UA75364C2 - Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof - Google Patents
Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA75364C2 UA75364C2 UA2003032069A UA2003032069A UA75364C2 UA 75364 C2 UA75364 C2 UA 75364C2 UA 2003032069 A UA2003032069 A UA 2003032069A UA 2003032069 A UA2003032069 A UA 2003032069A UA 75364 C2 UA75364 C2 UA 75364C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- general formula
- residue
- title
- Prior art date
Links
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title claims abstract description 14
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 title claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 15
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 324
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 20
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 9
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 310
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 293
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 160
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 97
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 94
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 78
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 78
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 76
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 71
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 63
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 59
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 43
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 37
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- -1 (Ce) Chemical compound 0.000 description 24
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 23
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 19
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 18
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 17
- WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 15
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 14
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXMHAXQPVIMQLA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JXMHAXQPVIMQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 5
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 4
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SISLQIJSYSODCF-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound C=1C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)O)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SISLQIJSYSODCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,5,5,6,6-nonafluoro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)piperazine Chemical compound FN1C(F)(F)C(F)(F)N(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXMYMNBHSMTEB-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 1,4,7,10-tetrazacyclododecane-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1CNCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XLXMYMNBHSMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- FSICMNGKCHFHGP-AMTLMPIISA-N lactobiono-1,5-lactone Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(=O)[C@H](O)[C@H]1O FSICMNGKCHFHGP-AMTLMPIISA-N 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 2
- 229940093474 manganese carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical class FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HMEOEMKYYQXUAN-HENWMNBSSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-benzyl-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1(O)CC1=CC=CC=C1 HMEOEMKYYQXUAN-HENWMNBSSA-N 0.000 description 1
- OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N (3s,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-octadecafluorocyclononane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUFJUJMSCHNDB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane-1,2-diol Chemical compound OC(F)(F)C(O)(F)C(F)(F)F XZUFJUJMSCHNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,5,5,6,6,8,8,9,9,11,11,12,12,14,14,15,15-icosafluoro-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecane Chemical compound FC1(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC1(F)F CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC1=CC=C(O)C([NH3+])=C1 VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(carboxymethoxy)phenyl]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=C(CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOSIWKADJDNVMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCC(O)=O FOSIWKADJDNVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOVBMZPOXNHDCH-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOVBMZPOXNHDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001211977 Bida Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical group [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N N(2)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KDJVJXQQGKHDBR-UHFFFAOYSA-N [Dy+2] Chemical compound [Dy+2] KDJVJXQQGKHDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRNWGIBSRHPBF-UHFFFAOYSA-N [Ho+2] Chemical compound [Ho+2] SRRNWGIBSRHPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNUWRWGOAXBKJ-UHFFFAOYSA-N [Sm+] Chemical compound [Sm+] PSNUWRWGOAXBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFIGMLVJVYPEG-UHFFFAOYSA-N [Tb+2] Chemical compound [Tb+2] IEFIGMLVJVYPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCC(O)=O SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical compound [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000056 copulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRFUJHNVNOBMY-UHFFFAOYSA-N fenobucarb Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1OC(=O)NC DIRFUJHNVNOBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N gadolinium(2+) Chemical compound [Gd+2] UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N manganese 5,10,15,20-tetraphenyl-21,23-dihydroporphyrin Chemical compound [Mn].c1cc2nc1c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c(-c1ccccc1)c1ccc(n1)c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c2-c1ccccc1 IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSOSQNIJKZFBR-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(ethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCNCCN NVSOSQNIJKZFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUFEWDUCVXTRZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNCCN QBUFEWDUCVXTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується об'єктів, охарактеризованих у формулі винаходу, а саме, перфторалкілвмісних 2 металевих комплексів із залишками цукрів загальної формули І, способу їх одержання і їх застосування в ЯМР- і рентгенодіагностиці, радіонуклідній діагностиці і променевій терапії у МРТ-лімфографії (МРТ- магнітно-резонансна томографія), а також як контрастних речовини для візуалізації пулів крові. Запропоновані у винаході сполуки найбільш придатні для застосування при внутрішньовенної лімфографії, для діагностики пухлин і для візуалізації інфарктів і некрозів.This invention relates to the objects described in the claims, namely, perfluoroalkyl-containing 2 metal complexes with residues of sugars of the general formula I, the method of their preparation and their use in NMR and X-ray diagnostics, radionuclide diagnostics and radiation therapy in MRI-lymphography (MRI- magnetic resonance imaging), as well as as contrast agents for visualization of blood pools. The compounds proposed in the invention are most suitable for use in intravenous lymphography, for diagnosing tumors and for visualization of infarctions and necrosis.
У методах, заснованих на ядерному магнітному резонансі, другим за значенням елементом після водню є фтор, що обумовлено наступними факторами: 1) фтор має високу сприйнятливість, що становить 8395 від сприйнятливості водню, 2) фтор має лише один ЯМР-активний ізотоп,In methods based on nuclear magnetic resonance, the second most important element after hydrogen is fluorine, which is due to the following factors: 1) fluorine has a high susceptibility, which is 8395 of the susceptibility of hydrogen, 2) fluorine has only one NMR-active isotope,
З) фтор характеризується аналогічною до водню резонансною частотою, що дозволяє аналізувати обидва 75 елементи за допомогою однієї і тієї ж апаратури, 4) фтор біологічно інертний, 5) фтор не міститься в біологічному матеріалі (за винятком зубів) і тому може застосовуватися як зонд або контрастна речовина на фоні, який не створює паразитних сигналів.C) fluorine is characterized by a resonance frequency similar to hydrogen, which allows analyzing both 75 elements using the same equipment, 4) fluorine is biologically inert, 5) fluorine is not contained in biological material (except teeth) and therefore can be used as a probe or contrast agent against a background that does not create spurious signals.
Завдяки цим властивостям фтор знаходить найширше застосування в діагностиці, заснованої на методі ядерного магнітного резонансу, наприклад у "УР-томографії, функціональній діагностиці і спектроскопії, що відображено у відповідній патентній літературі.Thanks to these properties, fluorine is widely used in diagnostics based on the method of nuclear magnetic resonance, for example, in "UR-tomography, functional diagnostics and spectroscopy, which is reflected in the relevant patent literature.
Так, (наприклад, у патенті ОЗ 4639364 (на ім'я МаїйпсКгодО)| були запропоновані трифторметансульфонаміди для застосування як контрастні речовини в ""Р-томографіїї: . сSo, (for example, in patent OZ 4639364 (in the name of MaiipsKgodO)| trifluoromethanesulfonamides were proposed for use as contrast agents in ""P-tomography: .
СЕз35О»МН» ІSEz35O»MN» I
СЕЗ35О2МН-СНоО-(СНОН))-СНьОН. оSEZ35O2MH-СНоО-(СНОН))-СНоН. at
Так само "УЕ-томографії стосується і (патент ОЕ 4203254 (на ім'я Мах-Ріапск-СезеїІзснат), у якому запропоноване похідне аніліну наведеної нижче формули: «The same applies to "UE-tomography" (patent OE 4203254 (in the name of Makh-Riapsk-SezeiIzsnat), in which an aniline derivative of the following formula is proposed: "
СЕ, оSE, Fr
СЕ й з МНСОСН, І ю і -SE and from MNSOSN, And you and -
СЕ; . 19єг-томографія є об'єктом (заявки УУО 93/07907 (на ім'я Маїїїпскгоаб), у якій також запропоновані похідні « фенілу для застосування як контрастні речовини: - то но он с 6) ;»SE; . 19eg-tomography is an object (applications UUO 93/07907 (in the name of Maiyipskgoab), in which derivatives of "phenyl for use as contrast agents: - to no on c 6) are also proposed;"
СЕ, СЕ, но о Єв М -І н Ссо,Нн сл ос 2 | М СЕ, (95) Нї-SE, SE, no o Ev M -I n Sso,Nn sl os 2 | M SE, (95) No-
Ф СЕ; СЕ, но СЕ, М ї» Н (8) но он 19 н ! ! !F SE; SE, but SE, M i» N (8) but on 19 n ! ! !
Для використання в ""Р-томографії були запропоновані також сполуки зі значно більш простою структурою.Compounds with a much simpler structure were also proposed for use in P-tomography.
ГФ) Так, наприклад, у патенті 5 4586511 (на ім'я СПйдгеп'з Нозріаі МеаісаІ Сепіег)) описанийGF) So, for example, in patent 5 4586511 (in the name of SPydgep'z Nozriai MeaisaI Sepieg)) described
ГФ перфтороктилбромід формулиHF perfluorooctyl bromide formula
СЕЗ(СЕ»2)7-ВГг, во ЇУ патенті ЕР 307863 (на ім'я Аїг Ргодисів))| заявлений перфтор-15-краун-5-ефір формули б5SEZ(СЕ»2)7-VГг, in EU patent ER 307863 (in the name of Aig Rgodisiv))| claimed perfluoro-15-crown-5-ether of formula b5
ЕIS
Е і ЕE and E
Е о о Е ю й ЕE o o E yu and E
Р ЕR E
Е Е о оE E o o
Е о Е й ЕE o E and E
ЕIS
ЕIS
Е ЕE E
? а Ів патенті 5 4588279 (на ім'я МОпімегейу ої Сіпсіппаїії, Спіідгеп'є Нозріїаї Кезеагсп Рошпааїйоп)| сч ов описані перфторвуглецеві сполуки, такі як перфторциклононан або -октан, прості перфторовані ефіри, такі як тетрагідрофуран формули і)? and in patent 5 4588279 (in the name of Mopimegeyu oi Sipsippaiii, Spiidgepie Nozriiai Kezeagsp Rospaaiiop)| perfluorocarbon compounds described above, such as perfluorocyclononane or -octane, simple perfluorinated ethers, such as tetrahydrofuran of the formula i)
НІ й т зо Е с соNO and t zo E s so
ЕIS
Е ів) о;E iv) o;
Е Е м. або прості діефіри, такі як діефір перфторпропіленгліколю формулиE E m. or simple diesters, such as the diester of perfluoropropylene glycol of the formula
СЕ, СЕ, і | ші - Е О-СЕ,СЕ,СЕ--О Е . » пCE, CE, and | shi - E O-SE,SE,SE--O E . » p
СЕ, СЕ, "SE, SE, "
В. Аналогічним способом для застосування в "УР-томографії призначені описані (в заявці УУО 94/22368 (на 1 ім'я МоІесціаг Віозувіетв))| сполуки, наприклад, (95) б 50 с»B. In a similar way, the compounds described (in the application UUO 94/22368 (in the name of MoIesciag Viozuvietv))| compounds, for example, (95) b 50 s" are prescribed for use in "UR-tomography"
Ф) іме) 60 б5 о-со-сНн)к ; снусн.),сн-сН-(сно),со--0 о-со-снаВF) name) 60 b5 o-so-sNn)k ; snusn.),sn-sN-(sno),so--0 o-so-snaB
СЕ, 70 / с-сСЕ, хSE, 70 / s-сSE, h
СЕ, г: ,SE, g: ,
КаKa
С й ,/ св,S y ,/ sv,
СЕ, сч о які як фторвмісний залишок містять перфтор-1Н,1Н-неопентильну групу.CE, which contain a perfluoro-1H,1H-neopentyl group as a fluorine-containing residue.
Структури іншого типу з більш широким спектром застосування в діагностиці представлені |в патенті О5 5362478 (на ім'я МІМОКХ), у якому заявлена призначена для використання в томографії комбінація фторвуглець/полімерна оболонка. Відповідно до цього патенту пропонується застосовувати перфторнонан і « сироватковий альбумін людини. Подібна комбінація, як було встановлено, дозволяє, крім того, використовувати с атом фтору як зонд для локального вимірювання температури і для визначення парціального тиску кисню.Structures of another type with a wider range of applications in diagnostics are presented in patent O5 5362478 (in the name of MIMOKH), which claims a combination of fluorocarbon/polymer shell intended for use in tomography. According to this patent, it is proposed to use perfluorononan and human serum albumin. A similar combination, as it was established, allows, in addition, to use a fluorine atom as a probe for local temperature measurement and for determining the partial pressure of oxygen.
Перфторвуглеці, призначені для визначення вмісту кисню, описані також |у патенті О5 45865111. (зе)Perfluorocarbons intended for determining oxygen content are also described in patent O5 45865111. (ze)
ЇУ патенті ОЕ 4008179 (на ім'я Зспегіпо)| пропонується використовувати фторвмісні бензол сульфонаміди як ю рН-зонди: м.According to patent OE 4008179 (in the name of Zspegipo)| it is proposed to use fluorine-containing benzene sulfonamides as pH probes: m.
СЕ, чо Е чнЗОо,сн.сНнсОН що с зад май нн: 2» .SE, cho E chnZOo,sn.sNnsON that s zad may nn: 2».
Для застосування в ЯМР-діагностиці як речовини, що підвищують контрастність, призначені також сполуки, які містять атоми йоду і фтору й описані, наприклад, (у заявках УМО 94/05335 і МО 94/22368 (обидві на ім'я -і Моїіесшіаг Віозувіетзв))|: 1 (95) б 50 с»Compounds containing iodine and fluorine atoms are also intended for use in NMR diagnostics as contrast-enhancing substances and are described, for example, (in applications UMO 94/05335 and MO 94/22368 (both in the name of Moiiesshiag Viozuvietzv ))|: 1 (95) b 50 s»
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
ІAND
; снибн-со; snibn-so
ЕЇEY
І ІAnd I
МИСОСЕ,MISSOSE,
І .And.
Ш 0 енксо С(СЕ,);Sh 0 enxo C(SE,);
Н.М І и 2 осо-(сН,); (Фо 0 енксо (ОР )з сч о ниN.M. I and 2 oso-(сН,); (Fo 0 enxo (OR ) with sch o ny
Для застосування в УР-томографії призначена також комбінація фтор-парамагнітний іон металу, при цьому мова йде про комплекси з відкритим ланцюгом, як приклад яких (у заявці МО 94/22368 (на ім'я МоЇІесшаг ЗThe combination of fluorine-paramagnetic metal ion is also intended for use in UR-tomography, while we are talking about complexes with an open chain, as an example of which (in the application MO 94/22368 (in the name of MoYiIesshag Z
Віозувзіетзв))| названі сполуки формули (Те) со, со г йViozuvzietzv))| the named compounds of the formula (Te) so, so g and
М ї- н,в--нМос7 тн и ит ни Зосомн--сн, со. С 4 й со, со, З с зM i- n,v--nMos7 tn i it n Zosomn--sn, so. C 4 and so, so, Z c z
С(СЕ,.; С(СЕ,), сазя С(СЕ)з С(СЕ)» ,С(СЕ,.; С(СЕ,), soot С(СЕ) with С(СЕ)» ,
В. а (в ЕР 292306 (на ім'я ТЕКОМО Кабризгпікі Каїзпа)) вказані сполуки формули 1 (95) б 50 с»V. a (in EP 292306 (in the name of TEKOMO Kabryzpiki Kaizpa)) specified compounds of formula 1 (95) b 50 s»
Ф) іме) 60 б5 їF) name) 60 b5 i
МM
; Фр7лтн ЗИ но, що Се о, со,; Fr7ltn ZY no, what Se o, so,
ЕЕ й Е- --СН.СЕ, й -сня- У осв», ' собуEE and E- --SN.SE, and -snya- U osv", ' sobu
СЕ, Е ЕSE, E. E
Ю-5 СЕ, -снсн--М ще ронYu-5 SE, -snsn--M still ron
СЕ, сч щі СЕЗ 6)SE, SEZ 6)
СЕ, «г то а також про циклічні сполуки, (описані в ЕР 628316 (на ім'я ТЕКОМО Кабризвнпікі Каїзпа)): ре) ще - ;SE, "g that and also about cyclic compounds, (described in EP 628316 (in the name of TEKOMO Kabrizvnpiki Kaizpa)): re) also - ;
Щ з ою МО Со, ою тк М20 со, Як (С се" З (С вай ЗSh with oyu MO So, oyu tk M20 so, How (S se" Z (S wai Z
М М М М їх - -я - в - що гія :з» со, со, -І 1 в- м СЕ; СЕ, СЕ, (22) с» - -онеснА-М зM M M M ih - -ya - in - that giya :z» so, so, -I 1 in- m SE; SE, SE, (22) s» - -onesnA-M z
ЖУО-2 сн; СЕ, ' 272 СЕ,ZHUO-2 sleep; CE, ' 272 CE,
Ф) СЕ, іме) се, 60 "F) SE, name) se, 60 "
Для ЯМР-спектроскопічних вимірювань температури (в ОЕ 4317588 (на ім'я Зспегіпоа)| було запропоновано також використовувати наступну комбінацію з атома фтору і рідкісноземельного елемента: б5For NMR spectroscopic measurements of temperature (in OE 4317588 (in the name of Zspegipoa)| it was also proposed to use the following combination of a fluorine atom and a rare earth element: b5
- 2 Й м- 2nd m
М М онM M on
М М чеM M che
С. се,S. se,
Со, де І п означає рідкісноземельний елемент іа, Рг, Оу або Єи. | Якщо в сполуках, що містять фтор і йод, між обома ядрами взаємодія не відбувається, тов сполуках, що містять фтор і парамагнітні центри (радикали, іони металів), відбувається досить інтенсивна взаємодія, яка виявляється в скороченні часу релаксації ядра фтору. Ступінь прояву такого ефекту залежить від числа неспарених електронів іона металу (549"»Мп2"»Бед"»Су2) і від відстані між парамагнітним іоном і "УР-атомом.So, where I n means the rare earth element ia, Rg, Оу or Эй. | If in compounds containing fluorine and iodine, there is no interaction between both nuclei, in compounds containing fluorine and paramagnetic centers (radicals, metal ions), there is a rather intense interaction, which is manifested in a reduction in the relaxation time of the fluorine nucleus. The degree of manifestation of this effect depends on the number of unpaired electrons of the metal ion (549"»Mp2"»Bed"»Su2) and on the distance between the paramagnetic ion and the "UR-atom.
Чим більше число неспарених електронів іона металу і чим ближче вони розташовані до фтору, тим істотніше сч дв /бкорочується час релаксації ядра фтору.The greater the number of unpaired electrons of a metal ion and the closer they are to fluorine, the more significantly the relaxation time of the fluorine nucleus decreases.
Скорочення часу релаксації у функції віддаленості від парамагнітного іона спостерігається у всіх ядер з о непарним спіновим числом, у тому числі й у протона, і тому гадолінієві сполуки знаходять широке застосування як контрастні речовини в ЯМР-томографії (МадпемівіУ, Ргопапсе?, Отпізсап?У, Юоїагет У).A reduction in the relaxation time as a function of the distance from the paramagnetic ion is observed in all nuclei with an odd spin number, including the proton, and therefore gadolinium compounds are widely used as contrast agents in NMR tomography (MadpemiviU, Rgopapse?, Otpizsap?U, Juoiaget U).
При "Н-МеР-томографії, однак, визначають час релаксації Т- або То протонів, тобто насамперед протонів «І 30 води, а не час релаксації ядер фтору і використовують отримані дані для візуалізації. Кількісною мірою, що характеризує скорочення часу релаксації Т., є релаксаційність, яка виражається в л/ммоль.с. Для скорочення о часу релаксації успішно застосовують комплекси парамагнітних іонів. У нижченаведеній таблиці наводяться дані со про релаксаційність деяких комерційно доступних препаратів: ою зв а 7 ртеласацнстьу вод (ммоль, зво, от! ггрепакаційнсть у плямі Гнмольче, 6, оатто) « с 7 що "» У цих сполуках відбувається лише взаємодія між протонами й іоном гадолінію. Виявлена для вказаних " контрастних речовин релаксаційність у воді становить приблизно 4л/ммоль-с.In "H-MeR-tomography, however, the relaxation time of T- or To protons, i.e. primarily water protons "I 30, and not the relaxation time of fluorine nuclei is determined and the obtained data are used for visualization. A quantitative measure that characterizes the reduction of the relaxation time of T. , is the relaxivity, which is expressed in l/mmol.s. Paramagnetic ion complexes are successfully used to shorten the relaxation time. The table below shows data on the relaxivity of some commercially available drugs: ггрепакационсть in the Hnmolche spot, 6, oatto) « с 7 что "» In these compounds, only the interaction between protons and the gadolinium ion takes place. The relaxivity in water found for the indicated "contrast substances" is approximately 4 l/mmol-s.
Таким чином, при МР-томографії з успіхом можуть застосовуватися і фторвмісні сполуки, призначені 45 для УЕ-томографії, де використовується скорочений час релаксації ядра фтору, і сполуки, які не містять і фтору, у яких визначають час релаксації протонів води. ос Несподіваний ефект, пов'язаний із введенням перфторвуглецьвмісного залишку в парамагнітну контрастну речовину, тобто ефект, пов'язаний з наданням сполукам, які використовували в методах протонної візуалізації, о властивостей тих сполук, що дотепер розглядалися як придатні тільки для застосування в методах візуалізації,Thus, both fluorine-containing compounds intended 45 for UE-tomography, where a shortened relaxation time of the fluorine nucleus is used, and compounds that do not contain fluorine, in which the relaxation time of water protons is determined, can be successfully used in MR tomography. ос An unexpected effect associated with the introduction of a perfluorocarbon-containing residue into a paramagnetic contrast agent, i.e., an effect associated with giving compounds used in proton imaging methods the properties of those compounds that until now were considered suitable only for use in imaging methods,
Ге») 20 заснованих на використанні фтору, виявляється також у швидкому зростанні релаксаційності протонів води. У результаті цей показник досягає значень, що становлять 10-5бл/ммоль-с, тоді як аналогічні значення в деякихGe») 20 based on the use of fluorine, also manifests itself in a rapid increase in the relaxivity of water protons. As a result, this indicator reaches values of 10-5bl/mmol-s, while similar values in some
Т» комерційно доступних продуктів становлять, як випливає з вищенаведеної таблиці, від 3,5 до З,вл/ммоль-с.T» of commercially available products are, as follows from the above table, from 3.5 to 3.vl/mmol-s.
З |заявки ОЕ 19603033.1) уже відомі перфторалкілвмісні комплекси металів. Однак можливості застосування цих сполук обмежені, оскільки в багатьох випадках вони не дозволяють досягти задовільних результатів. З урахуванням цього в даний час, як і раніше, зберігається необхідність у контрастних речовинах, призначенихPerfluoroalkyl-containing metal complexes are already known from application OE 19603033.1). However, the possibilities of using these compounds are limited, since in many cases they do not allow to achieve satisfactory results. With this in mind, there is currently, as before, the need for contrast agents prescribed
ГФ) для візуалізації злоякісних пухлин, лімфатичних вузлів і некротичних тканин. кю Злоякісні пухлини часто метастазують у регіонарні лімфатичні вузли, причому цей процес може також охоплювати кілька рівнів лімфовузлів. Так, зокрема, метастази в лімфатичні вузли були виявлені приблизно в 50-69905 усіх пацієнтів зі злоякісними пухлинами |див. ЕїІКе, Гутрподгарніє, Кадіоіодізспе ОіадповіїкК іп Кіїпік 60 па Ргахів, під ред. ЕготтпПоі9, Зіепаег, Тйигп, том ІМ, вид-во Тпіете Мегіад, Біда, 7-е вид., 1984, стор.434-496)|. Можливість діагностики метастазування в лімфатичні вузли має важливе значення для терапії онкологічні захворювання і прогнозування їх розвитку. Сучасні методи візуалізації (комп'ютерна томографія, ультразвукове дослідження і магнітно-резонансна томографія) не дозволяють з достатньою високою точністю і надійністю розпізнавати лімфогенне метастазування злоякісних пухлин, оскільки в більшості подібних випадків бо як критерії відповідного діагнозу можуть використовуватися тільки розміри лімфатичного вузла. У результаті такі методи просто не дозволяють відрізнити невеликі метастази в не збільшених лімфатичних вузлах ( «2см) від гіперплазії лімфовузлів, не уражених злоякісною пухлиною |див. З(еіпкатр і ін., боподгарпіе паHF) for visualization of malignant tumors, lymph nodes and necrotic tissues. ky Malignant tumors often metastasize to regional lymph nodes, and this process can also involve several levels of lymph nodes. Thus, in particular, metastases in the lymph nodes were detected in approximately 50-69905 of all patients with malignant tumors | see EiIKe, Gutrpodgarnie, Kadioiodizspe OiadpoviikK ip Kiipik 60 pa Rgahiv, under the editorship. EgottpPoi9, Ziepage, Tiigp, volume IM, ed. Tpiete Megiad, Bida, 7th ed., 1984, pp. 434-496). The possibility of diagnosing metastasis to the lymph nodes is important for the treatment of oncological diseases and forecasting their development. Modern imaging methods (computed tomography, ultrasound, and magnetic resonance imaging) do not allow to recognize lymphogenic metastasis of malignant tumors with sufficiently high accuracy and reliability, since in most such cases, only the size of the lymph node can be used as the criteria for the appropriate diagnosis. As a result, such methods simply do not allow to distinguish small metastases in non-enlarged lymph nodes ("2 cm) from hyperplasia of lymph nodes not affected by a malignant tumor | see. Z(eipkatr, etc., bopodharpie pa
Кегпзріпіотодгарпіеє: Оійегепііаідіадповік моп геакіїмег І утриКпоїепмегоагоВегипуд па ГутриКпоїепітег(авіазеп ат Наїв5, Кадіої. аіадп. 33 (1992), стор.158).Kegpzripiotodgarpieye: Oiyegepiiaidiadpovik mop geakiimeg I utryKpoiepmegoagoVegipud pa GutryKpoiepiteg (aviazep at Naiv5, Kadioi. aiadp. 33 (1992), p. 158).
З урахуванням цього представляється доцільним забезпечити при застосуванні специфічних контрастних речовин можливість диференціювати лімфатичні вузли, уражені метастазами, і гіперпластичні лімфатичні вузли.Taking this into account, it seems reasonable to provide, when using specific contrast agents, the possibility of differentiating lymph nodes affected by metastases and hyperplastic lymph nodes.
Як приклад відомого інвазивного методу візуалізації можна назвати пряму лімфорентгенографію (ін'єкція масляної суспензії контрастної речовини в підготовлену відповідним чином лімфатичну судину), яка, однак, у 70 даний час використовується лише в рідкісних випадках і яка дозволяє візуалізувати лише деякі шляхи відтоку лімфи.As an example of a well-known invasive imaging method, we can mention direct lympho-radiography (injection of an oil suspension of a contrast agent into a suitably prepared lymphatic vessel), which, however, is currently used only in rare cases and allows visualization of only some lymph outflow pathways.
В експериментах, проведених на тваринах, використовують також декстрани з флуоресцентною міткою з метою забезпечити після їх інтерстиціального введення можливість спостереження відтоку лімфи. Усі мітки, що використовуються після їх інтерстиціального/внутрішньошкірного введення для візуалізації лімфатичних проток і 7/5 лімфатичних вузлів, являють собою речовини у вигляді твердих частинок ("макрочастинки", наприклад емульсії і суспензії нанокристалів) або великі полімери |див. також МО 90/14846). Однак усі відомі в даний час з літератури композиції внаслідок їх недостатньої місцевої і системної переносимості, так само як і їх малої рухливості в лімфі, що обумовлює незадовільну ефективність діагностики, усе ще залишаються не оптимальними для застосування в непрямій лімфографії.In the experiments conducted on animals, dextrans with a fluorescent label are also used in order to ensure, after their interstitial introduction, the possibility of observing the outflow of lymph. All labels used after their interstitial/intradermal administration to visualize lymphatic ducts and 7/5 lymph nodes are substances in the form of solid particles ("macroparticles", such as emulsions and suspensions of nanocrystals) or large polymers |see also MO 90/14846). However, all currently known compositions due to their insufficient local and systemic tolerance, as well as their low mobility in the lymph, which causes unsatisfactory diagnostic efficiency, still remain suboptimal for use in indirect lymphography.
Оскільки візуалізація лімфатичних вузлів має важливе значення для раннього виявлення метастазів в онкологічних хворих, існує необхідність у лімфоспецифічних композиціях контрастних речовин, які дозволяли б вчасно і надійно діагностувати відповідні зміни в лімфатичній системі. Для досягнення потрібного ефекту при використанні контрастних речовин доцільно забезпечити не лише їх гранично високу концентрацію в лімфі і високу стабільність, але і максимально рівномірне нагромадження в лімфі в декількох рівнях лімфатичної сч об системи, що має важливе для постановки точного діагнозу значення. Разом з тим контрастна речовина повинна о швидко і повністю виводитися з організму з метою мінімізувати її негативний вплив на весь організм у цілому.Since visualization of lymph nodes is important for early detection of metastases in cancer patients, there is a need for lympho-specific compositions of contrast agents that would allow timely and reliable diagnosis of relevant changes in the lymphatic system. To achieve the desired effect when using contrast agents, it is advisable to ensure not only their extremely high concentration in the lymph and high stability, but also the maximum uniform accumulation in the lymph in several levels of the lymphatic system, which is important for making an accurate diagnosis. At the same time, the contrast agent must be quickly and completely removed from the body in order to minimize its negative impact on the entire body as a whole.
Дія контрастної речовини повинна починати виявлятися по можливості вже через кілька годин після її введення, що є важливою умовою в радіологічній практиці. Настільки ж важливою вимогою, що пред'являється до контрастних речовин, є їх хороша переносимість. «Е зо Не менш актуальна і потреба в лімфоспецифічних контрастних речовинах, які дозволяли б за один сеанс діагностичного дослідження візуалізувати і первинну пухлину, і можливе її метастазування в лімфатичні вузли. ісе)The effect of the contrast agent should begin to manifest itself, if possible, a few hours after its introduction, which is an important condition in radiological practice. An equally important requirement for contrast agents is their good tolerability. "No less important is the need for lymphospecific contrast agents, which would allow to visualize both the primary tumor and its possible metastasis to the lymph nodes in one session of the diagnostic study. ise)
Ще однією з важливих задач медицини є виявлення, локалізація і спостереження за некрозами й інфарктами. сOne of the important tasks of medicine is the detection, localization and monitoring of necrosis and heart attacks. with
Так, зокрема, інфаркт міокарда є не стаціонарним, а динамічним процесом, що триває протягом тривалого проміжку часу (від декількох тижнів до декількох місяців). Це серцево-судинне захворювання відбувається о приблизно в три стадії, які неможливо чітко розмежувати, оскільки вони накладаються одна на іншу, відповідно ї- плавно переходять одна в іншу. Тривалість першої стадії, на якій відбувається розвиток інфаркту міокарда, становить приблизно перші 24 години після його початку, протягом яких руйнування тканини поширюється подібно до ударної хвилі (аналогічно до явища хвильового фронту) від субендокарда до міокарда. Друга стадія, на якій розвиток інфаркту як такого вже закінчився, включає стабілізацію ділянки, у якій у процесі загоєння « ураженої інфарктом тканини відбувається утворення волокон (фіброз). Третя стадія, що відповідає повному з с загоєнню ураженої інфарктом тканини, починається після заміни всієї зруйнованої тканини фіброзною рубцевою тканиною. У цей період відбувається активна реструктуризація. з На сьогоднішній день не існує жодного методу, який дозволяв би з високою точністю і надійністю діагностувати поточну фазу інфаркту міокарда в живого пацієнта. Для оцінки ж інфаркту міокарда вирішальне значення має інформація про те, наскільки велика частка втраченої при інфаркті тканини й у якому саме місці, -І оскільки від цієї інформації залежить тип терапії.So, in particular, myocardial infarction is not a stationary, but a dynamic process that lasts for a long period of time (from several weeks to several months). This cardiovascular disease occurs in approximately three stages, which cannot be clearly distinguished, since they overlap one another, and accordingly, they smoothly transition from one to another. The duration of the first stage, in which the development of a myocardial infarction occurs, is approximately the first 24 hours after its onset, during which tissue destruction spreads like a shock wave (analogous to the phenomenon of a wave front) from the subendocardium to the myocardium. The second stage, in which the development of a heart attack as such has already ended, includes the stabilization of the area, in which the formation of fibers (fibrosis) occurs during the healing process of the tissue affected by the heart attack. The third stage, which corresponds to the complete healing of the infarcted tissue, begins after the replacement of all destroyed tissue with fibrous scar tissue. During this period, active restructuring takes place. c To date, there is no method that would allow diagnosing the current phase of a myocardial infarction in a living patient with high accuracy and reliability. For the assessment of a myocardial infarction, the information about how large a proportion of the tissue lost during a heart attack and in which exact place is of crucial importance, since the type of therapy depends on this information.
Інфаркти, як відомо, уражають не тільки міокард, але й інші тканини, насамперед головний мозок. о Якщо уражена інфарктом тканина до деякої міри піддається загоєнню, то при некрозі, тобто при локально 2) обмеженому омертвінні тканини, можна лише запобігти або принаймні пом'якшити його шкідливі наслідки для решти організму. Виникнення некрозів може бути зумовлено різноманітними причинами і, зокрема, травмами,Heart attacks, as is known, affect not only the myocardium, but also other tissues, primarily the brain. o If the tissue affected by a heart attack is to some extent amenable to healing, then with necrosis, that is, with locally 2) limited dead tissue, it is only possible to prevent or at least mitigate its harmful consequences for the rest of the body. The occurrence of necrosis can be due to various reasons and, in particular, injuries,
Ме, впливом хімікаліїв, дефіцитом кисню або ж опроміненням. Аналогічно до інфаркту наявність інформації про ї» ступінь і тип некрозу має важливе значення для вибору наступних лікарських заходів.Me, exposure to chemicals, lack of oxygen or radiation. Similarly to a heart attack, the availability of information about the degree and type of necrosis is important for the selection of subsequent medical measures.
З урахуванням цього вже досить давно здійснювалися спроби підвищити ефективність локалізації, тобто визначення місцезнаходження, інфарктів і некрозів за рахунок застосування контрастних речовин при в Неінвазивних методах, таких як сцинтиграфія або ЯМР-томографія. При цьому велике число опублікованих робіт присвячено експериментальним дослідженням з використання порфіринів для візуалізації некрозів. Однак (Ф, отримані при подібних дослідженнях результати носять суперечливий характер. Так, зокрема, (У роботі ка МУіпКеІтап і Ноуез, опублікованій в Маїйшге, 200 (1967), стор.903), йдеться про селективне нагромадження марганець-5,10,15,20-тетракіс(4-сульфонатофеніл)порфірину (ТФПС) у некротичній ділянці пухлини. 60 На відміну від цього |в роботі Гуоп і ін., Мадп. Кез. Мей. 4 (1987), с.24| йдеться про той ефект, який спостерігався цими авторами, що марганець-ТФПС розподіляється по суті по всьому організмі, а саме, накопичується в нирках, печінці, пухлині і лише незначно в м'язових тканинах. Особливий інтерес при цьому представляє той факт, що концентрація вказаної речовини в пухлині досягає максимуму тільки на 4-й день після введення, і то лише після підвищення дози з 0,12ммолів/кг до О0,2ммолів/кг. Тому авторами робиться також 65 Висновок про неспецифічне нагромадження ТФПС у пухлинній тканині. ГУ роботі ВоскКпигвзі і ін., опублікованій вWith this in mind, attempts have long been made to increase the efficiency of localization, i.e. determining the location, infarcts and necrosis due to the use of contrast agents in non-invasive methods, such as scintigraphy or NMR-tomography. At the same time, a large number of published works are devoted to experimental studies on the use of porphyrins for visualization of necrosis. However (F, the results obtained in similar studies are contradictory. So, in particular, (In the work of MUipKeItap and Nowez, published in Mayishge, 200 (1967), p. 903), it is about the selective accumulation of manganese-5,10,15 ,20-tetrakis(4-sulfonatophenyl)porphyrin (TFPS) in the necrotic area of the tumor. 60 In contrast to this |in the work of Guop et al., Madp. Kez. May. 4 (1987), p. 24| it is said about that effect , which was observed by these authors, that manganese-TFPS is essentially distributed throughout the body, namely, it accumulates in the kidneys, liver, tumor and only slightly in muscle tissues. Of particular interest is the fact that the concentration of this substance in the tumor reaches a maximum only on the 4th day after administration, and then only after increasing the dose from 0.12 mmol/kg to 0.2 mmol/kg. Therefore, the authors also draw 65 Conclusions about the non-specific accumulation of TFPS in tumor tissue. GU work of VoskKpigvzi et al. , published in
Асіа Меийгоспіг. 60 (1994, доповн.), с.347|, знову йдеться про селективне зв'язування Мп-ТФПС із пухлинними клітинами.Asia Meiyhospig. 60 (1994, addn.), p.347|, it is again about the selective binding of MP-TFPS to tumor cells.
У свою чергу за результатами досліджень, |Що проводилися овіег і ін., У. Мисі. Меа. 26 (1985), стор.7561), було встановлено, що 71111п-5,10,15,20-тетракіс(4-М-метилпіридиній)порфірин (ТМПІП) накопичується не в некротичній ділянці, а в живих крайових шарах, які її оточують. На основі цього можна було б зробити очевидний висновок про наявність взаємодії між порфірином і тканиною, що, однак, не обов'язково відповідає дійсності.In turn, according to the results of the researches that were carried out by Ovieg and others, U. Mysi. Mea. 26 (1985), p. 7561), it was established that 7111p-5,10,15,20-tetrakis(4-M-methylpyridinium) porphyrin (TMPIP) accumulates not in the necrotic area, but in the living marginal layers, which surround Based on this, it would be possible to draw an obvious conclusion about the presence of interaction between porphyrin and tissue, which, however, does not necessarily correspond to reality.
ЇУ роботі Мі і ін., опублікованій в Сігсціайоп, т.90, Мо4, частина 2, стор.1468, Реферат Мо2512 (1994), повідомлялося про можливість візуалізації уражених інфарктом ділянок за допомогою 70 марганець-тетрафенілпорфірину (Мп-ТФП) і гадоліній-мезопорфірину (са-мМмП). Відповідно |до заявки УМО 95/312191 обидві ці речовини використовувалися для візуалізації інфарктів і некрозів. (У цій заявці, авторами якої є Магепйаї! і Мі, йдеться (див. приклад 3)), що при використанні сполуки 54-МП вміст металу в ураженій інфарктом нирці знаходився на тому ж рівні, що й у неінфарцованому органі, тоді як у міокарді вміст металу в інфарцованій тканини (див. приклад 71) у дев'ять разів перевищував його вміст у неінфарцованій тканині. 75 Несподіваним є при цьому той факт, що при МРТ співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується інфарцованою тканиною, і інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною, в обох випадках знаходилося на порівняно високому рівні і становило 2,10 і 2,19 відповідно. Інші металопорфірини описані |в заявці ОЕ 19835082 (на ім'я Зспегіпд АС).In the work of Mi et al., published in Sigstiayop, vol. 90, Mo4, part 2, p. 1468, Abstract Mo2512 (1994), it was reported about the possibility of visualization of infarcted areas with the help of 70 manganese-tetraphenylporphyrin (Mp-TFP) and gadolinium -mesoporphyrin (sa-mMmP). According to UMO application 95/312191, both of these substances were used to visualize infarctions and necrosis. (This application, authored by Magepyai! and Mee, states (see example 3)) that when compound 54-MP was used, the metal content in the infarcted kidney was at the same level as in the non-infarcted organ, whereas in myocardium, the content of metal in the infarcted tissue (see example 71) exceeded its content in non-infarcted tissue by nine times. 75 What is unexpected is the fact that in MRI the ratio between the intensity of the signal formed by the infarcted tissue and the intensity of the signal formed by the healthy tissue in both cases was at a relatively high level and amounted to 2.10 and 2.19, respectively. Other metalloporphyrins are described in application OE 19835082 (in the name of Zspegipd AS).
