactiva proporciona una protección adecuada contra la radiación para proteger al operador de una posible dosis de radiación, así como ventilación para retirar vapores químicos y/o radioactivos. El aparato de síntesis automatizado realiza preferiblemente la radiosíntesis por medio de un casete. Por el término "casete" quiere decirse una pieza de aparato diseñada para encajar de manera desprendible e intercambiable sobre un aparato de síntesis automatizado, de tal manera que el movimiento mecánico de las partes móviles del sintetizador controla el funcionamiento del casete desde fuera del casete, es decir, externamente. Los casetes adecuados comprenden una matriz lineal de válvulas, cada una conectada a un puerto donde pueden acoplarse reactivos o viales, ya sea mediante punción con aguja de un vial sellado con septo invertido o mediante juntas de unión herméticas al gas. Cada válvula tiene una junta macho-hembra que interactúa con un brazo móvil correspondiente del aparato de síntesis automatizado. La rotación externa del brazo controla así la apertura o el cierre de la válvula cuando el casete está unido al aparato de síntesis automatizado. Las partes móviles adicionales del aparato de síntesis automatizado están diseñadas para sujetarse a las puntas del émbolo de la jeringa y así levantar o presionar los cilindros de la jeringa.
El casete es versátil, normalmente tiene varias posiciones donde pueden acoplarse los reactivos, y varias adecuadas para el acoplamiento de viales de jeringa de reactivos o cartuchos de cromatografía (por ejemplo, para SPE). El casete siempre comprende un recipiente de reacción. Tales recipientes de reacción tienen preferiblemente de 0,5 a 10 ml, más preferiblemente de 0,5 a 5 ml y lo más preferiblemente de 0,5 a 4 ml de volumen y están configurados de manera que 3 o más puertos del casete estén conectados a ellos, para permitir la transferencia de reactivos o disolventes desde diversos puertos en el casete. Preferiblemente, el casete tiene de 15 a 40 válvulas en una matriz lineal, lo más preferiblemente de 20 a 30, siendo especialmente preferido 25. Las válvulas del casete son preferiblemente cada una idénticas, y lo más preferiblemente son válvulas de 3 vías. Los casetes están diseñados para que sean adecuados para la fabricación de radiofármacos y, por lo tanto, se fabrican a partir de materiales que son de calidad farmacéutica e idealmente también son resistentes a la radiólisis.
Los aparatos de síntesis automatizados preferidos para su uso con la presente invención comprenden un casete desechable o de un solo uso que comprende todos los reactivos, recipientes de reacción y aparatos necesarios para llevar a cabo la preparación de un lote dado de radiofármaco radiofluorado. El casete significa que el aparato de síntesis automatizado tiene la flexibilidad de ser capaz de fabricar una variedad de radiofármacos diferentes con un riesgo mínimo de contaminación cruzada, simplemente cambiando el casete. El enfoque de casete también tiene las ventajas de: configuración simplificada, por lo que se reduce el riesgo de error del operador; cumplimiento mejorado de GMP (Buenas Prácticas de Fabricación); capacidad de multi-trazador; cambio rápido entre series de producción; comprobación de diagnóstico automatizada previa a la ejecución del casete y los reactivos; verificación cruzada automatizada de códigos de barras de reactivos químicos frente a la síntesis que va a realizarse; trazabilidad de reactivos; de un solo uso y, por lo tanto, sin riesgo de contaminación cruzada, manipulación indebida y resistencia al abuso.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la invención.
Breve descripción de los ejemplos
El ejemplo 1 describe un método conocido para obtener [18F]FACBC.
El ejemplo 2 describe el método para obtener [18F]FACBC según la presente invención.
Lista de abreviaturas utilizadas en los ejemplos
BOC terc-butiloxicarbonilo
DP producto farmacológico
HLB equilibrio hidrófobo-lipófilo
K222 Kryptofix 222
MeCN acetonitrilo
QMA metil amonio cuaternario
RAC concentración radiactiva
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1: Síntesis de la técnica anterior de f18FIFACBC
1(i) Casete de FASTIab
Toda la radioquímica se realizó en un instrumento GE FASTlab™ disponible comercialmente con casetes de un solo uso. Cada casete está construido alrededor de un colector moldeado de una pieza con 25 llaves de paso de tres vías, todas hechas de polipropileno. Brevemente, el casete incluye un reactor de 5 ml (copolímero de olefina cíclica), una jeringa de 1 ml y dos jeringas de 5 ml, puntas para conectar cinco viales precargados, una bolsa de agua (100 ml) así como diversos cartuchos y filtros de SPE. Las vías de fluido se controlan con purga de nitrógeno, vacío y las tres jeringas. El sistema totalmente automatizado está diseñado para fluoraciones en una sola etapa con [18F]fluoruro. El paquete de software programó el instrumento FASTIab en una secuencia etapa a etapa dependiente del tiempo de eventos, tales como movimiento de las jeringas, purga de nitrógeno, vacío y regulación de la temperatura. El vial A contenía K222 (58,8 mg, 156 pmol), K2CO3 (8,1 mg, 60,8 pmol) en el 79,5% (v/v) de MeCN(ac) (1105 pl). El vial B contenía HCl 4 M (2,0 ml). El vial C contenía MeCN (4,1 ml). El vial D contenía el precursor (48,4 mg, 123,5 pmol) en su forma seca (almacenado a -20°C hasta el montaje del casete). El vial E contenía NaOH 2 M (4,1 ml). El vial de vidrio de recogida de producto de 30 ml se llenó con citrato trisódico 200 mM (10 ml).
