JP2018523671A - 分子mrイメージング用マンガン系キレートコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月13日出願の米国仮特許出願第62/204,519号および2016年6月30日出願の米国仮特許出願第62/356,732号明細書(それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)により授与された助成金番号R01CA161221に基づいて政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に関する一定の権利を有する。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2およびR3は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
各R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
Qは、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Zは、H、OH、OR4、CO2R4、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHでありかつすべてのYがCHであるとき、R2またはR3の少なくとも1つはHでない。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
R2、R3、およびR4は、式:
R5およびR6は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
Xは、CZ、N、O、S、またはNR7であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR7であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R7およびR8は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
Qは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
各Z1は、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHであり、すべてのYがCHであり、かつR2、R3、およびR4のすべてが式VIIであるとき、R5またはR6の少なくとも1つはHでなく、さらに
R2、R3、またはR4の1つが式VIIIであり、かつR5およびR6のすべてがHであるとき、式VIIIの芳香環成分(すなわち、XおよびWを含有する環)は、DGと異ならなければならない。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2、R3、およびR4は、CO2H、(C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、およびPO3R5R6ならびに式:
Xは、CZ、N、O、S、またはNR5であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR5であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、PO3R5R6、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択される。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2およびR3は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
各R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
Qは、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Zは、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
Mは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、およびYb(III)からなる群から選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHでありかつすべてのYがCHであるとき、R2またはR3の少なくとも1つはHでない。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
R2、R3、およびR4は、式:
R5およびR6は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
Xは、CZ、N、O、もしくはSまたはNR7であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR7であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、C1〜6CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R7およびR8は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
Qは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
各Z1は、独立して、H、OH、OR7、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
Mは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、およびYb(III)からなる群から選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHであり、すべてのYがCHであり、かつR2、R3、およびR4のすべてが式VIIであるとき、R5またはR6の少なくとも1つはHでなく、さらに
R2、R3、またはR4の1つが式VIIIであり、かつR5およびR6のすべてがHであるとき、式VIIIの芳香環成分(すなわち、XおよびWを含有する環)は、DGと異ならなければならない。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2、R3、およびR4は、CO2H、(C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、およびPO3R5R6ならびに式:
Xは、CZ、N、O、もしくはSまたはNR4であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、PO3R5R6、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
Mは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、およびYb(III)からなる群から選択される。
(D1)a−(L1)b−TBM−(L2)c−(D2)d
(A)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、
TBMは、標的結合部分であり、