Порфірини мають тенденцію накопичуватися в шкірі що приводить до її фотосенсибілізації. Подібна сенсибілізація може зберігатися протягом декількох днів, а іноді і протягом декількох тижнів. У цьому полягає небажаний побічний ефект, що виявляється при застосуванні порфіринів як діагностикумів. Крім цього порфірини мають лише винятково низький терапевтичний індекс, оскільки, наприклад, у випадку Ми-ТФПС його дія виявляється тільки при його використанні в дозі О,2ммоля/кг, тоді як його летальна доза ЛД 5о становить вжеPorphyrins tend to accumulate in the skin, which leads to its photosensitization. Such sensitization can persist for several days, and sometimes for several weeks. This is an undesirable side effect that occurs when porphyrins are used as diagnostics. In addition, porphyrins have only an exceptionally low therapeutic index, since, for example, in the case of Mi-TFPS, its effect is detected only when it is used in a dose of 0.2 mmol/kg, while its lethal dose of LD is already 5o
О,бммоля/кг. ГаOh, bmmol/kg. Ha
Інші контрастні речовини, які не є похідними порфіринівого каркаса і призначені для візуалізації некрозів о і інфарктів, (описані в заявках ОЕ 19744003 (на ім'я 5спегіпд АС), ОЕ 19744004 (на ім'я Зспегіпд АС) і МО 99/17809 (на ім'я ЕРІХ)). Однак дотепер усе ще немає сполук, які можна було б досить ефективно застосовувати як контрастні речовини для візуалізації інфарктів і некрозів.Other contrast substances, which are not derivatives of the porphyrin framework and are intended for visualization of necrosis and infarcts, (described in applications OE 19744003 (in the name of 5spegipd AS), OE 19744004 (in the name of Zspegipd AS) and MO 99/17809 ( named ERICH)). However, until now there are still no compounds that can be used effectively enough as contrast agents for visualization of infarcts and necrosis.
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати контрастні «Її речовини, які були б придатні для застосування насамперед у МРТ-лімфографії, а також для діагностики пухлин і візуалізації некрозів і інфарктів. оBased on the above, the basis of this invention was the task of offering contrast "Its substances, which would be suitable for use primarily in MRI-lymphography, as well as for diagnosing tumors and visualization of necrosis and heart attacks. at
Вказана задача вирішується відповідно до винаходу за допомогою перфторалкілвмісних комплексів із со залишками цукрів загальної формули | о і ї- (Ку-0-(2-К дм | (І), - с . я (У-Ю і у якій ос К означає приєднаний через 1-ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок, о Крозначає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -С.РонЕ, деThis problem is solved in accordance with the invention with the help of perfluoroalkyl-containing complexes with sugar residues of the general formula | o and i- (Ku-0-(2-K dm | (I), - c . i (U-Y and in which the K axis means a mono- or oligosaccharide residue attached through the 1-OH- or 1-5H-position , o Kro means a perfluorinated, straight or branched carbon chain of the formula -С.РонЕ, where
Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, аE is a terminal atom of fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen, and
Ге») 20 п означає числа 4-30,Ge") 20 p means numbers 4-30,
Їх К означає металевий комплекс загальної формули ЇЇTheir K means the metal complex of the general formula HER
Ф) іме) 60 б5 соОог ( ж раки ни не 70 І - Му ноФ) име) 60 b5 soOog (well, we are not 70 I - Mu no
КбОосСс иKbOosSs and
М о 1 » СсоОв І з (1) с (о) «І «соM o 1 » SsoOv I z (1) s (o) "I "so
Ге) юю - « - с з - і ще у якій о В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39,42-44, 49 с або 57-83, за умови, що принаймні два радикали В! означають еквіваленти іонів металів,Ge) yuyu - « - with z - and in which one about B! represents a hydrogen atom or the equivalent of a metal ion of serial number 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49c or 57-83, provided that at least two radicals B! mean metal ion equivalents,
Ф В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.і-Ст7алкіл, бензил, феніл, -СНоОН або -СНоОСН з і т» М являє собою -С 5Н/-О-СН»-о-, «(Р Но) .5-о-, теніленову групу, -«СНО-МНСО-СНО-СН(СНЬСООН)-С Ну -о-, -СенН-(оСНЬСНо)ю. -М(СНЬСООН)-СН»-о- бо необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНнСО-групами, 1-3 -СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНо).5СООН-групами С.-С.оалкіленову абоF B2 and BZ independently of each other mean hydrogen, C1-C7 alkyl, benzyl, phenyl, -СНоОН or -СНоОСН з and т» M represents -С 5Н/-О-СН»-о-, "(Р Но ) .5-o-, tenylene group, -"СНО-МНСО-СНО-СН(СНСООН)-С Nu -o-, -SenН-(оСНСНО)ю. -M(СНСООН)-СН»-о- or optionally interrupted by one or several oxygen atoms, 1-3 -МНнСО-groups, 1-3 -СОМН-groups and/or substituted by 1-3 -СНо).5СООН -groups of S.-S.oalkylene or
С7-С12-СеНу/-О-групу, при цьому о означає місце приєднання до -СО-,C7-C12-SeNu/-O-group, while o means the place of attachment to -СО-,
ГФ! або загальної формули ЇЇ ко бо б5GF! or the general formula of HER ko bo b5
Сов! " ї шт 4 (У уесов о 70 К І яOwl! " i st 4 (U uesov at 70 K I i
Кгоос . р; (- сов: (ПО, у якійKgoos. p; (- sov: (PO, in which
В має вищевказані значення, сB has the above values, p
ВЕ означає водень або вказаний для В! еквівалент іона металу і оVE stands for hydrogen or indicated for B! equivalent of a metal ion and o
ШИ означає -СвеНа-О-СНо-о-, де ою означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМ (М «г зо СсооЕ Ф ( о й ююSHY means -SveNa-О-СНо-о-, where oyu means the place of joining to -СО-, or the general formula IM (М «г зо СсооЕ Ф ( о и юю
ФІ ЇЧІ У ЕЕ: ї- тт ех « ю Коос З с М о з Ше у й Ссоог: (У, 1 і у якій В! і 22 мають вказані вище значення, бу 70 або загальної формули МА або УВ с»FI YCHI U EE: y-tt ek « yu Koos Z s M o z She u y Ssoog: (U, 1 and in which B! and 22 have the above values, bu 70 or the general formula MA or UV s"
Ф) іме) 60 б5 евро й ; с -соов' ос ожF) has) 60 b5 euros and ; with -soov' os ozh
М.M.
СО (уд), й мо боов, "нн мл Ов счSO (ud), and mo boov, "nn ml Ov sch
Чен о)Chen O)
СО (ув), зо евро Щ й с -соов' йСО (ув), з евро Shch y s -soov' y
Й впоост и сов! йAnd up and down and the owl! and
Вера 5Vera 5
Ще (УА), й ра щ 45 о « -саоЕAlso (UA), y ra sh 45 o « -saoE
Я 20 --ї ; Моссоор"I am 20; Mossoor"
І (УВ), іФ) у яких ВЕ! має вказані вище значення, ко або загальної формули МІAnd (UV), iF) in which VE! has the above values, ko or the general MI formula
(М) поси и бо пОо0с--7 -с008 (цу з - в ! у якій К' має вказані вище значення, або загальної формули МІЇ (М) в в'сОос-- о "М А(M) posy i bo pOo0s--7 -c008 (tsu z - in ! in which K' has the values indicated above, or of the general formula MYI (M) in v'sOos-- o "М A
Коос ДИ 1 пос вОос-7 (МІ) . с о у якійKoos DY 1 pos vOos-7 (MI) . with o in which
ВЕ! має вказані вище значення, аWhew! has the above values, and
ШЦ означає -СбН.-О-СН»-о-, бе ою означає місце приєднання до -СО-, т або загальної формули МІЇ (Се) со (мМ) 004, ю ( і - питShts means -СбН.-О-СН»-о-, be ою means the place of attachment to -СО-, т or the general formula МИИ (Се) со (мМ) 004, ю ( and - pyt
М « ші с ри пиM « shi s ry pi
І» ЕС / р. о Н я І й - К - ій у я Ссоо УНІI» ES / r. o N ya I y - K - iy y I Ssoo UNI
Ме, ( У, с» у якій В! маєвказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, б у (Ф. тому випадку, якщо К означає металеві комплекси формул ІІ-МИ, являє собою принаймні трикратно ко функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Ї): 60 б5Me, (U, c" in which B! has the above values, while the free acid groups optionally present in the K residue can optionally be represented in the form of salts of organic and/or inorganic bases or amino acids or in the form of amino acid amides, б у (Ф. in that case, if K means metal complexes of the formulas II-MY, is at least a three-fold co-functionalized residue selected from the following residues a)-Ж): 60 b5
(а)(and)
Й НН об (ною СО -яме т й МН р з (6)And NN about (by CO -well and MN r with (6)
Н у к-со--(СНурМи рN u k-so--(SNurMy r
МН сч і о о " « « ші с й о 55MN sch i o o " « « shi s y o 55
70 . ; Х -,70 ; X -,
ЖК чо, іZhK cho, i
В (о) й зо жа й ї х їм синийIn (o) and zozha and her x them blue
І - с меч ;» Р . » о Бей б) т й ІВ 25 ; ня нI - s sword;" R. » o Bay b) t and IV 25 ; nya n
Що ще зе 65 дно ніде й (т : в . смWhat else ze 65 the bottom is nowhere and (t: in. see
Що о ї Й 5 | Й | ЩІ | со он-еноємням - і Ї МнWhat about her and 5 | And | WHAT | so on-enoemnyam - and Y Mn
Т» Бл ; о влех-К- НІКОМ о0 Є енд «явивT» Bl ; o vleh-K- NIKOM o0 Ye end "appeared
Ї мShe m
0) 10 че Ще ля0) 10 Che More
МН р.MN r.
МАС ше с ; сч 25 о 0; - зо осаяМНА-ОН -СО -ем у Ф 3 со » Р Є й о У тому випадку, якщо К означає металевий комплекс формули МІ, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків К) і І): « с 40 (Ю - й реМН-(сНурсНн-Сосхо з 45 чн я в) "и , т»MAS she s; sch 25 o'clock; - зо осаяМНА-ОН -СО -ем у Ф 3 со » РЕ и о In the event that K means a metal complex of the formula MI, is at least a three-fold functionalized residue selected from the residues K) and I): « с 40 ( Yu - and reMN-(sNursNn-Sosho from 45 chn i in) "y , t"
У о си Сотениснтови соту 60 ГЕ бо Р є)In o sy Sotenysntov sotu 60 GE bo R is)
при цьому А означає місце приєднання о до комплексу К, В означає місце приєднання С до залишку У, а Г означає місце приєднання С до залишку 7,while A means the place of attachment of o to complex K, B means the place of attachment of C to residue Y, and Г means the place of attachment of C to residue 7,
М означає -СН»-, 5-Х"РНО)СО-В (де п-1-5), 6-РНо-СНОН-СО-В або 5-СНІ(ІСНОН-СНЬОН)-СНОН-СНОН-СО-В, де б означає місце приєднання до залишку цукру К, а В означає місце приєднання до залишку 0, 27 означає групуM means -CH»-, 5-X"HNO)CO-B (where n-1-5), 6-PHno-CHNON-CO-B or 5-CHN(ISNON-SNON)-CHON-CHNON-CO- B, where b means the place of attachment to the K sugar residue, and B means the place of attachment to the 0 residue, 27 means the group
У-М -5055 шо й зU-M -5055 sho and z
Г-СОСНО-М(СоНвь)-505-Е, г-сОосСНно-О-(СНо»)»-505-Е, або о о о ЇМ М-з05-6 у ме чн 2Г-СОСНО-М(СоНВ)-505-Е, г-сОосСНно-О-(СНо»)»-505-Е, or о о О ИМ М-з05-6 in mech 2
Г-МНненНьЬсСНноО-О-СНЬСН»О-Е, де Г означає місце приєднання 2 до залишку 0, а є означає місце приєднання 7 до перфторованого залишкуГ-МНненНХсСНноО-О-СНХСН»О-Е, where Г means the site of attachment of 2 to the residue 0, and is the site of attachment of 7 to the perfluorinated residue
Кк. с й ;. йKk with and ;. and
І, т незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2 і (о) р означає цілі числа від 1 до 4.И, т independently of each other mean integers 1 or 2 and (о) р means integers from 1 to 4.
Якщо запропонована у винахід сполука призначена для її застосування при ЯМР-діагностиці, то іон металу групи, що формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і « тривалентні іони елементів порядкових номерів 21-29, 42, 44 і 58-70. Як приклад придатних для застосування у вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому(ІЇЇ), заліза(Ії), кобальту(Ії), нікелю(ІЇ), міді(І!), (Се) празеодиму(ІїІї), неодиму(ІІї), самарію(І) і ітербію(). Найбільш кращі при цьому з урахуванням їх с високого магнітного моменту іони // гадолінію(ІІ), тербію(ІІ), диспрозію(ІІ), гольміюц(ІІ), ербіюйії), заліза!) і марганцю). ІФ)If the compound proposed in the invention is intended for use in NMR diagnostics, then the metal ion of the signal-forming group must be paramagnetic. Such ions primarily include divalent and trivalent ions of elements with serial numbers 21-29, 42, 44, and 58-70. As an example of ions suitable for use for the specified purposes, we can mention the ions of chromium (II), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), (Ce), praseodymium (II), neodymium (II). , samarium(I) and ytterbium(). Given their high magnetic moment, the best ones are ions // gadolinium(II), terbium(II), dysprosium(II), holmium(II), erbium), iron!) and manganese). IF)
Для застосування запропонованих у винаході сполук у медичній радіології (радіоїзотопна діагностика і м променева терапія) іон металу повинен бути радіоактивним. Для застосування в цих цілях придатні, наприклад, радіоїзотопи елементів з порядковими номерами 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 і 77. Кращі при цьому технецій, галій, індій, реній і ітрій.In order to use the compounds proposed in the invention in medical radiology (radioisotopic diagnostics and radiation therapy), the metal ion must be radioactive. For these purposes, for example, radioisotopes of elements with serial numbers 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 and 77 are suitable. Technetium, gallium, indium, rhenium are better. and yttrium.
Якщо запропонована у винахід сполука призначена для її застосування при рентгенодіагностиці, то як іон « дю металу переважно використовувати елемент із більш високим порядковим номером з метою забезпечити досить з високий ступінь поглинання рентгенівських променів. Було встановлено, що для цієї мети придатні діагностичні с засоби, що містять фізіологічно сумісну комплексну сіль з іонами металів порядкових номерів 25, 26 і 39, а :з» також 57-83. Кращі при цьому іони марганцю), заліза(Ії), заліза(І), празеодиму(ІІї), неодимуції|), самаріюції)), гадолініюці!), ітербію(П!) або вісмуту(П), насамперед іони диспрозіюці!|) і ітрію(П).If the compound proposed in the invention is intended for its use in X-ray diagnostics, then as a metal ion it is preferable to use an element with a higher serial number in order to ensure a sufficiently high degree of absorption of X-rays. It was established that for this purpose, diagnostic agents containing physiologically compatible complex salt with metal ions of serial numbers 25, 26 and 39, and also 57-83 are suitable for this purpose. The best are manganese), iron (Ii), iron (I), praseodymium (IIi), neodymium|, samarium)), gadolinium), ytterbium (P!) or bismuth (P), primarily dysprosium ions!| ) and yttrium(P).
Присутні за певних умов у Б! кислотні атоми водню, тобто атоми, які не заміщені центральним іоном, -І необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на катіони неорганічних і/або органічних основ або амінокислот або амідів амінокислот. Як приклад прийнятних неорганічних катіонів можна назвати іон літію, іон о калію, іон кальцію і насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами органічних основ є, зокрема, такі с первинних, вторинних або третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін,Present under certain conditions in B! acidic hydrogen atoms, that is, atoms that are not replaced by a central ion, -I may optionally be completely or partially replaced by cations of inorganic and/or organic bases or amino acids or amino acid amides. Examples of acceptable inorganic cations include lithium ion, potassium ion, calcium ion, and primarily sodium ion. Acceptable cations of organic bases are, in particular, those from primary, secondary or tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine,
М,М-диметилглюкамін і насамперед М-метилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів амінокислот можна (2) назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот.M,M-dimethylglucamine and primarily M-methylglucamine. Examples of acceptable amino acid cations include (2) cations of lysine, arginine, and ornithine, as well as amides of other acidic or neutral amino acids.
Їх» До найбільш кращих сполук загальної формули | належать сполуки, які містять макроцикл К загальної формули ІІ.Their" To the best compounds of the general formula | belong to compounds containing the macrocycle K of the general formula II.
Залишок ) у металевому комплексі К переважно означає -СН»о- або -С8Н/-О-СНо-о-, де ою являє собою місце приєднання до -СО-.The residue ) in the metal complex K mainly means -СН»о- or -С8Н/-О-СНо-о-, where ою represents the place of attachment to -СО-.
Вказані як значення Б 2 і ЕЗ алкільні групи в макроциклі загальної формули І можуть мати прямий абоAlkyl groups in the macrocycle of the general formula I indicated as B 2 and EZ values can have a direct or
Ф, розгалужений ланцюг. При цьому як приклади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ко 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропіл.F, branched chain. At the same time, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, co 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl can be cited as examples.
Переважно 2 ї З незалежно один від одного означають водень або С.і-С;алкіл. В одному з особливо кращих 60 варіантів В2 означає метил, а ВЗ означає водень.Preferably, the 2nd C independently of each other mean hydrogen or C1-C6 alkyl. In one of the particularly preferred 60 variants, B2 is methyl and BZ is hydrogen.
Вказана як значення В 2 або З бензильна група або фенільна група в макроциклі К загальної формули І! може бути також заміщена в кільці.The benzyl group or phenyl group in the macrocycle K of the general formula I is indicated as the value B 2 or C! can also be substituted in a ring.
Залишок К у загальній формулі | означає приєднаний через 1-0ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок або залишок тіоцукру, причому в цьому випадку відповідно до винаходу мова може бо також йти про дезоксицукри, які замість однієї або більше ОН-груп містять Н-атом. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу К означає моносахаридний залишок з 5 або 6 С-атомами, переважно глюкозу, манозу,The remainder K in the general formula | means a mono- or oligosaccharide residue or a thiosugar residue attached through the 1-0OH- or 1-5H-position, and in this case, according to the invention, we may also be talking about deoxysugars, which instead of one or more OH groups contain an H atom. In one of the best embodiments of the invention, K means a monosaccharide residue with 5 or 6 C atoms, preferably glucose, mannose,
галактозу, рибозу, арабінозу або ксилозу або їх дезоксицукри, такі, наприклад, як б-дезоксигалактоза (фукоза) або б-дезоксиманоза (рамноза), або їх тіоцукри, при цьому найбільш переважна глюкоза, маноза і галактоза.galactose, ribose, arabinose or xylose or their deoxysugars, such as, for example, b-deoxygalactose (fucose) or b-deoxymannose (rhamnose), or their thiosugars, with glucose, mannose and galactose being the most preferred.
Серед запропонованих у винаході сполук загальної формули | кращі далі і сполуки, у яких К; означає 5000 7СпРопяї. При цьому п переважно означає числа від 4 до 15. Найбільш кращі залишки -С/Ро, -СвЕ4з, -СвЕч7, -С12Е»2в і -С44Е2о, а також залишки розглянутих у прикладах сполук.Among the compounds proposed in the invention of the general formula | compounds in which K; means 5000 7Spropyai. At the same time, n preferably means numbers from 4 to 15. The most preferred residues are -С/Ро, -СвЕ4з, -СвЕч7, -С12Е»2в and -С44Е2о, as well as the residues of the compounds considered in the examples.
Принаймні трикратно функціоналізований залишок З у загальній формулі І, який є "скелетом", в одному з кращих варіантів здійснення винаходу означає | залишок лізину (а) або (Б).The at least three-fold functionalized residue C in the general formula I, which is a "skeleton", in one of the best embodiments of the invention means | lysine residue (a) or (B).
М ї 7 являють собою вказаний для загальної формули І! лінкер, при цьому незалежно один від одного 7 7/0 переважно означає групу у-м. "М-505-Е з 15 а ХУ переважно означає групу 5-ОНЬОО-В.My 7 represents the specified for the general formula I! linker, while independently of each other, 7 7/0 mainly means the y-m group. "M-505-E with 15 and ХУ mostly means group 5-ОНХОО-В.
Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів із залишками цукрів загальної формули () 20 (К-0-(4-Ко)т (Ї, с 25 о (СУ-К)р « 30 у якій К означає один з металевих комплексів загальних формул 1І-МІЇ, (з являє собою одну з груп формул с а)-ї), а М, 27, К, К, т, р і 1 мають вказані вище значення, полягає в тому, що карбонову кислоту загальної формули Іа (зе)The method of obtaining perfluoroalkyl-containing complexes with sugar residues of the general formula () 20 (К-0-(4-Ко)т (Й, с 25 о (СУ-К)р « 30 in which K means one of the metal complexes of the general formulas 1И-МИИ , (c represents one of the groups of formulas c a)-i), and M, 27, K, K, t, p and 1 have the above values, consists in the fact that the carboxylic acid of the general formula Ia (ze)
ІС)IS)
Й соов й то ( 2 з 7 с рих вав: оAnd soov and that (2 out of 7 p. ri vav: Fr
І» х м МІI" x m MI
Шк -Т-Ч-Н- І у ОН з кос й о (95) б 50 5 їх сов (Па)Shk -T-Ch-N- And in ON with braids and about (95) b 50 5 of them owls (Pa)
Па),Pas),
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
(па) у якій ВЕ? означає еквівалент іона металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або с карбоксизахисну групу, а 2, ВЗ і у мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ша (о) (Ша) 5 « зо сок (Се) со м сов о / | і - 2 віоос7 7 Отто « ші с М г» й соов? з (Ша)(pa) in which VE? means the equivalent of a metal ion with serial number 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 or c a carboxy protecting group, and 2, BZ and y have the above values, or a carboxylic acid of the general formula Sha (o) (Sha) 5 « zo sok (Se) so m sov o / | i - 2 vioos7 7 Otto « shi s M g» and soov? with (Sha)
Ша), 1 о 50 у якій 7, В ї Ш! мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма (22) с»Sha), 1 o 50 in which 7, V and Sh! have the above values, or a carboxylic acid of the general formula Ma (22) c»
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
(Ма) 5 сок ги й ра іх р2 х он п ото ом;(Ma) 5 sok gy y ra ikh r2 kh on poto om;
МАМ з;MAM with;
І"AND"
Й соов (Ма), с у якій В? і В? мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма або Мр о -«-с5о-оН - " Со ке: ШИAnd soov (Ma), with which V? and B? have the values indicated above, or a carboxylic acid of the general formula Ma or Mr o -«-c5o-oH - "So ke: ШЙ
І о со ос ООAnd o so os OO
К мосо ов М Фо -соов й з "-СООК (ув), МБО (ув « -ско-Оон 3 с с М. сов р мо ооо, :» ---М в'сос ноос7 Х в мето ог М мо оо, й "-СООК (Уа), МАСОВУ, (95) б 50 с»K moso ov M Fo -soov y z "-SOOK (uv), MBO (uv « -sko-Oon 3 s s M. sov r mo ooo, :" ---M v'sos noos7 X v met og M mo oo, and "-SOOK (Ua), MASOVU, (95) b 50 s"
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
(Ма) (МБ) де В? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Міа о (Ма) 5(Ma) (MB) where is V? has the above values, or a carboxylic acid of the general formula Mia o (Ma) 5
Ре оси ут Со-оН ч 7 5 р - 5 Те) кос СоОоКк (Ма), аRe osi ut So-oN h 7 5 r - 5 Te) kos SoOoKk (Ma), and
ІС) у якій Е? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма - (Мпа) « 5 є вООс--х. 9 з - 5 ЇМ мк г» В'бос-- т он 5 ц Р ос с ні дк з пос (Уа), б 50 ї» у якій В її 0! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули ЇХ (х)IS) in which E? has the above values, or a carboxylic acid of the general formula Ma - (Mpa) « 5 is vOOs--x. 9 z - 5 IM mk g» V'bos-- t on 5 ts R os s ni dk z pos (Ua), b 50 th» in which V her 0! have the above values, not necessarily in an activated form, are subjected to a known method of interaction under the conditions of a coupling reaction with an amine of the general formula ХХ (x)
Ф) ю Н-б-(2Кп 60 (ГО),F) yu N-b-(2Kp 60 (GO),
СУ-КЮ б5 у якій З означає одну з груп формул а)-Ї), а К, КТ, М, 7, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо Б? являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.SU-KYU b5 in which Z stands for one of the groups of formulas a)-Y), and K, KT, M, 7, т and р have the values indicated above, and then, if necessary, the protective groups present under certain conditions are cleaved, resulting in metal complex of the general formula I or, if B? represents a protective group, after cleavage of such protective groups at the next stage, it is subjected to interaction according to a known method with at least one metal oxide or metal salt with serial number 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 , after which, if necessary, acidic hydrogen atoms present under certain conditions are replaced by cations of inorganic and/or organic bases, amino acids or amino acid amides.
Спосіб одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули І, у якій К означає комплекс металу 70 загальної формули МІ, а С являє собою групу формули К) або І), полягає в тому, що амін загальної формулиThe method of obtaining the compounds of the general formula I proposed in the invention, in which K means the complex of metal 70 of the general formula MI, and C is a group of the formula K) or I), consists in the fact that the amine of the general formula
МіМа сооє ( рт х пчиштчним --Н 5 М он ся це й 5 « хо сСоок (УШа, (З (Мпа) Го)MiMa sooye ( rt x pchishtchnym --H 5 M on sia this and 5 « ho sSook (USha, (Z (Mpa) Go)
ІС) і - ші с ;» -І 1 (95) б 50 с» у якій ВЗ означає еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або карбоксизахисну групу, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з необов'язково дв активованою карбоновою кислотою загальної формули ХIS) and - shi s ;" -I 1 (95) b 50 s" in which VZ means the equivalent of a metal ion of serial number 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 or a carboxyl protecting group, is subjected to a known method of interaction in under the conditions of the coupling reaction with an optionally diactivated carboxylic acid of the general formula X
Ф) со м НО-0-(7-Вдт 60F) so m HO-0-(7-Vdt 60
СО, 65 ( )р у якій С означає групу формули К) або І), а К, К,, М, 7, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо Б? являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. 70 Використовувані в описаних вище реакціях карбонові кислоти загальних формул Па-МІа або є відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методами. Так, зокрема, спосіб одержання карбонових кислот загальної формули Па відомий Із ОЕ 19652386). Карбонові кислоти загальної формули Ша можна одержувати аналогічно до прикладу З, наведеному нижче в даному описі. Спосіб одержання карбонових кислот загальної формули Ма описаний |У ОЕ 19728954).СО, 65 ( )р in which C denotes a group of the formula K) or I), and K, K,, M, 7, т and р have the values indicated above, and then, if necessary, the protective groups present under certain conditions are cleaved with the obtaining of as a result of a metal complex of the general formula I or, if B? represents a protective group, after cleavage of such protective groups at the next stage, it is subjected to interaction according to a known method with at least one metal oxide or metal salt with serial number 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 , after which, if necessary, acidic hydrogen atoms present under certain conditions are replaced by cations of inorganic and/or organic bases, amino acids or amino acid amides. 70 The carboxylic acids of the general formulas Pa-MIa used in the reactions described above are either known compounds, or they are obtained by the methods described in the examples. So, in particular, the method of obtaining carboxylic acids of the general formula Pa is known from OE 19652386). Carboxylic acids of the general formula Xa can be obtained analogously to example C, given below in this description. The method of obtaining carboxylic acids of the general formula Ma is described in OE 19728954).
Попередником сполук загальної формули МА єThe precursor of compounds of the general formula MA is
М3-(2,6-діоксоморфоліноетил)-М 9-(етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, яка описана (в ЕР 263059).M3-(2,6-dioxomorpholinoethyl)-M 9-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6-diazaprobic acid, which is described (in EP 263059).
Сполуки загальної формули МВ є похідними ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, що знаходиться біля центрального М-атома. Ця ДТПК описана Ів ОЕ 19507819 іCompounds of the general formula MV are derivatives of isomeric diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), which is attached through acetic acid located near the central M atom. This DTPK is described in IV OE 19507819 and
ОЕ 19508058).OE 19508058).
Сполуки загальної формули МІ є похідними М-(карбоксиметил)-М(2-(2,6-діоксо-4-морфолініл)етил|угліцини, спосіб одержання якого описаний |у 9. Ат. ОЇ. Спет. ос, 59 (2) (1982), стор.104-1071.Compounds of the general formula MI are derivatives of M-(carboxymethyl)-M(2-(2,6-dioxo-4-morpholinyl)ethyl|uglycine, the method of preparation of which is described in 9. At. ОЙ. Spet. os, 59 (2 ) (1982), pp. 104-1071.
Сполуки загальної формули МІ! є похідними 1-(4-карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка описана |в патенті 5 4622420).Compounds of the general formula MI! are derivatives of 1-(4-carboxymethoxybenzyl)ethylenediaminetetraacetic acid, which is described in patent 5 4622420).
Одержання амінів загальної формули ІХ і карбонових кислот загальної формули Х докладно описано в Га прикладах, наведених нижче в даному описі, і тому вказані сполуки можна одержувати аналогічно до розглянутих у цих прикладах методів. Амін загальної формули МіІа є відомою вихідною сполукою. і)The preparation of amines of the general formula IX and carboxylic acids of the general formula X is described in detail in Examples 1 and 2 below in this description, and therefore the specified compounds can be prepared analogously to the methods discussed in these examples. The amine of the general formula MiIa is a known starting compound. and)
Використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна одержувати аналогічно до методу, описаному |в ГосКпой у Апдем/. Спет., 110, Мо24 (1998), стор.3634) і далі. Так, наприклад, 1-О-оцтову кислоту одержують з пербензилглюкози в дві стадії, а саме, через трихлорацетімідат і взаємодію з етиловим «Ж зо ефіром гідроксіоцтової кислоти, при каталізі за допомогою ВЕЗ у ТГФ із наступним омиленням за допомогою маон у меон/тгФ. ішThe perbenzylated sugar acids used as starting materials can be obtained similarly to the method described |in GosKpoi in Apdem/. Spet., 110, Mo24 (1998), p. 3634) et seq. So, for example, 1-O-acetic acid is obtained from perbenzylglucose in two stages, namely, through trichloroacetimidate and interaction with ethyl alcohol with hydroxyacetic acid ester, catalyzed by VEZ in THF followed by saponification using maon in meon/tgF . ish
В одному з кращих варіантів використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна со також одержувати розчиненням пербензилованого 1-ОН-цукру в органічному розчиннику, який не змішується з о водою, з наступною взаємодією з алкілувальним агентом загальної формули ХІ -In one of the best options, perbenzylated sugar acids used as starting materials can also be obtained by dissolving perbenzylated 1-OH-sugar in an organic solvent that is immiscible with water, followed by interaction with an alkylating agent of the general formula XI -
Ми-І-СОО-89 (Хі) де Ми являє собою нуклеофоб, І означає -(СНо)д- (де п-1-5), -СН.-СНОН-, -СН(ІСНОН-СНЬОН)-СНОН-СНОН-, а Зд являє собою захисну групу, у присутності основи і необов'язково міжфазного каталізатора. Алкілувальний « 20 агент загальної формули ХІ може містити як нуклеофоб, наприклад, -СІ, -Вг, -У, -ОТв, -ОМ»8, -0О50 СЕ», -в с -0505С/Ро або -05О»СвЕ47. Під захисною групою мається на увазі звичайно використовувана в подібних цілях кислотозахисна група. Такі захисні групи добре відомі фахівцям |див., наприклад, Ргоїесіїме Згоцрз іп Огдапіс :з» зЗупіпезез, Т.МУ. Сгеепе і Р.О.М. МУців, 2-е вид., вид-во допп УМПеу б 5опвз Іпс., Мем Хогк 19911.Mi-I-SOO-89 (Xi) where Mi is a nucleophobe, and I means -(СНо)д- (where n-1-5), -СН.-СНОН-, -СН(ИСНОН-СНОН)-СНОН- CHOH-, and Zd represents a protective group, in the presence of a base and optionally an interphase catalyst. The alkylating "20" agent of the general formula XI can contain as a nucleophobe, for example, -СИ, -Вг, -У, -ОТв, -ОМ»8, -ОО50 СЕ», -в с -0505С/Ро or -О5О»СвЕ47. A protective group means an acid-protecting group commonly used for similar purposes. Such protective groups are well known to specialists | see, for example, Rgoiesiime Zgocrz ip Ogdapis :z» zZupipezez, T.MU. Sgeepe and R.O.M. MUtsiv, 2nd ed., ed-vo dopp UMPeu b 5opvz Ips., Mem Hogk 19911.
Розглянуту вище взаємодію можна здійснювати при температурі від 0 до 5029С, переважно від 09С до кімнатної температури. Тривалість реакції становить від 10хв. до 24год., переважно від 2Охв. до 12год. - Основу додають або у твердому вигляді, переважно у вигляді тонкоподрібненого порошку, або у вигляді 10-70965-ного, переважно 30-5096-ного водного розчину. Кращими основами при цьому є Ммасон і КОН. о Як органічний розчинник, який не змішується з водою, в запропонованому у винаході методі алкілування о можна використовувати, наприклад, толуол, бензол, СЕз-бензол, гексан, циклогексан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, дихлорметан, МТБ або їх суміші. (2) Як міжфазні каталізатори у запропонованому у винаході способі використовують відомі за їх застосуванням вThe interaction discussed above can be carried out at a temperature from 0 to 5029C, preferably from 09C to room temperature. The duration of the reaction is from 10 minutes. up to 24 hours, mostly from 2 Ohv. until 12 o'clock - The basis is added either in solid form, preferably in the form of finely ground powder, or in the form of a 10-70965, preferably 30-5096 aqueous solution. The best bases are Mmason and KOH. o As an organic solvent that is immiscible with water, in the alkylation method proposed in the invention, o can be used, for example, toluene, benzene, C3-benzene, hexane, cyclohexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, MTB or their mixtures. (2) As interphase catalysts in the method proposed in the invention, known for their use are used
Їх» цих цілях солі четвертинної амонієвої основи або фосфонію або ж краун-ефіри, такі, наприклад, як (15|-краун-5 або |(18|-краун-б6. Кращі при цьому солі четвертинної амонієвої основи з чотирма ідентичними або різними вуглеводневими групами біля катіона, вибраними з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу і ізобутилу.For these purposes, quaternary ammonium or phosphonium salts or crown ethers, such as, for example, (15|-crown-5 or |(18|-crown-b6). Quaternary ammonium salts with four identical or different hydrocarbon groups near the cation selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl.
Вуглеводневі групи в катіона повинні бути досить великими для того, щоб забезпечити хорошу розчинність алкілувального агента в органічному розчиннику. Відповідно до винаходу найбільше переважно при цьому (Ф, використовувати М(бутил)д"-СІ", М(бутил)4"-НЗО 7, а також М(метил)у -СІ". ко Запропоновані у винаході металеві комплекси придатні, як було встановлено, для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці, а також при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії. Об'єктом винаходу 60 відповідно до цього є також застосування запропонованих перфторалкілвмісних металевих комплексів із залишками цукрів для одержання контрастних речовин, призначених для використання при ЯМР- і рентгенодіагностиці, насамперед при лімфографії, для діагностики пухлин і для візуалізації інфарктів і некрозів, а також при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії. Запропоновані у винаході сполуки найбільш придатні для застосування при інтерстиціальній і насамперед при внутрішньовенній лімфографії. 65 Разом з цим вони можуть використовуватися також для візуалізації внутрішньосудинної порожнини (як контрастні речовини для візуалізації пулів крові).Hydrocarbon groups in the cation must be large enough to ensure good solubility of the alkylating agent in the organic solvent. According to the invention, it is most preferable to use M(butyl)d"-СІ", M(butyl)4"-НЗО 7, as well as M(methyl)y-СІ". as it was established, for use in NMR and X-ray diagnostics, as well as in radionuclide diagnostics and radiation therapy. The object of the invention 60, accordingly, is also the use of the proposed perfluoroalkyl-containing metal complexes with sugar residues for obtaining contrast agents intended for use in NMR and x-ray diagnostics, primarily in lymphography, for diagnosing tumors and for visualization of infarctions and necrosis, as well as in radionuclide diagnostics and radiation therapy. The compounds proposed in the invention are most suitable for use in interstitial and primarily in intravenous lymphography. 65 At the same time, they can also be used for visualization of the intravascular cavity (as contrast agents for visualization of blood pools).
Об'єктом винаходу є також фармацевтичні засоби, які містять принаймні одну фізіологічно сумісну сполуку за винаходом, необов'язково в сполученні з добавками, які звичайно використовуваними в галенових препаратах.The object of the invention is also pharmaceuticals that contain at least one physiologically compatible compound according to the invention, not necessarily in combination with additives that are usually used in galenic preparations.
Запропоновані в даному винаході сполуки відрізняються винятково хорошою системною сумісністю і високим ступенем нагромадження в лімфатичних вузлах трьох послідовних рівнів (що особливо важливо при внутрішньовенній лімфографії). Завдяки цьому вони особливо придатні для використання в МРТ-лімфографії.The compounds proposed in this invention are characterized by exceptionally good systemic compatibility and a high degree of accumulation in the lymph nodes of three consecutive levels (which is especially important during intravenous lymphography). This makes them particularly suitable for use in MRI lymphography.
Сполуки за винаходом придатні також для виявлення і локалізації захворювань судин, оскільки вони при їх введенні у внутрішньосудинну порожнину розподіляються лише в ній. Запропоновані у винаході сполуки 7/0 дозволяють за допомогою ЯМР-томографії чітко диференціювати тканину з хорошим і поганим кровотоком і тим самим діагностувати ішемію. В однаковій мірі при застосуванні контрастних речовин за винаходом вдається також чітко розмежувати інфарцовану тканину внаслідок її анемії і здорову або ішемічну тканину, яка її оточує. Подібна можливість має особливе значення в тих випадках, коли, наприклад, необхідно точно встановити, чи має місце інфаркт міокарда чи мова йде про ішемію.The compounds according to the invention are also suitable for detection and localization of vascular diseases, since they are distributed only in the intravascular cavity when they are introduced. The 7/0 compounds proposed in the invention allow using NMR tomography to clearly differentiate tissue with good and poor blood flow and thereby diagnose ischemia. To the same extent, when using contrast agents according to the invention, it is also possible to clearly distinguish the infarcted tissue due to its anemia and the healthy or ischemic tissue that surrounds it. Such an opportunity is of particular importance in cases where, for example, it is necessary to accurately establish whether a myocardial infarction has occurred or ischemia.