1(ii) Producción de f18FIFluoruro
El [18F]fluoruro sin portador añadido se produjo a través de la reacción nuclear 18O(p,n)18F en un ciclotrón GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Las irradiaciones se realizaron utilizando una corriente de 30 pA de doble haz en dos dianas de Ag iguales con láminas HAVAR utilizando protones de 16,5 MeV. Cada diana contenía 1,6 ml de > 96% de [18O]agua (isótopos de Marshall). Después de la irradiación y el suministro a una celda caliente, cada diana se lavó con [16O]agua (Merck, agua para análisis GR). Se hizo pasar el [18F]fluoruro acuoso a través del QMA y al vial de recuperación de 18O-H2O. A continuación, se enjuagó el QMA con MeCN y se envió al desecho.
1(iii) Marcaje de f18FIfluoruro
El [18F]fluoruro atrapado se eluyó en el reactor usando eluyente del vial A y luego se concentró hasta sequedad mediante destilación azeotrópica con acetonitrilo (vial C). Se mezcló MeCN con el precursor en el vial D del cual se añadió el precursor disuelto al reactor y se calentó hasta 85°.
1(iv) Retirada del grupo protector de éster
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se envió a través del cartucho tC18. El reactor se lavó con agua y se envió a través del cartucho tC18. El intermedio marcado, fijado en el cartucho de tC18, se lavó con agua y luego se incubó con NaOH 2 M, después de lo cual el NaOH 2 M se envió al desecho.
1(v) Retirada del grupo protector BOC
El intermedio marcado (sin el grupo éster) se eluyó entonces del cartucho de tC18 al reactor usando agua. El grupo BOC se hidrolizó añadiendo HCl 4 M y calentando el reactor.
1(vi) Purificación
El contenido del reactor con el [18F]FACBC bruto se envió a través de los cartuchos de HLB y alúmina y al vial de producto de 30 ml. Los cartuchos de HLB y Alúmina se lavaron con agua y se recogieron en el vial de producto. 1(vii) Formulación
Se añadieron NaOH 2 M y agua al vial del producto, proporcionando un producto farmacológico (DP) purificado con un volumen total de 26 ml.
1(viii) Caracterización
Se midieron la concentración radiactiva (RAC) y la concentración de acetonitrilo en el DP.
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 2: Síntesis de [18F] FACBC utilizando el método inventivo
Se utilizó el método definido en el ejemplo 1, excepto que durante la retirada del grupo protector de éster, el reactor vacío se calentó durante 5 minutos.
Figure imgf000008_0002

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un método para obtener una composición que comprende ácido 1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]-FACBC) en donde dicha composición comprende acetonitrilo (MeCN) en una concentración no mayor a 50 pg/ml y en donde dicha composición tiene una concentración radiactiva (RAC) de entre 500-5000 MBq/ml en donde dicho método comprende:
(i) hacer reaccionar en un recipiente de reacción [18F]fluoruro con un compuesto precursor de Fórmula I:
Figure imgf000009_0001
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxilo; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
en donde dicha etapa de reacción se lleva a cabo en acetonitrilo;
para obtener una mezcla de reacción que comprende un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000009_0002
en donde:
PG1 y PG2 son tal como se definen para la Fórmula I;
(ii) transferir dicho compuesto de Fórmula II fuera de dicho recipiente de reacción sobre una columna de extracción en fase sólida (SPE);
(iii) llevar a cabo la retirada de PG1 en la columna SPE para obtener así un compuesto de Fórmula III mientras se aplica simultáneamente calor al recipiente de reacción vacío:
Figure imgf000009_0003
en donde PG2 es tal como se define para la Fórmula I; y,
(iv) transferir dicho compuesto de Fórmula III de nuevo a dicho recipiente de reacción tratado térmicamente para llevar a cabo la retirada de PG2 y así obtener [18F]-FACBC.
2. El método según se define en la reivindicación 1, en donde dicha concentración de MeCN en dicha composición no es superior a 20 pg/ml.
3. El método según se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en donde dicha composición tiene una RAC de entre 1000-5000 MBq/ml.
4. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde dicha composición tiene una pureza radioquímica (RCP) de al menos el 99%.
5. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho [18F]FACBC es ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (an/7-[18F]-FACBC):
Figure imgf000009_0004
6. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde LG es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de ácido alquilsulfónico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de ácido fluorosulfónico, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático.
7. El método según se define en la reivindicación 6, en donde LG es ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido nitrobencenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fluorosulfónico y ácido perfluoroalquilsulfónico.
8. El método según se define en la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde LG es ácido trifluorometanosulfónico.
9. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde PG1 es una cadena de alquilo C1-10 lineal o ramificado o un sustituyente de arilo.
10. El método según se define en la reivindicación 9, en donde PG1 es metilo, etilo, t-butilo y fenilo.
11. El método según se define en la reivindicación 10, en donde PG1 es metilo o etilo.
12. El método según se define en la reivindicación 11, en donde PG1 es etilo.
13. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde PG2 es un sustituyente de carbamato, un sustituyente de amida, un sustituyente de imida o un sustituyente de amina.
14. El método según se define en la reivindicación 13, en donde PG2 es t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftalimida o N-bencilidenamina.
15. El método según se define en la reivindicación 14, en donde PG2 es t-butoxicarbonilo.
16. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde dicho [18F]FACBC es ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (an//-[18F]-FACBC):
Figure imgf000010_0001
dicho compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula la:
Figure imgf000010_0002
dicho compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula IIIa:
en donde LG es según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6-8, PG1 es según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 10-13, y PG2 es según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13-15.
17. El método según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, que está automatizado.
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