各D1は、独立して、請求項44〜48のいずれか一項に記載の金属キレートであり、
各D2は、独立して、請求項44〜48のいずれか一項に記載の金属キレートであり、
L1は、リンカーであり、
L2は、リンカーであり、
aは、0〜4の整数であり、
bは、0または1であり、
ただし、aが0のときbは0であり、
cは、0または1であり、
dは、0〜4の整数であり、
ただし、dが0のときcは0であり、
aおよびdの少なくとも1つは、1〜4の整数である。
本開示で明示的に定義されない一般に使用される化学略語は、The American Chemical Society Style Guide,Second Edition;American Chemical Society,Washington,DC(1997),“2001 Guidelines for Authors” J.Org.Chem.66(1),24A(2001)、および“A Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science”J.Peptide.Sci.5,465−471(1999)に見いだしうる。
本明細書には、高緩和性を有する金属キレートの調製に有用なキレート化配位子が提供される。いくつかの実施形態では、キレート化配位子は、高緩和性を有する非特異的金属キレートの調製に使用可能である。いくつかの実施形態では、キレート化配位子は、1つ以上の標的結合部分(TBM)を取り込むように修飾可能である。1つ以上の標的結合部分を有するキレート化配位子は、in vivoでキレート化配位子(および金属キレート)を1つ以上の部位に標的化可能である。キレート化配位子および金属キレートは、ミセル、リポソーム、エマルジョンなどの中へのキレートの自己集合を促進する基である自己集合部分(SAM)を取り込むように修飾可能である。いくつかの実施形態では、キレート化配位子および金属キレートはまた、生物学的分子の高スループット、多重化、ならびに/またはリアルタイムの検出および分析(たとえば、免疫アッセイまたはリアルタイムPCRの用途)に使用するための発光プローブとしても有用である。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択される(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)。いくつかの実施形態では、R1部分は、隣接原子たとえば隣接炭素原子を介して(たとえば、エチレン上の1および2位の炭素を介する結合)、または単一のメチレンにより分離された原子を介して(たとえば、プロピレン上の1および3位の炭素を介する結合)隣接窒素に結合される。類似の結合は、R1の環状部分で、たとえば、隣接炭素原子を介する結合(たとえば、シクロヘキシレン上の1および2位の炭素を介する結合)で観測しうる。
各R2およびR3は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
各R4およびR5は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
DGは、
Yは、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Qは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、かつ
Zは、H、OH、OR4、CO2R4、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]からなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、イソチオシアニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、(ここで、フェニルは、置換または非置換でありうる)、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択される。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択される(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)。
R2、R3、およびR4は、式:
各R5およびR6は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択されからなる群から独立して選択され、
Xは、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
Wは、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、かつ
各Zは、H、OH、OR7、CO2R7、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および−[L]−[TBM]から独立して選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
各R7およびR8は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR4であり、
各Qは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR4であり、かつ
各Z1は、H、OH、OR7、CO2R7、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択される(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)。
式中、
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択される(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)。
各R2、R3、およびR4は、CO2H、(C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、およびPO3R5R6ならびに式
Xは、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、かつ
各Zは、独立して、H、OH、OR5、CO2R5、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、PO3R5R6、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
各R5およびR6は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択される。
キレート化配位子は、上述したように、1つ以上の標的結合部分(TBM)を取り込むように修飾しうる。TBMは、ペプチド、核酸、または小有機分子を含みうる。それらの例は以下に提供される。TBMは、in vivoでキレート化配位子および金属キレートを標的に結合させる。典型的には、TBMは標的に対して親和性を有する。たとえば、TBMは、10μM未満または5μM未満または1μM未満または100nM未満の解離定数でその標的に結合可能である。いくつかの実施形態では、TBMは、他の生理学的標的と比べて特異的標的に対して特異的結合親和性を有する。たとえば、TBMは、コラーゲンに対するその解離定数と比べてフィブリンに対するより小さい解離定数を呈しうる。いくつかのTBMは、必ずしも標的に接着するとは限らないが、特異的標的の存在下でコントラスト剤の緩和性の変化を促進する。たとえば、TBMは、ペルオキシダーゼ酵素により生成される反応性酸素種(ROS)の存在下で緩和性の変化を促進しうる。