У порівнянні з макромолекулярними сполуками, які використовувалися дотепер як контрастні речовини для візуалізації пулів крові, такими, наприклад, як за-ДТПК-полілізин, сполуки за винаходом мають також більш високу Т.і-релаксаційність і відповідно до цього для них характерний більш високий рівень інтенсивності сигналу при ЯМР-візуалізації. Оскільки, крім того, такі сполуки знаходяться в крові протягом більш тривалого проміжку часу, їх можна вводити також у відносно малих дозах (наприклад «50 мкмолів са на л циркулюючої в організмі крові). Однак не менш важлива перевага запропонованих у винаході сполук полягає в тому, що вони швидко і практично повністю виводяться з організму.In comparison with the macromolecular compounds that have been used until now as contrast agents for imaging blood pools, such as, for example, aza-DTPK-polylysine, the compounds according to the invention also have a higher T.i-relaxation and, accordingly, they are characterized by a higher level signal intensity during NMR imaging. Since, in addition, such compounds are in the blood for a longer period of time, they can also be administered in relatively small doses (for example, "50 micromoles per liter of blood circulating in the body). However, an equally important advantage of the compounds proposed in the invention is that they are quickly and almost completely removed from the body.
Крім цього було встановлено, що сполуки за винаходом накопичуються в ділянках з підвищеною проникністю судин, зокрема в пухлинах, і відповідно до цього вони дозволяють одержувати інформацію про перфузію тканин, дають можливість визначати об'єм крові в тканинах, селективно скорочувати час релаксації, відповідно період с загущення крові і візуалізувати проникність кровоносних судин. Одержувати такого роду фізіологічну інформацію при застосуванні позаклітинних контрастних речовин, таких, наприклад, як а-дтпк (Мадпеміві У), неможливо. З о урахуванням цього з'являється також можливість використовувати сполуки за винаходом в таких сучасних методах візуалізації, як ЯМР-томографія і комп'ютерна томографія, зокрема для специфічного діагностування злоякісних пухлин, для раннього контролю за ходом лікування при цитостатичній, протизапальній або чу вазодилатаційній терапії, для раннього виявлення ділянок зі зниженим кровопостачанням (наприклад у міокарді), для ангіографії при захворюваннях судин, а також для виявлення і діагностики асептичних або інфекційних шо запалень. соIn addition, it was established that the compounds according to the invention accumulate in areas with increased permeability of blood vessels, in particular in tumors, and accordingly, they allow obtaining information about tissue perfusion, make it possible to determine the volume of blood in tissues, selectively reduce the relaxation time, respectively, the period with blood thickening and visualize the permeability of blood vessels. It is impossible to obtain this kind of physiological information when using extracellular contrast agents, such as, for example, a-dtpk (Madpemivi U). Taking this into account, it is also possible to use the compounds according to the invention in such modern imaging methods as NMR tomography and computer tomography, in particular for the specific diagnosis of malignant tumors, for early control of the course of treatment during cytostatic, anti-inflammatory or vasodilation therapy , for early detection of areas with reduced blood supply (for example, in the myocardium), for angiography in vascular diseases, as well as for the detection and diagnosis of aseptic or infectious inflammations. co
Запропоновані у винаході фармацевтичні засоби одержують за відомою технологією суспендуванням або розчиненням комплексних сполук за винаходом, при необхідності в сполученні зі звичайно використовуваними в о галенових препаратах добавками, у водному середовищі, після чого отриману суспензію або отриманий розчин / че необов'язково піддають стерилізації. Як вказані добавки можуть використовуватися, наприклад, фізіологічно сумісні буфери (такі як трометамін), комплексоутворювачі або слабкі комплекси (такі як діетилентриамінпентаоцтова кислота або відповідні до запропонованих у винаході металевих комплексів «The pharmaceutical products proposed in the invention are obtained according to known technology by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention, if necessary in combination with additives usually used in galenic preparations, in an aqueous medium, after which the resulting suspension or the resulting solution is optionally subjected to sterilization. As specified additives can be used, for example, physiologically compatible buffers (such as tromethamine), complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or corresponding to the metal complexes proposed in the invention "
Са-комплекси) або при необхідності електроліти, такі як хлорид натрію, або при необхідності антиоксиданти, 70 такі як аскорбінова кислота. - с Якщо для ентерального, відповідно парентерального введення або для інших цілей передбачається ц застосовувати суспензії або розчини запропонованих у винаході засобів у воді або фізіологічному сольовому "» розчині, то їх змішують з одним або декількома звичайно використовуваними в галенових препаратах допоміжними речовинами (наприклад з метилцелюлозою, лактозою, манітом) і/або з одним або декількома поверхнево-активними речовинами (наприклад з лецитином, Тмееп?У, Мугі?) або з одним або декількома -і коригентами (наприклад з ефірними оліями). сл У принципі фармацевтичні засоби за винаходом можна також одержувати без виділення комплексів. Однак у будь-якому випадку в процесі утворення хелатних сполук слід особливо ретельно дотримувати умови, які (95) практично повністю виключають можливість присутності в запропонованих у винаході комплексах іонів металу, бу 50 які не утворили комплекс і які мають токсичну дію. У цих цілях процес одержання комплексних сполук можна контролювати шляхом титрування за допомогою, наприклад, кольорових індикаторів, таких як ксиленоловий їз» жовтогарячий. Відповідно до цього даний винахід стосується також способу одержання комплексних сполук і їх солей. У крайньому випадку виділений комплекс можна піддавати очищенню.Ca-complexes) or, if necessary, electrolytes, such as sodium chloride, or, if necessary, antioxidants, such as ascorbic acid. - c If for enteral, respectively parenteral administration or for other purposes it is intended to use suspensions or solutions of the agents proposed in the invention in water or a physiological saline solution, then they are mixed with one or more auxiliary substances commonly used in galenic preparations (for example, with methyl cellulose , lactose, mannitol) and/or with one or more surfactants (for example, with lecithin, Tmeep?U, Mugi?) or with one or more correctors (for example, with essential oils). sl In principle, pharmaceutical agents according to the invention can also be obtained without the isolation of complexes. However, in any case, in the process of formation of chelate compounds, conditions should be especially carefully observed, which (95) almost completely exclude the possibility of the presence of metal ions in the complexes proposed in the invention, which did not form a complex and which have toxic effect. For these purposes, the process of obtaining complex compounds can be controlled by itration using, for example, color indicators, such as xylenol iz" yellow-hot. Accordingly, the present invention also relates to a method of obtaining complex compounds and their salts. In extreme cases, the selected complex can be subjected to purification.
При застосуванні запропонованих у винаході засобів іп мімо їх можна вводити разом із придатним для цієї мети носієм, таким, наприклад, як сироватка або фізіологічний розчин кухонної солі, і разом з іншим білком, о таким, наприклад, як сироватковий альбумін людини (САЛ).When using the means proposed in the invention, they can be administered together with a carrier suitable for this purpose, such as, for example, serum or a physiological saline solution, and together with another protein, such as, for example, human serum albumin (SAL).
Запропоновані у винаході засоби призначені переважно для парентерального, переважно іме) внутрішньовенного, введення. Разом з тим залежно від досліджуваного об'єкта - судин або тканин - вони можуть також призначатися для внутрішньосудинного або інтерстиціального/внутрішньошкірного введення. бо Фармацевтичні засоби за винаходом містять переважно від О0,їмкмоля до 2молів комплексу на л і призначені для введення в дозах, що становлять, як правило, від 0,0001 до 5ммолів/кг.The means proposed in the invention are mainly intended for parenteral, preferably intravenous administration. However, depending on the investigated object - vessels or tissues - they can also be prescribed for intravascular or interstitial/intradermal administration. because Pharmaceuticals according to the invention contain preferably from 0.001 to 2 mol of the complex per liter and are intended for administration in doses that are, as a rule, from 0.0001 to 5 mmol/kg.
Запропоновані у винаході засоби відповідають найрізноманітнішим вимогам, якими визначається їх придатність для застосування як контрастних речовин в ЯМР-томографії. Так, зокрема, такі засоби дозволяють за рахунок збільшення інтенсивності сигналу після їх перорального або парентерального введення підвищити 65 інформативність зображення, отриманого за допомогою ЯМР-томографа. Крім цього такі засоби мають високу ефективність, яка необхідна для зниження концентрації чужорідних речовин, які вводяться в організм, до мінімально можливого рівня, і разом з тим мають хорошу переносимість, яка необхідна для збереження неінвазивного характеру досліджень.The means proposed in the invention meet the most diverse requirements that determine their suitability for use as contrast agents in NMR tomography. So, in particular, such means allow to increase the informativeness of the image obtained with the help of an NMR-tomograph due to an increase in signal intensity after their oral or parenteral administration. In addition, such means have high efficiency, which is necessary to reduce the concentration of foreign substances that are introduced into the body, to the minimum possible level, and at the same time have good tolerability, which is necessary to preserve the non-invasive nature of research.
Завдяки високому ступеню розчинності запропонованих у винаході засобів у воді і їх малої осмолярності з'являється можливість одержувати на їх основі висококонцентровані розчини, що дозволяє підтримувати об'ємне перевантаження системи кровообігу в припустимих межах і компенсувати розведення таких розчинів рідинами організму. Запропоновані у винаході засоби мають також не лише високу стабільність іп міо, але і виявляють несподівано високу стабільність іп мімо, завдяки чому вивільнення або обмін зв'язаних у комплексі іонів, які у принципі є токсичними, відбувається лише вкрай повільно протягом того проміжку часу, за який 7/0 Нові контрастні речовини повністю виводяться з організму.Due to the high degree of solubility of the agents proposed in the invention in water and their low osmolality, it is possible to obtain highly concentrated solutions based on them, which allows maintaining the volumetric overload of the circulatory system within acceptable limits and compensating for the dilution of such solutions with body fluids. The means proposed in the invention also have not only a high ip mio stability, but also reveal an unexpectedly high ip mimo stability, due to which the release or exchange of ions bound in the complex, which are in principle toxic, occurs only extremely slowly during that time interval, which 7/0 New contrast agents are completely excreted from the body.
Звичайно запропоновані у винаході засоби при їх використанні як ЯМР-діагностикуми застосовують у дозах від 0,0001 до 5ммолів/кг, переважно від 0,005 до О,5ммоля/кг.Usually, the agents proposed in the invention when used as NMR diagnostics are used in doses from 0.0001 to 5 mmol/kg, preferably from 0.005 to 0.5 mmol/kg.
Запропоновані у винаході комплексні сполуки можуть, крім того, ефективно застосовуватися як реагенти з магнітною сприйнятливістю і реагенти зсуву в ЯМР-спектроскопії іп мімо.The complex compounds proposed in the invention can, in addition, be effectively used as magnetic susceptibility reagents and shift reagents in ip mimo NMR spectroscopy.
Засоби за винаходом завдяки їх оптимальним радіоактивним властивостям і високій стабільності комплексних сполук, які містяться в них, придатні також для застосування як діагностикуми при радіонуклідній діагностиці. Більш докладне застосування таких засобів і їх дозування описані, (наприклад, у публікації "Кадіоїгасегг Тог Медіса! Арріїсайопвг", вид-во СКОС-Ргевзв, Воса Кап, Ріогіаа).Means according to the invention, due to their optimal radioactive properties and high stability of the complex compounds contained in them, are also suitable for use as diagnostics in radionuclide diagnostics. The use of such means and their dosage are described in more detail (for example, in the publication "Kadioigasegg Tog Medisa! Arriisayopvg", ed. in SKOS-Rhevzv, Vosa Kap, Riogiaa).
Запропоновані у винаході сполуки і засоби можуть застосовуватися також у позитронно-емісійній томографії, де використовують ізотопи, які випромінюють протони, такі, наприклад, як 7Зс, "с, 52Ре, 55Со, б8сза і 86уThe compounds and means proposed in the invention can also be used in positron emission tomography, where isotopes that emit protons are used, such as, for example, 7Cs, "c, 52Re, 55Co, b8sza and 86u
Їдив. МУ.О. Неївв і М.Е. РІеїрз, Розйгоп ЄЕтівзвіоп Тотодгарпйу ої Вгаіїпй, вид-во Зргіпдег Мегіад, Вегіїй,went MU.O. Neivv and M.E. RIeirz, Rozygop Yeetivzviop Totodharpyu oi Vgaiipy, vid-vo Zrhipdeg Megiad, Vegiiy,
Неїдеїрего, Мем/ ХогКк (1983)).Neideirego, Mem/ HogKk (1983)).
Сполуки за винаходом можуть, як несподівано було встановлено, застосовуватися також для диференціації злоякісних і доброякісних пухлин без гематоенцефалічного бар'єра. ГаCompounds according to the invention can, as it was unexpectedly established, also be used for the differentiation of malignant and benign tumors without a blood-brain barrier. Ha
Запропоновані у винаході контрастні речовини після їх внутрішньовенного введення можуть також використовуватися для кількісної оцінки змін цілісності капілярів, зумовлених гіпероксією (включаючи "гострі і9) капілярні діри" і відновлення цілісності ендотелію до нормального стану після гіпероксичного пошкодження).The contrast agents proposed in the invention, after their intravenous administration, can also be used to quantify changes in the integrity of capillaries caused by hyperoxia (including "sharp capillary holes" and restoration of the integrity of the endothelium to a normal state after hyperoxic damage).
Регіональна мікросудинна гіперпроникність підтверджується гістологічними дослідженнями. З урахуванням цього запропоновані у винаході контрастні речовини можна також використовувати для візуалізації аномальної «І проникності капілярів.Regional microvascular hyperpermeability is confirmed by histological studies. With this in mind, the contrast agents proposed in the invention can also be used to visualize abnormal permeability of capillaries.
Сполуки за винаходом відрізняються також тим, що вони повністю виводяться з організму, виявляючи тим і-й самим хорошу переносимість. соThe compounds according to the invention are also distinguished by the fact that they are completely excreted from the body, thereby showing good tolerability. co
Оскільки запропоновані у винаході сполуки накопичуються в злоякісних пухлинах (відсутність дифузії в здорові тканини, але висока проникність пухлинних судин), їх можна також застосовувати на додаток до юю променевої терапії злоякісних пухлин. Відмінність променевої терапії від відповідної діагностики полягає лише - в кількості і типі використовуваного ізотопу. Метою при цьому є руйнування пухлинних клітин під впливом потужного короткохвильового випромінювання з гранично малим радіусом дії. При цьому використовується взаємодія металів, які містяться в комплексних сполуках, (таких, наприклад, як залізо або гадоліній) з « іонізуючими випромінюванням (наприклад з рентгенівськими променями) або з нейтронним випромінюванням. 70 Завдяки цьому ефекту вдається значно підвищити локальну дозу опромінення в тому місці, де знаходиться - с металевий комплекс (наприклад у пухлинах). Для забезпечення такої ж дози опромінення в злоякісній тканині й застосування подібних металевих комплексів дозволяє істотно знизити дозу опромінення здорових тканин і "» запобігти тим самим небажаним для пацієнтів побічним діям. Тому запропоновані у винаході кон'югати металевих комплексів придатні також для застосування як радіосенсибілізуючі речовини при променевій терапіїSince the compounds proposed in the invention accumulate in malignant tumors (lack of diffusion into healthy tissues, but high permeability of tumor vessels), they can also be used in addition to radiation therapy of malignant tumors. The difference between radiation therapy and corresponding diagnostics is only in the amount and type of isotope used. The goal is the destruction of tumor cells under the influence of powerful short-wave radiation with an extremely small radius of action. In this case, the interaction of metals contained in complex compounds (such as iron or gadolinium) with ionizing radiation (for example, X-rays) or neutron radiation is used. 70 Thanks to this effect, it is possible to significantly increase the local radiation dose in the place where the -c metal complex is located (for example, in tumors). To ensure the same dose of radiation in malignant tissue, the use of similar metal complexes allows to significantly reduce the dose of radiation to healthy tissues and "" prevent side effects that are undesirable for patients. Therefore, the conjugates of metal complexes proposed in the invention are also suitable for use as radiosensitizing substances in radiation therapy
Зпоякісних пухлин (наприклад за рахунок використання ефектів Мессбауера або при нейтронозахоплювальній -І терапії). Як приклад прийнятних іонів, що випромінюють В-проміння, можна назвати 79Зс, 7"Зс, 85с, "ба, ба с і Оу, Як прийнятні іони, що випромінюють А-проміння з малим періодом напіврозпаду, можна назвати, наприклад, 211Ві, 212Ві, 213Ві і 214Ві, кращий з який 212Ві. Іоном, який випромінює протони й електрони, є 129634,Malignant tumors (for example, due to the use of Mössbauer effects or with neutron-capturing -I therapy). As an example of acceptable ions emitting B-rays, we can name 79Zs, 7"Zs, 85s, "ba, ba c and Оu. As acceptable ions emitting A-rays with a short half-life, we can name, for example, 211Bi, 212Vi, 213Vi and 214Vi, which 212Vi is better. The ion that emits protons and electrons is 129634,
Мамі який можна одержувати з 127054 шляхом захоплення нейтронів.Mami, which can be obtained from 127054 by capturing neutrons.
Ге») 20 Якщо запропонований у винаході засіб призначений для застосування при променевій терапії відповідно до методики, запропонованої К.І. Міїїв і ін. |див. Майшге, том 336 (1988), с.787), те центральний іон повинний т» бути похідним І мессбауерівського ізотопу, такого, наприклад, як ""Бе або "УЄу,Ge") 20 If the tool proposed in the invention is intended for use in radiation therapy according to the method proposed by K.I. Miiiev and others. | see Maischge, vol. 336 (1988), p. 787), then the central ion must be a derivative of the I Mössbauer isotope, such as, for example, "Be" or "UEu,
При застосуванні запропонованих у винаході засобів іп мімо їх можна вводити разом із придатним для цієї мети носієм, таким, наприклад, як сироватка або фізіологічний розчин кухонної солі, і разом з іншим білком, таким, наприклад, як сироватковий альбумін людини. Дозування при цьому залежить від типу целюлярногоWhen using the ip mimo agents proposed in the invention, they can be administered together with a carrier suitable for this purpose, such as, for example, serum or a physiological saline solution, and together with another protein, such as, for example, human serum albumin. The dosage depends on the cellular type
ГФ) порушення, використовуваного іона металу і типу методу візуалізації. 7 Запропоновані у винаході засобу призначені переважно для парентерального, переважно внутрішньовенного, введення. Разом з тим, як зазначалося вище, залежно від досліджуваного об'єкта - судин або тканин - вони можуть також призначатися для внутрішньосудинного або 60 інтерстиціального/внутрішньошкірного введення.HF) violation, used metal ion and type of imaging method. 7 Means proposed in the invention are intended mainly for parenteral, preferably intravenous administration. However, as noted above, depending on the investigated object - vessels or tissues - they can also be prescribed for intravascular or interstitial/intradermal administration.
Запропоновані у винаході засоби придатні також для застосування як рентгеноконтрастні речовини, при цьому особливо слід зазначити, що при їх застосуванні в біохімічно-фармакологічних дослідженнях не спостерігається ніяких ознак анафілактичних реакцій, відомих для йодвмісних контрастних речовин. Ці засоби завдяки їх оптимальним властивостям поглинати проміння в діапазоні більш високих напруг на трубці найбільш бо придатні для застосування в цифровій субтракційній техніці.The agents proposed in the invention are also suitable for use as radiopaque substances, while it should be especially noted that when they are used in biochemical and pharmacological studies, no signs of anaphylactic reactions, known for iodine-containing contrast agents, are observed. These means, due to their optimal properties of absorbing rays in the range of higher voltages on the tube, are the most suitable for use in digital subtraction technology.
Як правило, запропоновані у винаході засоби при їх використанні як рентгеноконтрастні речовини застосовують аналогічно до, наприклад, діатризоату меглуміну в дозах від 0,1 до бммолів/кг, переважно від 0,25 до Іммоля/кг.As a rule, the agents proposed in the invention when used as radiopaque substances are used similarly to, for example, meglumine diatrizoate in doses from 0.1 to bmmol/kg, preferably from 0.25 to immol/kg.
При застосуванні запропонованих у винаході сполук вдається насамперед досягти їх більш високій концентрації в крові в порівнянні з позаклітинними контрастними речовинами. Після внутрішньовенного введення вони розподіляються лише у внутрішньосудинній порожнині, у чому полягає їх основна перевага перед позаклітинними контрастними речовинами.When using the compounds proposed in the invention, it is first of all possible to achieve their higher concentration in the blood compared to extracellular contrast agents. After intravenous administration, they are distributed only in the intravascular cavity, which is their main advantage over extracellular contrast agents.
Приклад 1 70 а) 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізин 100,0г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-І -лізину розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з дізопропілового ефіру.Example 1 70 a) 2-M-trifluoroacetyl-6-M-benzyloxycarbonyl-1-lysine 100.0 g (356.7 mmol) of 6-M-benzyloxycarbonyl-1-lysine is dissolved in a mixture of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ether and 500 ml of ethanol and stir for 24 hours at room temperature. After that, it is evaporated to dryness and the residue is crystallized from diisopropyl ether.
Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.Yield: 128.9 g (9695 from theory) of colorless crystalline powder.
Температура плавлення: 98,59С.Melting point: 98.59C.
Елементний аналіз: розр.: С 51,07 Н 5,09 М 7,44 г 15,14 виявл.: С 51,25 Н 5,18 М 7,58 Е 15,03 6) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізинуElemental analysis: solution: C 51.07 H 5.09 M 7.44 g 15.14 found: C 51.25 H 5.18 M 7.58 E 15.03 6) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl )piperazine|amide 2-M-trifluoroacetyl-6-M-benzyloxycarbonyl-i-lysine
До 125,0г (332, Оммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Та, і 188,/г (332,Оммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно (із ОЕ 19603033) у 75О0мл тетрагідрофурану при 0гС додають 164,2г (0,66б4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). Га164.2 g (0, 66b4mmol) of EEDH (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) and stirred overnight at room temperature, then evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/methanol 20:1 ).
Вихід: 286,0г (9396 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 286.0 g (9396 from theory) of a colorless solid.
Температура плавлення: 9296. і)Melting point: 9296. i)
Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 2,83 М 6,05 Е 41,01 53,46 виявл.: С 36,18 Н 2,94 М 5,98 Е 40,87 53,40 «І в) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|Іамід 6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізинуElemental analysis: solution: C 36.30 H 2.83 M 6.05 E 41.01 53.46 found: C 36.18 H 2.94 M 5.98 E 40.87 53.40 "I in ) (1-«4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|6-M-benzyloxycarbonyl-i-lysine amide
Розчин з 280,0г (302,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 16, у 2000мл етанолу при 02С протягом ї-о однієї години барботують газоподібним аміаком. Потім суміш перемішують протягом 4год. при 02С. Після цього с упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і ю сушать у вакуумі при 502С.A solution of 280.0 g (302.2 mol) of the compound indicated in the title of example 16 in 2000 ml of ethanol at 02C is bubbled with gaseous ammonia for one hour. Then the mixture is stirred for 4 hours. at 02C. After that, c is evaporated to dryness and the residue is separated from water by stirring. The solid substance is filtered off and dried in a vacuum at 502C.
Зо Вихід: 243,5г (9790 від теорії) аморфної твердої речовини. в.Z Yield: 243.5 g (9790 from theory) of amorphous solid. in.
Елементний аналіз: розр.: С 37,60 Н 3,28 М 6,75 Е 38,89 5 3,86 виявл.: С 37,55 Н 3,33 М 6,68 ЕЗ38,78 53,81 « г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0О-А-О-карбонілметил(2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізину о) с До розчину з 100,0г (1204моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, 72,1г (1204моля) "» 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози і 13,86г (120,4моля) М-гідроксисукциніміду в 500мл " диметилформаміду при 02С додають 41,27г (200,Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 029С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: і дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). ос Вихід: 136,1г (87905 від теорії) в'язкого масла.Elemental analysis: solution: C 37.60 H 3.28 M 6.75 E 38.89 5 3.86 found: C 37.55 H 3.33 M 6.68 ЕЗ38.78 53.81 « g) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1-0O-A-O-carbonylmethyl(2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)|-I -lysine o) c To a solution of 100.0 g (1204 mol) of the compound indicated in the title of example iv, 72.1 g (1204 mol) "» 1-0-А-О-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-О- benzylmannopyranose and 13.86 g (120.4 mol) of M-hydroxysuccinimide in 500 ml of dimethylformamide at 02С add 41.27 g (200 mol) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide. The mixture is stirred during the Agreement. at 029C and then overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: and dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1). os Yield: 136.1 g (87905 from theory) of viscous oil.
Елементний аналіз: о розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Р 24,86 5 2,47 б) 70 виявл.: С 57,38 Н 5,07 М 4,22 Е 24,78 52,39 д) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(І1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізинуElemental analysis: solution: C 57.32 H 4.89 M 4.31 P 24.86 5 2.47 b) 70 found: C 57.38 H 5.07 M 4.22 E 24.78 52 ,39 d) 1-K4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(I1-0O-A-O-carbonylmethylmannopyranose|-I-lysine
Т» 130,0г (100,0 ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1г, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (10956-ного Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. 29 Вихід: 91,7г (кількісний) безбарвної твердої речовини.T» 130.0 g (100.0 mmol) of the compound indicated in the title of example 1g is dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10956 Pa/C) is added. After that, hydrogenate for 12 hours. at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. 29 Yield: 91.7 g (quantitative) of a colorless solid.
ГФ) Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 35,24 о виявл.: С 33,91 Н 3,72 М 6,04 5 3,40 35,31 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 60 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2 -М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, а-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109, ,Омолів) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану бо розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля)HF) Elemental analysis: solution: C 34.07 H 3.63 M 6.11 5 3.50 35.24 o detect.: C 33.91 H 3.72 M 6.04 5 3.40 35.31 f) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 60 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-M-(pentanoyl-3-aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl)|-2-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose|-I-lysine, α-complex 50.0g (54.55mmol) of the compound specified in the title example of poison, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109. mol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mol) of the 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10 -(carboxy-3-aza-4-oxo-5--methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 102, 16.88 g (81, 8 moths)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 75.9 g (91.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 8,695.Water content: 8.695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 5 2,15 Р 21,03 ба 10,14 70 Приклад 2 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2 -М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, (3а-5 комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, у75 2,82г (109, ,Омолів) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл димети л сульфоксиду. Далі при 1093 додають 16,88г (81,8ммоля)Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 35.34 Н 4.09 М 8.24 5 2.10 Р 21.12 ba 10.28 found.: С 35.28 Н 4.15 М 8 .19 5 2.15 P 21.03 ba 10.14 70 Example 2 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7 . (3a-5 complex of 50.0 g (54.55 mmol) of the compound indicated in the title of the example, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, y75 2.82 g (109, .Omol) of lithium chloride and 34.35 g ( 54.55 mol) of the cCa complex of 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane dissolve under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 1093, add 16.88 g (81.8 mmol)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 76,Ог (92,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 76.Og (92.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 6,8895.Water content: 6.8895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,90 Н 3,93 М 8,32 5 2,12 ЕР 21,33 ба 10,38 с виявл.: С 34,81 Н 4,02 М 8,27 5 2,09 РЕ 21,22 са10,19Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 34.90 N 3.93 M 8.32 5 2.12 ER 21.33 ba 10.38 s detection: C 34.81 N 4.02 M 8.27 5 2.09 RE 21.22 sa10.19
Приклад З і) а) Метиловий ефір 2-І4-(3-оксаетилпропіонат)| феніл оцтової кислотиExample C i) a) 2-I4-(3-oxaethylpropionate) methyl ether phenyl acetic acid
До 200,0г (1204,0ммоля) метилового ефіру 4-гідроксифенілоцтової кислоти і 212,0г (2000,0ммолів) карбонату натрію в 2000мл ацетону додають і 233,8г (1400,Оммолів) етилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і протягом «І год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і досуха упарюють у вакуумі.To 200.0g (1204.0mmol) of 4-hydroxyphenylacetic acid methyl ether and 212.0g (2000.0mmol) of sodium carbonate in 2000ml of acetone, 233.8g (1400.0mmol) of 2-bromoacetic acid ethyl ether are added and for 1 hour . boil under reflux. The solid substance is filtered off and evaporated to dryness under vacuum.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/'етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 15:1). оThe residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/ethyl acetic acid in a ratio of 15:1). at
Вихід: 288,5 г (95,095 від теорії) безбарвного масла. соYield: 288.5 g (95.095 from theory) of colorless oil. co
Елементний аналіз: розр.: С 61,90 Н 6,39 о виявл.: С 61,75 Н 6,51 ї- б) Метиловий ефір 2-(4-(3-оксаетилпропіонат)|феніл-2-бромоцтової кислотиElemental analysis: soln.: C 61.90 H 6.39 o detect.: C 61.75 H 6.51 i-b) Methyl ether of 2-(4-(3-oxaethylpropionate)|phenyl-2-bromoacetic acid
До 285,0г (1130, Оммолів) вказаної в заголовку прикладу За сполуки, розчиненої в 2000мл чотирихлористого вуглецю, додають 201,0г (1130,Оммолів) М-бромсукциніміду і 100,0мг дибензоїлпероксиду і протягом 8год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Далі охолоджують на льодяній бані, сукцинімід, що випав в осад, « Відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі Залишок очищають на силікагелі (елюент: с н-гексан/ацетон у співвідношенні 15:1). й Вихід: 359,2г (96,095 від теорії) безбарвного в'язкого масла. "» Елементний аналіз: розр.: С 47,28 Н 4,57 Вг 24,16 виявл.: С 47,19 Н 4,71 Вг 24,05 -і в) Метиловий ефір 2-І4-(З-оксаетилпропіонат)|феніл-2-(1-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл)) оцтової кислоти о До бОЗОг (3500, Оммолів) 1,4,7,10-тетраазациклододекану в бОООмл хлороформу додають 350,0гTo 285.0 g (1130, Ommol) of the compound specified in the title of Example B, dissolved in 2000 ml of carbon tetrachloride, add 201.0 g (1130, Ommol) of M-bromosuccinimide and 100.0 mg of dibenzoyl peroxide and for 8 hours. boil under reflux. Next, it is cooled in an ice bath, the precipitated succinimide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified on silica gel (eluent: n-hexane/acetone in a ratio of 15:1). and Yield: 359.2 g (96.095 from theory) of colorless viscous oil. "» Elemental analysis: soln.: C 47.28 H 4.57 Wg 24.16 found.: C 47.19 H 4.71 Wg 24.05 -i c) Methyl ether 2-I4-(3-oxaethylpropionate) |phenyl-2-(1-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-yl)) acetic acid o To 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (3500, mol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane in 10 ml of chloroform add 350.0 g
Ге) (1057, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 36, і перемішують протягом ночі при кімнатній 50р температурі. Далі тричі екстрагують водою порціями по З00Омл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію іGe) (1057, Ommol) of the compound indicated in the title of example 36, and stirred overnight at room temperature of 50 degrees. Next, it is extracted three times with water in portions of 300 Oml, the organic phase is dried over magnesium sulfate and
Фо досуха упарюють у вакуумі. Залишок без додаткового очищення використовують у наступній реакції (приклад Зг).Pho is evaporated to dryness under vacuum. The residue without additional purification is used in the next reaction (example 3g).
Та» Вихід: 448,Ог (кількісний) в'язкого масла.Ta» Yield: 448,Og (quantitative) of viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 59,70 Н 8,11 М 13,26 виявл.: С 59,58 Н 8,20 М 13,18 г) 2-І4-(3-оксапропіонова іФ) кислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота ко 445,0г (1053,О0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зв, і 496,0г (5270,Оммолів) хлороцтової кислоти розчиняють у 4000мл води. Значення рН за допомогою З095-ного водного їдкого натрію встановлюють бо на 10 і перемішують протягом 8год. при 7020. Після цього значення рН реакційного розчину встановлюють на 13 змішуванням з З09о-ним водним їдким натрієм і протягом ЗОхв. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують на льодяній бані і додаванням концентрованої соляної кислоти значення рН встановлюють на 1. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 4000мл метанолу і протягом години перемішують при кімнатній температурі. Кухонну сіль, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють 65 досуха і залишок очищають на С КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).Elemental analysis: soln.: C 59.70 N 8.11 M 13.26 found: C 59.58 N 8.20 M 13.18 g) 2-I4-(3-oxapropionic acid)|phenyl- 2-(1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl|acetic acid with 445.0 g (1053.00 mmol) of the compound indicated in the title of example Zv, and 496, 0 g (5270, mol) of chloroacetic acid is dissolved in 4000 ml of water. The pH value is set to 10 using 3095 aqueous caustic sodium and stirred for 8 hours at 7020. After that, the pH of the reaction solution is set to 13 by mixing with 309 aqueous sodium hydroxide with caustic sodium and refluxed for 30 minutes. Then the solution was cooled in an ice bath and the pH value was set to 1 by adding concentrated hydrochloric acid. After that, it was evaporated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in 4000 ml of methanol and stirred at room temperature for an hour. The common salt that has precipitated is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is purified on C KR-18 (eluent: gradient in di/ethanol/acetonitrile).
Вихід: 403,Ог (69,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 403.Og (69.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 10,295.Water content: 10.295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 51,98 Н 6,18 М 10,10 виявл.: С 51,80 Н 6,31 М 10,01 д) 2-І4-(З-оксапропіонова кислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота, са-комплексElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 51.98 N 6.18 M 10.10 found: C 51.80 N 6.31 M 10.01 d) 2-I4-(Z-oxapropion acid)|phenyl-2-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-yl|acetic acid, sa-complex
До 400г (721,3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зг, у 2000мл води додають 130,7Зг 7/0 (360,65ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом Згод. при 80 С. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.130.7g of gadolinium oxide (360.65mmol) of gadolinium oxide is added to 400g (721.3mmol) of the compound indicated in the title of example 3g in 2000ml of water and stirred for 3h. at 80 C. The solution is filtered and the filtrate is lyophilized.
Вихід: 511г (кількісний) аморфної твердої речовини.Yield: 511g (quantitative) of amorphous solid.
Вміст води: 11,095.Water content: 11.095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,67 Н 4,41 М 7,98 са 22,19 виявл.: С 40,51 Н 4,52 М 8,03 ба 22,05 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(2-(4-(3-оксапропіоніл)феніл|/|-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|іоцтова кислота)|-2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109,Оммолів) хлориду літію і 38,66бг (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зд, розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 109С додають 16,88г (81,8ммоля)Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 40.67 N 4.41 M 7.98 sa 22.19 found: C 40.51 N 4.52 M 8.03 ba 22.05 e) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(2-(4-(3-oxapropionyl)phenyl|/|-2-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-10-yl|ioacetic acid)|-2-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-I-lysine, α-complex, sodium salt 50.0g (54.55mmol) of the specified compound in the heading of example I, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.Omol) of lithium chloride and 38.66 bg (54.55 mmol) of the compound indicated in the heading of example 3D are dissolved under moderate heating in 400 ml dimethyl sulfoxide. Then, at 109C, 16.88 g (81.8 mmol) are added
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім Га очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Отриманий продукт розчиняють у невеликій кількості води і значення рН розчину встановлюють на 7,4 за допомогою водного їдкого о натрію. Після цього розчин, який містить продукт, ліофілізують.300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then Ha is purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient). The obtained product is dissolved in a small amount of water and the pH value of the solution is set to 7.4 with the help of aqueous sodium caustic. After that, the solution containing the product is lyophilized.
Вихід: 79,1г (89965 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 79.1 g (89965 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 10,395. чЕWater content: 10.395. hE
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,86 Н 3,77 М 6,88 5 1,97 Е 19,82 ба 9,65 ї-оі виявл.: С 36,75 Н 3,84 М 6,80 5 2,03 Р 19,75 ба 9,57 соElemental analysis (calculated per anhydrous substance): solution: С 36.86 Н 3.77 М 6.88 5 1.97 Е 19.82 ba 9.65 i-oi detection: С 36.75 Н 3, 84 M 6.80 5 2.03 R 19.75 ba 9.57 so
Приклад 4 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід юю 5-М-(11,4,1-трис(трет-бутилоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонілметилі|-2-М-(1-0-А-Ю-ка ч- рбонілметилманопіраноза)-І -лізину 15,0г (26,19ммоля) 1,4,7-трис(трет-бутилоксикарбонілметил)-10-карбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекану |отриманого згідно « із МО 91/057621, 24,0г (26,19ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, і З,01г (26,19ммоля)Example 4 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazineamide 5-M-(11,4,1-tris(tert-butyloxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-carbonylmethyl-2 M-(1-0-A-Yu-ka ch-rbonylmethylmannopyranose)-I-lysine 15.0 g (26.19 mmol) 1,4,7-tris(tert-butyloxycarbonylmethyl)-10-carboxymethyl-1,4,7 ,10-tetraazacyclododecane obtained according to MO 91/057621, 24.0 g (26.19 mmol) of the compound indicated in the title of the example, and 3.01 g (26.19 mmol)
М-гідроксисукциніміду розчиняють у 150мл диметилформаміду і при 0 С додають 8,25г (40,0ммолів) с М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що а випала в осад, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі "» (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).M-hydroxysuccinimide is dissolved in 150 ml of dimethylformamide and at 0 C, 8.25 g (40.0 mmol) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/methanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 35,45г (92,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 35.45 g (92.0905 from theory) of a colorless solid.
Елементний аналіз: -і розр.: С 44,08 Н 5,69 М 7,62 Е 21,95 5 2,18 с виявл.: С 44,01 Н 5,81 М 7,53 Е 21,87 5 2,03 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід (95) 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонілметил|/-2-М-(1-0О-А-О-карбонілмет б» 50 илманопіраноза|-І -лізину, са-комплексElemental analysis: - and resolution: C 44.08 H 5.69 M 7.62 E 21.95 5 2.18 s detection: C 44.01 H 5.81 M 7.53 E 21.87 5 2 ,03 b) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide (95) 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-carbonylmethyl|/- 2-M-(1-0O-A-O-carbonylmet b» 50 ilmanopyranose|-I-lysine, sa-complex
З0,Ог (20,39ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4а, розчиняють у 5ХОмл хлороформу і додають30.0 g (20.39 mmol) of the compound indicated in the title of example 4a is dissolved in 50 ml of chloroform and added
ЧТ» ЗО0Омл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 1ТОхв. при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у ЗООмл води. Далі додають 3,69г (10,19ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год. при 802. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на силікагелі (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). о Вихід: 11,Ог (37,095 від теорії) безбарвної й аморфної твердої речовини.TH» ZO00ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 1 minute. at room temperature. After that, it is evaporated to dryness under vacuum and the residue is dissolved in ZOO ml of water. Next, add 3.69 g (10.19 mmol) of gadolinium oxide and stir for 5 hours. at 802. The solution is evaporated to dryness under vacuum and purified on silica gel (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient). o Yield: 11.Og (37.095 from theory) of a colorless and amorphous solid.