の1つを有しうる(たとえば、国際公開第96/23526号パンフレットを参照されたい)。
低濃度標的の磁気共鳴イメージングは、コントラスト剤の緩和性により制限されうる。コントラスト剤の感度を改善するために、キレート化配位子および金属キレートの共有結合集合および非共有結合集合を含めて多くのキレートを集合一体化させるさまざまな戦略がとられてきた。非共有結合法は、分子の集合体を形成するために自己または類似の基との相互作用が可能な基の使用を必要とする。キレート化配位子は、上述したように、1つ以上の自己集合部分(SAM)を取り込むように修飾しうる。SAMは、脂質、長鎖アルキル基または置換アルキル基、ペルフルオロカーボン、ペプチド、核酸、または小有機分子を含みうる。SAMは、キレート化配位子および金属キレートを自己会合させてより大きな凝集体、粒子、または集合体を形成させうる。
いくつかの実施形態では、TBMは、リンカー(L)を介してキレート化配位子に共有結合される。Lは、たとえば、線状、分枝状、または環状のペプチド配列を含みうる。一実施形態では、Lは、線状ジペプチド配列G−G(グリシン−グリシン)を含みうる。TBMがペプチドを含む実施形態では、Lは、アミド部分として、TBMペプチドのN末端、C末端、またはN末端およびC末端の両方をキャッピング可能である。他の例示的なキャッピング部分は、スルホンアミド、ウレア、チオウレア、およびカルバメートを含む。リンカーはまた、線状、分枝状、または環状のアルカン、アルケン、またはアルキン、さらにはホスホジエステル部分を含みうる。Lは、ケトン、エステル、アミド、エーテル、カーボネート、スルホンアミド、またはカルバメートの官能基をはじめとする1個以上の官能基で置換しうる。企図される特異的リンカーは、−(O−(CH2)2−O)n(式中、n=1〜20,000、より特定的にはn=1〜6)NH−CO−NH−、−CO−(CH2)n−NH−(式中、n=1〜10)、dpr、dab、−NH−Ph−、−NH−(CH2)n−(式中、n=1〜10)、−CO−NH−、−(CH2)n−NH−(式中、n=1〜10)、−CO−(CH2)n−NH−(式中、n=1〜10)、−CS−NH−、および
キレート化配位子は、1つ以上の金属イオンに結合して金属キレートを生成可能である。金属キレートは、当技術分野で周知の方法により調製可能である。たとえば、国際公開第96/23526号パンフレット、米国特許第6,406,297号明細書、および同第6,515,113号明細書(それらはすべてその全体が参照により組み込まれる)および以下の実施例を参照されたい。
キレート化配位子は、診断目的で前述したように金属キレートの調製に使用可能である。たとえば、Mn(II)を用いて調製された金属キレートは、MRイメージングでコントラスト剤として有用でありうる。TBMを取り込んだコントラスト剤は、標的に結合可能であるので、標的化MR用途に、たとえば、血流、血餅、病変、または心筋のイメージングにとくに有用でありうる。いくつかの実施形態では、コントラスト剤の少なくとも約10%(たとえば、少なくとも約50%、約80%、約90%、約92%、約94%、または約96%)は、生理学的適合性濃度のコントラスト剤および標的で所望の標的に結合可能である。標的へのコントラスト剤の結合度は、さまざまな平衡結合法、たとえば、限外濾過法、平衡透析、アフィニティークロマトグラフィー、またはプローブ化合物の競合結合阻害もしくは変位により評価可能である。
MRIコントラスト剤は、従来のMRIコントラスト剤と同様に使用可能である。たとえば、有効量のコントラスト剤が患者(たとえば、ヒトなどの動物)に投与され、患者のMR画像が取得される。TBMを有する実施形態では、結合されたコントラスト剤を有する標的の磁気共鳴信号と、バックグラウンドの血液または組織の磁気共鳴信号と、のコントラスト比を優先的に増加させるコントラスト強調イメージングシーケンスを使用可能である。これらの技術としては、高速スピンエコーシーケンスのように血液を暗色にしようと試みるブラックブラッドアンギオグラフィーシーケンス、フロースポイルグラディエントエコーシーケンス、および流入血液を抑制するアウトオブボリューム抑制技術が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの方法はまた、標的とバックグラウンド組織との間のコントラストを増加させる反転回復準備シーケンスまたは飽和回復準備シーケンスのようにコントラスト強調標的と血液および組織との間のT1差によりコントラスト差を向上させるフロー非依存技術を含む。T2技術の準備方法もまた、有用であることを証明しうる。最後に、磁化移動技術の準備もまた、コントラスト剤によりコントラストを向上させうる。
一般的事項。化学品および溶媒はすべて、商業的に購入してさらなる精製を行うことなく使用した。
A. N−((5−メトキシカルボニル)−ピリジン−2−イル)メチル−N,N’,N’−trans−1,2−シクロヘキシレンジアミントリアセテート(PyC3A5−メチルエステル)(4)の合成
tBu保護CBP−PyC3A4(21)。DIPEA(ウェットpH試験紙)を用いてpH9に調整された3mL DMF/1mL H2O中で撹拌しながらEP−3533ペプチドのバッチ(Caravan,P.,Biplab,D.,Dumas,S.,Epstein,F.H.,Helm,P.A.,Jacques,V.,Koerner,S.,Kolodziej,A.,Shen,L.,Sun,W.−C.,Zhang,Z.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,8171を参照されたい)(0.154g、0.067mmol)に17(0.280g、0.407mmol)を少しずつ添加した。16時間撹拌した後、溶液を100mLの水で希釈し、フリーズドライ処理し、粗白色残渣を得た。さらなる精製を行うことなく化合物21をその次の工程に移行した。ESI−MS:m/3z=1337.0[M+3H]3+、計算値1337.0。
CBP−PyC3A4(22)。4mLの91:3:3:3のTFA:メタンスルホン酸:1−ドデカンチオール:H2O中で化合物21を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を100mLの冷Et2Oに添加し、生成物を沈殿させた。遠心分離により50mLのコニカルチューブの底に固体を捕集し、デカンテーションにより分離した。さらなる精製を行うことなく化合物22をその次の工程に移行した。ESI−MS:m/3z=1168.0[M+3H]3+、計算値1167.8。
MnCBP(23)。MnCl2・4H2O(0.047g、0.237mmol)のバッチを粗製物22に添加し、次いで、HPLCにより精製して23を形成した。ESI−MS:m/6z=1221.0[M+6H]3+、計算値1221.1。
N−((5−ヒドラジド)−ピリジン−2−イル)メチル−N,N’,N’−trans−1,2−シクロヘキシレンジアミントリアセテート(PyC3A−5−ヒドラジド)(24)。17(0.180g、0.262mmol)のバッチおよびtert−ブチルカルバゼート(0.070g、0.606mmol)を5mL MeOH/2mL THF中で撹拌した。反応混合物のpHを約9に調整した(ウェットpH試験紙)。2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、5mLの6M HCl中に入れた。2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して白色固体とし、H2O中に入れた。いずれの固体も濾過により除去した。この反応混合物の小アリコートを取り出し、方法P7により精製し、白色粉末として24を得た。ESI−MS:m/z=438.2[M+H]+、計算値:438.2。
キレート金属錯体への親油機能の取込みは、血清中アルブミンなどの血漿中タンパク質への結合を向上させる。この結合は、PBS中で測定されるものと比較してヒト血漿中で測定される緩和性の変化を提供する。ほとんどの場合、緩和性(r1またはr2)の大きな(40〜170%)増加が観測される(表1)。
プローブの親和性は、DD(E)蛍光偏光変位アッセイを用いて評価した(上記方法を参照されたい)。18またはEP−2104Rの濃度の関数としてのDD(E)からのフィブリン結合ペプチドのテトラメチルローダミン標識誘導体(TRITC−Tn6と称される)の変位は、蛍光異方性(図1)の対応する変化を観測することにより検出した。TRITC−Tn6プローブのKdは、Kolodziej(Bioconjugate Chem.53:548−556)により記載されたように、DD(E)タンパク質で滴定して得られた蛍光データを当てはめることにより決定した。18は、Kd=110nMでDD(E)に結合する。我々は、同一のDD(E)調製物でEP−2104RのKd=240nMを記録した。
迅速交換水共配位子(交換速度=108s−1)の存在は、20のH2 17O横緩和性の温度依存性をモニターすることにより確証された(図2)(上記方法を参照されたい)。
20の緩和性値は、1.4T、37℃においてpH7.4トリス緩衝液、ウシ血漿、4.5%wt/v BSA、ヒトフィブリノーゲン、およびヒトフィブリンゲル中で記録した(表2)。18は、ヒトフィブリノーゲンまたは豊富な血漿中タンパク質と比較してフィブリンゲルの存在下でより大きい緩和性を呈する。
化合物20は、高い被視認性を有して動脈血栓の可視化を提供し、そのイメージングは、ex vivo組織学により支持される(図3)。驚くべきことに、20は、さらに高い緩和性を有することが知られるGd系フィブリンイメージングプローブEP−2104Rに等価な血栓nSNRおよび血栓対筋肉コントラスト対ノイズ比(CNR)を提供する(J.Am.Chem.Soc.2008,130:6025)(図4)。このデータは、MRコントラストを付けるMnの効力をさらに際立たせる。
化合物20は、22.6±6.8分の半減期で血液からクリアリングされる(図5)。ベースラインレベルを超えるMnの有意な増加は、腎臓および筋肉でのみ見いだされ、それぞれ、1グラム当たり注射用量の0.37±0.14および0.02±0.02パーセントが残留する(表3)。
化合物33および34の緩和性は、水およびヒト血漿で測定した(表4)。33および34の酸化状態の切替えで観測された緩和性変化は、条件A〜Dで、それぞれ、660%、900%、500%、および400%である。
PBS中での化合物33の緩和性(1.41T、37℃)は、10U/mLグルコースオキシダーゼ+8mMグルコースにより生成された定常状態濃度の過酸化水素の存在下で測定した(図6)。測定は、ホースラディッシュペルオキシダーゼの不在下または存在下で行った。黒丸および白丸は、それぞれ、ペルオキシダーゼ酵素の不在下および存在下での緩和性を表す。実線は、データへの当てはめを表す。
5モル当量のL−システインを用いたときと用いないときのヒト血漿中の34の時間の関数としてのr1(1.4T、37℃)は、それぞれ、黒丸および白丸により表される(図8)。実線は、データへの当てはめを表す。L−システインの添加は、化合物34から化合物33への迅速な変換をトリガーしてこれによりr1の大きな増加を引き起こす。
Claims (59)
- 式(I):
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2およびR3は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
各R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
Qは、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Zは、H、OH、OR4、CO2R4、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHでありかつすべてのYがCHであるとき、R2またはR3の少なくとも1つはHでない)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - DGが、
- QがCHである、請求項1または2に記載の化合物。
- YがCHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのYがCZ(ここで、Zは、CO2R4、C1〜C6アルキル、およびOR4からなる群から選択される)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのYがCZ(ここで、Zは、CO2R4、C1〜C6アルキル、およびOR4からなる群から選択される)であり、かつ他のYがすべてCHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4がHまたはC1〜C6アルキル(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個のOH基により任意選択的に置換される)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- DGが、
- DGが、
- 少なくとも1つのYがN、O、S、またはNR4である、請求項10に記載の化合物。
- 1つのYがNR4でありかつ残りのYがCHである、請求項10〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- DGが、
- DGが、
- 少なくとも1つのYがN、O、S、またはNR4である、請求項14に記載の化合物。
- 1つのYがNR4でありかつ残りのYがCHである、請求項14または15に記載の化合物。
- DGが、
- DGが、
- DGが、
- R1がC3〜C10シクロアルキレンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC6シクロアルキレンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
- R1がC1〜C6アルキレンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC2アルキレンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
- R2がHである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 式(VI):
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
R2、R3、およびR4は、式:
R5およびR6は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