Вміст води: 11,395. їмо) Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,62 Н 3,87 М 7,69 Е 22,16 5 2,20 ба 10,97 60 виявл.: С 34,57 Н 3,95 М 7,60 Р 22,05 5 2,13 ба 10,90Water content: 11.395. eat) Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 34.62 Н 3.87 М 7.69 Е 22.16 5 2.20 ba 10.97 60 detect.: С 34.57 Н 3, 95 M 7.60 R 22.05 5 2.13 ba 10.90
Приклад 5 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазанонандикарбонова кислота-1-карбокси-11-оїл|-2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізину 65 До 24,0г (26,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу їд сполуки, розчиненої в суміші з 1О0мл диметилформаміду і ЗОмл піридину, додають 12,10г (30О,Оммолів)Example 5 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazanone-dicarboxylic acid-1-carboxy-11-oyl|-2- M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)|-I-lysine 65 To 24.0 g (26.19 mmol) of the compound indicated in the title of the example, dissolved in a mixture of 100 ml of dimethylformamide and 30 ml of pyridine, add 12.10 g ( 30O, Ommoliv)
3-М-(2,6-діоксоморфоліноетил)-6-М-(етоксикарбонілметил)-3,6б-діазапробкової кислоти і перемішують протягом бБгод. при 5092С. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл води і значення рн отриманого розчину встановлюють на 13 додаванням 2095-ного водного їдкого натрію. Суміш перемішують протягом 8год. при 229С і значенні рН, що дорівнює 13. Далі значення рН розчину встановлюють на 7,2 додаванням концентрованої соляної кислоти і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).3-M-(2,6-dioxomorpholinoethyl)-6-M-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6b-diazaprobic acid and stirred for 2 hours. at 5092C. After that, it is evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of water and the pH value of the resulting solution is set to 13 by adding 2095 aqueous caustic sodium. The mixture is stirred for 8 hours. at 229C and a pH of 13. Next, the pH of the solution is set to 7.2 by adding concentrated hydrochloric acid and then evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on KR-18 silica gel (eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 17,26г (51,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. Вміст води: 9,395.Yield: 17.26 g (51.095 from theory) of a colorless solid. Water content: 9.395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 70 розр.: С37,19 Н4,21 М7,59 г25,00 52,48 виявл.: С37,10 Н4а,30 М7,48 Р25,07 52,42 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6,9-трис(карбоксилатометил)-3,6,9-триазанонандикарбонова кислота-1-карбокси-11-оїл|-2-М-(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза)-І -лізину, са-комплекс, натрієва сільElemental analysis (in terms of anhydrous substance): 70 resolution: C37.19 H4.21 M7.59 g25.00 52.48 detection: C37.10 H4a.30 M7.48 P25.07 52.42 b) ( 1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9-triazanone dicarboxylic acid-1-carboxy-11-oyl|-2-M-(1 -O-А-О-carbonylmethylmannopyranose)-I -lysine, sa-complex, sodium salt
До 10,0г (7,74ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5а, у 100мл води додають 1,40г (3,87ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 2год. при 7020. Після цього розчин фільтрують. Значення рН фільтрату встановлюють на 7,4 за допомогою 2н. їдкого натрію і ліофілізують. Вихід: 11,36бг (кількісний) аморфної твердої речовини. Вміст води: 10,590.1.40 g (3.87 mmol) of gadolinium oxide is added to 10.0 g (7.74 mmol) of the compound indicated in the title of example 5a in 100 ml of water and stirred for 2 hours. at 7020. After that, the solution is filtered. The pH value of the filtrate is set to 7.4 using 2N. caustic sodium and lyophilized. Yield: 11.36 bg (quantitative) of amorphous solid. Water content: 10.590.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 32,72 Н 3,43 М 6,68 5 2,18 ба 10,71 Ма 1,57 Р 22,00 виявл.: С 32,65 Н 3,51 М 6,71 5 2,08 са 10,61 Ма 1,68 ЕР 21,87Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 32.72 Н 3.43 М 6.68 5 2.18 ba 10.71 Ма 1.57 Р 22.00 detect.: С 32.65 Н 3 .51 M 6.71 5 2.08 sa 10.61 Ma 1.68 ER 21.87
Приклад 6 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-10-(пентаноїл-3-аз Ге а-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину, са-комплекс о 50,0г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, 6,93г (60,20ммоля) М-гідроксисукциніміду, 5,09г (120, Оммолів) хлориду літію і 37,91г (60,20ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілу) розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 20,63г (100, Оммолів) «ЖExample 6 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane|-10-( pentanoyl-3-az He a-4-oxo-5-methyl-5-yl)|-I -lysine, a complex of 50.0 g (60.20 mmol) of the compound indicated in the title of example 1c, 6.93 g ( 60.20 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 5.09 g (120, Ommol) of lithium chloride and 37.91 g (60.20 mmol) of the cCa complex 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane -10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 1023, 20.63 g (100, Ommol) of "Zh
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у соM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into a so
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). (зе)300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered off and then purified by chromatography (silica gel KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient). (ze)
Вихід: 75,53г (87,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини. юYield: 75.53g (87.0905 from theory) of a colorless solid. yu
Вміст води: 10,195.Water content: 10.195.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): - розр.: С 37,48 Н 3,84 М 8,74 5 2,22 ЕР 22,39 ба 10,90 виявл.: С 37,39 Н 4,02 М 8,70 5 2,16 Р 22,29 ба 10,75 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід « 2-М4-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-са-комплекс, 10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину - с 70,0г (48,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1г, розчиняють у суміші з 50Омл води і 100мл ч етанолу, змішують з 5,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в "» атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 75мл) і досуха концентрують у вакуумі.Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): - solution: C 37.48 N 3.84 M 8.74 5 2.22 ER 22.39 ba 10.90 detected: C 37.39 N 4.02 M 8.70 5 2.16 P 22.29 b 10.75 b) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide " 2-M4-(11,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7 ,10-tetraazacyclododecane-sa-complex, 10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)|-I -lysine - with 70.0 g (48.53 mmol) of the compound specified in the title of example 1g, dissolve in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of ethanol, mix with 5.0 g of a palladium catalyst (1095 Pa/C) and hydrogenate at room temperature in a "" hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops After separation of the catalyst by vacuum filtration, it is thoroughly washed with ethanol (two portions of 75 ml each) and concentrated to dryness under vacuum.
Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла. Вихід: 63,5г - і (кількісний). Вміст води: 9,895. сл Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,48 Н 3,84 М 8,74 5 2,22 ЕР 22,39 ба 10,90 (65) виявл.: С 37,39 Н 4,03 М 8,65 5 2,20 РЕ 22,31 ба 10,78In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous and colorless oil. Yield: 63.5 g - i (quantitative). Water content: 9.895. sl Elemental analysis (calculated per anhydrous substance): solution: С 37.48 Н 3.84 М 8.74 5 2.22 ER 22.39 ba 10.90 (65) detect.: С 37.39 Н 4 ,03 M 8.65 5 2.20 RE 22.31 ba 10.78
Фу 50 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тFu 50 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 6-M-(1-0-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-2-M-(1,4 ,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-t
Я» етраазациклододекан,за-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину 50,0г (38,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 66, 4,40г (38,22ммоля) М-гідроксисукциніміду,I» tetraazacyclododecane, za-complex-10-(pentanoyl-3-aza-4oxo-5-methyl-5-yl)|-I-lysine 50.0 g (38.22 mmol) of the compound indicated in the title of example 66, 4, 40 g (38.22 mmol) of M-hydroxysuccinimide,
З,39г (80,Оммолів) хлориду літію і 22,88г (38,22ммоля) 1-0О-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-манопіранози розчиняють при помірному нагріванні (30-402С) у3.39 g (80 mmol) of lithium chloride and 22.88 g (38.22 mmol) of 1-O-A-O-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose are dissolved under moderate heating (30 -402C) in
Ге! 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 109 додають 10,32г (50,Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього розчин зливають у З00Омл ацетону і о перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Вихід: 64,25г (89,095 від 60 теорії) безбарвної твердої речовини. Вміст води: 10,995.Gee! 400 ml of dimethyl sulfoxide. Next, at 109, 10.32 g (50.Omol) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide are added and then stirred overnight at room temperature. After that, the solution is poured into 300 ml of acetone and stirred for 1 hour. The precipitated solid is filtered off and then purified by chromatography (silica gel KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient). Yield: 64.25g (89.095 of 60 theory) of a colorless solid. Water content: 10.995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 46,42 Н 4,54 М 6,67 5 1,70 Р 17,10 са 8,33 виявл.: С 46,36 Н 4,71 М 6,60 5 1,61 Е 17,19 ба 8,21 г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід бо 6-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,8,10-т етраазациклододекан,за-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І-лізинуElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 46.42 Н 4.54 М 6.67 5 1.70 Р 17.10 са 8.33 found.: С 46.36 Н 4.71 М 6 .60 5 1.61 E 17.19 ba 8.21 g) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide bo 6-M-(1-0-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6- tetra-O-benzylmannopyranose)-2-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,8,10-tetraazacyclododecane,za-complex-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo -5-methyl-5-yl)|-I-lysine
60,Ог (31,77ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бв, розчиняють у 500мл етанолу і змішують з б,Ог паладієвого каталізатора (1096-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 15Омл) і досуха концентрують у вакуумі.60.0 g (31.77 mmol) of the compound indicated in the title of example bv is dissolved in 500 ml of ethanol and mixed with b.0 g of palladium catalyst (1096 Pa/C). After that, it is hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol (two portions of 15 Oml) and concentrated to dryness in a vacuum.
Вихід: 48,55г (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 48.55 g (quantitative) of a colorless solid.
Вміст води: 3,995.Water content: 3.995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,37 Н 4,02 М 8,25 5 2,10 Р 21,13 ба 10,29 70 виявл.: С 35,28 Н 4,13 М 8,17 5 2,03 РЕ 21,05 ба 10,20Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 35.37 N 4.02 M 8.25 5 2.10 P 21.13 ba 10.29 70 detection: C 35.28 N 4.13 M 8.17 5 2.03 PE 21.05 ba 10.20
Приклад 7 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-1,4,7,10-тетраазациклододека нExample 7 a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
До 50,0г (113,5ммоля) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану і 66,42г (113,5ммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (отриманої згідно із ОЕ 19603033)| у ЗООмл тетрагідрофурану при 0 додають 49,46г (200, Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.To 50.0 g (113.5 mmol) of 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and 66.42 g (113.5 mmol) of 2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)aminoacetic acid ( obtained according to OE 19603033)| 49.46 g (200, Ommol) of EEDH (ethyl ether of 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid) is added to ZOO ml of tetrahydrofuran at 0 and stirred overnight at room temperature.
Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).After that, it is evaporated to dryness in a vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/methanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 65,2г (5795 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 65.2 g (5795 from theory) of a colorless solid.
Елементний аналіз: розр.: С 42,91 Н 3,80 М 6,95 Е 32,05 5 3,18 виявл.: С 42,85 Н 3,90 М 6,87 Е 31,98 5 3,15 с б) 5) 1,7-біс(бензилокси)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-10-(І1-0О-А-ЮО-карбонілметил-2,3,4,6-тетр а-О-бензилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододеканElemental analysis: solution: C 42.91 H 3.80 M 6.95 E 32.05 5 3.18 found: C 42.85 H 3.90 M 6.87 E 31.98 5 3.15 s b) 5) 1,7-bis(benzyloxy)-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-10-(I1-0O-A-YO-carbonylmethyl-2,3,4, 6-tetra a-O-benzylmannopyranose|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
До бог (59,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7а, і 35,64г (59,53ммоля) 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози, отриманої згідно (з ОЄЕ 19728954), у Зб0Омл «т 3о тетрагідрофурану при ОС додають 24,73г (1О0Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. ішTo God (59.53 mmol) of the compound indicated in the title of example 7a and 35.64 g (59.53 mmol) of 1-0-A-O-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose, obtained according to (from OEE 19728954), 24.73 g (100 mmoles) of EEDH (ethyl ether of 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid) are added to 30 ml of tetrahydrofuran at room temperature and stirred overnight at room temperature. ish
Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у со співвідношенні 20:1).After that, it is evaporated to dryness in a vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/methanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 76,6бг (81,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. ююYield: 76.6 bg (81.095 from theory) of a colorless solid. i am
Елементний аналіз: ч- розр.: С 54,44 Н 4,70 М 4,41 Р 20,33 52,02 виявл.: С 54,37 Н 4,81 М 4,35 РЕ 20,27 5 1,96 в) « 1-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-7-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-1,4,7,10-тетраазац иклододекан - с 7Ог (44,07ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 76, розчиняють у 800мл етанолу і додають 8г ц паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор "» відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.Elemental analysis: h- resolution: С 54.44 Н 4.70 М 4.41 Р 20.33 52.02 found.: С 54.37 Н 4.81 М 4.35 РЕ 20.27 5 1.96 c) « 1-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-7-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-1,4,7,10-tetraazac iclododecane - with 7Og (44 .07 mmol) of the compound indicated in the title of Example 76 is dissolved in 800 ml of ethanol and 8 g of palladium catalyst (1095 Pa/C) is added. After that, it is hydrogenated at room temperature. Then the catalyst "" is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 42,3г (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 42.3 g (quantitative) of a colorless solid.
Елементний аналіз: -І розр.: С 35,04 Н 3,99 М 7,30 Е 33,65 5 3,34 виявл.: С 35,15 Н 4,13 М 7,13 Е 33,48 5 3,26 1 вElemental analysis: -I solution: C 35.04 H 3.99 M 7.30 E 33.65 5 3.34 detection: C 35.15 H 4.13 M 7.13 E 33.48 5 3, 26 1 c
ОО 1,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-са-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно) б ацетил-10-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-1,4,7,10-тетраазациклододекан «з» 20г (20,84ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7в, 5,09г (120ммолів) хлориду літію і 37,78г (боммолів) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 29,67г (120ммолів)OO 1,7-bis(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-sa-complex-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5 -yl)-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)b acetyl-10-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane "z" 20g (20.84 mmol) of the compound indicated in the title of example 7c, 5.09 g (120 mmol) of lithium chloride and 37.78 g (bommol) of the 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(pentanoyl-3-aza) complex -4-oxo-5-methyl-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 1023, 29.67 g (120 mmol) are added
ЕЕДХ ії потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і о перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають іме) хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).The EEDHs are then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into 300 ml of acetone and stirred for 1 hour. The precipitated solid is filtered off and then purified by chromatography (silica gel KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 13,2г (29,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. 60 Вміст води: 11,895.Yield: 13.2 g (29.095 from theory) of a colorless solid. 60 Water content: 11.895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,31 Н 4,34 М 9,62 5 1,47 Е 14,79 ба 14,41 виявл.: С 36,24 Н 4,27 М 9,58 5 1,51 Е 14,85 ба 14,25Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 36.31 H 4.34 M 9.62 5 1.47 E 14.79 ba 14.41 detect.: C 36.24 H 4.27 M 9 ,58 5 1,51 E 14,85 ba 14,25
Приклад 8 65 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-м етил-5-іл-(/1,4,7-трис(карбоксилатометил)-са-комплекс-1,4,7,10-тетраазациклодо декан-10-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклодо декан 50,0г (49,61ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7а, 5,71г (49,61ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,24г (1О0Оммолів) хлориду літію і 31,24г (49,6ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноїл-3-азаоксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в З5Омл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 15,47г (/5ммолів)Example 8 65 a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-m ethyl- 5-yl-(/1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-sa-complex-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-ylI|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 50.0g (49.61 mmol) of the compound specified in the title of example 7a, 5.71 g (49.61 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.24 g (100 mmol) of lithium chloride and 31.24 g (49.6 mmol) of CCa-complex 1,4,7 -tris(carboxylatomethyl)-10-(pentanoyl-3-azaoxo-5-methyl-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is dissolved under moderate heating in 35 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 102, 15.47 g (/ 5 mmol)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2000мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім 7/0 очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).M,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into 2000 ml of acetone and stirred for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then 7/0 is purified by chromatography (silica gel KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 65,1г (81,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 65.1 g (81.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 7,995.Water content: 7.995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,79 Н 4,11 М 8,65 5 1,98 Е 19,94 ба 9,72 виявл.: С 40,71 Н 4,20 М 8,58 5 2,03 Р 19,87 ба 9,68 б) 1-2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-7-«пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-б-іл-|(1,4,7-трис(карбокси латометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|-за-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 60,Ог (37,05ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ва, розчиняють у ббОмл етанолу і додають 6,0г 2о паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 40.79 H 4.11 M 8.65 5 1.98 E 19.94 ba 9.72 found: C 40.71 H 4.20 M 8 .58 5 2.03 P 19.87 b 9.68 b) 1-2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-7-pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- b-yl-|(1,4,7-tris(carboxy latomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl|-za-complex)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 60,Og (37.05 mmol) of the compound indicated in the title of example va is dissolved in bbOml of ethanol and 6.0 g of 20 palladium catalyst (1095 Pa/C) is added. After that, they are hydrogenated at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 50,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 50.06 g (quantitative) of a colorless solid.
Вміст води: 3,995.Water content: 3.995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): с розр.: С 34,67 Н 4,03 М 10,37 5 2,37 Р 23,90 ба 11,64 виявл.: С 4,58 Н 4,15 М 10,28 5 2,30 Е 23,84 ба 11,57 о в) 1-2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-4,10-бісІ1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилман опіраноза)|-7--"(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл-І(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододека «І н-10-іл|-са-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 40,О0г (29,6О0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 86, 2,54г (60,Оммолів) хлориду літію і 44,9г о (75,Оммолів). 1-0О-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози розчиняють при помірному нагріванні со в Зобмл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 24,73г (100,Оммолів) ЕЕДХ і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у ЗО0Омл ацетону і перемішують протягом 1ТОхв. Тверду юю речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: |ч градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).Elemental analysis (calculated on the anhydrous substance): c solution: C 34.67 N 4.03 M 10.37 5 2.37 P 23.90 ba 11.64 detection: C 4.58 N 4.15 M 10.28 5 2.30 E 23.84 b 11.57 o c) 1-2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-4,10-bisI1-0-A-O-carbonylmethyl-2 . )-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (I n-10-yl|-sa-complex)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 40.00 g (29.600 mmol) of the compound indicated in the title of example 86, 2.54 g (60.Omol) of lithium chloride and 44.9 g (75.Omol) of 1-O-A-O-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose are dissolved under moderate heating in 10 ml of dimethyl sulfoxide. Next, 24.73 g (100 mmol) of EEDH are added at 1023 and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into 300 ml of acetone and stirred for 10 min. The precipitated solid is filtered off and then purified by chromatography ( silica gel KR-18, eluent: water/ethanol gradient in/acetonitrile).
Вихід: 31,98г (43,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 31.98 g (43.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 3,595. «Water content: 3.595. "
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 53,06 Н 5,05 М 5,57 5 1,28 Е 12,85 ба 6,26 - с виявл.: С 52,95 Н 5,19 М 5,48 51,23 Р 12,77 5 аб,14 г)1 ; » -(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-4,10-бісІ1-0О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилмано піраноза|-7--пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-б-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-іл|-за-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан -І З0,Ог (11,94ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 8в, розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і ЗОмл води і додають 4,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі,Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 53.06 N 5.05 M 5.57 5 1.28 E 12.85 ba 6.26 - s detection: C 52.95 N 5.19 M 5.48 51.23 R 12.77 5 ab,14 g)1 ; » -(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl-4,10-bisI1-0O-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-7- -pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-b-yl-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl|-a-complex) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -I 30.0 g (11.94 mmol) of the compound indicated in the title of example 8b is dissolved in a mixture of 30 ml of ethanol and 30 ml of water and 4.0 g of palladium catalyst (1095 Ra/ WITH). After that, hydrogenate at room temperature,
Мн каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. оз Вихід: 21,39г (кількісний) безбарвної твердої речовини.The Mn catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. oz. Yield: 21.39 g (quantitative) of a colorless solid.
Вміст води: 3,495. б Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): с» розр.: С 36,87 Н 4,39 М 7,82 5 1,79 Е 18,03 са 8,78 виявл.: С 36,80 Н 4,50 М 7,85 5 1,68 Е 17,91 ба 8,70Water content: 3.495. b Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): с» resolution: С 36.87 Н 4.39 М 7.82 5 1.79 Е 18.03 са 8.78 detection: С 36.80 Н 4, 50 M 7.85 5 1.68 E 17.91 ba 8.70
Приклад 9 а) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6-біс(карбоксиметил)октан-1,8-дикарбонова кислота-1-карбокси-8-оїл1|-2-М-(1-0-А-О-карбоксиметилманопіраноза)лізину о До 27,5г (30, Оммолів) вказаної в заголовку прикладу їд сполуки, розчиненої в суміші з ЗбОмл ко диметилформаміду і 100мл піридину, додають 25,62г (100, Оммолів) діангідриду етилендіамін-М,М,М' М'-тетраоцтової кислоти і перемішують протягом бгод. при 50 2С. Після цього досуха 60 упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у ЗОО0мл води, значення рН додаванням 2096-ного водного їдкого натрію встановлюють на 10, потім значення рН лужного розчину, який містить продукт, додаванням концентрованої соляної кислоти встановлюють на З і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).Example 9 a) (1-«4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(3,6-bis(carboxymethyl)octane-1,8-dicarboxylic acid-1-carboxy-8-oyl-1|-2-M- (1-0-A-O-carboxymethylmannopyranose)lysine o To 27.5 g (30, Ommol) of the compound indicated in the title of the example, dissolved in a mixture of 30 ml of dimethylformamide and 100 ml of pyridine, add 25.62 g (100, Ommol) of dianhydride of ethylenediamine-M,M,M' M'-tetraacetic acid and stirred for two hours at 50 2C. After that, 60 is evaporated to dryness in a vacuum. The residue is dissolved in 300 ml of water, the pH value is set to 10 by adding 2096 aqueous caustic sodium, then the pH value of the alkaline solution containing the product is set to 3 by adding concentrated hydrochloric acid and evaporated to dryness under vacuum.The residue is chromatographed on silica gel KR-18 (eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 18,22г (51,0965 від теорії) безбарвної твердої речовини. 65 Вміст води: 7,995.Yield: 18.22 g (51.0965 from theory) of a colorless solid. 65 Water content: 7.995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину):Elemental analysis (in terms of anhydrous substance):
розр.: С 36,31 Н 3,98 М 7,06 Р 27,12 5 2,69 виявл.: С 36,23 Н 4,07 М 6,98 РЕ 27,05 5 2,62 б) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6-біс(карбоксилатометил)октан-1,8-дикарбонова кислота-1-карбоксилато-8-оїл-Мп-комплекс, натрієва сіль|)-2-М-(1-0-А-О-карбоксиметилманопіраноза)-І -лізину 10г (8,397ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, розчиняють у 200мл води. Далі додають 9б5мг (8,397ммоля) карбонату марганцю(І!) і перемішують протягом Згод. при 60 С. Потім значення рН розчину встановлюють на 7,4 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію, фільтрують і після цього ліофілізують.solution: C 36.31 H 3.98 M 7.06 R 27.12 5 2.69 found: C 36.23 H 4.07 M 6.98 RE 27.05 5 2.62 b) (1 -«4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(3,6-bis(carboxylatomethyl)octane-1,8-dicarboxylic acid-1-carboxylato-8-oyl-Mn-complex, sodium salt|)-2- M-(1-0-A-O-carboxymethylmannopyranose)-I-lysine 10 g (8.397 mmol) of the compound indicated in the title of example 3 is dissolved in 200 ml of water. Next, add 9b5 mg (8.397 mmol) of manganese carbonate (I!) and stir for 1 hour. at 60 C. Then the pH value of the solution is set to 7.4 with the help of 595 aqueous caustic sodium, filtered and then lyophilized.
Вихід: 10,52г (99,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. 70 Вміст води: 7,895.Yield: 10.52 g (99.095 from theory) of a colorless solid. 70 Water content: 7.895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,16 Н 3,50 М 6,64 5 2,53 ЕР 25,52 Мп 4,34 Ма 1,82 виявл.: С 34,06 Н 3,61 М 6,58 5 2,47 Е 25,47 Мп 4,30 Ма 1,97Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 34.16 N 3.50 M 6.64 5 2.53 ER 25.52 Mp 4.34 Ma 1.82 detect.: C 34.06 N 3 .61 M 6.58 5 2.47 E 25.47 Mp 4.30 Ma 1.97
Приклад 10 а) 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-А,В-Ю-манопіранозаExample 10 a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-A,B-Y-mannopyranose
Аналогічно до методу, описаному в літературі |МХ. МУойтот і А. Тпотрзоп, "Меїйодз іп СагропуагайїеSimilarly to the method described in the literature | МХ. Muoytot and A. Tpotrzop, "Meiyodz ip Sagropuagayie
Спетівігу" (під ред. К.Г. МУпізМЦег, М... ММойтот і 9У.М. ВемМіШег), вид-во Асадетіс Ргевзв, Мем/ МогкК, т.ІІ, 53, сгор.211-215 (1963)), у результаті взаємодії 150г (832,5ммоля) А,В-О-манопіранози із сумішшю з 1500мл абсолютного піридину і 1500мл оцтового ангідриду після переробки одержують З15г (96,790) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту у формі в'язкого і безбарвного масла. Співвідношення між обома А- і В-аномерами в отриманій таким шляхом вказаній в заголовку сполуці становить 4:11 за даними "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу. Для проведення наступних реакцій вказану вище в заголовку сполуку можна не розділяти на окремі А,В-аномери.Spetivigu" (under the editorship of K.G. MUpizMTseg, M... MMoytot and 9U.M. VemMiSheg), ed. Asadetis Rgevzv, Mem/ MogkK, vol. II, 53, pp. 211-215 (1963)) , as a result of the interaction of 150 g (832.5 mmol) of A,B-O-mannopyranose with a mixture of 1500 ml of absolute pyridine and 1500 ml of acetic anhydride after processing, 315 g (96.790) of the compound indicated above in the title is obtained in the form of a crude product in the form of a viscous and colorless The ratio between both A- and B-anomers in the title compound obtained in this way is 4:11 according to "H-NMR-spectroscopic analysis. To carry out the following reactions, the compound indicated above in the title may not be divided into separate A, B-anomers.
Елементний аналіз: Ге розр.: С 49,21 Н 5,68 о виявл.: С 49,12 Н 5,78 б) 1-0О-А-О0-(5-етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіранозаElemental analysis: He solution: С 49.21 Н 5.68 o detection: С 49.12 Н 5.78 b) 1-0О-А-О0-(5-ethoxycarbonyl)pentyl-2,3,4, 6-tetra-O-acetylmannopyranose
Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У. Сопспіе і О.А. І еуму, "Меїйодз іп Сагропуадгаге СПептівігу" (під ред. К.Г. МУпівЦег, М.І. ММойтот і 9У.М. ВемМійег), вид-во Асадетіс «Ж Ргевзв, Мем МогК, т.ІЇ, 90, стор.345-347 (1963)), у результаті взаємодії 156,2г (400ммолів) вказаної в заголовку прикладу 170а сполуки у вигляді суміші А,В-аномерів з б/мл (400ммолів) етилового ефіру шо б-гідроксигексанової кислоти і 60, бмл (520ммолів) хлориду олова(ІМ) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю «У бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:11) одержують 100,05г (5195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді о безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу отриманої таким шляхом вказаної в - заголовку сполуки свідчать про те, що ця сполука являє собою тільки чистий А-аномер.Analogously to the method described in the literature for the synthesis of arylglycopyranosides (U. Sopspie and O. A. Eumu, "Meiyodz ip Sagropuadgage SPeptivighu" (edited by K.G. MUpivTseg, M.I. MMoytot and 9U.M. VemMiyeg) , ed. Asadetis "Zh Rgevzv, Mem MogK, vol. II, 90, p. 345-347 (1963)), as a result of the interaction of 156.2 g (400 mmol) of the compound indicated in the title of example 170a in the form of a mixture of A, B- of anomers with b/ml (400 mmol) of ethyl ether of b-hydroxyhexanoic acid and 60, bml (520 mmol) of stannous chloride (IM) in 1,2-dichloroethane with a total amount of "U bOOml after purification by column chromatography (eluent: hexane/ethyl acetate acid in a ratio of 2:11) yield 100.05 g (5195 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and viscous oil. The data of the H-NMR spectroscopic analysis of the compound obtained in this way indicated in the title indicate that this compound is only the pure A-anomer.
Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 « виявл.: С 52,80 Н 6,78 в) 1-0-А-О-(5-карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза - с Перемішану суспензію 141,0г (289ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 106, у 200мл діоксану при ч кімнатній температурі і при одночасно інтенсивному перемішуванні порціями змішують з високодисперсним -» порошковим гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її розмішуваності змішують ще з 200мл діоксану, отриману в результаті суспензію потім нагрівають до температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом -і загальною кількістю 372мл (3,128моля). Після проведення реакції протягом 4год. при 110 2С, а потім протягом сл 12год. при кімнатній температурі реакційну суміш для її переробки повільно зливають у суміш води з льодом загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання о отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного її сушіння над сульфатом натрію сіль відокремлюютьElemental analysis: soln.: C 52.94 H 6.77 " detect.: C 52.80 H 6.78 c) 1-0-A-O-(5-carboxy)pentyl-2,3,4,6 -tetra-O-benzylmannopyranose - c A mixed suspension of 141.0 g (289 mmol) of the compound indicated in the title of example 106 in 200 ml of dioxane at room temperature and with simultaneous intensive stirring is mixed in portions with highly dispersed powder potassium hydroxide in a total amount of 238.5 g (4.2 bmol). To increase its miscibility, the reaction mixture is mixed with another 200 ml of dioxane, the suspension obtained as a result is then heated to the boiling point and at this temperature for two hours it is mixed dropwise with benzyl bromide - and the total amount is 372 ml (3.128 mol). After conducting the reaction for 4 hours. at 110 2С, and then within 12 hours. at room temperature, the reaction mixture for its processing is slowly poured into a mixture of water and ice in a total amount of 2.5 l, and the aqueous phase is then completely extracted with diethyl ether. After washing with the ether phase obtained in this way and its subsequent drying over sodium sulfate, the salt is separated
ФО 20 вакуум-фільтрацією і діегиловий ефір видаляють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані їз» 18020. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.FO 20 is vacuum-filtered and diegyl ether is removed in a vacuum. After that, the excess benzyl bromide is quantitatively distilled off from the reaction mixture in a vacuum created by an oil pump at an oil bath temperature of 18020. The resinous-oily residue obtained in this way is purified on silica gel using ethyl acetic acid/hexane (in a ratio of 1:10) as an eluent.
Вихід: 172,2г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого 29 Масла.Yield: 172.2g (91.095 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous 29 Oil.
Ф! Елементний аналіз: розр.: С75,68 Н7,16 ді виявл.: С75,79 Н7,04 г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 60 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза!|-І -лізину 100,0г (134,0ммоля) отриманої в прикладі Ов карбонової кислоти і 32,4г (281,4ммоля)F! Elemental analysis: soln.: С75.68 Н7.16 di detect.: С75.79 Н7.04 g) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 60 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1-O- A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose!|-I -lysine 100.0 g (134.0 mmol) of the carboxylic acid obtained in example OV and 32.4 g (281 .4 mmol)
М-гідроксисукциніміду розчиняють у 5ООмл диметилформаміду, при 0 9С порціями змішують зM-hydroxysuccinimide is dissolved in 500 ml of dimethylformamide, mixed with
М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 58,0г (281,4ммоля) і потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають бо охолоджений до 09С розчин 111,3г (134,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу їв сполуки в ЗООмл диметилформаміду і перемішують протягом 2год. при 02С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі.M,M'-dicyclohexylcarbodiimide in a total amount of 58.0 g (281.4 mmol) and then stirred for 1 h. at this temperature. A solution of 111.3 g (134.0 mmol) of the compound indicated in the title of the example in 00 ml of dimethylformamide, cooled to 09C, is added dropwise to the solution of the activated ester obtained in this way and stirred for 2 hours. at 02C, and then for 12 hours. at room temperature.
Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і після цього відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:11, хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).To process dicyclohexylurea, which has precipitated, it is filtered and then the solvent is distilled off to obtain a dry residue. The residue obtained in this way is then chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:11, chromatography is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of ethanol).
Вихід: 132,5г (67,490 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 132.5 g (67.490 from theory) of the title compound in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 54,02 Н 4,88 М 3,82 ЕР 22,01 5 2,19 70 виявл.: С 53,87 Н 4,85 М 4,02 Р 22,55 5 2,06 д) 11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(1-0О-А-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-І -лізину 120,0г (81,77ммоля) отриманої в прикладі 1Ог сполуки розчиняють у 80О0мл етанолу, змішують з 4,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм) доти, поки не припиниться поглинання водню (приблизно протягом год). Після цього каталізатор видаляють 7/5 вакуум-фільтрацією, потім ретельно промивають етанолом (приблизно 200мл) і досуха концентрують у вакуумі.Elemental analysis: soln.: C 54.02 H 4.88 M 3.82 ER 22.01 5 2.19 70 found: C 53.87 H 4.85 M 4.02 P 22.55 5 2.06 e) 11-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 2-M-(1-0O-A-0-(5-carbonyl)pentylmannopyranose|-I-lysine 120.0g (81.77mmol) of the compound obtained in example 1Og is dissolved in 80O0ml of ethanol, mixed with 4.5 g of Perlman's catalyst (2095 Pa/sС) and hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm) until hydrogen absorption stops (approximately within an hour). After that, the catalyst is removed 7/5 vacuum by filtration, then thoroughly washed with ethanol (approximately 200 ml) and concentrated to dryness under vacuum.
Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous and colorless oil.
Вихід: 78,5г (98,7905 від теорії).Yield: 78.5g (98.7905 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 37,04 Н 4,25 М 5,76 РЕ 33,20 5 3,30 виявл.: С 36,96 Н 4,85 М 5,41 Е 34,13 5 3,22 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(1-0-А-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл пентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-І -лізину, а-комплекс 99,8г (158,4ммоля, 2,2молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового сElemental analysis: solution: C 37.04 H 4.25 M 5.76 RE 33.20 5 3.30 found: C 36.96 H 4.85 M 5.41 E 34.13 5 3.22 e ) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(1-0-A-0-(5-carbonyl)pentylmannopyranose|-6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl pentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane|-I -lysine, α-complex 99.8g (158.4mmol, 2.2molar equivalents in conversion to the amount of used amine c
Компонента з прикладу Од) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі ЗІ ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової Кислоти і б,7г і) безводного хлориду літію (158,4ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 80О0мл абсолютного диметилсульфоксиду. Далі при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 18,2г (158,4ммоля) і 70,0г (71,9бммоля) вказаної в заголовку прикладу 1Од сполуки, розчиненої в 250мл абсолютного «І диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 32,7г (158,4ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду їі перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім іш отриману суспензію змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку «З сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для його знесолювання і очищення від юю низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична /-їч« проникність: ЗО0ОДа) Ретентат (речовина, яка не пройшла через фільтраційну мембрану) на завершення ліофілізують.The component from example Од) described |in the application OE 19728954 SI| in example 3 ba-complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and b,7g i) of anhydrous lithium chloride (158.4 mmol) at 40 C is dissolved with stirring in 8000 ml of absolute dimethyl sulfoxide. Then, at this temperature, the total amount of 18.2 g (158.4 mmol) and 70.0 g (71.9 mmol) of the compound indicated in the title of Example 1, dissolved in 250 ml of absolute "I dimethyl sulfoxide, is mixed with M-hydroxysuccinimide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 32.7 g (158.4 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. Then the resulting suspension is mixed with a sufficient amount of acetone until the complete precipitation of the compound indicated above in the title "From the compound, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered dicyclohexylurea, which has not dissolved, and the filtrate for its desalination and purification from low molecular weight components pass through an ultrafiltration membrane AMISOM UM-3 (limiting /-ich permeability: ЗО0ODa) Retentate (substance that did not pass through the filtration membrane) is finally lyophilized.
Вихід: 93,Ог (81,69 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. «Yield: 93.Og (81.69 from theory) in the form of a colorless lyophilizate. "
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 9,5390.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 9.5390.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): - с розр.: С 37,15 Н 4,39 М 7,96 Е 20,38 5 2,02 ба 9,92 а виявл.: С 36,92 Н 4,50 М 7,68 Е 19,77 5 1,91 ба 10,08 "» Приклад 11 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин| амід 2-М-1-0О-А-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-6-М-2-І4-(З-оксапропіоніл)феніл|/-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил -і )-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота) -І -лізину, Са-комплекс, натрієва сіль сл Перемішану суспензію 5,0г (9, 0бммоля) сполуки, вказаної в заголовку ) прикладу Зд, у ї5мл абсолютного диметилсульфоксиду при 702С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після ЗО-хвилинного перемішування і95) при 702С прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83гElemental analysis (in terms of the anhydrous substance): - c solution: C 37.15 N 4.39 M 7.96 E 20.38 5 2.02 ba 9.92 a detection: C 36.92 N 4, 50 M 7.68 E 19.77 5 1.91 ba 10.08 "» Example 11 a) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine| amide 2-M-1-0O-A-0-(5-carbonyl )upentylmannopyranose|-6-M-2-I4-(Z-oxapropionyl)phenyl|/-2-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl -i )-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-yl (acetic acid) -I -lysine, Ca-complex, sodium salt sl A stirred suspension of 5.0 g (9.0 mmol) of the compound indicated in the title) of Example 3d in 15 ml of absolute dimethyl sulfoxide at 702C is mixed with 0.68 g (15.9 mmol ) of lithium chloride. After stirring for 30 minutes and 95) at 702C, the clear reaction solution is mixed in portions with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.83 g
Ф 50 (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год. при цій температурі. Після охолодження до 0 С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом год.F 50 (15.9 mmol) and the reaction mixture is kept for another hour. at this temperature. After cooling to 0 C, it is mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the reaction solution is stirred for another hour.
Т» при 09С, а потім протягом 12год. при 22 9Сб. Отриманий таким шляхом реакційний розчинT" at 09C, and then for 12 hours. at 22 9Sb. The reaction solution obtained in this way
М-гідроксисукцинімідоефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зд, при 2292С по краплях змішують з розчином 4,0г (4,12ммоля) вказаної в заголовку прикладу Од сполуки в 1бмл абсолютного 25 диметилсульфоксиду і перемішують ще протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційнийM-hydroxysuccinimidoether of the compound specified in the title of example 3d is mixed dropwise at 2292C with a solution of 4.0 g (4.12 mmol) of the compound specified in the title of example OD in 1 bml of absolute 25 dimethyl sulfoxide and stirred for another 12 hours. at room temperature. Reactive for processing
ГФ) розчин при 2292С по краплях додають до З0Омл ацетону, при цьому вказана в заголовку сполука випадає у 7 вигляді безбарвного осаду. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у 200мл дистильованої води і потім значення рН цього розчину встановлюють точно на 7,2 за допомогою 1-молярного їдкого натрію.HF) solution at 2292С is added dropwise to 300 ml of acetone, while the compound indicated in the title precipitates as a colorless precipitate. This precipitate is separated by vacuum filtration, dissolved in 200 ml of distilled water, and then the pH value of this solution is set exactly to 7.2 with the help of 1-molar caustic sodium.
Отриманий таким шляхом водний розчин, який містить продукт, для знесолювання і для відділення бо низькомолекулярних компонентів тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану ХМЗ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: 3000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.The aqueous solution obtained in this way, which contains the product, is subjected to ultrafiltration three times through an ultrafiltration membrane KhMZ3 (AMISOMU, limit permeability: 3000Da) for desalination and for the separation of low molecular weight components. The resulting retentate is finally lyophilized.