Xは、CZ、N、O、S、またはNR7であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR7であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R7およびR8は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
Qは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
各Z1は、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHであり、すべてのYがCHであり、かつR2、R3、およびR4のすべてが式VIIであるとき、R5またはR6の少なくとも1つはHでなく、さらに
R2、R3、またはR4の1つが式VIIIであり、かつR5およびR6のすべてがHであるとき、式VIIIの芳香環成分(すなわち、XおよびWを含有する環)は、DGと異ならなければならない)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1が1,2−シクロヘキシレンであり、R2、R3、およびR4が式VIIであり、R5およびR6がHであり、かつDGが式XIであり、しかも1つのYが[L]−[TBM](ここで、[L]は−C(O)−であり、かつ[TBM]は−NHNH2である)である、請求項29に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 式(XV):
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2、R3、およびR4は、CO2H、(C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、およびPO3R5R6ならびに式:
Xは、CZ、N、O、S、またはNR5であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR5であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、PO3R5R6、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、かつ
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1が1,2−エチレンであり、R2がCOOHであり、R3が式XVI(ここで、XはNでありかつWはすべてCHである)であり、かつR4が化合物式XVIから選択される、請求項32に記載の化合物。
- R4が、
- R4が、
- R4が、
- R4が、
- R1が1,2−エチレンであり、R2がCOOHであり、R3がCOOHであり、かつR4が化合物式XVIから選択される、請求項32に記載の化合物。
- R4が、
- R4が、
- R4が、
- R4が、
- 前記化合物が、
- 式(XVII):
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2およびR3は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
各R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
Qは、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Zは、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
Mは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、およびYb(III)からなる群から選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHでありかつすべてのYがCHであるとき、R2またはR3の少なくとも1つはHでない)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が、
- 式(XVIII):
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
R2、R3、およびR4は、式:
R5およびR6は、H、CO2H、(C1〜C6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、
Xは、CZ、N、O、もしくはSまたはNR7であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR7であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、C1〜6CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R7およびR8は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
DGは、
各Yは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
Qは、独立して、CH、CZ1、N、O、S、またはNR7であり、
各Z1は、独立して、H、OH、OR7、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
Mは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、およびYb(III)からなる群から選択され、
ただし、QがCHまたはCCOOHであり、すべてのYがCHであり、かつR2、R3、およびR4のすべてが式VIIであるとき、R5またはR6の少なくとも1つはHでなく、さらに
R2、R3、またはR4の1つが式VIIIであり、かつR5およびR6のすべてがHであるとき、式VIIIの芳香環成分(すなわち、XおよびWを含有する環)は、DGと異ならなければならない)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(XIX):
R1は、C2〜C6アルキレン、C3〜C10シクロアルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、(C1〜C6)ジアルキル(C6〜C10アリーレン)、および(C1〜C6)ジアルキル(5〜10員ヘテロアリーレン)からなる群から選択され(ここで、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、かつR1は、R1上の1,2または1,3位を介して隣接窒素に結合され、
各R2、R3、およびR4は、CO2H、(C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、およびPO3R5R6ならびに式:
Xは、CZ、N、O、もしくはSまたはNR4であり、
各Wは、独立して、CH、CZ、N、O、S、またはNR4であり、
各Zは、独立して、H、OH、OR4、CO2H、−(C1〜6アルキル)CO2H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C(O)NR5R6、CH2NHCOR5、C(O)N(OH)R5、C(O)NHSO2R5、CH2NHSO2R5、N(OH)C(O)R5、P(R5)O2R6、PO3R5R6、および−[L]−[TBM]から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
各R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され(ここで、アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されたRX基により任意選択的に置換される)、
Lは、リンカーであり、
TBMは、標的結合部分であり、
各RXは、OH、SH、CN、NO2、ハロ、プソイドハロ、アミノ、チオニル、スルフィニル、スルホニル、スルホ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルキルアミン、ホスフィネート、ホスフィネートエステル、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスホジエステル、C1〜4アルキルホスホジエステル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4アルキル)フェニル、および−[L]−[TBM]からなる群から独立して選択され、かつ
Mは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、およびYb(III)からなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が、
- 式(A):
(D1)a−(L1)b−TBM−(L2)c−(D2)d
(A)
(式中、
TBMは、標的結合部分であり、
各D1は、独立して、請求項44〜48のいずれか一項に記載の金属キレートであり、
各D2は、独立して、請求項44〜48のいずれか一項に記載の金属キレートであり、
L1は、リンカーであり、
L2は、リンカーであり、
aは、0〜4の整数であり、
bは、0または1であり、
ただし、aが0のときbは0であり、
cは、0または1であり、
dは、0〜4の整数であり、
ただし、dが0のときcは0であり、
aおよびdの少なくとも1つは、1〜4の整数である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - [TBM]が、
- [TBM]が、
- D1およびD2が請求項1に記載の化合物(ただし、R1は1,2−シクロヘキシレンであり、R2はHであり、R3はHであり、DGは式IIであり、QはCHであり、Qのα位のYはC−[L]−TBMでありかつ他のYはすべてCHであり、かつLは−C(O)−である)である、請求項49に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 患者の磁気共鳴(MR)イメージングを行う方法であって、
a)有効量の請求項44〜53のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する工程と、
b)前記患者のMR画像を取得する工程と、
を含む方法。 - 患者において腫瘍のイメージングを行う方法であって、
a)有効量の請求項44〜53のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する工程と、
b)前記患者において腫瘍のMR画像を取得する工程と、
を含む方法。 - 患者において血餅のイメージングを行う方法であって、
a)有効量の請求項44〜53のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する工程と、
b)前記患者において血餅のMR画像を取得する工程と、
を含む方法。 - 患者において脳病変のイメージングを行う方法であって、
a)有効量の請求項44〜53のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する工程と、
b)前記患者において脳病変のMR画像を取得する工程と、
を含む方法。 - 患者において破綻した血液脳関門の存在または不在を検出する方法であって、
a)有効量の請求項44〜53のいずれか一項に記載の化合物(ただし、MはMn(II)である)を前記患者に投与する工程と、
b)前記患者の脳の第1のMR画像を取得する工程と、
c)前記患者の脳の第2のMR画像を取得する工程と、
d)前記画像を比較する工程と、
を含む方法。 - 患者において動脈狭窄の存在または不在を検出する方法であって、
a)有効量の請求項44〜53のいずれか一項に記載の化合物(ただし、MはMn(II)である)を前記患者に投与する工程と、
b)患者の動脈の第1のMR画像を取得する工程と、
c)化合物の注射直後の患者の動脈の第2のMR画像を取得する工程と、
d)前記画像を比較する工程と、
を含む方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04337729A (ja) * | 1991-05-14 | 1992-11-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法及び写真 用漂白定着組成物 |
JP2003525282A (ja) * | 2000-03-02 | 2003-08-26 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 診断および治療用の新規キノリン配位子および金属錯体 |
WO2014044916A1 (en) * | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Qi Wang | Chelates, chelating agents, conjugates derived thereof and their use |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4622420A (en) | 1980-03-18 | 1986-11-11 | The Regents Of The University Of California | Chelating agents and method |
US4880008A (en) | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
US4899755A (en) | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
US4889931A (en) | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
AU4562693A (en) | 1992-07-01 | 1994-01-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Contrast agents for mr diagnosis |
JP3437013B2 (ja) * | 1994-10-20 | 2003-08-18 | 富士写真フイルム株式会社 | 新規な鉄錯体、その製造方法、写真用処理組成物およびその処理方法 |
EP0713139B1 (en) * | 1994-10-20 | 1998-06-03 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Novel, iron complex, process for producing the same, photographic processing composition and processing process using the same |