Вихід: 6,3Зг (92,495 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату із вмістом води 7,38905. ве Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,48 Н 4,13 М 6,65 Е 19,16 5 1,90 са 9,33 Ма 1,36 виявл.: С 39,52 Н 4,12 М 6,67 Е 19,70 5 1,89 ба 9,30 Ма 1,41Yield: 6.3 g (92.495 from theory based on the amount of the amine component used) in the form of a colorless lyophilizate with a water content of 7.38905. ve Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 38.48 N 4.13 M 6.65 E 19.16 5 1.90 sa 9.33 Ma 1.36 detect.: C 39.52 N 4.12 M 6.67 E 19.70 5 1.89 Ba 9.30 Ma 1.41
Приклад 12 а) М-(З-окса-1Н1Н,2Н,2Н4Н4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід 3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойноїExample 12 a) M-(Z-oxa-1H1H,2H,2H4H4H,5H,5H-perfluorotridecyl)amide of 3,5-bisbenzyloxycarbonylaminobenzoic acid
Кислоти 20г (47, 5ммоля) 3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислоти (синтез відповідно до методу, (описаному в еКицЇпіск Нагмеу І., дойпвоп Раш О., Агівой Раш А., Могітів деапецЦе К., Іомавз: К'гівіпе О. і ін., 9.Acids 20 g (47.5 mmol) of 3,5-bisbenzyloxycarbonylaminobenzoic acid (synthesis according to the method, (described in eKytsYpisk Nagmeu I., doipvop Rash O., Agivoy Rash A., Mogitiv deapetse K., Iomavz: K'givipe O. and etc., 9.
Мед. Спет., 40, 7, (1997), стор.1149-1164), а також 4,78г (47,5ммоля) триетиламіну розчиняють у суміші розчинників, що складається з 125мл сухого тетрагідрофурану і 125мл сухого діоксану. Після охолодження до 7/0 7199С при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 6,56бг (48 ммолів) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в ЗОмл сухого тетрагідрофурану, при цьому внутрішню температуру слід підтримувати нижче -102С. Після проведення реакції протягом 15хв. при -15 «С по краплях при -2092С додають розчин 58,6бг (47,5ммоля) 1-аміно-ТЯН,1Н,2Н2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксоперфтортридекану і 4,78г (47, 5ммоля) триетиламіну в 100мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом однієї години при -15 2С, а потім протягом 75 двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл і однократно водою порцією ЗО0Омл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.Honey. Spet., 40, 7, (1997), pp. 1149-1164), as well as 4.78 g (47.5 mmol) of triethylamine are dissolved in a solvent mixture consisting of 125 ml of dry tetrahydrofuran and 125 ml of dry dioxane. After cooling to 7/0 7199C, a solution of 6.56 mg (48 mmol) of isobutyl ether of chloroformic acid in 30 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring, while the internal temperature should be maintained below -102C. After conducting the reaction for 15 min. at -15 "C, a solution of 58.6 g (47.5 mmol) of 1-amino-THIAN,1H,2H2H,4H,4H,5H,5H-3-oxoperfluorotridecane and 4.78 g (47.5 mmol) is added dropwise at -2092C of triethylamine in 100 ml of dry tetrahydrofuran. After conducting the reaction for one hour at -15 2С, and then for 75 two hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The resulting residue is dissolved in ZOO ml of ethyl acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 200 ml and once with water in a portion of ZOO0 ml. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl acetic acid is distilled off under vacuum.
Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 10:5:1) як елюенту.The resulting oily residue is purified on silica gel using dichloromethane/hexane/2-propanol (10:5:1 ratio) as eluent.
Вихід: 36,2г (82,590 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.Yield: 36.2 g (82.590 from theory) of the title compound as a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 46,82 Н 3,27 М 4,55 Р 34,97 виявл.: С 47,21 Н 3,31 М 4,61 Е 34,48 Ге! б) М-(3-окса-1Н,1Н2Н,2Н,4Н4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід 3,5-діамінобензойної кислоти оElemental analysis: solution: C 46.82 H 3.27 M 4.55 P 34.97 found: C 47.21 H 3.31 M 4.61 E 34.48 Ge! b) M-(3-oxa-1Н,1Н2Н,2Н,4Н4Н,5Н,5Н-perfluorotridecyl)amide of 3,5-diaminobenzoic acid
З0,Ог (32,4ммоля) отриманого в прикладі 12а аміду розчиняють у ЗбОмл етанолу і змішують з 1,2г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно Зб0Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують чЕ вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого жовтуватого масла.30.0 g (32.4 mmol) of the amide obtained in example 12a is dissolved in 10 ml of ethanol and mixed with 1.2 g of Perlman's catalyst (2095 Pa/C). After that, it is hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol (approximately Zb0Oml) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous yellowish oil.
Вихід: 20,12г (94,890 від теорії). шоYield: 20.12g (94.890 from theory). what
Елементний аналіз: со розр.: С 36,66 Н 2,77 М 6,41 Р 49,28 виявл.: С 36,07 Н 2,87 М 6,23 Е 49,43 й в) М-(3З-окса-АН,1Н,2Н2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід ч- 3-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-5-амінобензойної кислоти 10,95г (18,30ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-О-манопіранозиду (одержання відповідно до патенту ОЕ 19728954 СІ| розчиняють у 150мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом « загальною кількістю 2,09г (18,3ммоля). Далі охолоджують до 0 9С і додають 3,78г (18,Зммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягомгод.ини при 0 С, а потім протягом 4год. при - с кімнатній температурі. Далі охолоджують до 02С і протягом Згод. по краплях повільно додають розчин 24,0г "» (36,бммоля, 2 молярних еквіваленти в перерахунку на використовувану кількість карбонової кислоти) отриманої " в прикладі 126 діаміносполуки в З5О0мл диметилформаміду. Далі перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають це. 5уо-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха «сл упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:11). Таким шляхом одержують 16,8г (74,395 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової о кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. За рахунок підвищення полярності елюентуElemental analysis: solution: C 36.66 H 2.77 M 6.41 P 49.28 found: C 36.07 H 2.87 M 6.23 E 49.43 and c) M-(3Z- oxa-АН,1Н,2Н2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-perfluorotridecyl)amide h- 3-M-(1-0-А-О-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-О-benzylmannopyranose) -5-aminobenzoic acid 10.95 g (18.30 mmol) of 1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-А-О-mannopyranoside (obtained according to patent OE 19728954 СИ| dissolve in 150 ml of dimethylformamide and mixed with M-hydroxysuccinimide " in a total amount of 2.09 g (18.3 mmol). Then it is cooled to 0 9C and 3.78 g (18.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide is added. After that, it is stirred for an hour at 0 C, and then for 4 hours at - with room temperature. Next, it is cooled to 02°C, and during the course of the Agreement, a solution of 24.0 g (36.bmmol, 2 molar equivalents in terms of the amount of carboxylic acid used) of the diamino compound obtained in Example 126 in 3500 ml of dimethylformamide is slowly added dropwise. stir for another hour at 02C, and then overnight at ki mnat temperature. The mixture is evaporated to dryness under vacuum and the residue is dissolved in ZOO ml of ethyl acetic acid. The precipitated urea is filtered off and the filtrate is washed twice. with a 5% aqueous solution of soda in portions of 100 ml. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 13:11). In this way, 16.8 g (74.395 from theory, in terms of the amount of carboxylic acid used) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil. By increasing the polarity of the eluent
Ф 20 зміною співвідношення між н-гексаном і ізопропанолом до 5:1 у наступних хроматографічних фракціях рекуперують у цілому 10,15г діаміносполуки, яка не прореагувала, з прикладу 126, яку знову можна ї» використовувати в реакції відповідно до розглянутої вище методики.Ф 20 by changing the ratio between n-hexane and isopropanol to 5:1 in the following chromatographic fractions, a total of 10.15 g of the unreacted diamino compound from example 126 is recovered, which can be used again in the reaction according to the method discussed above.
Елементний аналіз: розр.: С 54,42 Н 4,40 М3,40 Р 26,13 29 виявл.: С 54,32 Н 4,49 М3,48 Е 25,94Elemental analysis: solution: C 54.42 H 4.40 M3.40 P 26.13 29 found: C 54.32 H 4.49 M3.48 E 25.94
ГФ) г) М-(З-окса-1Н1Н,2Н,2Н,4Н ан, 5Н,5Н-перфтортридецил)амід 3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-5-амінобензойної кислоти ді Аналогічно до методу синтезу сполуки, вказаної в заголовку прикладу 226, у результаті гідрогенолізу 12,0г (9,70ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 12в, з використанням 0,5г каталізатора Перлмана (20965-ний 60 Ра/с) у суміші етанолу і води (у співвідношенні 9:1) після переробки одержують 8,08г (96,795 від теорії) вказаної вище у заголовку сполуки у вигляді в'язкого масла жовтого кольору.HF) d) M-(Z-oxa-1H1H,2H,2H,4H an,5H,5H-perfluorotridecyl)amide 3-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-5-aminobenzoic acid di Similarly to method of synthesis of the compound specified in the title of example 226, as a result of hydrogenolysis of 12.0 g (9.70 mmol) of the compound specified in the title of example 12b, using 0.5 g of Perlman's catalyst (20965-60 Ra/s) in a mixture of ethanol and water (in a ratio of 9:1) after processing, 8.08 g (96.795 from the theory) of the above title compound are obtained in the form of a viscous yellow oil.
Елементний аналіз: розр.: С 37,64 Н 3,28 М 4,88 Е 37,49 виявл.: С 37,32 Н 3,17 М 4,97 Е 37,55 бо д). М-(З-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н 4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амідElemental analysis: solution: C 37.64 H 3.28 M 4.88 E 37.49 found: C 37.32 H 3.17 M 4.97 E 37.55 bo d). M-(3-oxa-1H,1H,2H,2H,4H 4H,5H,5H-perfluorotridecyl)amide
3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-5-М-12-І4-(3-оксапропіоніл)феніл|/|-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1, 4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота) бензойної кислоти, (за-комплекс, натрієва сіль 13,6г (19,2ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового3-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-5-M-12-I4-(3-oxapropionyl)phenyl|/|-2-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl|acetic acid) of benzoic acid, (za-complex, sodium salt 13.6 g (19.2 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of used amine
Компонента з прикладу 12г) описаного в прикладі 23д сСа-комплексу і 0,81г безводного хлориду літію (19,2ммоля) при 402 розчиняють при перемішуванні в ї0О0мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,2г (19,2ммоля) і з 7,5г (8,7ммоля) вказаної в заголовку прикладу 12г сполуки, розчиненої в ХоОмл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,96бг (19,2ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і 70 перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення 75 ліофілізують.The component from example 12d) of the cCa complex described in example 23d and 0.81 g of anhydrous lithium chloride (19.2 mmol) at 402 are dissolved with stirring in 1000 ml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature are mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 2.2 g (19, 2 mmol) and from 7.5 g (8.7 mmol) of the 12 g compound indicated in the title of the example, dissolved in 100 ml of absolute dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 3.96 mg (19.2 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the compound specified above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, dicyclohexylurea that has not dissolved is filtered, and the filtrate is passed through an AMISOM ultrafiltration membrane for desalting and purification from low molecular weight components UM-3 (limit permeability: 3000Da) Retentate at the end of 75 lyophilized.
Вихід: 11,51г (84,595 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 11.51 g (84.595 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,7 7905.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 6.7 7905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,05 Н 3,94 М 6,29 Е 20,71 са 10,08 Ма 1,47 виявл.: С 39,98 Н 4,00 М 6,31 Е 20,73 ба 10,11 Ма 1,42Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 40.05 N 3.94 M 6.29 E 20.71 sa 10.08 Ma 1.47 found: C 39.98 N 4.00 M 6 ,31 E 20.73 ba 10.11 Ma 1.42
Приклад 13 а) 3,5-біс(бензилоксикарбоніламіно)-1-4М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині) бензамід 10г (23,75ммоля) З3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислота (синтез відповідно до методу, |описаному в еКицЇпіск Нагмеу І., дойпвоп Раш О., Агівой Раш А., Могітів деапецЦе К., Іомавз: К'гівіпе О. і ін., 9. ГеExample 13 a) 3,5-bis(benzyloxycarbonylamino)-1-4M-(1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine) benzamide 10 g (23.75 mmol) of 3,5-bisbenzyloxycarbonylaminobenzoic acid (synthesis according to the method described in eKycYpisk Nagmeu I., doipvop Rush O., Agivoy Rush A., Mogitov deapetsCe K., Iomavz: K'givipe O. and others, 9. Ge
Мей. Спет., 40, 7 (1997), стор.1149-1164), а також 2,39г (23,75ммоля) триетиламіну розчиняють у суміші о розчинників, що складається з бОмл сухого тетрагідрофурану і 7Омл сухого діоксану. Після охолодження до -459С7 при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 3,28г (24ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної і кислоти в 20мл сухого тетрагідрофуран, при цьому внутрішня температура не перевищує -1402С7. Після проведення реакції протягом 15хв. при -15 оС по краплях при -209С додають розчин 23,0г « (23,75ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину і 2,39г (23,75ммоля) триетиламіну в бБОмл сухого Ге тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15 С, | а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у о 200мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями ю по 1ООмл і однократно водою порцією ЗООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють і вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий - маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 15:5:1) як елюенту.May Spet., 40, 7 (1997), pp. 1149-1164), as well as 2.39 g (23.75 mmol) of triethylamine are dissolved in a mixture of solvents consisting of bOml of dry tetrahydrofuran and 7Oml of dry dioxane. After cooling to -459C7, a solution of 3.28 g (24 mmol) of isobutyl ether of chloroform and acid in 20 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise while stirring, while the internal temperature does not exceed -1402C7. After conducting the reaction for 15 min. at -15 oC dropwise at -209C add a solution of 23.0 g (23.75 mmol) of perfluorooctylsulfonylpiperazine and 2.39 g (23.75 mmol) of triethylamine in bBOml of dry He tetrahydrofuran. After conducting the reaction for an hour at -15 C, | and then for two hours at room temperature the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The resulting residue is dissolved in about 200 ml of ethyl acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 100 ml and once with water in a portion of ZOO ml. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl ether of acetic acid is distilled off in a vacuum. The resulting oily residue is purified on silica gel using dichloromethane/hexane/2-propanol (in a 15:5:1 ratio) as an eluent.
Вихід: 18,35г (79,695 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, | Елементний « аналіз: розр.: С 43,31 Н 2,80 М 5,77 Е 33,27 5 3,30 не) с виявл.: С 43,21 Н 2,75 М 5,61 Е 33,38 5 3,22 "» б) З3,5-діаміно-1-4М4-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|і)бензамід 9,70г (10,0ммолів) отриманого в " прикладі 1За аміду розчиняють у 100мл етанолу і змішують з 0,4г каталізатора Перлмана (2096-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизноYield: 18.35 g (79.695 from theory) of the title compound as a colorless oil, | Elemental "analysis: solution: C 43.31 H 2.80 M 5.77 E 33.27 5 3.30 not) with detection: C 43.21 H 2.75 M 5.61 E 33.38 5 3.22 "» b) C3,5-diamino-1-4M4-(1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|i)benzamide 9.70 g (10.0 mmol) obtained in " example 1 According to the amide is dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with 0.4 g of Perlman's catalyst (2096 Ra/sС). After that, it is hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol (approx
Ше 15О0мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді «сл високов'язкого жовтуватого масла.She 15O0ml) and concentrated to dryness in a vacuum. In this way, the compound indicated in the title is obtained in the form of a highly viscous yellowish oil.
Вихід: 6,9г (98,295 від теорії). о Елементний аналіз: бу 70 розр.: С 32,49 Н 2,15 М 7,98 Е 45,98 5 4,56 виявл.: С 32,56 Н 2,17 М 8,09 Е 45,63 5 4,61Yield: 6.9g (98.295 from theory). o Elemental analysis: bu 70 resolution: C 32.49 H 2.15 M 7.98 E 45.98 5 4.56 detection: C 32.56 H 2.17 M 8.09 E 45.63 5 4 ,61
Т» в). М-(І1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 5-аміно-3-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)бензойної кислоти 5,48г (9,15ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, 22 описаним в опатенті ОЕ 19728954 СИ розчиняють у 700мл диметилформаміду і змішують з (ФІ М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 09С і додають 1,89г юю (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 2С, а потім протягом 4год. при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0 «С протягом Згод. по краплях повільно во додають розчин з 12,85г (18,30ммоля, 2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) описаної в прикладі 136 діаміносполуки в 250мл диметилформаміду. Після цього перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат промивають двічі 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу де бушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:1). Таким шляхом одержують 8,14г (69,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. За рахунок підвищення полярності елюенту зміною в процесі хроматографії співвідношення між його компонентами (н-гексаном і ізопропанолом) до 6:11 у наступних хроматографічних фракціях рекуперують у цілому ще 4,36бг діаміносполуки з прикладу 136, яка не прореагувала, яку знову можна використовувати в реакції відповідно до розглянутої вище методики.T" c). M-(I1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 5-amino-3-M-(1-0-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)benzoic acid 5.48g ( 9.15 mmol) of 1-carboxymethyloxy-2,3,4,-tetra-O-benzyl-А-ХО-mannopyranoside (obtained according to the method described in patent OE 19728954 SI is dissolved in 700 ml of dimethylformamide and mixed with (FI M-hydroxysuccinimide with a total amount of 1.04g (9.15mmol). Then it is cooled to 09C and 1.89g (9.15mmol) of dicyclohexylcarbodiimide is added. After that, it is stirred for one hour at 02C, and then for 4h at room temperature. After re-cooling to 0 "С during the period of the Agreement, a solution of 12.85 g (18.30 mmol, 2 molar equivalents in terms of the amount of carboxylic acid used) of the diamino compound described in Example 136 in 250 ml of dimethylformamide is slowly added dropwise. After that, it is stirred for another hour at 02С, and then overnight at room temperature.The mixture is evaporated in vacuo to dryness and the residue is dissolved in 100 ml et acetic acid silt ether. The precipitated urea is filtered and the filtrate is washed twice with a 595% aqueous solution of soda in portions of 100 ml. The organic phase is stirred over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in a ratio of 13:1). In this way, 8.14 g (69.495 from the theory, calculated on the amount of carboxylic acid used) of the title compound in the form of a colorless oil are obtained. By increasing the polarity of the eluent by changing the ratio between its components (n-hexane and isopropanol) to 6:11 in the chromatography process, a total of 4.36 bg of the unreacted diamino compound from example 136, which can be used again in the reaction, is recovered in the following chromatographic fractions according to the method discussed above.
Елементний аналіз: розр.: С 51,49 Н 4,01 М 4,37 Р 25,17 5 2,50 виявл.: С 51,60 Н 4,19 М 4,28 Е 25,14 5 2,44 70 г). М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 5-аміно-3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)бензойної кислотиElemental analysis: solution: C 51.49 H 4.01 M 4.37 P 25.17 5 2.50 found: C 51.60 H 4.19 M 4.28 E 25.14 5 2.44 70 d). M-(1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide of 5-amino-3-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)benzoic acid
Аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаної в заголовку прикладу 136 сполуки, у результаті гідрогенолізу 6,4г (5,О0ммолів) вказаної в 5 заголовку прикладу 13в сполуки з використанням 0,Зг каталізатораAnalogously to the method described for the synthesis of the compound specified in the title of example 136, as a result of hydrogenolysis of 6.4 g (5.00 mmol) of the compound specified in the title 5 of example 13b using 0.3 g of a catalyst
Перлмана (2095-ний Ра/с) у суміші етанолу і води (у співвідношенні 8:1) після переробки одержують 4,43г (96,290 7/5 Від теорії) вказаної вище у заголовку сполуки у вигляді в'язкого масла жовтого кольору.Perlman (2095th Ra/s) in a mixture of ethanol and water (in a ratio of 8:1) after processing, 4.43 g (96.290 7/5 From theory) of the above-mentioned compound in the form of a viscous yellow oil are obtained.
Елементний аналіз: розр.: С 35,15 Н 2,95 М 6,07 ЕР 35,01 5 3,48 виявл.: С 35,32 Н 3,02 М 5,89 Е 35,05 5 3,58 д). М-1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-5-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпент аноїл)-1,4,7,10-тетраазацикло до декан) бензойної кислоти, 15 за-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 13г) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г сч безводного хлориду літію (8,9ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г о (8,8ммоля) і з 3,7г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1Зг сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману «І суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують о дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і очищення від низькомолекулярних со компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да)Elemental analysis: solution: C 35.15 H 2.95 M 6.07 ER 35.01 5 3.48 found: C 35.32 H 3.02 M 5.89 E 35.05 5 3.58 d ). M-1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 3-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-5-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza -4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo do decan) benzoic acid, 15 for complex 5.54 g (8.6 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 13d) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31, the ba-complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.37 g of of anhydrous lithium chloride (8.9 mmol) at 40 C is dissolved with stirring in bOml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01 g (8.8 mmol) and with 3.7 g (4.0 mmol) specified in of the title of example 13g of the compound dissolved in 40 ml of absolute dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 1.82 g (8.mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours at room temperature. The resulting "I suspension is then mixed with with a sufficient amount of acetone until the compound specified above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered through undissolved dicyclohexylurea, and the filtrate is passed through an ultrafiltration m AMISOM UM-3 membrane (limiting permeability: З000Da)
Ретентат на завершення ліофілізують. оFinally, the retentate is lyophilized. at
Вихід: 5,36г (87,490 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. їч-Yield: 5.36 g (87.490 from theory) in the form of a colorless lyophilisate. what-
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,7 7905.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 6.7 7905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,01 Н 3,61 М 8,22 Е 21,05 са 10,25 5 2,09 « виявл.: С 35,87 Н 3,70 М 8,22 Е 20,91 ба 10,18 5 2,16Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 36.01 N 3.61 M 8.22 E 21.05 sa 10.25 5 2.09 " detected: C 35.87 N 3.70 M 8.22 E 20.91 ba 10.18 5 2.16
Приклад 14 - с а) Діамід 1,4,7-триазагеігган-1,7-біс(2-Мотрифторадетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину) ц 100г (107, 9Уммоля) отриманої в прикладі Іа карбонової кислоти і 26,1г (226,59ммоля) М-гідроксисукциніміду ,» розчиняють у 500мл диметилформаміду, при 0 2С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 46,7г (226,59ммоля) і потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 0 2С розчин 5,57г - (53,95ммоля) діетилентриаміну в ббмл диметилформаміду і перемішують протягом 2год. при 0 2С, а потім с протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок о після цього хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 15:11; хроматографіюExample 14 - c a) Diamide 1,4,7-triazaheygan-1,7-bis(2-Motrifluoroadetyl-6-M-benzyloxycarbonyl-y-lysine) c 100 g (107.9 μmol) of the carboxylic acid obtained in example Ia and 26 1 g (226.59 mmol) of M-hydroxysuccinimide is dissolved in 500 ml of dimethylformamide, at 0 2С it is mixed with M,M'-dicyclohexylcarbodiimide in a total amount of 46.7 g (226.59 mmol) in portions and then stirred for hours. at this temperature. A solution of 5.57 g - (53.95 mmol) of diethylenetriamine in bbml of dimethylformamide, cooled to 0 2C, is added dropwise to the solution of the activated ester obtained in this way and stirred for 2 hours. at 0 2C, and then with for 12 hours. at room temperature. To process the precipitated dicyclohexylurea, it is filtered and then the solvent is distilled off to obtain a dry residue. The residue thus obtained is then chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 15:11; chromatography
ФО 20 проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).FO 20 is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of ethanol).
Вихід: 26,0г (58,85 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) їз» вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 26.0 g (58.85 from theory based on the amount of the amine component used) of the compound specified in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 52,74 Н 5,78 М 11,96 Е 13,90 29 виявл.: С 52,66 Н 5,89 М 11,88 Е 14,02 о 5) 1,7-біс(2-М-трифторацетил-6-Н-бензилоксикарбоніл-і -лізин)діамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно) ко ацетил-1,4,7-триазагептанElemental analysis: solution: C 52.74 H 5.78 M 11.96 E 13.90 29 found: C 52.66 H 5.89 M 11.88 E 14.02 o 5) 1,7-bis (2-M-trifluoroacetyl-6-H-benzyloxycarbonyl-i-lysine)diamide-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino) co acetyl-1,4,7-triazaheptane
До розчину з 20г (244ммоля) отриманого в прикладі 14а діаміду в суміші, що містить 150мл 60 тетрагідрофурану і Ббмл хлороформу, при 09С в атмосфері азоту додають 16,18г (27,Оммолів) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (одержання згідно із ОЕ 19603033), розчиненої в 5Омл тетрагідрофурану. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 18,0г (3б,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні, залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у бо співвідношенні 15:11). Таким шляхом одержують 24,74г (72495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.16.18 g (27.Omol) of 2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)aminoacetic acid is added to a solution of 20 g (244 mmol) of the diamide obtained in Example 14a in a mixture containing 150 ml of 60 tetrahydrofuran and 100 ml of chloroform at 09C in a nitrogen atmosphere acid (obtained according to OE 19603033), dissolved in 5 Oml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.0 g (3b,bmmol) of EEDH (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) is added in portions at 0 9С, left overnight for stirring at room temperature and then concentrated in a vacuum. The resulting oil is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio of 15:11).In this way, 24.74 g (72495 from theory, calculated on the amount of secondary amine used) of the title compound are obtained as a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 42,01 Н 3,96 Е 31,19 М 8,00 5 2,29 виявл.: С 41,92 Н 4,07 Е 31,22 М 7,87 5 2,34 в) 1,7-біс(6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізин)діамід-4-І(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазаг ептан 22,0г (15,7ммоля) отриманої в прикладі 146 сполуки розчиняють у 1ї00мл етанолу і при 0 С цей розчин 7/0 протягом 40хв. барботують газоподібним аміаком. Після цього перемішують протягом 4год. при 0 2С, а потім протягом Згод. при кімнатній температурі і досуха концентрують у вакуумі при температурі бані 402. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 20:10:1) як елюенту.Elemental analysis: solution: C 42.01 H 3.96 E 31.19 M 8.00 5 2.29 found: C 41.92 H 4.07 E 31.22 M 7.87 5 2.34 in ) 1,7-bis(6-M-benzyloxycarbonyl-i-lysine)diamide-4-I(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-1,4,7-triazageptane 22.0g ( 15.7 mmol) of the compound obtained in example 146 is dissolved in 100 ml of ethanol and this 7/0 solution is bubbled with gaseous ammonia for 40 minutes at 0 C. After that, it is stirred for 4 hours at 0 2 C, and then for 1 hour at room temperature and concentrated to dryness in a vacuum at a bath temperature of 402. The resulting oily residue is purified on silica gel using dichloromethane/hexane/2-propanol (in a ratio of 20:10:1) as an eluent.
Вихід: 12,92г (98,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого 75 масла.Yield: 12.92 g (98.495 from theory) of the above title compound in the form of a colorless and highly viscous 75 oil.
Елементний аналіз: розр.: С 44,22 Н 4,64 М 9,38 5 2,68 Е 27,03 виявл.: С 44,31 Н 4,72 М 9,30 5 2,74 Е 26,99 г) 1,7-біс|6-М-бензилоксикарбоніл-2-ІМ-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-І -лізин|діамід- 4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазагептан 5,47г (915ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 СІ| розчиняють у ВОмл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,05г (9,1бммоля). Далі охолоджують до 0 9Сб і додають 1,9г (9,15ммоля) Ге дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 С, а потім протягом 4год. при (5) кімнатній температурі. Далі охолоджують до 09С і протягом Згод. по краплях повільно додають розчин 7,65г (9,15ммоля) отриманої в прикладі 148 аміносполуки в 50мл диметилформаміду. Після цього перемішують протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і - фільтрат двічі промивають 596-ним водним розчином соди порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над «я сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 17,01г (78,990 від теорії, у перерахунку Ше на кількість використовуваної карбонової кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. юElemental analysis: solution: C 44.22 H 4.64 M 9.38 5 2.68 E 27.03 found: C 44.31 H 4.72 M 9.30 5 2.74 E 26.99 g ) 1,7-bis|6-M-benzyloxycarbonyl-2-IM-(1-0-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-I -lysine|diamide- 4 -(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-1,4,7-triazaheptane 5.47 g (915 mmol) 1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-A- UO-mannopyranoside (obtained according to the method described in patent OE 19728954 SI) is dissolved in 10 ml of dimethylformamide and mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.05g (9.1bmmol). Then it is cooled to 0 9C and 1.9g (9.15mmol) is added ) He dicyclohexylcarbodiimide. After that, it is stirred for an hour at 0 C, and then for 4 hours at (5) room temperature. Then it is cooled to 09 C and during the time, a solution of 7.65 g (9.15 mmol) obtained in example 148 is slowly added dropwise amino compounds in 50 ml of dimethylformamide. After that, it is stirred for an hour at 02C, and then overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness t in a vacuum and the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetic acid. The precipitated urea is filtered off and - the filtrate is washed twice with a 596 aqueous solution of soda in portions of 5 Oml. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in a ratio of 20:11). In this way, 17.01 g (78.990 from the theory, in terms of She for the amount of used carboxylic acid) of the compound indicated in the title in the form of a colorless oil are obtained. yu
Елементний аналіз: розр.: С 59,13 Н5,43 М 4,76 Е 13,71 5 1,36 - виявл.: С 59,22 Н 5,39 М 4,85 Е 13,70 5 1,40 д) 1,7-біс|(2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-І! -лізині|діамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ац « етил-1,4,7-триазагептан 15,0г (6б,3бммоля) отриманої в прикладі 14м аміду розчиняють у 150мл етанолу і змішують з 0,5г З с каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню "з (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, " ретельно промивають етанолом (приблизно 10Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого жовтуватого масла.Elemental analysis: solution: C 59.13 H5.43 M 4.76 E 13.71 5 1.36 - found: C 59.22 H 5.39 M 4.85 E 13.70 5 1.40 d ) 1,7-bis|(2-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-I!-lysine|diamide-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|ac « ethyl -1,4,7-triazaheptane 15.0 g (6b.3bmmol) of the amide obtained in example 14m is dissolved in 150 ml of ethanol and mixed with 0.5 g of Perlman's catalyst (2095 Ra/C). After that, it is hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere "with (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, "washed thoroughly with ethanol (approximately 10 Oml) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the title compound is obtained in the form of a high viscous yellowish oil.
Вихід: 8,54г (97,295 від теорії). це. Елементний аналіз: с розр.: С 39,13 Н 5,04 М 8,11 Р 23,38 5 2,32 виявл.: С 39,07 Н 4,98 М 8,18 Е 23,40 5 2,30 (95) е)Yield: 8.54g (97.295 from theory). it. Elemental analysis: c solution: C 39.13 H 5.04 M 8.11 P 23.38 5 2.32 found: C 39.07 H 4.98 M 8.18 E 23.40 5 2.30 (95) e)
Ф 20 1,7-біс(2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманотраноза)-6-М-І1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5- ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-І -лізинідіамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|)ацетилF 20 1,7-bis(2-M-(1-0-A-O-carbonylmethylmannotranose)-6-M-I1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo- 5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecani-I -lysinidiamide-4-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|)acetyl
Т» -1,4,7-триазагептан, дигадолінієвий-комплексT»-1,4,7-triazaheptane, digadolinium-complex
Перемішану суспензію 5,7г (9,0бммоля) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1п Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти в 7бмл абсолютного диметилсульфоксиду при 702С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після ЗО-хвилинногоA mixed suspension of 5.7 g (9.0 bmmol) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31n of the Ca-complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid in 7 bml of absolute dimethylsulfoxide at 702С mixed with 0.68 g (15.9 mmol) of lithium chloride. After 30 minutes
ГФ) перемішування при 702 прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною т кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год. при цій температурі. Після охолодження до 02С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом год. при 02С, а потім протягом 12год. при 222С. Отриманий таким шляхом реакційний розчин бо М-гідроксисукцинімідоефіру Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти при 2290 по краплях змішують з розчином 2,84г (2,0бммоля) вказаної в заголовку прикладу 14д сполуки в 15мл абсолютного диметилсульфоксиду і потім перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційний ди розчин по краплях додають при 222С до 500мл ацетону, при цьому вказана в заголовку сполука випадає у вигляді безбарвного осаду. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у 200мл дистильованої води і для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: З000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.HF) stirring at 702, the clear reaction solution is mixed in portions with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.83 g (15.9 mmol) and the reaction mixture is kept for another hour. at this temperature. After cooling to 02C, it is mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the reaction solution is stirred for another hour. at 02C, and then for 12 hours. at 222C. The reaction solution of M-hydroxysuccinimidoether Ca-complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid obtained in this way at 2290 is mixed dropwise with a solution of 2.84 g (2.0 mmol) of the compound specified in the title of example 14d in 15 ml of absolute dimethyl sulfoxide and then stirred for 12 hours. at room temperature. For processing, the reaction solution is added dropwise at 222C to 500 ml of acetone, while the title compound falls out as a colorless precipitate. This sediment is separated by vacuum filtration, dissolved in 200 ml of distilled water, and for desalination and separation of low-molecular components, it is subjected to ultrafiltration three times through an ultrafiltration membrane UM3 (AMISOMU, limit permeability: 3000Da). The resulting retentate is finally lyophilized.
Вихід: 4,80г (89,695 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату зі вмістом води 8,9895.Yield: 4.80 g (89.695 from theory based on the amount of the amine component used) in the form of a colorless lyophilizate with a water content of 8.9895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,28 Н 4,84 М 9,68 Е 12,40 5 1,23 ба 12,07 виявл.: С 38,20 Н 4,91 М 9,77 Е 12,45 5 1,19 ба 12,10 70 Приклад 15 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10-тетраазациклододеканElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 38.28 N 4.84 M 9.68 E 12.40 5 1.23 ba 12.07 found: C 38.20 N 4.91 M 9 .77 E 12.45 5 1.19 ba 12.10 70 Example 15 a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-y3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1- -4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
До розчину 10,75г (24,4ммоля) 1,7-біс|бензилоксикарбоніл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану в суміші, яка складається з 15О0мл тетрагідрофурану і ї5мл хлороформу, при 09С в атмосфері азоту додають 16,56бг 75 (24,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу 15д сполуки, розчиненої в 15О0мл тетрагідрофурану. Після цього при 02С порціями додають у цілому 18,0г (3б,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні, залишають на ніч при кімнатній температурі для перемішування і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 12:1). Таким шляхом одержують 17,22г (64,3905 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) моноаміду, а також З,8г (8,895 від теорії) діаміду як побічний продукт. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді безбарвного масла.To a solution of 10.75 g (24.4 mmol) of 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane in a mixture consisting of 1500 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform, at 09C in a nitrogen atmosphere, add 16.56 g 75 (24.4 mmol) of the compound indicated in the title of example 15d, dissolved in 1500 ml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.0 g (3b,bmmol) of EEDH (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) is added in portions at 02C, left overnight at room temperature for stirring and then concentrated in a vacuum. The resulting oil is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in a ratio of 12:1). In this way, 17.22 g (64.3905 from theory, based on the amount of secondary amine used) of monoamide and also 3.8 g (8.895 from theory) of diamide are obtained as a byproduct The title compound was isolated as a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 43,41 Н 3,92 Е 29,18 М 7,59 5 2,60 виявл.: С 43,52 Н 4,07 Е 29,24 М 7,67 5 2,55 Ге! б) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4--3-оксапентан-1,5-дикарбонова о кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(І1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бен зилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10,0г (13,4ммоля) отриманої в прикладі 1Ов карбонової кислоти і 3,24г (28,1ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють у 100мл диметилформаміду, при 0 9С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом «І загальною кількістю 5,8г (28,1ммоля) і потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого «со таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 09С розчин 14,83г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу 15а сполуки в ї100мл диметилформаміду і перемішують протягом о 2год. при 02С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка ю випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий такимElemental analysis: solution: C 43.41 H 3.92 E 29.18 M 7.59 5 2.60 found: C 43.52 H 4.07 E 29.24 M 7.67 5 2.55 Ge ! b) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4--3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-10-(I1-0О- A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 10.0 g (13.4 mmol) of the carboxylic acid obtained in example 1O and 3.24 g (28.1 mmol) of M-hydroxysuccinimide are dissolved in 100 ml of dimethylformamide, mixed with M,M'-dicyclohexylcarbodiimide "I" in a total amount of 5.8 g (28.1 mmol) in portions at 0 9C and then stirred for 1 h at this temperature A solution of 14.83 g (13.4 mmol) of the compound indicated in the title of Example 15a in 100 ml of dimethylformamide, cooled to 09C, is added dropwise to the solution of the activated ester obtained in this way and stirred for 2 hours at 02C, and then for 12 hours at room temperature. To process the precipitated dicyclohexylurea, filter and then distill off the solvent until a dry residue is obtained.
Зо Шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етиловий ефір оцтової кислоти в ї- співвідношенні 20:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти).The residue is then chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethyl acetic acid in the ratio of 20:1; chromatography is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of ethyl acetic acid).
Вихід: 18,3г (78,295 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла. «Yield: 18.3 g (78.295 from theory) of the title compound in the form of a colorless and highly viscous oil. "
Елементний аналіз: розр.: С 55,11 Н 5,03 М 4,82 РЕ 18,52 5 1,84 З с виявл.: С 54,87 Н 4,85 М 4,92 Е 18,55 З 1,86 "» в) 1-43-оксапентан-1,5-дикарбонова " кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(1-0О-А-Ю-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-1,4,7, 10-тетраазациклододекан 17,0г (9,7бммоля) отриманої в прикладі 146 сполуки розчиняють у 150мл етанолу, змішують з 1,0г - каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, с поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 7бмл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують о вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла. бу 70 Вихід: 10,76г (99,095 від теорії).Elemental analysis: solution: С 55.11 Н 5.03 М 4.82 РЕ 18.52 5 1.84 З with detection: С 54.87 Н 4.85 М 4.92 Е 18.55 З 1, 86 "» c) 1-43-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-7-(1-0O-А-Ю-(5- carbonyl)pentylmannopyranose|-1,4,7, 10-tetraazacyclododecane 17.0 g (9.7 bmmol) of the compound obtained in example 146 is dissolved in 150 ml of ethanol, mixed with 1.0 g of Perlman's catalyst (2090 Ra/cС) and hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, washed thoroughly with ethanol (two portions of 7 bml) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the title compound is obtained in the form of highly viscous and colorless oil.bu 70 Yield: 10.76g (99.095 from theory).
Елементний аналіз: ї» розр.: С 38,78 Н 4,61 М 7,54 Е 8,97 5 2,88 виявл.: С 38,86 Н 4,65 М 7,41 РЕ 29,02 52,92 г) 1,7-біс| 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклодо 29 декан-Оа-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-4-(2-М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|)ацетиElemental analysis: i» resolution: C 38.78 H 4.61 M 7.54 E 8.97 5 2.88 found: C 38.86 H 4.65 M 7.41 RE 29.02 52.92 d) 1,7-bis| 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodo 29 decan-Oa-complex-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)-4 -(2-M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|)acets
ГФ) л-2-оксаацетил/)|-10-(/1-0О-А-0-6-карбонілпентилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 24,86г (39,4бммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового де компонента з прикладу 15в) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 1,67г 60 безводного хлориду літію (39,4бммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 200мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 4,53г (39,4бммоля) і з 10,0г (8,97ммоля) вказаної в заголовку прикладу 14в сполуки, розчиненої в 100мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 8,14г (394бммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. бо Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.HF) l-2-oxaacetyl/)|-10-(/1-0O-A-0-6-carbonylpentylmannopyranose|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 24.86g (39.4bmmol, 4.4 molar equivalents in terms of the amount of the used amine de component from example 15c) described |in application OE 19728954 SI| in example 31 of the ba-complex 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4, 7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 1.67 g of 60 anhydrous lithium chloride (39.4 mmol) at 40 C are dissolved with stirring in 200 ml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature are mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 4 .53g (39.4bmmol) and from 10.0g (8.97mmol) of the compound indicated in the title of example 14c, dissolved in 100ml of absolute dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 8.14g (394bmmol) M,M'- of dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours at room temperature. The obtained suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until complete precipitation of the specified above in the title of the compound, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered off dicyclohexylurea, which did not dissolve, and the filtrate for desalting and for cleaning from low molecular weight components is passed through an ultrafiltration membrane AMISOM U UM-3 (permeability limit: З000Da) Retentate finally lyophilized.
Вихід: 16,37г (79,390 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 16.37 g (79.390 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,65905.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 7.65905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,01 Н 4,61 М 9,58 Е 13,81 5 1,37 ба 13,45 виявл.: С 37,92 Н 4,55 М 9,58 Е 13,77 5 1,31 ба 13,48 д) Моно|1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід З-оксапентан-1,5-дикарбонової кислоти 25г (44,0ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину розчиняють у 150мл тетрагідрофурану, змішують при кімнатній температурі з ангідридом дигліколевої кислоти загальною кількістю 5,1г (44,0ммоля) і отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 12год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до 75 кімнатної температури концентрують досуха й отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/2-пропанолу (у співвідношенні 16:1) як елюентуElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 38.01 N 4.61 M 9.58 E 13.81 5 1.37 ba 13.45 found: C 37.92 N 4.55 M 9 ,58 E 13.77 5 1.31 ba 13.48 d) Mono|1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide of 3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid 25 g (44.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, mixed at room temperature with diglycolic acid anhydride in a total amount of 5.1 g (44.0 mmol) and the reaction solution obtained in this way for 12 hours. boil under reflux. After cooling to 75 room temperature, it is concentrated to dryness and the obtained oily residue is purified on silica gel using dichloromethane/2-propanol (16:1 ratio) as eluent.
Вихід: 27,94г (92,890 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.Yield: 27.94 g (92.890 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 58,52 Н 4,27 М 1,98 52,26 Р 22,80 виявл.: С 58,42 Н 4,41 М 1,80 52,28 Е 23,02Elemental analysis: solution: C 58.52 H 4.27 M 1.98 52.26 R 22.80 found: C 58.42 H 4.41 M 1.80 52.28 E 23.02
Приклад 16 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-(10-(1-0-8-О-6-карбонілпентил-2,3,4,б-тетра-О-бен зилглюкопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан) ГаExample 16 a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-yl3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-(10-(1-0 -8-O-6-carbonylpentyl-2,3,4,b-tetra-O-benzylglucopyranose|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane) Ha
У 750мл сухого тетрагідрофурану розчиняють 68,5г (91,7Уммоля) о 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патентіIn 750 ml of dry tetrahydrofuran, dissolve 68.5 g (91.7 μmol) of 1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-A-Y-mannopyranoside (obtained by the method described in the patent
ОРЕ 19728954 СІ| і потім додають 9,25г (91,79ммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до -202С при цій температурі і при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 12,64г (92,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 150мл сухого тетрагідрофурану, при ч;Е цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -10207. Після проведення реакції протягом 15хв. при -1592С по краплях при -202С повільно додають розчин 101,6бг (91,7Уммоля) вказаної в заголовку прикладу 15а сполуки і 9,25г (91,/7Уммоля) триетиламіну в 50О0мл сухого со тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15 29С, а потім протягом двох годин при ю кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 450мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями в. по З0Омл і однократно водою порцією 40Омл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у « співвідношенні 10:20:1) як елюенту.ORE 19728954 SI| and then add 9.25 g (91.79 mmol) of triethylamine. After cooling the reaction solution to a temperature in the range from -15 to -202C, at this temperature and with stirring, a solution of 12.64 g (92.5 mmol) of isobutyl ether of chloroformic acid in 150 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise, while the rate of dropwise addition is should be such that the internal temperature does not exceed -10207. After conducting the reaction for 15 min. at -1592C dropwise at -202C slowly add a solution of 101.6bg (91.7Umole) of the compound indicated in the title of example 15a and 9.25g (91./7Umole) of triethylamine in 50O0ml of dry SO tetrahydrofuran. After conducting the reaction for one hour at -15 29C, and then for two hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The resulting residue is dissolved in 450 ml of ethyl acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions. by 30 Oml and once with water in a portion of 40 Oml. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl acetic acid is distilled off under vacuum. The obtained oily residue is purified on silica gel using dichloromethane/hexane/2-propanol (in the ratio 10:20:1) as an eluent.
Вихід: 130,6бг (81,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого З с масла. "» Елементний аналіз: " розр.: С 55,11 Н 5,03 М 4,82 РЕ 18,52 5 1,84 виявл.: С 55,20 Н 5,09 М 4,91 Е 18,48 5 1,80 б) 1--3-оксапентан-1,5-дикарбонова і кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(1-0О-А-Ю-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-1,4,7, с 10-тетраазациклододекан 110,0г (63,08ммоля) отриманої в прикладі ї1ба сполуки розчиняють у 100О0мл етанолу, змішують з 5,0г і каталізатора Перлмана (20956-ний Ра/сС) і гідрують до кількісного поглинання водню. Після цього каталізаторYield: 130.6 bg (81.695 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous Z c oil. "» Elemental analysis: " solution: С 55.11 Н 5.03 М 4.82 РЕ 18.52 5 1.84 found.: С 55.20 Н 5.09 М 4.91 Е 18.48 5 1 ,80 b) 1--3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-7-(1-O-А-Ю-(5- carbonyl)pentylmannopyranose|-1,4,7, with 10-tetraazacyclododecane 110.0 g (63.08 mmol) of the compound obtained in example 11ba is dissolved in 10000 ml of ethanol, mixed with 5.0 g of Perlman's catalyst (20956 Ra/cС) and hydrogenate until quantitative hydrogen absorption After that, the catalyst
Ф 250 видаляють вакуум-фільтрацією, після чого промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла. їз» Вихід: 92,61г (99,590 від теорії).F 250 is removed by vacuum filtration, then washed with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a viscous and colorless oil. yield: 92.61g (99.590 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 52,10 Н 5,12 М 5,70 Е 21,89 5 2,17 29 виявл.: С 52,20 Н 5,09 М 5,71 Е 21,87 5 2,20Elemental analysis: solution: C 52.10 H 5.12 M 5.70 E 21.89 5 2.17 29 found: C 52.20 H 5.09 M 5.71 E 21.87 5 2.20
Ф в) 1,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-4-73-оксапентан-1,5-дикарбонова о кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(І1-0О-А-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза!|-1,4,7 «10-тетраазациклодо декан, дигадолінієвий комплекс бо 55,4г (88,0 ммолів, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента з прикладу 33 г) описаного |в заявц ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової Кислоти і З, 7г безводного хлориду літію (88,0ммолів) при 409С розчиняють при перемішуванні в 50О0мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 10,1г (88,0 бо ммолів) і з 29,5г (20,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 166 сполуки, розчиненої в 200мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 18,2г (88,О0ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі.F c) 1,7-bis(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-4-73-oxapentane-1,5- dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-10-(I1-0O-A-0-(5-carbonyl)pentylmannopyranose!|-1,4,7"10-tetraazacyclodo decane, digadolinium complex bo 55.4 g (88.0 mmol, 4.4 molar equivalents in terms of the amount of the used diamine component from example 33 g) described |in the applicant OE 19728954 SI| in example 31 of the ba-complex 10-(4- carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 3, 7 g of anhydrous lithium chloride (88.0 mmol) at 409C are dissolved with stirring in 5000 ml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 10.1 g (88.0 mmol) and with 29.5 g (20.0 mmol) of the compound specified in the title of example 166, dissolved in 200 ml of absolute dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 18.2 g (88.00 mm oil) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у Заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone to completely precipitate the compound indicated above in the Title, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, dicyclohexylurea that has not dissolved is filtered off, and the filtrate is passed through an ultrafiltration membrane for desalting and for purification from low molecular weight components AMISOM IN UM-3 (limiting permeability: 300ODa) Finally, the retentate is lyophilized.
Вихід: 35,96г (76,990о від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. 70 Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,9890.Yield: 35.96g (76.990o from theory) in the form of a colorless lyophilizate. 70 H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 5.9890.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,01 Н 4,61 М 8,22 Е 13,81 са 13,45 5 1,37 виявл.: С 37,87 Н 4,70 М 8,22 Е 13,90 ба 13,48 5 1,36Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 38.01 N 4.61 M 8.22 E 13.81 sa 13.45 5 1.37 found: C 37.87 N 4.70 M 8 ,22 E 13.90 ba 13.48 5 1.36
Приклад 17 а) 5-(етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-О-манопіранозидExample 17 a) 5-(ethoxycarbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-A-O-mannopyranoside
Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У. Сопспіе і О.А. І ему, "Меїйодз іп Сагропудгаїе Спетівігу (під ред. К.Ї. МУпізМЦег, М.І. МУойгтот і 9У.М. ВеміШПег), вид-во АсадетісSimilarly to the method described in the literature for the synthesis of arylglycopyranosides (U. Sopspie and O. A. Imu, "Meijodz ip Sagropudgaie Spetivigu (edited by K.Y. MUpizMCeg, M.I. MUoigtot and 9U.M. VemiShpeg), Asadetis species
Ргезв, Мем МогКк, т.ІЇ, 90, стор.345-347 (1963) у результаті взаємодії 156,2г (400 ммолів) пентаацетатуRgezv, Mem MogKk, vol. II, 90, p. 345-347 (1963) as a result of the interaction of 156.2 g (400 mmol) of pentaacetate
О-манози у вигляді суміші А,В-аномерів (співвідношення між А і В становить 4:1) (синтез 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-А,В-Ю-манопіранози див. у М.С. МУойтот і А. Тротрзоп, "Меїйоаз іп СагроНуагаїеO-mannose in the form of a mixture of A,B-anomers (the ratio between A and B is 4:1) (see the synthesis of 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-A,B-Y-mannopyranose in M.S. Muoytot and A. Trotrzop, "Meijoaz ip SagroNuagaie
Спетівігу" (під ред. К.Г. МУпізМЦег, М... ММойтот і 9У.М. ВемМіШег), вид-во Асадетіс Ргевзв, Мем/ МогкК, т.ІІ, 53, стор.211-215 (1963)| з б/мл (400 ммолів) етилового ефіру б-гідроксигексанової кислоти і 60,вмл (520ммолів) хлориду олова(ІМ) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:1) одержують 100,05г (5195 від теорії) су вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного о аналізу отриманої таким шляхом вказаної в заголовку сполуки свідчать про те, що ця сполука являє собою тільки чистий А-аномер.Spetivigu" (under the editorship of K.G. MUpizMTseg, M... MMoytot and 9U.M. VemMiSheg), ed. Asadetis Rgevzv, Mem/ MogkK, vol. II, 53, p. 211-215 (1963)| with b/ml (400 mmol) ethyl ether of b-hydroxyhexanoic acid and 60.vml (520 mmol) tin(IM) chloride in 1,2-dichloroethane in a total amount of bOOml after purification by column chromatography (eluent: hexane/oethyl acetic acid in the ratio 2:1) obtain 100.05 g (5195 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and viscous oil. The data of "H-NMR spectroscopic analysis of the compound obtained in this way indicated in the title indicate that this the compound is only pure A-anomer.
Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 «І виявл.: С 52,80 Н 6,78 б) 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозид ї-оElemental analysis: solution: C 52.94 H 6.77 "I detected: C 52.80 H 6.78 b) 5-(carboxy)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- А-ХО-mannopyranoside и-о
Перемішану суспензію 141,0г (289ммолів) вказаної в заголовку прикладу 17а сполуки в 200мл діоксану при «9 кімнатній температурі й одночасно інтенсивному перемішуванні порціями змішують з високодисперсним порошковим гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її й розмішуваності змішують ще з 20Омл діоксану й отриману в результаті суспензію потім нагрівають до /їч- температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом загальною кількістю 372мл (3,128 моля). Після проведення реакції протягом 4год. при 110 С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі реакційну суміш для переробки повільно зливають у суміш води з льодом « загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного її сушіння над сульфатом натрію сіль відокремлюють - с вакуум-фільтрацією і діетиловий ефір відганяють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно ч відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані -» 18020. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.A mixed suspension of 141.0 g (289 mmol) of the compound indicated in the title of example 17a in 200 ml of dioxane is mixed with highly dispersed powdered potassium hydroxide in a total amount of 238.5 g (4.2 bmol) at 9 room temperature and at the same time intensive stirring. To increase its miscibility, the reaction mixture is mixed with another 20 ml of dioxane, and the suspension obtained as a result is then heated to the boiling point and at this temperature for two hours it is mixed dropwise with benzyl bromide in a total amount of 372 ml (3.128 mol). After conducting the reaction for 4 hours. at 110 C, and then for 12 hours. at room temperature, the reaction mixture for processing is slowly poured into a mixture of water and ice in a total amount of 2.5 l, and the aqueous phase is then completely extracted with diethyl ether. After washing the ether phase obtained in this way and its subsequent drying over sodium sulfate, the salt is separated - with vacuum filtration and the diethyl ether is distilled off in a vacuum. After that, the excess of benzyl bromide is quantitatively distilled from the reaction mixture in a vacuum created by an oil pump, at an oil bath temperature of -" 18020. The tarry-oily residue obtained in this way is purified on silica gel using ethyl acetic acid/hexane (in a ratio of 1:10 ) as an eluent.
Вихід: 172,2г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого і масла. сл Елементний аналіз: розр.: С 75,68 Н 7,16 і виявл.: С 75,79 Н 7,04Yield: 172.2 g (91.095 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil. sl Elemental analysis: solution: C 75.68 H 7.16 and detection: C 75.79 H 7.04
ФО 20 в) 5-Ккарбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манотранозиді-М-гідроксисукцинімідоефір 60,Ог (91,5ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 176, розчиняють у 75Омл диметилформаміду і ї» змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 10,4г (91,5ммоля). Далі охолоджують до 02С і додають 18,9г (91,5ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 29С, а потім протягом 4год. при кімнатній температурі. Розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 100мл 22 етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 02С. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують іFO 20 c) 5-Kcarboxy)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-A-YUO-mannotranoside-M-hydroxysuccinimidoether 60.0 g (91.5 mmol) of the compound indicated in the title of example 176, dissolve in 75 ml of dimethylformamide and mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 10.4 g (91.5 mmol). Next, it is cooled to 02C and 18.9 g (91.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide are added. After that, it is stirred for an hour at 0 29C, and then for 4 hours. at room temperature. The solvent is distilled off in a vacuum, the obtained residue is mixed with 100 ml of 22 ethyl ether of acetic acid and cooled to 02C. The precipitated urea is filtered and
ГФ) отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні о 1:20) як елюенту.HF) the resulting filtrate is concentrated to dryness in a vacuum. The resinous-oily residue obtained in this way is purified on silica gel using ethyl acetic acid/hexane (in a ratio of 1:20) as an eluent.
Вихід: 61,23г (89,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. 60 Елементний аналіз: розр.: С 70,29 Н 6,57 М 1,86 виявл.: С 70,39 Н 5,64 М 1,91 г) Метиловий ефір 2,6-6іс16-М є-2-МА-(1-0О-А-О-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза|-І -лізину) бо До охолодженого до 02С розчину з 4,26г (18,30ммоля, 0,5 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) дигідрохлориду метилового ефіру І-лізину (який постачається фірмоюYield: 61.23g (89.095 from theory) of the above title compound in the form of a colorless and viscous oil. 60 Elemental analysis: solution: C 70.29 N 6.57 M 1.86 detected: C 70.39 N 5.64 M 1.91 g) Methyl ether 2,6-6is16-M is-2-MA -(1-O-A-O-6-carbonylpentyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl)mannopyranose|-I -lysine) bo To a solution cooled to 02С with 4.26g (18.30mmol , 0.5 molar equivalents in terms of the amount of carboxylic acid used) of dihydrochloride methyl ether I-lysine (which is supplied by the company
Васпет) і 4,05г (40,2бммоля) триетиламіну в 100мл диметилформаміду по краплях додають розчин 27,51г (36,бммоля) вказаної в заголовку прикладу 17в сполуки в 150мл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл.Vaspet) and 4.05g (40.2bmmol) of triethylamine in 100ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 27.51g (36.bmmol) of the compound indicated in the title of example 17c in 150ml of dimethylformamide. After this addition is complete, the mixture is stirred for another hour at 02C and then overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness under vacuum and the residue is dissolved in ZOO ml of ethyl acetic acid. The precipitated urea is filtered off and the filtrate is washed twice with a 595% aqueous soda solution in portions of 100 ml.
Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 39,56г (75,490 від 70 теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 25:11). In this way, 39.56 g (75.490 from 70 theory) of the title compound are obtained as a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 72,88 Н 7,31 М 1,95 виявл.: С 72,90 Н 7,29 М2,02 д) 2,6-бісІб-Ме-2-МА-(1-0О-А-О-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза)||-І -лізинElemental analysis: solution: C 72.88 N 7.31 M 1.95 detected: C 72.90 N 7.29 M 2.02 d) 2,6-bisIb-Me-2-MA-(1-0О) -А-О-6-carbonylpentyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl)mannopyranose)||-I -lysine
У 15О0мл етанолу розчиняють З30,0г (20,92ммоля) отриманої в прикладі 17г сполуки. Далі додають розчин 4г (100, Оммолів) гідроксиду натрію в 1їОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 5020. Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії омилення є кількісним. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у Зб0Омл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 10Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:11). Таким шляхом одержують 25,56бг (88,5905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.30.0 g (20.92 mmol) of the compound obtained in example 17 is dissolved in 150 ml of ethanol. Next, add a solution of 4g (100, Ommol) of sodium hydroxide in 1Oml of distilled water and mix for 1 hour. at 5020. According to the chromatogram of thin-layer chromatography, saponification is quantitative. After that, the mixture is concentrated to dryness in a vacuum, the resulting residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetic acid, and the organic phase is extracted twice with a dilute aqueous solution of citric acid in portions of 10 ml. After drying over sodium sulfate, it is filtered and concentrated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 13:11). In this way, 25.56 bg (88.5905 from theory) of the title compound are obtained as a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 72,88 Н 7,31 М 1,95 Га виявл.: С 72,78 Н 7,33 М 1,96 е) М-гідроксисукцинімідоефір і) 2,6-біс|6-М є-2-Мд-(1-0О-А-О-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза|-І -лізину) 14,Ог (9,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 17д, розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (915ммоля). Далі охолоджують до 092С і додають «ч«фФ 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 2С, а потім со протягом 4год. при кімнатній температурі. Далі розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 100мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 02С. Сечовину, що випала в осад, відфільтровуютьі С отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий ю залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:20) як елюенту. -Elemental analysis: soln.: C 72.88 H 7.31 M 1.95 Ha detect.: C 72.78 H 7.33 M 1.96 e) M-hydroxysuccinimidoether i) 2,6-bis|6-M is-2-Md-(1-0O-A-O-6-carbonylpentyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl)mannopyranose|-I-lysine) 14.Og (9.15 mmol) of compounds , specified in the title of example 17d, is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.04 g (915 mmol). Next, it is cooled to 092C and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide is added. After that, it is stirred for an hour at 0 2C, and then at room temperature for 4 hours. at room temperature. Next, the solvent is distilled off in a vacuum, the resulting residue is mixed with 100 ml of ethyl acetic acid and cooled to 02C. The precipitated urea is filtered and the resulting filtrate is concentrated to dryness in a vacuum. The resinous-oily residue obtained in this way is purified on silica gel using ethyl acetic acid/n-hexane (in a ratio of 1:20) as an eluent. -
Вихід: 12,94г (92,490 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.Yield: 12.94 g (92.490 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 71,40 Н 7,05 М 2,74 « виявл.: С 71,39 Н 7,14 М 2,81 ж) 1,7-(1,4,7-триазагептан)діамід - с 2,6-М,М'-бісі1-0О-А-0-(6-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину ч» До охолодженого до 02 розчину 0,47г (4,57ммоля) діетилентриаміну в 25мл диметилформаміду по краплях " повільно додають розчин 14,0г (9,1бммоля; 2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного аміну) вказаної в заголовку прикладу 17е сполуки в 100мл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при 0 2С, а потім протягом ночі при кімнатній - температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 200мл етилового ефіру оцтової кислоти. «сл Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 590-ним водним розчином соди порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок о хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержуютьElemental analysis: soln.: C 71.40 H 7.05 M 2.74 " detect.: C 71.39 H 7.14 M 2.81 g) 1,7-(1,4,7-triazaheptane)diamide - with 2,6-M,M'-bisi1-0O-A-0-(6-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-I-lysine h» To cooled to 02 of a solution of 0.47g (4.57mmol) of diethylenetriamine in 25ml of dimethylformamide" slowly add a solution of 14.0g (9.1bmmol; 2 molar equivalents in terms of the amount of amine used) of the compound indicated in the title of example 17e in 100ml of dimethylformamide dropwise. After this is completed the addition is stirred for another hour at 0 2C, and then overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness in a vacuum and the residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetic acid. "sl The precipitated urea is filtered off and the filtrate is washed twice with 590 with an aqueous soda solution in portions of 5 Oml. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in a ratio of 25:1 1). In this way it is obtained
Ге») 20 9,53г (71,495 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.He») 20 9.53 g (71.495 from theory) of the compound indicated in the title in the form of a colorless oil.
Елементний аналіз: ї» розр.: С 72,79 Н 7,42 М 3,36 виявл.: С 72,90 Н 7,39 М 3,32 з) Метиловий ефір 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-(бензилоксикарбоніл)-І -лізину 20,8г (35,бммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти, а також З,бОг (35,бммоля)Elemental analysis: solution: C 72.79 H 7.42 M 3.36 found: C 72.90 H 7.39 M 3.32 z) Methyl ether 2-M-(2-(M-ethyl) -M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-6-M-(benzyloxycarbonyl)-I-lysine 20.8 g (35.bmmol) 2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)aminoacetic acid, as well as 3.bOg (35, hmmm)
ГФ) триетиламіну розчиняють у 200мл диметилформаміду і додають 4,09г (35,бмоля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 09С і додають 7,34г (35,бммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують о протягомгод.ини при 02С, а потім протягом 4год. при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 029С і протягом 1Охв. по краплях додають розчин 11,77г (3З5,бммоля) гідрохлориду метилового ефіру 60 6-М-бензилоксикарбоніл-І-лізину і 4,0г (40,О0ммолів) триетиламіну в Л7О0О0мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: бо н-гексан/"етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 27,43г (88,095 від теорії) безбарвного масла.HF) of triethylamine is dissolved in 200 ml of dimethylformamide and 4.09 g (35 bmol) of M-hydroxysuccinimide is added. Then it is cooled to 09C and 7.34 g (35.bmmol) of dicyclohexylcarbodiimide is added. After that, it is stirred for an hour at 02C, and then for 4 hours. at room temperature. Then it is cooled to 029C and for 1 hour. a solution of 11.77g (335.bmmol) of methyl ether hydrochloride 60 6-M-benzyloxycarbonyl-I-lysine and 4.0g (40.00mmol) of triethylamine in 170000ml of dimethylformamide is added dropwise. The mixture is stirred for an hour at 02C, and then overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness in a vacuum and the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetic acid. The precipitated urea is filtered off and the filtrate is washed twice with a 595% aqueous soda solution in portions of 100 ml. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/ethyl acetic acid in a ratio of 20:11). In this way, 27.43 g (88.095 from theory) of colorless oil are obtained.
Елементний аналіз: розр.: С 38,41 Н 3,45 М 4,80 ЕР 36,89 5 3,66 виявл.: С 38,45 Н 3,38 М 4,88 Е 37,02 5 3,71 ї) 2-МА-(Ц2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл|аміноацетил)-6-М рв-(бензилоксикарбоніл)-І -лізинElemental analysis: solution: C 38.41 H 3.45 M 4.80 ER 36.89 5 3.66 found: C 38.45 H 3.38 M 4.88 E 37.02 5 3.71 ) 2-MA-(C2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl|aminoacetyl)-6-M rv-(benzyloxycarbonyl)-I -lysine
У 150мл етанолу розчиняють 25,0г (28,55ммоля) отриманої в прикладі 173 сполуки. Далі додають розчин 4г (100, Оммолів) гідроксиду натрію в 1їОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 5020. Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії омилення є кількісним. Після цього досуха концентрують у вакуумі, 7/0 отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 10Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 10:11). Таким шляхом одержують 22,73Зг (92,4905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.25.0 g (28.55 mmol) of the compound obtained in example 173 is dissolved in 150 ml of ethanol. Next, add a solution of 4g (100, Ommol) of sodium hydroxide in 1Oml of distilled water and mix for 1 hour. at 5020. According to the chromatogram of thin-layer chromatography, saponification is quantitative. After that, it is concentrated to dryness in a vacuum, the 7/0 obtained residue is dissolved in ZOO ml of ethyl acetic acid and the organic phase is extracted twice with a dilute aqueous solution of citric acid in portions of 10 ml. After drying over sodium sulfate, it is filtered and concentrated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 10:11). In this way, 22.73 g (92.4905 from theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 37,64 Н 3,28 М 4,88 Е 37,49 5 3,72 виявл.: С 37,65 Н 3,38 М 4,88 Е 37,52 5 3,73Elemental analysis: solution: C 37.64 H 3.28 M 4.88 E 37.49 5 3.72 found: C 37.65 H 3.38 M 4.88 E 37.52 5 3.73
Кк) 1,4,7-триазагептан-4-2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-бензилоксикарбоніл)-І -лізинам 1д-1,7-біс(2,6-М,М'-біс(і1-О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І--лізиндіамід) 15,33г (17,8ммоля) вказаної в заголовку прикладу 17і сполуки, а також 1,80г (17,8ммоля) триетиламіну розчиняють у 250мл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в інтервалі від -15 до -202С при цій температурі по краплям при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 50мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість су Краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -10 об. Після проведення реакції протягом 15хв. при -159С по краплях при -202С повільно додають розчин 52,0г (17,8ммоля) о вказаної в заголовку прикладу 17ж сполуки і 1,80г (17,8ммоля) триетиламіну в ЗООмл сухого тетрагідрофурану.Kk) 1,4,7-triazaheptan-4-2-M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-6-M-benzyloxycarbonyl)-I-lysine 1d-1,7-bis( 2,6-M,M'-bis(i1-O-A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)|-I--lysindiamide) 15.33g (17.8 mmol) of the compound indicated in the title of example 17i, as well as 1.80 g (17.8 mmol) of triethylamine are dissolved in 250 ml of dry tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to a temperature in the range from -15 to -202C, at this temperature, a solution of 4.92g (35.bmmol) isobutyl ether of chloroformic acid in 50ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise while stirring, while the rate of dropwise addition should be as follows , so that the internal temperature does not exceed -10 °C. After conducting the reaction for 15 min. at -159C dropwise at -202C slowly add a solution of 52.0g (17.8mmol) of the compound indicated in the title of Example 17g and 1.80g (17.8mmol) of triethylamine in ZOOml of dry tetrahydrofuran.
Після проведення реакції протягомгод.ини при -15 С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 5Х0О0мл етилового ефіру « оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200Омл і однократно «со водою порцією 20ООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок со очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:20) як ю елюенту.After carrying out the reaction for an hour at -15 C, and then for two hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The obtained residue is dissolved in 5X0O0ml of ethyl ether of acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 200Oml and once with water in a portion of 20OOml. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl acetic acid is distilled off under vacuum. The resulting oily residue was purified on silica gel using ethyl acetic acid/n-hexane (1:20 ratio) as an eluent.
Вихід: 54,бг (81,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого і - масла.Yield: 54.bg (81.695 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 65,09 Н 6,45 М 3,72 Е 8,58 5 0,85 « виявл.: С 65,13 Н 4,41 М 3,69 Е 8,52 5 0,90 л) о, с 1,4,7-триазагептан-4-(2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил)-і -лізинамід-1,7-біс/2,6-М,М'-біс|1- ч О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіраноза)/-І -лізиндіамід) » 50,0г (13,28ммоля) отриманої в прикладі 17к сполуки розчиняють у 5О0Омл етанолу, змішують з 4,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно - промивають етанолом (приблизно 40Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в сл заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.Elemental analysis: solution: C 65.09 H 6.45 M 3.72 E 8.58 5 0.85 " found: C 65.13 H 4.41 M 3.69 E 8.52 5 0.90 l) o, c 1,4,7-triazaheptan-4-(2-M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl)-i-lysinamide-1,7-bis/2,6 -M,M'-bis|1-h O-A-O-(5-carbonyl)pentylmannopyranose)/-I -lysindiamide) » 50.0 g (13.28 mmol) of the compound obtained in example 17k is dissolved in 500 ml of ethanol, mixed with 4.0 g of Perlman's catalyst (2090 Ra/sС) and hydrogenate at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol (approximately 40 Oml) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous and colorless oil.
Вихід: 26,85г (93,090о від теорії). о Елементний аналіз: бу 50 розр.: С 45,85 Н 6,35 М 6,44 ГЕ 14,86 5 1,47 виявл.: С 45,76 Н 6,35 М 6,41 Е 14,92 5 1,39 ї» м) 1,4,7-триазагептан-4- 12-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-м етил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-І -лізинамід-1,7-біс(2,6-М,М'-бісІ1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил манопіраноза|-І -лізиндіамід), гадолінієвий комплексYield: 26.85g (93.090o from theory). o Elemental analysis: bu 50 resolution: C 45.85 H 6.35 M 6.44 GE 14.86 5 1.47 detection: C 45.76 H 6.35 M 6.41 E 14.92 5 1 .39 m) 1,4,7-triazaheptan-4-12-M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl )-10-(3-aza-4-oxo-5-m ethyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane)-I -lysinamide-1,7-bis(2,6-M, M'-bisI1-0O-A-O-(5-carbonyl)pentyl mannopyranose|-I -lysindiamide), gadolinium complex
Ге! 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 17л) описаного |в заявці ОЕ 19728954 ССЦ у прикладі ЗІй ба-комплексу ко 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г безводного хлориду літію (8,9ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного 60 диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) із 1,84г (4,00ммоля) вказаної в заголовку прикладу 17л сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку бо сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.Gee! 5.54 g (8.6 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 17l) described in the application OE 19728954 SSC in example III ba-complex ko 10-(4-carboxy-1-methyl-2 -oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.37 g of anhydrous lithium chloride (8.9 mmol) at 40 C are dissolved with stirring in bOml of absolute 60 dimethyl sulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01 g (8.8 mmol) from 1.84 g (4.00 mmol) of the compound indicated in the title of Example 17l dissolved in 40 ml of absolute dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 1.82 g (8.mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours at room temperature. The resulting suspension was then mixed with a sufficient amount of acetone until the compound indicated above in the title was completely precipitated, the precipitate was separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filter Dicyclohexylurea, which has not dissolved, and the filtrate for desalting and for cleaning from low-molecular components are passed through an ultrafiltration membrane AMISOM U UM-3 (limit permeability: 300ODa). The retentate is finally lyophilized.
Вихід: 8,77г (78,790о від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 8.77g (78.790o from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,4390.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 4.4390.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 43,98 Н 5,97 М 7,54 Е 11,59 са 5,64 5 1,15 виявл.: С43,97 Нб,02 М 7,62 Е 11,61 са 10,18 5 1,15Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 43.98 H 5.97 M 7.54 E 11.59 sa 5.64 5 1.15 found: C 43.97 Nb.02 M 7.62 E 11.61 sa 10.18 5 1.15
Приклад 18 а) Метиловий ефір 2-МА-6-Ме-бісІ1-0О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|/-І -лізину) 10,95г. (18,30ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 Сі| розчиняють у 150мл диметилформаміду і змішують зExample 18 a) Methyl ether of 2-MA-6-Me-bisI1-0O-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose (/-I-lysine) 10.95 g. (18.30 mmol) of 1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-А-ХО-mannopyranoside (obtained according to the method described in patent OE 19728954 Si) is dissolved in 150 ml of dimethylformamide and mixed with
М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,09г (18,3ммоля). Далі охолоджують до 09С і додають 3,78г (18,3ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 2С, а потім протягом 75 4год. при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 02С і протягом години по краплях додають розчин 2,13г (9,1бммоля, 0,5 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) дигідрохлориду метилового ефіру І -лізину (поставляється фірмою Васпет) і 2,02г (20,1З3ммоля) триетиламіну в 7Омл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при О 2еС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 5уо-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 10,05г (82,395 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. сM-hydroxysuccinimide in a total amount of 2.09 g (18.3 mmol). Next, it is cooled to 09C and 3.78 g (18.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide are added. After that, it is stirred for an hour at 0 2С, and then for 75 4 hours. at room temperature. Then it is cooled to 02C and within an hour a solution of 2.13g (9.1bmmol, 0.5 molar equivalents in terms of the amount of carboxylic acid used) of dihydrochloride of methyl ether I-lysine (supplied by Vaspet) and 2.02g (20, 133 mmol) of triethylamine in 7 Oml of dimethylformamide. After this addition is complete, the mixture is stirred for another hour at 0 2°C, and then overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness under vacuum and the residue is dissolved in ZOO ml of ethyl acetic acid. The precipitated urea is filtered and the filtrate is washed twice with a 5% aqueous solution of soda in portions of 100 ml. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 25:11). In this way, 10.05 g (82.395 from theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil. with
Елементний аналіз: о розр.: С 71,94 Н 6,79 М 2,10 виявл.: С 71,90 Н 6,79 М 2,09 б) 2-МА-6-Ме-бісІ1-О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізинElemental analysis: solution: C 71.94 N 6.79 M 2.10 detected: C 71.90 N 6.79 M 2.09 b) 2-MA-6-Me-bisI1-O-A- O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-I-lysine
Аналогічно до методу, описаному в прикладі 17д для синтезу вказаної в його заголовку сполуки, у « результаті омилення 15г (11,2Зммоля) метилового ефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, одержують «о 13,89г (93,69 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.Similarly to the method described in example 17d for the synthesis of the compound specified in its title, as a result of saponification of 15 g (11.2 mmol) of the methyl ether of the compound specified in the title of example 18a, 13.89 g (93.69 from theory) of the specified above in the title of the compound in the form of a colorless and viscous oil.
Елементний аналіз: і) розр.: С 71,80 Н 6,71 М 2,12 ю виявл.: С 71,84 Н 6,69 М 2,15Elemental analysis: i) solution: C 71.80 N 6.71 M 2.12 and detection: C 71.84 N 6.69 M 2.15
Зо в) М-гідроксисукцинімідоефір в. 2-Ма-6-Ме-біс(І1-0О-А-ОВ-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину 12,09г (9,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 186, розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 02С і додають « 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 29С, а потім 40 протягом 4год. при кімнатній температурі. Далі розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з не) с 100мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 02. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і з» отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексан (у співвідношенні 1:20) як елюенту.From c) M-hydroxysuccinimidoether c. 2-Ma-6-Me-bis(I1-0O-A-OB-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-I-lysine 12.09 g (9.15 mmol) of the compound specified in of the title of example 186, dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.04 g (9.15 mmol). Then it was cooled to 02C and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added. After that, it was stirred for an hour at 0 29C , and then 40 for 4 hours at room temperature. Next, the solvent is distilled off under vacuum, the resulting residue is mixed with 100 ml of ethyl acetic acid and cooled to 02. The precipitated urea is filtered off and the obtained filtrate is concentrated to dryness in vacuum The resinous-oily residue obtained in this way is purified on silica gel using ethyl acetic acid/n-hexane (in a ratio of 1:20) as an eluent.
Вихід: 12,24г (94490 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. - Елементний аналіз: 1 розр.: С 70,27 Н 6,47 М 2,96 виявл.: С 70,31 Н 6,44 М 3,01Yield: 12.24 g (94490 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and viscous oil. - Elemental analysis: 1 solution: C 70.27 N 6.47 M 2.96 detected: C 70.31 N 6.44 M 3.01
Мамі г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амідMami d) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide
Ге) 20 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карботлметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізил)-Ge) 20 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(2,6-M,M'-bis(1-0O-A-O-carbotlmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)| -I -lysyl)-
Їх Ї -лізину 19,0г (13,4ммоля) отриманої в прикладі 18в М-гідроксисукцинімідоефіру карбонової кислоти розчиняють у 75мл диметилформаміду і при 09 по краплях змішують з охолодженим до 02 розчином 11,13г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу їв сполуки в 500О0мл диметилформаміду. Отриманий реакційний розчин 59 перемішують ще протягом 2год. при 02С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробкиTheir Y-lysine 19.0 g (13.4 mmol) of M-hydroxysuccinimidoether carboxylic acid obtained in example 18b is dissolved in 75 ml of dimethylformamide and mixed dropwise at 09 with a cooled to 02 solution of 11.13 g (13.4 mmol) of the compound indicated in the title of the example in 500O0ml of dimethylformamide. The resulting reaction solution 59 is stirred for another 2 hours. at 02C, and then for 12 hours. at room temperature. For processing
ГФ) дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім розчинник відганяють у вакуумі доHF) dicyclohexylurea, which has precipitated, is filtered and then the solvent is distilled off in a vacuum to
ГФ одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 28:11, при цьому хроматографію проводять з використанням градієнта во розчинника, безперервно збільшуючи в процесі хроматографії частку використовуваного в елюенті його полярного компонента (у даному випадку етанолу)).GF of obtaining a dry residue. The residue obtained in this way is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 28:11, while the chromatography is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of its polar component used in the eluent (in this case, ethanol) during the chromatography process).
Вихід: 25,28г (88,490 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 25.28 g (88.490 from theory) of the title compound in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 59,10 Н 5,34 М 3,94 РЕ 15,13 5 1,50 виявл.: С 59,18 Н 5,35 М 4,02 Е 15,15 5 1,56 б5 сі. й д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амідElemental analysis: solution: C 59.10 H 5.34 M 3.94 RE 15.13 5 1.50 found: C 59.18 H 5.35 M 4.02 E 15.15 5 1.56 b5 si. and d) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide
2-М4-Щ2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил-І -лізину 20,0г (9,37ммоля) отриманої в прикладі 18г сполуки розчиняють у 200мл етанолу, змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями приблизно по 100мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.2-M4-Х2,6-М,М'-bis(1-0О-А-О-carbonylmethylmannopyranose)|-I -lysyl-I -lysine 20.0 g (9.37 mmol) of the compound obtained in example 18 are dissolved in 200 ml of ethanol, mixed with 1.5 g of Perlman's catalyst (2090 Ra/sС) and hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol (two portions of approximately 100 ml) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous and colorless oil.
Вихід: 11,62г (97,090 від теорії).Yield: 11.62g (97.090 from theory).