TW319763B (ja) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
DE19603033A1 (de) | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
AU2892897A (en) * | 1996-06-19 | 1998-01-07 | Unilever Plc | Bleach activation |
ATE272049T1 (de) | 1999-02-18 | 2004-08-15 | Univ California | Salicylamid-lanthanid komplexe zur verwendung als lumineszenzmarker |
EP1154990B1 (en) | 1999-02-18 | 2004-12-22 | The Regents Of The University Of California | Phthalamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers |
EP1165738B1 (en) * | 1999-04-01 | 2005-07-27 | Unilever Plc | Composition and method for bleaching a substrate |
EA200200220A1 (ru) | 1999-07-29 | 2002-08-29 | Эпикс Медикал, Инк. | Нацеливающие мультимерные визуализирующие агенты с механизмом мультилокусного связывания |
TWI290146B (en) | 1999-07-29 | 2007-11-21 | Dyax Corp | Binding moieties for fibrin |
US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
TWI240632B (en) | 2001-07-30 | 2005-10-01 | Epix Medical Inc | Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents |
US6869591B2 (en) | 2002-03-26 | 2005-03-22 | Barnes-Jewish Hospital | Paramagnetic particles that provide improved relaxivity |
FR2856689A1 (fr) | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
FR2890657B1 (fr) * | 2005-09-15 | 2007-11-09 | Commissariat Energie Atomique | Procede d'obtention de complexes de lanthanides hautement luminescents. |
US20070293656A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-12-20 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Collagen binding peptides |
JP5364589B2 (ja) | 2006-12-11 | 2013-12-11 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 診断および治療適用用フィブリン結合ペプチドコンジュゲート |
WO2011052532A1 (ja) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | 住友化学株式会社 | 多座配位子金属錯体 |
DK2536691T3 (en) * | 2010-02-19 | 2018-02-19 | Nordion Canada Inc | BIFUNCTIONAL CHELATING AGENT |
SI2941434T1 (sl) * | 2013-01-07 | 2021-08-31 | The General Hospital Corporation | Sredstva za magnetno resonanco na osnovi mangana |
US20140350256A1 (en) * | 2013-05-21 | 2014-11-27 | University Of Southern Denmark | Iron and manganese complexes comprising hexadentate monocarboxylato-containing ligands and their use for the catalysis of oxidation reactions |
EP3077009A4 (en) * | 2013-12-03 | 2017-06-14 | The General Hospital Corporation | Molecular imaging probes |
AR104939A1 (es) * | 2015-06-10 | 2017-08-23 | Chemsenti Ltd | Método oxidativo para generar dióxido de cloro |
US10233205B2 (en) * | 2015-08-07 | 2019-03-19 | Auburn University | Magnetic resonance imaging contrast agent capable of detecting hydrogen peroxide and reducing reactive oxygen species |
CN114890941A (zh) * | 2015-08-13 | 2022-08-12 | 通用医疗公司 | 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04337729A (ja) * | 1991-05-14 | 1992-11-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法及び写真 用漂白定着組成物 |
JP2003525282A (ja) * | 2000-03-02 | 2003-08-26 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 診断および治療用の新規キノリン配位子および金属錯体 |
WO2014044916A1 (en) * | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Qi Wang | Chelates, chelating agents, conjugates derived thereof and their use |
Also Published As
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