Елементний аналіз: 70 розр.: С 38,50 Н 4,65 М 6,57 РЕ 25,25 5 2,51 виявл.: С 38,46 Н 4,65 М 6,51 Є 25,23 52,52 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-2-М -42,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил)-І -лізину, а-комплекс 9,98г (15,84ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 18д) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,6б7г безводного хлориду літію (15,84ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 1О0О0мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,в4ммоля) і з 9,19г (7,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 18д сполуки, розчиненої в 50мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,864ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі.Elemental analysis: 70 resolution: C 38.50 H 4.65 M 6.57 RE 25.25 5 2.51 found: C 38.46 H 4.65 M 6.51 E 25.23 52.52 e ) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4 ,7,10-tetraazacyclododecane)-2-M-42,6-M,M'-bis(1-0O-A-O-carbonylmethylmannopyranose)|-I -lysyl)-I -lysine, α-complex 9.98g (15.84 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 18e) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31 of the ba-complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.6b7g of anhydrous of lithium chloride (15.84 mmol) at 40 C is dissolved with stirring in 10000 ml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.82 g (15.4 mmol) and with 9.19 g (7.19 mmol) of the example indicated in the title 18d of the compound dissolved in 50 ml of absolute dimethyl sulfoxide After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 3.27 g (15.864 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours at room temperature.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують с дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через о ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone to completely precipitate the above-mentioned compound, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered with dicyclohexylurea, which has not dissolved, and the filtrate for desalting and for simultaneous purification from possibly still present in in it, low-molecular components are subjected to ultrafiltration through an AMISOM UM-3 ultrafiltration membrane (limit permeability: 3000 Da). The retentate is finally lyophilized.
Вихід: 11,85г (87290 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. ч;ЕYield: 11.85 g (87290 from theory) in the form of a colorless lyophilisate. h;E
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,5490.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 5.5490.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): шо розр.: С 38,12 Н 4,64 М 8,15 Е 20,38 5 1,70 са 8,32 со виявл.: С 38,16 Н 4,59 М 8,18 Е 20,37 5 1,68 ба 8,28Elemental analysis (calculated per anhydrous substance): so solution: С 38.12 Н 4.64 М 8.15 Е 20.38 5 1.70 са 8.32 со detection: С 38.16 Н 4.59 M 8.18 E 20.37 5 1.68 ba 8.28
Приклад 19 юю а) М. 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-1,4,7,10-тетраазациклододеканExample 19 a) M. 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-(3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
До розчину 10,75г (24 4ммоля) 1,7-бісІбензилоксикарбоніл/)-1,4,7,10-тетраазациклододекану в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 1бмл хлороформу при 09С в атмосфері азоту додають 12,74г (24,4ммоля) вказаної в « заголовку прикладу 19ж сполуки, розчиненої в 150мл тетрагідрофурану. Після цього при 02С порціями додають у цілому 18,0г (3б,бммоля) ЕЕДХ (|2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін|), залишають на ніч для ші с перемішування при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на м силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 16:11). Таким шляхом одержують 15,89г (69,095 від я теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) моноаміду, а також З,8г (8,895 від теорії) діаміду як побічний продукт. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді безбарвного масла.To a solution of 10.75 g (24 4 mmol) of 1,7-bisbenzyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane in a mixture with 150 ml of tetrahydrofuran and 1 bml of chloroform at 09C in a nitrogen atmosphere, add 12.74 g (24.4 mmol) of " of the title of example 19g of the compound dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.0 g (3b,bmmol) of EEDH (|2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline|) is added in portions at 02C, left overnight for 3 s stirring at room temperature and then concentrated in a vacuum . The obtained oil is chromatographed on m silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 16:11). In this way, 15.89 g (69.095 from theory, in terms of the amount of secondary amine used) of monoamide, as well as 3.8 g (8.895 from theory) of diamide are obtained as a by-product. The title compound is isolated as a colorless oil.
Елементний аналіз: - розр.: С 45,77 Н 3,95 Е 34,19 М 5,93 5 сл виявл.: С 45,72 Н 4,01 Е 34,22 М 5,88 б) і95) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-10-(1-5-А-Ю-(2-карбоніл)етил-2,3, бо 50 4,6-тетра-О-ацетилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 7,09г (13,4ммоля) М-гідроксисукцинімідоефіруElemental analysis: - solution: C 45.77 H 3.95 E 34.19 M 5.93 5 sl detect.: C 45.72 H 4.01 E 34.22 M 5.88 b) i95) 1, 7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-(3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanoyl)-10-(1-5-A-Y-(2-carbonyl)ethyl-2,3 , because 50 4,6-tetra-O-acetylmannopyranose!|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 7.09 g (13.4 mmol) of M-hydroxysuccinimidoether
Я» 3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-тіо-А-Ю-манопіранозил)пропіонової кислоти (одержання відповідно до методу, описаному |в у. Наепвіег і ін., Віосопіддаєе Спет. 4, 85 (1993); СпірожеКу 5. і ее У.С., Зупіпевів ої 1-піо-аІдозідез, Сагропуадгайе Кезеагсп 31 (1973), стор.339-346Ї) розчиняють у 100мл диметилформаміду і при 09С по краплях змішують з попередньо охолодженим до 02С розчином 12,65г (13,4ммоля) вказаної в заголовкуI» 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-A-Y-mannopyranosyl)propionic acid (obtained according to the method described in U. Naepwieg et al., Viosopiddaee Speth. 4, 85 (1993); Spirozhek 5. and ee U.S., Zupipevov oi 1-pio-acidozidez, Sagropuadgaye Kezeagsp 31 (1973), pp. 339-346Y) are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed dropwise at 09С with the previously cooled to 02C with a solution of 12.65 g (13.4 mmol) of the substance indicated in the title
ГФ) прикладу 19а сполуки в 100мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом 2год. при 0 9С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого о залишку, який потім хроматографують на силікагелі (елюент:дихлорметан/'етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи бо частку етилового ефіру оцтової кислоти).HF) of the compound of example 19a in 100 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 2 hours. at 0 9C, and then for 12 hours. at room temperature. For processing, the solvent is distilled off in a vacuum until a dry residue is obtained, which is then chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethyl acetic acid in a ratio of 20:1; chromatography is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of ethyl acetic acid).
Вихід: 16,23г (88,990 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 16.23 g (88.990 from theory) of the title compound in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 46,70 Н 4,36 М 4,11 Р 23,69 5 2,35 виявл.: С 46,66 Н 4,35 М 4,12 РЕ 23,65 5 2,30 б5 в)Elemental analysis: solution: C 46.70 H 4.36 M 4.11 P 23.69 5 2.35 found: C 46.66 H 4.35 M 4.12 RE 23.65 5 2.30 b5 in)
1-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-І1-5-А-О0-(2-карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіран оза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 15,0г (11,0 ммолів) отриманої в прикладі 196 сполуки розчиняють у 15О0мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 7бмл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.1-(3-oxa-2H,2H,4H.4H,5H,5H-perfluorotridecanoyl)-7-I1-5-A-O0-(2-carbonyl)ethyl-2,3,4,6-tetra-O -acetylmannopyran oza|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 15.0 g (11.0 mmol) of the compound obtained in example 196 is dissolved in 1500 ml of ethanol, mixed with 1.0 g of Perlman's catalyst (2090 Ra/sС) and hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol (two portions of 7 bml) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous and colorless oil.
Вихід: 11,56г (96,090 від теорії). 70 Елементний аналіз: розр.: С 40,59 Н 4,33 М 5,12 Е 29,50 5 2,93 виявл.: С 40,63 Н 4,35 М 5,11 Є 29,52 52,92 г) 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-І1-5-А-О0-(2-карбоніл)етилманопіраноза/|-1,4,7,10-тетраазац /5 Мклододекан 10,0г (9у13ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19в, суспендують у 100мл абсолютного метанолу і при 593 змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод. при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 4:11) вказують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІВ 120 (Н "-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією, після чого промивають метанолом і отриманий таким шляхом метанольний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий маслянистий залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/н-гексанлоетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 15:20:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно Ге збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти). Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу вказаної в о заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії 4 2-0,9Гц зробити однозначний висновок про наявність А-конфігурації в аномерному центрі О-манопіранози. Подібна А-конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномеру вказаної в заголовку сполуки зYield: 11.56g (96.090 from theory). 70 Elemental analysis: solution: C 40.59 H 4.33 M 5.12 E 29.50 5 2.93 found: C 40.63 H 4.35 M 5.11 E 29.52 52.92 g ) 1-(3-oxa-2H,2H,4H.4H,5H,5H-perfluorotridecanoyl)-7-I1-5-А-О0-(2-carbonyl)ethylmannopyranose/|-1,4,7,10- tetraazac /5 Mclododecane 10.0g (9x13mmol) of the compound indicated in the title of example 19c is suspended in 100ml of absolute methanol and mixed with a catalytic amount of sodium methanolate at 593. After carrying out the reaction within the Agreement at room temperature, the data of control of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform/methanol in the ratio 4:11) already indicate a quantitative transformation. For processing, the transparent reaction solution is neutralized by mixing it with the cation exchange resin Atregiye IV 120 (H "-form), the ionite is removed by vacuum filtration, then washed with methanol, and the methanol filtrate obtained in this way is distilled in a vacuum until a dry residue is obtained. The obtained oily residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane/n-hexanoethyl acetic acid in a ratio of 15:20:11; chromatography is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the fraction of ethyl acetic acid). Data of "H-NMR spectroscopic analysis of the indicated in compounds, based on the value of the interaction constants 4 2-0.9 Hz, make it possible to draw an unambiguous conclusion about the presence of the A-configuration in the anomeric center of O-mannopyranose. A similar A-configuration is the only configuration present in the center of anomerism, that is, the number of possible anomers of the title compound with
В-конфігурацією лежить тим самим нижче порога виявлення при "Н-ЯМР-спектроскопічному аналізі. Відповідно « до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з А-конфігурацією. соB-configuration therefore lies below the threshold of detection in "H-NMR-spectroscopic analysis. Accordingly, the compound indicated above in the title is obtained only in the form of a pure anomer with A-configuration.
Вихід: 8,28г (98,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 8.28 g (98.095 from theory) of the title compound in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: і розр.: С 37,59Н 4,24 М 6,05 Е 34,85 З 3,46 ю виявл.: С 37,57 Н 4,28 М 6,02 Е 34,85 З 3,44 д) - 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-І1-5-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза/1|-4,10-біс|(1,4,7-трис( карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс « 2,А8г (3, 94ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента з прикладу 719г) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й Са-комплексу о) с 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 167мг "» безводного хлориду літію (3,94ммоля) при 40 «С розчиняють при перемішуванні в 4Омл абсолютного " диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 453мг (3,94ммоля) і з 980мг (0,895ммоля) вказаної в заголовку прикладу 19г сполуки, розчиненої в 10мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 814мг - (3,р94бммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. «сл Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують о дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення відElemental analysis: and solution: C 37.59Н 4.24 М 6.05 Е 34.85 З 3.46 and found.: С 37.57 Н 4.28 М 6.02 Е 34.85 З 3.44 e) - 1-(3-oxa-2H,2H,4H.4H,5H,5H-perfluorotridecanoyl)-7-I1-5-A-0-(2-carbonyl)ethylmannopyranose/1|-4,10-bis |(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, digadolinium complex « 2.A8g (3.94 mmol, 4.4 molar equivalents in terms of the amount of the used diamine component from example 719g) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31 of the Ca-complex o) with 10-(4-carboxy-1-methyl-2 -oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 167 mg of anhydrous lithium chloride (3.94 mmol) at 40 °C are dissolved with stirring in 4 Oml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 453 mg (3.94 mmol) and with 980 mg (0.895 mmol) of the compound indicated in the title of example 19g, dissolved in 10 ml of absolute dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 814 mg - (3.94 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. "sl The obtained suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the compound indicated above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered through undissolved dicyclohexylurea, and the filtrate for desalting and for purification from
Ге) 20 низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (граничнаGe) 20 low-molecular components are passed through the ultrafiltration membrane AMISOM IN UM-3 (limit
Їх проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.Their permeability: 300 OD) Finally, the retentate is lyophilized.
Вихід: 1,32г (69,19 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 1.32 g (69.19 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,65905.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 7.65905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 99 розр.: С 37,43 Н 4,45 М 9,12 Р 15,02 5 1,49 ба 14,63Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): 99 resolution: С 37.43 Н 4.45 M 9.12 Р 15.02 5 1.49 ba 14.63
ГФ) виявл.: С 37,42 Н 4,50 М 9,18 Р 15,07 5 1,51 са 14,58 юю е) трет-Бутиловий ефір 3-окса-2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканової кислоти 25,0г (53,8ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-1-деканолу |постачається фірмою І апсавіег| розчиняють у 250мл абсолютного толуолу і при кімнатній температурі змішують з каталітичною кількістю (приблизно 0,75г) 60 гідросульфату тетра-н-бутил амонію. Після цього при 02С додають у цілому 7,55г (134, ,бммоля, 2,5 еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) високодисперсного порошкового гідроксиду калію, а потім 15,7З3г (80,/ммоля, 1,5 еквіваленти в перерахунку на використовувану кількість спиртового компонента) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти і перемішують ще протягом 2год. при 029С. б Отриманий таким шляхом реакційний розчин перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі і потім для переробки змішують з етиловим ефіром оцтової кислоти загальною кількістю 50Омл і з 250мл води. Органічну фазу відокремлюють і двічі промивають водою. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.HF) detected: C 37.42 H 4.50 M 9.18 P 15.07 5 1.51 sa 14.58 yuyu e) tert-Butyl ether 3-oxa-2H,2H.4H.4H,5H, 5H-perfluorotridecanoic acid 25.0 g (53.8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-decanol |supplied by I Apsavieg company| dissolved in 250 ml of absolute toluene and mixed at room temperature with a catalytic amount (approximately 0.75 g) of 60 tetra-n-butyl ammonium hydrosulfate. After that, at 02С, a total of 7.55 g (134.0 mmol, 2.5 equivalents based on the amount of the alcohol component used) of highly dispersed powdered potassium hydroxide is added, and then 15.73 g (80.0 mmol, 1.5 equivalents based on on the used amount of the alcohol component) of tert-butyl ether of bromoacetic acid and stir for another 2 hours. at 029C. b The reaction solution obtained in this way is stirred for 12 hours. at room temperature and then mixed with ethyl acetic acid in a total amount of 50 ml and with 250 ml of water for processing. The organic phase is separated and washed twice with water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the solvent is distilled off under vacuum. The obtained oily residue is purified on silica gel using ethyl acetic acid/hexane (1:10 ratio) as an eluent.
Вихід: 26,3г (84,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 26.3 g (84.695 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 33,23 Н 2,61 РЕ 55,85 70 виявл.: С 33,29 Н 2,61 Е 55,90 ж) 3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонова кислота 20,0г (34,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19е, при кімнатній температурі суспендують при перемішуванні в 200мл суміші, що складається з метанолу і 0,5-молярного їдкого натрію в пропорції 271, і потім нагрівають до 602С. Після проведення реакції протягом 12год. при 60 «С прозору реакційну суміш для її 75 переробки нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІВ 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий у результаті метанольно-водний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфно-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:3) як елюенту.Elemental analysis: solution: С 33.23 Н 2.61 РЕ 55.85 70 detected: С 33.29 Н 2.61 Е 55.90 g) 3-oxa-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н, 5H-perfluorotridecanecarboxylic acid 20.0 g (34.58 mmol) of the compound indicated in the title of example 19e is suspended at room temperature with stirring in 200 ml of a mixture consisting of methanol and 0.5 molar caustic sodium in a ratio of 271, and then heated to 602C. After conducting the reaction for 12 hours. at 60 "C, the transparent reaction mixture for its 75 processing is neutralized by mixing it with the cation exchange resin Atregiye IV 120 (H"-form), the ionite is removed by vacuum filtration, and the resulting methanol-water filtrate is distilled in a vacuum until a dry residue is obtained. The obtained amorphous the oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate/n-hexane (1:3 ratio) as eluent.
Вихід: 16,0г (88,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 16.0 g (88.695 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 27,60 Н 1,35 Р 61,85 виявл.: С 27,58 Н 1,36 Е 61,90Elemental analysis: solution: C 27.60 H 1.35 R 61.85 found: C 27.58 H 1.36 E 61.90
Приклад 20 Ге а) Метиловий ефір б-бензилоксикарбоніл-2-І(І2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-і -лізину оExample 20 Ge a) Methyl ether of b-benzyloxycarbonyl-2-I(I2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl-i-lysine o
До 8,0г (24,4ммоля) гідрохлориду метилового ефіру Е-карбонілоксибензил-і! -лізину (постачається фірмоюUp to 8.0 g (24.4 mmol) of E-carbonyloxybenzyl ether hydrochloride! -lysine (supplied by the company
Васпет), розчиненого в суміші з 150мл тетрагідрофурану, 15мл хлороформу і 2,62г (26,0ммолів) триетиламіну, при 0 в атмосфері азоту по краплях додають 16,18г (27, Оммолів) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти, одержання згідно (їз ОЄЕ 19603033), розчиненої в «І 5Омл тетрагідрофурану. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 18,00г (3б,бммоля) ЕЕДХ с (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Після цього концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: со н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 15:1). Таким шляхом одержують 17,0г (79,695 від теорії, у перерахунку на ю кількість використовуваного первинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.Vaspet), dissolved in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran, 15 ml of chloroform and 2.62 g (26.0 mmol) of triethylamine, 16.18 g (27.0 mmol) of 2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl) are added dropwise at 0 in a nitrogen atmosphere aminoacetic acid, obtained according to (OJEU 19603033), dissolved in "I 5Oml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.00 g (3b,bmmol) of EEDH with (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) are added in portions at 0 9C and left overnight for stirring at room temperature. After that, it is concentrated in a vacuum and the resulting oil was chromatographed on silica gel (eluent: so n-hexane/isopropanol in a ratio of 15:1) to give 17.0 g (79.695 of theory, based on the amount of primary amine used) of the title compound as a colorless oil.
Елементний аналіз: - розр.: С 38,41 Н 3,45 Е 36,89 М 4,80 5 3,66 виявл.: С 38,42 Н 3,47 Е 36,92 М 4,87 5 3,64 б) Метиловий ефір 2-І(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетилч-і -лізину « 15,0г (20,2З3ммоля) отриманої в прикладі 204 сполуки розчиняють у 200мл етанолу, змішують з 800мг каталізатора Перлмана (2095-ний Ра на активованому вугіллі) і гідрують до поглинання розрахункової кількості - с водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха м концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла. » Вихід: 14,68 Фо ві її ихід: 14,68г (97,995 від теорії)Elemental analysis: - resolved: C 38.41 H 3.45 E 36.89 M 4.80 5 3.66 found: C 38.42 H 3.47 E 36.92 M 4.87 5 3.64 b) Methyl ether of 2-I(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-l-lysine) 15.0 g (20.23 mmol) of the compound obtained in example 204 is dissolved in 200 ml of ethanol, mixed with 800 mg of Perlman's catalyst (2095 Pa on activated carbon) and hydrogenated until the calculated amount of hydrogen is absorbed. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, washed thoroughly with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the title compound is obtained in the form of a colorless oil." Output: 14.68 Pho vi her output: 14.68g (97.995 from theory)
Елементний аналіз: розр.: С 32,40 Н 3,26 Е 43,56 М 5,67 54,32 - виявл.: С 32,42 Н 3,27 Е 43,60 М 5,67 5 4,34 сл в) Метиловий ефір 6-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ац і95) етил-і -лізину бо 50 У 50Омл сухого тетрагідрофурану розчиняють 21,31г (35,бммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-а-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ї» ОЕ 19728954 СІ), а також 3,б0г (35,бммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в інтервалі від -15 до -202С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 7бмл сухого тетрагідрофурану, при го цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувалаElemental analysis: solution: C 32.40 H 3.26 E 43.56 M 5.67 54.32 - found: C 32.42 H 3.27 E 43.60 M 5.67 5 4.34 sl c) Methyl ether 6-(1-0-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-2-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|ac i95 ) ethyl-i-lysine bo 50 In 50 Oml of dry tetrahydrofuran dissolve 21.31 g (35.bmmol) of 1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-Y-mannopyranoside (obtained by the method described in the patent OE 19728954 SI), as well as 3.b0g (35.bmmol) of triethylamine. After cooling the reaction solution to a temperature in the range from -15 to -202C, at this temperature, a solution of 4.92g (35.bmmol) of isobutyl ether of chloroformic acid in 7bml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring, while the rate of dropwise addition should be as follows , so that the internal temperature does not exceed
ГФ) -10207. Після проведення реакції протягом 15хв. при -1592С по краплях при -202С повільно додають розчин 26,39г (35,бммоля) вказаної в заголовку прикладу 206 сполуки і З3,бОг (35,бммоля) триетиламіну в 1ООмл сухого о тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягомгод.ини при -15 С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 60 25ОМл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 10Омл і однократно водою порцією 20Омл.GF) -10207. After conducting the reaction for 15 min. at -1592C dropwise at -202C slowly add a solution of 26.39g (35.bmmol) of the compound specified in the title of example 206 and 3.bOg (35.bmmol) of triethylamine in 100ml of dry tetrahydrofuran. After carrying out the reaction for an hour at -15 C, and then for two hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The obtained residue is dissolved in 60 25 OMl of ethyl ether of acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 10 OMl and once with water in a portion of 20 OMl.
Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту. бо Вихід: 38,12г (81,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl acetic acid is distilled off under vacuum. The obtained oily residue is purified on silica gel using ethyl acetic acid/n-hexane (in a ratio of 1:10) as an eluent. for Yield: 38.12 g (81.095 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 49,92 Н 3,92 М 2,53 Р 29,18 5 2,90 виявл.: С 49,99 Н 4,11 М 2,69 ЕР 29,22 5 3,01 г) 6-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ац етил-і -лізин 27,65г (20,92ммоля) отриманої в прикладі 208 сполуки розчиняють у 250мл метанолу. Далі додають розчин 70. 8,О0г (100,0ммолів) гідроксиду натрію в 1ТОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 50 ес,Elemental analysis: solution: C 49.92 H 3.92 M 2.53 P 29.18 5 2.90 found: C 49.99 H 4.11 M 2.69 ER 29.22 5 3.01 g ) 6-(1-0-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-2-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|ac ethyl-i - lysine 27.65g (20.92mmol) of the compound obtained in example 208 is dissolved in 250ml of methanol. Then a solution of 70.80g (100.0mmol) of sodium hydroxide in 1TOml of distilled water is added and stirred for 10 minutes at 50°C.
Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує на вже кількісне омилення метилового ефіру. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 17ООмл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. 75 Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 15:10:11). Таким шляхом одержують 24,31г (88,990 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.Control of the course of the reaction by thin-layer chromatography indicates already quantitative saponification of methyl ether. After that, the mixture is concentrated to dryness in a vacuum, the obtained residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetic acid, and the organic phase is extracted twice with a dilute aqueous solution of citric acid in portions of 1700 ml. After drying over sodium sulfate, it is filtered and concentrated to dryness under vacuum. 75 The obtained residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/chloroform/isopropanol in the ratio 15:10:11). In this way, 24.31 g (88.990 from theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless and viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 51,46 Н 4,70 М 3,21 Р 24,71 5 2,45 виявл.: С 51,49 Н 4,71 М 3,19 г 24,72 52.41 д). 6-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-ї -лізин 20,0г (15,30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20г, розчиняють у суміші з 250мл 2-пропанолу і 2Бмл води і змішують з 1,0г паладієвого каталізатора (1096-ний Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі і тиску водню одна атмосфера. Далі каталізатор сElemental analysis: solution: C 51.46 H 4.70 M 3.21 P 24.71 5 2.45 found: C 51.49 H 4.71 M 3.19 g 24.72 52.41 d). 6-(1-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-2-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl-y-lysine 20.0 g (15.30 mmol) of the compound indicated in the title of the example 20 g , dissolved in a mixture of 250 ml of 2-propanol and 2 B ml of water and mixed with 1.0 g of palladium catalyst (1096 Pa on activated carbon). After that, hydrogenate for 12 hours. at room temperature and pressure of hydrogen one atmosphere. Next, the catalyst
Відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 800мл. Після відділення отриманої о таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 5096.It is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in a vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product is precipitated by mixing with diethyl ether in a total amount of 800 ml. After separation of the solid obtained in this way by vacuum filtration, it is dried in a vacuum at 5096.
Вихід: 14,32г (99,096 від теорії) аморфної твердої речовини.Yield: 14.32 g (99.096 from theory) of amorphous solid.
Елементний аналіз: «І розр.: С 35,56 Н 3,84 М 4,44 5 3,39 Е 34,15 виявл.: С 35,58 Н 3,81 М 4,45 5 3,40 Е 34,17 ї-оі е) М-(2-гідроксипроп-З3-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазацикл ододекан-10-іл)амід со 6-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-і -лізину, са-комплекс юю 7,48г (7,9їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20Од, при 40 С розчиняють у 5б0Омл ч- диметилсульфоксиду і додають 1,00г (8,7Омоля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 202С і додають 1,795г (8,7ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягомгод.ини при 20 оС, а потім протягом 4год. при 402С. Далі при цій температурі протягом 10хв. по краплях додають розчин 4,53г (7,91ммоля) « гадолінієвого комплексу 10-(2-гідрокси-3-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканіну (одержання див. у о) с МО 97/020511) у 20мл диметилсульфоксиду. Суміш перемішують протягом години при 402С, а потім протягом "з ночі при кімнатній температурі. Отриману таким шляхом суспензію потім змішують з достатньою кількістю " ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують. с Вихід: 9,71г (81,790 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Elemental analysis: "I solution: C 35.56 H 3.84 M 4.44 5 3.39 E 34.15 detected: C 35.58 H 3.81 M 4.45 5 3.40 E 34, 17 i-oi e) M-(2-hydroxyprop-3-yl-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacycl ododecan-10-yl)amide co 6-(1 -O-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-2-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl-i-lysine, a complex of 7.48 g (7.9 mmol) of the compound indicated in the title of the example 20 units at 40 C are dissolved in 500 ml of h-dimethylsulfoxide and 1.00 g (8.7 mmol) of M-hydroxysuccinimide is added. Then it is cooled to 202 C and 1.795 g (8.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide is added. After that, it is stirred for an hour at 20 oC, and then for 4 hours at 402 C. Then, at this temperature, a solution of 4.53 g (7.91 mmol) of gadolinium complex 10-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4,7,10-tris( carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (for the preparation, see p) with MO 97/020511) in 20 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred for an hour at 402C, and then overnight at room temperature. The suspension obtained in this way is then mixed with a sufficient amount of acetone until the compound indicated above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered undissolved dicyclohexylurea and the filtrate for desalination and for purification from low molecular weight components are passed through an ultrafiltration membrane AMISOM UM-3 (permeability limit: 3000Da). The retentate is finally lyophilized. c Yield: 9.71 g (81.790 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,970.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 3.970.
Мамі Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину):Mami Elemental analysis (in terms of anhydrous substance):
Ге») 50 розр.: С 35,16 Н 4,16 М 7,45 Е 21,48 са 10,46 5 2,13 виявл.: С 35,17 Н 4,20 М 7,42 Е 21,49 ба 10,48 5 2,09 т» п 21 риклад а) Метиловий ефір 6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл) 25 аміно)ацетил-ї -лізинуHe») 50 resolution: C 35.16 H 4.16 M 7.45 E 21.48 sa 10.46 5 2.13 detected: C 35.17 H 4.20 M 7.42 E 21.49 ba 10.48 5 2.09 t» p 21 ryklad a) 6-M-(1-0O-A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose) methyl ether |-2M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl) 25 amino)acetyl-y-lysine
ГФ) 5,23г (8,0 ммолів) описаного в прикладі 1Ов 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду, юю 1,9г (8,Оммолів) 1-гідроксибензотриазолу і 2,6г (8,Оммолів) тетрафторборату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТБТУ; фірма Ребос І ітіїед, Великобританія) розчиняють у 75мл ДМФ і перемішують протягом 15хв. Цей розчин потім змішують з 5,1бмл (ЗОммолів) М-етилдіїзопропіламіну 60 з 5,93г (8,0ммолів) описаного в прикладі 206 аміну і перемішують протягом 1,5 днів при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку, який потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/"етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 30:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти). бо Вихід: 9,7Ог (88,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла. -БО0-HF) 5.23 g (8.0 mmol) of the 5-(carboxy)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-A-XO-mannopyranoside described in Example 1, and 1.9 g (8.0 mmol ) of 1-hydroxybenzotriazole and 2.6 g (8.0 mmol) of 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU; the company Rebos and Itiied, Great Britain) are dissolved in 75 ml of DMF and stir for 15 minutes. This solution is then mixed with 5.1 bml (ZOmmol) of M-ethyldiisopropylamine 60 with 5.93 g (8.0 mmol) of the amine described in example 206 and stirred for 1.5 days at room temperature. For processing, the solvent is distilled off in a vacuum until a dry residue is obtained, which is then chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethyl acetic acid in a ratio of 30:1; chromatography is carried out using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of ethyl acetic acid). : 9.7Og (88.095 from theory) of the compound specified in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 52,29 Н 4,97 М 3,05 Р 23,43 5 2,33 виявл.: С 52,33 Н 4,95 М 3,12 Е 23,50 5 2,30 585 6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл) аміно)ацетил-ї -лізин 9,0г (12,4О0ммоля) отриманої в прикладі 21а сполуки розчиняють у 150мл метанолу. Далі додають розчин 2,48г (62,О0ммоля) гідроксиду натрію в 1бмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 50 260. 70 Контроль за протіканням реакції тонкошаровою хроматографією вказує вже на кількісне омилення метилового ефіру після закінчення вказаного вище часу реакції. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗОО0мл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 1О0Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: 75 н-тексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 25:10:11). Таким шляхом одержують 15,88г (93,995 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Elemental analysis: solution: C 52.29 H 4.97 M 3.05 P 23.43 5 2.33 found: C 52.33 H 4.95 M 3.12 E 23.50 5 2.30 585 6-M-(1-O-A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-2M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl) amino )acetyl-y-lysine 9.0 g (12.400 mmol) of the compound obtained in example 21a is dissolved in 150 ml of methanol. Next, a solution of 2.48 g (62.00 mmol) of sodium hydroxide in 1 bml of distilled water is added and stirred for 1 hour at 50 260. 70 Control of the course of the reaction by thin-layer chromatography already indicates quantitative saponification of the methyl ether after the end of the above reaction time. Then the mixture is concentrated to dryness in a vacuum, the resulting residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetic acid and the organic phase is extracted twice with a dilute aqueous solution of citric acid in portions of 100 ml After drying over sodium sulfate, it is filtered and concentrated to dryness under vacuum. The resulting residue is chromatographed on silica gel (eluent: 75 n-texane/chloroform/isopropanol in the ratio nni 25:10:11). In this way, 15.88 g (93.995 from theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 51,95 Н 4,88 М 3,08 Р 23,67 5 2,35 виявл.: С 51,99 Н 4,91 М 3,09 Р 23,70 5 2,33 20 в) 6-М-(1-0О-А-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетилі-ї -лізин 13,0г (9,52ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 216, розчиняють у суміші з 150мл 2-пропанолу і 25мл води і додають 1,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год. при тиску водню 1 атмосфера і кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують с 25 1 фільтрат досуха упарюють у вакуумі Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 15:10:11). Таким шляхом одержують 9,09г (95,195 від теорії) о вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Elemental analysis: solution: C 51.95 H 4.88 M 3.08 P 23.67 5 2.35 found: C 51.99 H 4.91 M 3.09 P 23.70 5 2.33 20 c) 6-M-(1-0O-A-0-(5-carbonyl)pentylmannopyranose|-2M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-y-lysine 13.0g (9, 52 mmol) of the compound indicated in the title of example 216 is dissolved in a mixture of 150 ml of 2-propanol and 25 ml of water and 1.0 g of palladium catalyst (1095 Pa on activated carbon) is added. After that, it is hydrogenated for 12 hours at a hydrogen pressure of 1 atmosphere and at room temperature. After that, the catalyst is filtered off with 25 1, the filtrate is evaporated to dryness in a vacuum. The resulting residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/chloroform/isopropanol in the ratio 15:10:11). In this way, 9.09 g (95.195 from theory) are obtained about the compound indicated in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 37,10 Н 4,22 М 4,19 Р 32,18 5 3,10 «І 30 виявл.: С 37,09 Н 4,21 М 4,19 Р 32,20 5 3,13 г) М-(2-гідроксипроп-3-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ілі) амід о 6-М-(1-0О-А-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетилі-їі -лізину, со са-комплекс 7,93г (7,9їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, розчиняють при 40 9Сб у 75мл о диметилсульфоксиду і змішують з 1,00г (8,70 моля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до кімнатної ч- температури і додають у цілому 1,795г (8,/7ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 202С, а потім протягом 4год. при 402С. До цього розчину активованого складного ефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, потім при 402 протягом 1Охв. по краплях додають розчин 4,53г « (7,9ммоля) гадолінієвого комплексу 40 .10-(2-гідрокси-3-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканіну (одержання див. у - с МО 97/020511) у 20мл диметилсульфоксиду. Суміш перемішують протягом години при 402С, а потім протягом ч ночі при кімнатній температурі. Отриману таким шляхом суспензію потім змішують з достатньою кількістю суміші » ацетон/2-пропанол (у співвідношенні 2:1) до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, після чого промивають етиловим ефіром оцтової кислоти, сушать, розчиняють у воді, дициклогексилсечовину, яка не розчинилася, відфільтровують і фільтрат для знесолювання і ш- для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ 9 с "УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.Elemental analysis: solution: C 37.10 H 4.22 M 4.19 R 32.18 5 3.10 "I 30 detected: C 37.09 H 4.21 M 4.19 R 32.20 5 3 ,13 g) M-(2-hydroxyprop-3-yl-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-yl)amide o 6-M-(1- O-A-0-(5-carbonyl)pentylmannopyranose|-2M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-lysine-lysine, so sa-complex 7.93 g (7.9 mmol) of the compound, indicated in the title of example 21c, is dissolved at 40°C in 75 ml of dimethyl sulfoxide and mixed with 1.00 g (8.70 mol) of M-hydroxysuccinimide. Then it is cooled to room temperature and a total of 1.795 g (8.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide is added After that, it is stirred for an hour at 202C, and then for 4 hours at 402C. To this solution of the activated complex ester of the compound indicated in the title of example 21c, then at 402 for 1 hour, a solution of 4.53 g " (7.9 mmol) is added dropwise gadolinium complex 40 .10-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (see preparation in - with MO 97/020511) in 20 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred for one hour at 402C, and then overnight at room temperature. The suspension obtained in this way is then mixed with a sufficient amount of the mixture » acetone/2-propanol (in a ratio of 2:1) until the compound indicated above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, after which it is washed with ethyl acetic acid, dried, dissolved in water, dicyclohexylurea, which has not dissolved, is filtered, and the filtrate for desalting and for purification from low-molecular components is passed through an ultrafiltration membrane AMISOM 9 s "UM-3 (limit permeability: 300ODa). The retentate is finally lyophilized.
Вихід: 9,71г (78,89 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. о Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,6590. б 20 Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,97 Н 4,52 М 7,19 Е 20,71 са 10,08 5 2,06 їз» виявл.: С 37,02 Н 4,50 М 7,22 Е 20,69 ба 10,08 5 2,09Yield: 9.71 g (78.89 from theory) in the form of a colorless lyophilisate. o H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 6.6590. b 20 Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 36.97 Н 4.52 М 7.19 Е 20.71 са 10.08 5 2.06 из» detect.: С 37.02 Н 4 .50 M 7.22 E 20.69 ba 10.08 5 2.09
Приклад 22 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(2,3-біс(М,М-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)аміно)пропіл|феніл)-З3-оксапропіоніл-2-М-(1-А-ЮО-карбонілметExample 22 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-14-I(2,3-bis(M,M-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)amino)propyl|phenyl)-3-oxapropionyl-2 -M-(1-A-YUO-carbonylmeth
Ге! илманопіраноза)-І -лізину 5,25г (7,72ммоля) тетра-трет-бутилового ефіру 1-(4-карбоксиметоксибензил)-ЕДТК |див. патент 05 4622420) і де 781мг (7,72ммоля) триетиламіну розчиняють у 5ХОмл метиленхлориду. Далі протягом 5хв. при -1529С по краплях додають розчин 1,1бг (8,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 17Омл метилхлориду і 60 перемішують ще протягом 20хв. при -152С. Після цього розчин охолоджують до -252С, протягом ЗОхв. по краплях додають розчин 7,07г (7,72ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1Од сполуки і 2,12г (21,0ммоль) триетиламіну в 7Омл тетрагідрофурану і потім перемішують ще протягом ЗОхв. при -152С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі й отриманий маслянистий залишок розчиняють у 250мл хлороформу. Хлороформну фазу двічі екстрагують 1096--гим водним розчином хлориду бо амонію порціями по 10Омл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: метиленхлорид/етанол у співвідношенні 20:1).Gee! ilmanopyranose)-I-lysine 5.25 g (7.72 mmol) tetra-tert-butyl ether 1-(4-carboxymethoxybenzyl)-EDTC | see patent 05 4622420) and where 781 mg (7.72 mmol) of triethylamine is dissolved in 50 ml of methylene chloride. Then for 5 min. at -1529C, a solution of 1.1 mg (8.5 mmol) of isobutyl ether of chloroformic acid in 17 Oml of methyl chloride is added dropwise and 60 is stirred for another 20 minutes. at -152C. After that, the solution is cooled to -252C, during ЗОхв. a solution of 7.07 g (7.72 mmol) of the compound specified in the title of Example 1 and 2.12 g (21.0 mmol) of triethylamine in 7 Oml of tetrahydrofuran is added dropwise and then stirred for another 30 minutes. at -152C, and then overnight at room temperature. For processing, the solvent is distilled off in a vacuum and the obtained oily residue is dissolved in 250 ml of chloroform. The chloroform phase is extracted twice with a 1096-g aqueous solution of ammonium chloride in portions of 10 Oml, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: methylene chloride/ethanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 9,6Ог (79,095 від теорії) безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 9.6Og (79.095 from theory) of colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 46,39 Н 5,55 М 5,32 ЕР 20,45 5 2,03 виявл.: С 46,42 Н 5,51 М 5,29 Е 20,49 52,09 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(І2,3-біс(М,М-біс(карбоксиметил)аміно)пропіл|феніл)-3-оксапропіоніл-2-М-(1-А-О-карбонілметилманопіраноз а)-І-лізину 70 9,Ог (5,7Оммоля) отриманої в прикладі 22а сполуки розчиняють у 150мл метанолу. Далі додають розчин 4,0г (100, Оммолів) гідроксиду натрію в 25мл дистильованої води і перемішують протягом бгод. при 602С. Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує на вже кількісне омилення тетра-трет-бутилового ефіру після закінчення вказаного вище часу реакції. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у теплих умовах у 5ХоОмл диметилсульфоксиду і потім змішують з достатньою кількістю 75 суміші ацетону з етиловим ефіром оцтової кислоти (у співвідношенні 1:1) до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки, після чого отриманий таким шляхом осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етиловим ефіром оцтової кислоти, сушать, розчиняють у воді, значення рН розчину, який містить продукт, встановлюють на 3,5 з допомогою 1-молярної соляної кислоти, відфільтровують можливо присутні нерозчинні компоненти і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да). Ретентат на завершення ліофілізують.Elemental analysis: solution: C 46.39 H 5.55 M 5.32 ER 20.45 5 2.03 found: C 46.42 H 5.51 M 5.29 E 20.49 52.09 b) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-14-I(I2,3-bis(M,M-bis(carboxymethyl)amino)propyl|phenyl)-3-oxapropionyl-2-M-(1 -А-О-carbonylmethylmannopyranose a)-I-lysine 70 9.0 g (5.7 mol) of the compound obtained in example 22a is dissolved in 150 ml of methanol. Next, a solution of 4.0 g (100 mol) of sodium hydroxide in 25 ml of distilled water is added and mixed for two hours at 602°C. Control of the course of the reaction by thin-layer chromatography indicates already quantitative saponification of tetra-tert-butyl ether after the end of the above reaction time. After that, the mixture is concentrated to dryness in a vacuum, the resulting residue is dissolved under warm conditions in 500 ml of dimethyl sulfoxide and then mixed with a sufficient amount of 75% of a mixture of acetone and ethyl acetic acid (in a ratio of 1:1) until the compound indicated above in the title is completely precipitated, after which the precipitate obtained in this way is separated by vacuum - by filtration, thoroughly washed with acetic acid ethyl ether, dried, dissolved in water, the pH value of the solution containing the product is set to 3.5 with the help of 1-molar hydrochloric acid, the possibly present insoluble components and the filtrate are filtered for desalination and for cleaning from low-molecular components are passed through the ultrafiltration membrane AMISOM UM-3 (limit permeability: З000Da). Finally, the retentate is lyophilized.
Вихід: 6,76г (87,690 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 6.76 g (87.690 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,300.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 3,300.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): Ге розр.: С 39,89 Н 4,09 М 6,20 ЕР 23,84 5 2,37 о виявл.: С 39,92 Н 4,15 М 6,22 ЕР 23,92 52,29 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(І2,3-біс(М,М-біс(карбоксилатометил)аміно)пропіл|феніл)-З-оксапропіоніл-2-М-(1-А-О-карбонілметилманопір аноза)-І -лізину, Мп-комплекс, динатрієва сіль ч;ЕElemental analysis (in terms of anhydrous substance): He solution: C 39.89 N 4.09 M 6.20 ER 23.84 5 2.37 o detection: C 39.92 N 4.15 M 6.22 ER 23.92 52.29 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-14-I(I2,3-bis(M,M-bis(carboxylatomethyl)amino)propyl|phenyl)-Z- oxapropionyl-2-M-(1-A-O-carbonylmethylmannopyranose)-I -lysine, Mp-complex, disodium salt part;E
З,Ог (2,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 226, розчиняють при температурі кипіння в 150мл суміші води з етанолом (у співвідношенні 3:1) і при 809 порціями змішують з 0,25г (2,22ммоля) карбонату шо марганцю!) Після цього отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 5год. кип'ятять зі зворотним Ге) холодильником. Після охолодження до кімнатної температури суміш розчинників повністю відганяють у вакуумі й ю отриманий залишок розчиняють у суміші 200мл дистильованої води з н-бутанолом (у співвідношенні 1:1). Далі значення рН при інтенсивному перемішуванні встановлюють на 7,2 змішуванням з Ін. їдким натрієм. Після - повного відгону н-бутанола у вакуумі водну фазу, що залишилася, для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа). Ретентат на завершення ліофілізують. «C,Og (2.22 mmol) of the compound specified in the title of example 226 is dissolved at boiling temperature in 150 ml of a mixture of water and ethanol (in a ratio of 3:1) and mixed with 0.25 g (2.22 mmol) of manganese carbonate in 809 portions !) After that, the reaction solution obtained in this way for 5 hours. boil with reverse Ge) refrigerator. After cooling to room temperature, the mixture of solvents is completely distilled off in a vacuum, and the resulting residue is dissolved in a mixture of 200 ml of distilled water and n-butanol (in a ratio of 1:1). Further, the pH value with intensive mixing is set to 7.2 by mixing with In. caustic sodium. After - complete distillation of n-butanol in a vacuum, the remaining aqueous phase is passed through an ultrafiltration membrane AMISOM U UM-3 (limit permeability: 300ODa) for desalination and for purification from low molecular weight components. Finally, the retentate is lyophilized. "
Вихід: З,19г (99,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 3.19 g (99.095 from theory) in the form of a colorless lyophilizate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,0890. о, с Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): "» розр.: С 37,23 Н 3,54 Е 22,25 Мп 3,78 М 5,79 Ма 3,17 5 2,21 " виявл.: С 37,30 Н 3,49 Е 22,29 Мп 3,81 М 5,76 Ма 3,19 5 2,18H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 5.0890. o, c Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): "» resolution: C 37.23 H 3.54 E 22.25 Mp 3.78 M 5.79 Ma 3.17 5 2.21 " detection: C 37.30 H 3.49 E 22.29 Mp 3.81 M 5.76 Ma 3.19 5 2.18
Приклад 23 а) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід З-бензилоксикарбоніламіноглутарової кислоти - Перемішаний розчин 25,0г (94,9бммоля) ангідриду 3-М-(бензилоксикарбоніл)глутарової кислоти |синтез згідно сл із Наїапака Міпоги, Мататоїю Мми-іспі, Мійа Наїдіте, Ізпітаги Тозпіуази, ТЕГ ЕАМ; Теїгапедгоп Гей, ЕМ, 22, 39 (1981), стор. 3883-3886 у 150мл абсолютного тетрагідрофурану при перемішуванні по краплях змішують з о розчином 53,97г (95,О0ммолів) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину в 15Омл тетрагідрофурану й отриманийExample 23 a) 1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|monoamide of 3-benzyloxycarbonylaminoglutaric acid - Stirred solution of 25.0 g (94.9 mmol) of 3-M-(benzyloxycarbonyl)glutaric acid anhydride | synthesis according to Naiapak Mipoga, Matatoiyu Mmy- ispi, Miya Naidite, Izpitagi Tozpiuazy, TEG EAM; Teigapedhop Gay, EM, 22, 39 (1981), p. 3883-3886 in 150 ml of absolute tetrahydrofuran, while stirring, is mixed dropwise with a solution of 53.97 g (95.00 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine in 15 ml of tetrahydrofuran and the obtained
ФО 20 таким шляхом реакційний розчин протягом 12год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури концентрують досуха й отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з їз» використанням дихлорметану/2-пропанолу (у співвідношенні 20:1) як елюенту.FO 20 in this way reaction solution for 12 hours. boil under reflux. After cooling to room temperature, it is concentrated to dryness and the resulting oily residue is purified on silica gel with dichloromethane/2-propanol (20:1 ratio) as eluent.
Вихід: 75,80г (96,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.Yield: 75.80 g (96.095 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 36,11 Н 2,67 М 5,05 5 3,86 Е 38,84Elemental analysis: solution: C 36.11 H 2.67 M 5.05 5 3.86 E 38.84
Ге! виявл.: С 36,12 Н 2,61 М 5,08 5 3,88 Е 38,82 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід З-аміноглутарової кислоти ю 31,50г (37,8в8ммоля) отриманого відповідно до приклада 236 сполуки розчиняють у ЗООмл етанолу, змішують з 2,5г каталізатора Перлмана (20906-ний Ра/с) і гідрують до кількісного поглинання водню при тиску водню 1 60 атмосфера.Gee! found: C 36.12 H 2.61 M 5.08 5 3.88 E 38.82 b) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|monoamide of 3-aminoglutaric acid) and 31.50g (37.8v8mmol) of the obtained in accordance with example 236, the compound is dissolved in ZOO ml of ethanol, mixed with 2.5 g of Perlman's catalyst (20906 Ra/s) and hydrogenated until quantitative absorption of hydrogen at a hydrogen pressure of 1 60 atmospheres.
Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, washed with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the title compound is obtained in the form of a pale yellow viscous oil.
Вихід: 25,22г (95,590 від теорії).Yield: 25.22g (95.590 from theory).
Елементний аналіз: 65 розр.: С 29,28 Н 2,31 М 6,03 5 4,06 Е 46,31 виявл.: С 29,32 Н 2,29 М 6,08 5 4,08 Е 46,28 в). (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід 3-М-(1-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)глутарової кислоти 21,52г (18,9бммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 СІ| розчиняють при кімнатній температурі в ї100мл абсолютного диметилформаміду і при 09 змішують з 2,56г (22,2ммоля) М-гідроксисукциніміду, а потім з 4,55г (22,2ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після проведення реакції протягом бОхв. при 0 9С і протягом Згод. при 222: дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, відфільтровують і отриманий так шляхом прозорий розчин активованого ефіру вказаної вище у заголовку сполуки при 092 по краплях повільно додають до перемішаного 70 розчину 13,22г (18,9бммоля) сполуки з прикладу 236 у 100мл диметилформаміду. Після проведення реакції протягом 12год. при кімнатній температурі розчинник відганяють у вакуумі й отриманий залишок розчиняють уElemental analysis: 65 resolution: C 29.28 H 2.31 M 6.03 5 4.06 E 46.31 detection: C 29.32 H 2.29 M 6.08 5 4.08 E 46.28 in). (1-«4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|3-M-(1-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)glutaric acid monoamide 21.52g (18.9bmmol) 1- Carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-A-Y-mannopyranoside (obtained according to the method described in patent OE 19728954 SI| is dissolved at room temperature in 100 ml of absolute dimethylformamide and at 09 is mixed with 2.56 g ( 22.2 mmol) of M-hydroxysuccinimide, and then with 4.55 g (22.2 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide. After carrying out the reaction for 1 h at 0 9 C and for 1 h at 222: dicyclohexylurea, which did not dissolve, is filtered off and the clear solution obtained in this way of the activated ether of the above title compound at 092 is slowly added dropwise to the mixed 70 solution of 13.22 g (18.9 mmol) of the compound from Example 236 in 100 ml of dimethylformamide. After the reaction has been carried out for 12 hours at room temperature, the solvent is distilled off under vacuum and the resulting residue is dissolved in
ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти, після чого сечовину відфільтровують і органічний фільтрат двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 1О00мл, однократно 100Омл 1095-ного водного розчину лимонної кислоти й однократно 200мл води. Після сушіння органічної фази над сульфатом 75 натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.ZOO ml of acetic acid ethyl ether, after which the urea is filtered off and the organic filtrate is washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 1000 ml, once with 100 ml of a 1095% aqueous solution of citric acid and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate 75, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl acetic acid is distilled off under vacuum.
Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:15) як елюенту.The resulting oily residue is purified on silica gel using ethyl acetic acid/n-hexane (in a ratio of 1:15) as an eluent.
Вихід: 21,39г (88,395 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 21.39 g (88.395 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 49,81 Н 4,10 М 3,29 Р 25,27 5 2,51 виявл.: С 49,89 Н 4,11 М 3,32 ЕР 25,22 52,51 г) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід 3-М-(1-А-О-карбонілметилманопіраноза)глутарової кислоти Ге! 19,55г (15,30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23в, розчиняють у суміші з 250мл 2-пропанолу і о 25мл води і змішують з 1,5г паладієвого каталізатора (1096-ного Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі і тиску водню одна атмосфера. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 800мл. Після відділення отриманої «І таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 4026. соElemental analysis: solution: C 49.81 H 4.10 M 3.29 P 25.27 5 2.51 found: C 49.89 H 4.11 M 3.32 ER 25.22 52.51 g) (1-«4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|monoamide of 3-M-(1-A-O-carbonylmethylmannopyranose)glutaric acid Ge! 19.55 g (15.30 mmol) of the compound specified in the title of example 23c is dissolved in a mixture of 250 ml of 2-propanol and 25 ml of water and mixed with 1.5 g of palladium catalyst (1096 Ra on activated carbon). After that, hydrogenate for 12 hours. at room temperature and pressure of hydrogen one atmosphere. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product is precipitated by mixing with diethyl ether in a total amount of 800 ml. After the separation of the solid obtained in this way by vacuum filtration, it is dried in a vacuum at 4026.
Вихід: 17,49г (97,590 від теорії) аморфної твердої речовини.Yield: 17.49 g (97.590 from theory) of amorphous solid.
Елементний аналіз: со розр.: С 32,73 Н 3,08 М 4,58 5 3,49 Е 35,20 ю виявл.: С 32,68 Н 3,15 М 4,55 5 3,50 Е 35,17 д). 3-М-(1-А-О-карбонілметилманопіраноза)глутарова - кислота-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід-5-М-2-гідроксипроп-3-іл-І(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1, 4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|) амід, са-комплекс 14,43г (15,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23гГ, і 0,67г безводного хлориду літію « (15,864ммоля) при 402С розчиняють при перемішуванні в їТ00мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,84ммоля) і з розчином 9,08г т с (15,84ммоля) гадолінієвого комплексу ч 10-(2-гідрокси-3-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканіну (одержання див. у и? й й . педElemental analysis: solution: C 32.73 H 3.08 M 4.58 5 3.49 E 35.20 and found: C 32.68 H 3.15 M 4.55 5 3.50 E 35, 17 d). 3-M-(1-A-O-carbonylmethylmannopyranose)glutaric acid-(1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide-5-M-2-hydroxyprop-3-yl-I(1,4,7-tris (carboxylatomethyl)-1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-10-yl|) amide, a complex of 14.43 g (15.64 mmol) of the compound indicated in the title of example 23 gH and 0.67 g of anhydrous lithium chloride « (15.864 mmol) at 402С are dissolved with stirring in 100 ml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature are mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.82 g (15.84 mmol) and with a solution of 9.08 g t s (15.84 mmol) of gadolinium complex h 10-(2 -hydroxy-3-aminopropyl)-4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (see preparation in
МО 97/02051) у ЗОмл диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,84ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодііміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної - вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують сл дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для одночасного очищення від низькомолекулярних компонентів, які можливо ще присутні у ньому, піддають ультрафільтрації через о ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершенняMO 97/02051) in 3 ml of dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 3.27 g (15.84 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the above-mentioned compound is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, the remaining dicyclohexylurea, which has not dissolved, and the filtrate for desalting and simultaneous purification from low molecular weight components are filtered off. which may still be present in it, are subjected to ultrafiltration through an ultrafiltration membrane AMISOM UM-3 (limit permeability: З000Da) Retentate at the end
Фу 20 ліофілізують.Fu 20 is lyophilized.
Вихід: 18,71г (80,2905 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 18.71 g (80.2905 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Т» Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,870.T» H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 4.870.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,24 Н 3,83 М 7,61 Е 21,92 5 2,18 ба 10,67 виявл.: С 34,26 Н 3,79 М 7,58 Е 21,87 5 2,18 ба 10,68Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 34.24 N 3.83 M 7.61 E 21.92 5 2.18 ba 10.67 found: C 34.26 N 3.79 M 7 ,58 E 21.87 5 2.18 ba 10.68
ГФ) Приклад 24 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова де кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тет ра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 6о До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 1542 вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану і мл хлороформу при 02С в атмосфері азоту додають 33,04г (25,О0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 18в сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на 62 силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 45,87г (78,095 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.HF) Example 24 a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-yl3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-10-(2 ,6-M,M'-bis(1-0O-A-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)|-I -lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 6o To a solution of 27.0 g (24.4 mmol) of the secondary amine obtained in example 1542 in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and ml of chloroform at 02С in a nitrogen atmosphere, add 33.04 g (25.00 mmol) of the compound indicated in the title of example 18c, dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran After that, a total of 18.0 g (36.bmmol) of EEDH (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) are added in portions at 09C and left overnight for stirring at room temperature. Then the mixture is concentrated to dryness in a vacuum and the obtained oil is chromatographed on 62 silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 25:11). In this way, 45.87 g (78.095 from theory, in terms of the amount of secondary amine used) of the title compound are obtained in the form of coloring oil
Елементний аналіз: розр.: С 59,30 Н 5,39 Е 13,40 М 4,65 5 1,33 виявл.: С 59,32 Н 5,37 Е 13,37 М 4,70 5 1,34 б) 1--3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)тперазиніамід)-7-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза )І-І-лізил-1,4,7,10-тетраазащшюдодекан 70 24,1г (10,0 ммолів) отриманої в прикладі 24а і вказаної в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з 1,4г каталізатора Перлмана (2096-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.Elemental analysis: solution: C 59.30 H 5.39 E 13.40 M 4.65 5 1.33 found: C 59.32 H 5.37 E 13.37 M 4.70 5 1.34 b ) 1--3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)teraziniamide)-7-(2,6-M,M'-bis(1-0O- A-O-carbonylmethylmannopyranose)I-I-lysyl-1,4,7,10-tetraazaschudodecane 70 24.1 g (10.0 mmol) of the compound obtained in example 24a and indicated in its title is dissolved in 250 ml of ethanol and mixed with 1, 4 g of Perlman's catalyst (2096 Ra/C). After that, hydrogenation is carried out until the quantitative absorption of hydrogen, after which the catalyst is removed by vacuum filtration, washed thoroughly with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. The product is obtained as a highly viscous yellow oil.
Вихід: 12,80г (90,190 від теорії).Yield: 12.80g (90.190 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 39,72 Н 4,89 Р 22,73 М 7,88 5 2,26 виявл.: С 39,72 Н 4,87 Е 22,77 М 7,90 5 2,24 в) 1-43-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноз а)|-І-лізил-4,10-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазац иклододекан, дигадолінієвий-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 246) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г сч ов (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г о (8,8ммоля) і з 5,68г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 246 сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману «І суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують о дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від со низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують. оElemental analysis: solution: C 39.72 H 4.89 P 22.73 M 7.88 5 2.26 found: C 39.72 H 4.87 E 22.77 M 7.90 5 2.24 ) 1-43-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-7-(2,6-M,M'-bis(1-0O-A -O-carbonylmethylmannopyranose a)|-I-lysyl-4,10-bis(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)|- 1,4,7,10-tetraazac cyclododecane, digadolinium-complex 5.54 g (8.6 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 246) described |in application OE 19728954 SI| in example Ж1й ba -complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 0.37 g of sodium chloride (8.mmol ) of anhydrous lithium chloride at 40 C is dissolved with stirring in bOml of absolute dimethyl sulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01 g (8.8 mmol) and with 5.68 g (4.0 mmol) of the compound indicated in the title of example 246 , dissolved in 40 ml of absolute g about dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 1.82 g (8.mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The obtained "I" suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the compound specified above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, filtered through undissolved dicyclohexylurea, and the filtrate is used for desalting and for cleaning from low molecular weight components pass through an ultrafiltration membrane AMISOM U UM-3 (limit permeability: 300 ODa). The retentate is finally lyophilized. at
Вихід: 8,52г (80,695 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента) у /Їч« вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 8.52 g (80.695 from theory; in terms of the amount of diamine component used) in the form of a colorless lyophilizate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,0990.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 6.0990.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): « розр.: С 38,61 Н 4,76 М 9,53 Е 12,21 са 11,89 5 1,12 виявл.: С 38,57 Н 4,82 М 9,52 Е 12,21 ба 11,93 5 1,15 - с Приклад 25 ц а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова ,» кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4, б-тетра-О-бензилманопіраноза))-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододеканElemental analysis (in terms of anhydrous substance): " solution: C 38.61 N 4.76 M 9.53 E 12.21 sa 11.89 5 1.12 detected: C 38.57 N 4.82 M 9.52 E 12.21 ba 11.93 5 1.15 - s Example 25 c a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-і3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl- 5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-10-(2,6-M,M'-bis(1-0O-A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4, b- tetra-O-benzylmannopyranose))-I -lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 1542 вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану - І і 1Бмл хлороформу при 02С в атмосфері азоту додають З35,80г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 17д сл сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при і95) кімнатній температурі. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на бо 50 силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 49,48г (80,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді ї» безбарвного масла.To a solution of 27.0 g (24.4 mmol) of the secondary amine obtained in Example 1542 in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran - I and 1 B ml of chloroform at 02С in a nitrogen atmosphere, add 35.80 g (25.0 mmol) of the compound indicated in the title of Example 17d, sl, dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.0 g (36.bmmol) of EEDH (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) is added in portions at 09C and left overnight for stirring at 95°C at room temperature. Then the mixture is concentrated to dryness in a vacuum and the resulting oil is chromatographed on bo 50 silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 20:11). In this way, 49.48 g (80.495 from theory, calculated on the amount of secondary amine used) of the title compound in the form of a colorless oil are obtained.
Елементний аналіз: розр.: С 60,47 Н 5,79 Е 12,80 М 4,44 5 1,27 виявл.: С 60,52 Н 5,77 Е 12,77 М 4,50 5 1,30 о б) 1--3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(2,6-Н,М'-біс(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіра їмо) ноза)|-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 25,2г (10,0ммолів) отриманої в прикладі 25а і вказаної в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл бО етанолу і змішують з 1,8г каталізатора Перлмана (2096-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.Elemental analysis: solution: C 60.47 H 5.79 E 12.80 M 4.44 5 1.27 found: C 60.52 H 5.77 E 12.77 M 4.50 5 1.30 o b) 1--3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-7-(2,6-H,M'-bis(1-0О -А-О-(5-carbonyl)pentylmanopyrimone)|-I-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 25.2 g (10.0 mmol) of the compound obtained in example 25a and specified in its title is dissolved in 250 ml of ethanol and mix with 1.8 g of Perlman's catalyst (2096 Pa/C). After that, it is hydrogenated until the quantitative absorption of hydrogen, after which the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. The product is obtained in the form of a highly viscous yellow oil.
Вихід: 14,11г (92,590 від теорії).Yield: 14.11g (92.590 from theory).
Елементний аналіз: 65 розр.: С 49,60 Н 7,20 РЕ 21,17 М 7,34 5 2,10 виявл.: С 49,62 Н 7,17 Е 21,20 М 7,30 5 2,14 -Б4-Elemental analysis: 65 resolution: C 49.60 H 7.20 RE 21.17 M 7.34 5 2.10 detection: C 49.62 H 7.17 E 21.20 M 7.30 5 2.14 -B4-
в) 1-43-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіра ноза)|-І -лізил-4,10-бісІ1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетрааc) 1-43-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-7-(2,6-M,M'-bis(1-0O- А-О-(5-carbonyl)pentylmanopyranose)|-I -lysyl-4,10-bisI1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5- ylpentanoyl)|-1,4,7,10-tetraa
Зациклододекан, дигадолінієвий комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 256) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й (за-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 9С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного 7/0 диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 6,10г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 256 сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку 75 сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.Zacyclododecane, digadolinium complex 5.54 g (8.6 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 256) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31 (a complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.37 g (8.mmol) of anhydrous lithium chloride at 40 9C is dissolved with stirring in bOml of absolute 7/0 dimethylsulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01g (8.8mmol) and with 6.10g (4.0mmol) of the compound specified in the title of Example 256, dissolved in 40 ml of absolute dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 1.82 g (8.mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours at room temperature. The resulting suspension is then mixed with with a sufficient amount of acetone until the compound specified above in title 75 is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, the undissolved dicyclohexylurea is filtered off, and the filtrate for desalting and for purification from low molecular weight components is passed through an ultrafiltration membrane AMISOM U UM-3 (limit permeability: 300ODa) The retentate is lyophilized at the end.
Вихід: 9,2бг (84,095 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 9.2 bg (84.095 from theory; in terms of the amount of diamine component used) in the form of a colorless lyophilizate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,8990.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 5.8990.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,52 Н 5,16 М 9,15 Е 11,72 ба 11,41 5 1,16 виявл.: С40,57 Н 5,20 М 9,12 Е 11,69 са 11,43 5 1,18 сElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 40.52 N 5.16 M 9.15 E 11.72 ba 11.41 5 1.16 found: C 40.57 N 5.20 M 9, 12 E 11.69 s 11.43 5 1.18 s
Приклад 26 о а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-бензилоксикарбоніл-і -лізину 19,02г (50,Оммолів). А-М-(бензилоксикарбоніл)-Е-М'-(трет-бутилоксикарбоніл)-І -лізину (постачається фірмоюExample 26 o a) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 6-M-tert-butyloxycarbonyl-2-M-benzyloxycarbonyl-i-lysine 19.02g (50.Omol). A-M-(benzyloxycarbonyl)-E- M'-(tert-butyloxycarbonyl)-I-lysine (supplied by the company
Васпет) розчиняють у 15О0мл абсолютного тетрагідрофурану. Далі при 0 9С по краплях додають 8,31г (50, Оммолів) карбонілдімідазолу і 5,03г (50,О0ммолів) триєтиламіну, розчинених у 7бмл сухого Ж тетрагідрофурану, і протягом 10Охв. перемішують при цій температурі. Потім при 092С по краплях додають розчин с 48,42г (50,О0ммолів) перфтороктилсульфонілпіперазину і 5,03г (50, О0ммолів) триетиламіну в 250мл сухого тетрагідрофурану. Після перемішування протягом ночі тетрагідрофуран відганяють у вакуумі й отримане масло со хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 15:11). Таким шляхом одержують ю 49,48г (80,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. і -Vaspet) is dissolved in 1500 ml of absolute tetrahydrofuran. Then, at 0 9C, add 8.31 g (50.0 mmol) of carbonyldimidazole and 5.03 g (50.00 mmol) of triethylamine, dissolved in 7 bml of dry Ж tetrahydrofuran, dropwise, and for 10 minutes. stirred at this temperature. Then, at 092C, a solution of 48.42 g (50.00 mmol) of perfluorooctylsulfonylpiperazine and 5.03 g (50.00 mmol) of triethylamine in 250 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise. After stirring overnight, the tetrahydrofuran was distilled off in vacuo and the resulting oil was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 15:11). In this way, 49.48 g (80.495 from theory, in terms of the amount of secondary amine used) of the title compound in the form of a colorless oil are obtained. and -
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,01 Н 3,79 М 6,02 Е 34,70 5 3,45 виявл.: С 40,07 Н 3,82 М 6,02 Е 34,67 5 3,48 « б) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-і -лізинуElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: C 40.01 H 3.79 M 6.02 E 34.70 5 3.45 found: C 40.07 H 3.82 M 6.02 E 34 .67 5 3.48 « b) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide of 6-M-tert-butyloxycarbonyl-i-lysine
З0,Ог (32,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2ба, розчиняють у З0Омл ізопропанолу і змішують ші с з 1,5г каталізатора Перлмана (2095-ний гідроксид паладію на вугіллі). Після цього гідрують протягом 10год. при м кімнатній температурі, при цьому контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує вже на я кількісне гідрогенолітичне відщеплення бензилоксикарбонілзахисної групи після закінчення вказаного вище часу реакції. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок30.0 g (32.2 mmol) of the compound indicated in the title of example 2ba is dissolved in 300 ml of isopropanol and mixed with 1.5 g of Perlman's catalyst (2095 palladium hydroxide on carbon). After that, hydrogenate for 10 hours. at m room temperature, while monitoring the course of the reaction by thin-layer chromatography already indicates quantitative hydrogenolytic cleavage of the benzyloxycarbonyl protecting group after the end of the above-mentioned reaction time. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness under vacuum. Received balance
Ххроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:1). Таким шляхом одержують - 25,13г (98,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. сл Елементний аналіз: розр.: С 34,68 Н 3,67 Е 40,55 М 7,03 5 4,03 (95) виявл.: С 34,72 Н 3,70 Е 40,60 М 7,01 5 3,98 бо 50 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-(1-5-А-0-(2-карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил манопіраноза|-І -лізину ї» 15,53г. (35,6Оммолів) 3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-тіо-А-ЮО-манопіранозил)пропіонової кислоти (одержання згідно із 9. Наепвіег і ін., Віосопішдае Спет. 4 (1993), с.855; СПірожшеКу 5. і Їее У.С, БЗупіпевів ої 1-(піо-аідовідез, Сагропудгаїе Кезеагсп 31 (1973), стор.339-346)Ї, а також З3,бОг (35,6б0ммоля) триетиламіну розчиняють у ЗбОмл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах о від -15 до -202С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,6О0ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 75мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного о додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -102С. Після проведення реакції протягом 15бхв. при -159С по краплях при 209С повільно додають розчин 28,35г (35,60ммоля) вказаної в бо заголовку прикладу 226 сполуки і 3,6б0г (35,6бммоля) триетиламіну в 200мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15 С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100Омл і однократно водою порцією 20ООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють бо вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок хроматографують на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:25) як елюенту.Chromatography on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in a ratio of 25:1). In this way, 25.13 g (98.095 from theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil. sl Elemental analysis: solution: C 34.68 H 3.67 E 40.55 M 7.03 5 4.03 (95) found: C 34.72 H 3.70 E 40.60 M 7.01 5 3.98 bo 50 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-tert-butyloxycarbonyl-2-M-(1-5-A-0-(2-carbonyl)ethyl-2,3,4 ,6-tetra-O-acetyl mannopyranose|-I-lysine and» 15.53 g (35.6 mols) 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-A-ХО- mannopyranosyl)propionic acid (obtained according to 9. Naepwieg et al., Viosopishdae Spet. 4 (1993), p. 855; SPirozhsheKu 5. and Yee U.S., BZupipeviv oi 1-(pio-aidovides, Sagropudgaie Kezeagsp 31 (1973) ), p.339-346), as well as 3,bOg (35.6 b0mmol) of triethylamine are dissolved in 30 ml of dry tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to a temperature in the range of -15 to -202C at this temperature dropwise with slow stirring add a solution of 4.92 g (35.600 mmol) of isobutyl ether of chloroformic acid in 75 ml of dry tetrahydrofuran, while the rate of dropwise addition should be such that the internal temperature does not exceed -102C. carrying out the reaction within 15 minutes. at -159C dropwise at 209C slowly add a solution of 28.35g (35.60mmol) of the compound indicated in the title of Example 226 and 3.6b0g (35.6bmmol) of triethylamine in 200ml of dry tetrahydrofuran. After carrying out the reaction for one hour at -15 C, and then for two hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The obtained residue is dissolved in 250 ml of ethyl acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 100 ml and once with water in a portion of 20 ml. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl ether of acetic acid is distilled off in a vacuum. The obtained oily residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetic acid/n-hexane (1:25 ratio) as an eluent.
Вихід: 34,21г (79,195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 34.21 g (79.195 from theory) of the compound indicated above in the title in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 39,54 Н 4,23 М 4,61 Р 26,58 5 5,28 виявл.: С 39,49 Н 4,21 М 4,59 Р 26,52 5 5,31 г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 70 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-(1-5-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-І -лізину 29,93г (24,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2бв, суспендують у 400мл абсолютного метанолу і при 593 змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягомElemental analysis: solution: C 39.54 H 4.23 M 4.61 P 26.58 5 5.28 found: C 39.49 H 4.21 M 4.59 P 26.52 5 5.31 g ) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 70 6-M-tert-butyloxycarbonyl-2-M-(1-5-A-0-(2-carbonyl)ethylmannopyranose|-I-lysine 29.93g (24, 64 mmol) of the compound indicated in the title of example 2bv is suspended in 400 ml of absolute methanol and mixed with a catalytic amount of sodium methanolate at 593. After carrying out the reaction for
Згод. при кімнатній температурі контроль за протіканням реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 9:11) указує на вже кількісне перетворення. Для переробки прозорий 75 реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе У |В 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфний залишок очищають хроматографією на силікагелі з використанням 2-пропанолу/етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:1:15) як елюенту.According to at room temperature, control of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform/methanol in the ratio 9:11) indicates an already quantitative transformation. For processing, the clear 75 reaction solution is neutralized by mixing it with the cation exchange resin Atregije U|B 120 (H"-form), the ionite is removed by vacuum filtration, and the methanol filtrate obtained in this way is distilled off in a vacuum until a dry residue is obtained. The resulting amorphous residue is purified by chromatography on silica gel with using 2-propanol/ethyl acetic acid/n-hexane (in a 1:1:15 ratio) as an eluent.
Вихід: 23,42г (90,89 від теорії) безбарвного в'язкого масла.Yield: 23.42 g (90.89 from theory) of colorless viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 36,72 Н 4,14 М 5,35 Р 30,85 5 6,13 виявл.: С 36,69 Н 4,11 М 5,35 Е 30,82 5 6,11 д) (1-«(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(11-5-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-І -лізину 20,93г (20,О0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 2бг сполуки при 09С розчиняють при інтенсивному Ге перемішуванні в суміші з Хомл трифтороцтової кислоти і 100мл дихлорметану і перемішують протягом 1Охв. при (5) цій температурі. Після цього суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води. Значення рн цього водного розчину, який місить продукт, встановлюють на 9,5, додаючи по краплях 2-молярний водний їдкий натрій. Далі водний розчин, який містить продукт, для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну «І мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З3000Да). Ретентат на завершення ліофілізують. соElemental analysis: solution: C 36.72 H 4.14 M 5.35 P 30.85 5 6.13 found: C 36.69 H 4.11 M 5.35 E 30.82 5 6.11 d ) (1-«(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 2-M-(11-5-A-0-(2-carbonyl)ethylmannopyranose|-I-lysine 20.93 g (20.00 mmol) of the compound specified in the title of example 2b at 09C is dissolved under vigorous stirring in a mixture of 100 ml of trifluoroacetic acid and 100 ml of dichloromethane and stirred for 1 hour at (5) this temperature. After that, the mixture is evaporated to dryness under vacuum and the residue is dissolved in 150 ml of water. The pH value of this aqueous solution, which contains the product , set to 9.5, adding 2-molar aqueous caustic sodium drop by drop. Next, the aqueous solution containing the product is subjected to ultrafiltration through the AMISOM UM-3 ultrafiltration "I membrane" for desalination and simultaneous purification from possible low-molecular components still present in it (limiting permeability: C3000Da). Finally, the retentate is lyophilized
Вихід: 17,79г (942965 від теорії) вільного аміну у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 17.79 g (942965 from theory) of free amine in the form of a colorless lyophilizate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,0990. оH2O content (when using Karl Fischer's reagent): 3.0990. at
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): ю розр.: С 34,26 Н 3,73 М 5,92 Е 34,12 5 6,77 виявл.: С 34,26 Н 3,79 М 5,88 Е 34,07 5 6,80 - е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(11-8-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-6--(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпен таноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-І -лізину, гадолінієвий комплекс « 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 2бд) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу т с 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г "» безводного хлориду літію (8,8ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного " диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,вммоля) і з 3,78г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 2бд сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г - (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману с суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, о яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентівElemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 34.26 Н 3.73 М 5.92 Е 34.12 5 6.77 found.: С 34.26 Н 3.79 М 5.88 Е 34.07 5 6.80 - e) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(11-8-A-0-(2-carbonyl)ethylmannopyranose|-6--(1,4,7 -tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-I-lysine, gadolinium complex « 5.54 g (8, 6 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 2bd) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31 of the ba-complex ts 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3 -azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.37 g of anhydrous lithium chloride (8.8 mmol) at 40 C are dissolved with stirring in bOml of absolute dimethyl sulfoxide and at at this temperature, it is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01 g (8.mmol) and with 3.78 g (4.0 mmol) of the compound specified in the title of example 2bd, dissolved in 40 ml of absolute dimethyl sulfoxide . After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 1.82 g - (8.mmol) M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the compound indicated above in the title is completely precipitated, the precipitate is separated by vacuum filtration, dissolved in water, dicyclohexylurea, which has not dissolved, is filtered off, and the filtrate is used for desalting and for cleaning from low molecular weight components
Ге»! 20 пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.Gee! 20 is passed through an ultrafiltration membrane AMISOM UM-3 (permeability limit: 3000Da). The retentate is finally lyophilized.
Т» Вихід: 5,17г (83,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.T» Yield: 5.17 g (83.095 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,4390.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 4.4390.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 25 розр.: С 35,45 Н 4,07 М 8,09 Е 20,72 са 10,09 5 4,11Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): 25 solutions: С 35.45 Н 4.07 М 8.09 Е 20.72 са 10.09 5 4.11
ГФ) виявл.: С 35,50 Н 4,01 М 8,12 Е 20,68 Са 10,13 5 4,14HF) detected: C 35.50 N 4.01 M 8.12 E 20.68 Ca 10.13 5 4.14
Приклад 27 о а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-8-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіраноза)-І -лізину 60 8,02г (13,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| прикладу 4ба (1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-В-ЮО-глюкопіранозид| і 3,24г (28,14ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють у 100мл диметилформаміду і при 09С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіімідом загальною кількістю 5,80г (28,14ммоля). Потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 092 розчин 11,13г бо (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу їв сполуки, розчиненої в ХОмл диметилформаміду, і перемішують -58в-Example 27 o a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1-0-8-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranose) -I -lysine 60 8.02g (13.4mmol) of the compound specified in the title of the described |in the application OE 19728954 SI| of example 4ba (1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-B-ХО-glucopyranoside) and 3.24 g (28.14 mmol) of M-hydroxysuccinimide are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed at 09С in portions with M with ,M'-dicyclohexylcarbodiimide in a total amount of 5.80g (28.14mmol). Then it is stirred for 10 minutes at this temperature. To the solution of the activated complex ether obtained in this way, a solution of 11.13g (13.4mmol) of the specified in the title of the example, the compound was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and stirred -58v-
протягом 2год. при 0 9С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанолwithin 2 hours at 0 9C, and then for 12 hours. at room temperature. To process the precipitated dicyclohexylurea, it is filtered and then the solvent is distilled off to obtain a dry residue. The residue obtained in this way is then chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol
У співвідношенні 20:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).In the ratio of 20:11; chromatography is performed using a solvent gradient, continuously increasing the proportion of ethanol).
Вихід: 12,67г (67,09 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.Yield: 12.67 g (67.09 from theory) of the title compound in the form of a colorless and highly viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 52,77 Н 4,50 М 3,97 Р 22,89 5 2,27 70 виявл.: С 52,75 Н 4,61 М 3,98 Р 22,94 5 2,26 б) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(1-0-8-ЮО-карбонілметилглюкопіраноза)-І -лізину 11,52г (8,17ммоля) отриманої в прикладі 27а сполуки розчиняють у 10О0мл етанолу, змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно 7/5 промивають етанолом (тричі порціями приблизно по 40мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.Elemental analysis: solution: C 52.77 H 4.50 M 3.97 R 22.89 5 2.27 70 found: C 52.75 H 4.61 M 3.98 R 22.94 5 2.26 b) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide. 2-M-(1-0-8-YOO-carbonylmethylglucopyranose)-I-lysine 11.52 g (8.17 mmol) of the compound obtained in example 27a is dissolved in 1000 ml of ethanol, mixed with 0.5 g of Perlman's catalyst (2090 Ra/ cС) and hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed 7/5 with ethanol (three portions of approximately 40 ml each) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the compound specified in the title is obtained in the form of a highly viscous and colorless oil.
Вихід: 7,36бг (98,495 від теорії).Yield: 7.36 bg (98.495 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 Є 35,24 5 3,50 виявл.: С 34,11 Н 3,59 М 6,08 Е 35,23 5 3,52 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М4-(1-0-8-О-карбонілметилглюкопіраноза)-6-М-І|1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(аза-4-оксо-5-метил-5-ілпента ноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І -лізину, Са-комплекс 9,98г (15,84ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового сElemental analysis: solution: C 34.07 H 3.63 M 6.11 E 35.24 5 3.50 found: C 34.11 H 3.59 M 6.08 E 35.23 5 3.52 ) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M4-(1-0-8-O-carbonylmethylglucopyranose)-6-M-I|1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(aza-4 -oxo-5-methyl-5-ylpenta noyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecani|-I -lysine, Ca-complex 9.98 g (15.84 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of used amine with
Компонента з прикладу 276) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі Зп ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,6б7г і) (15,864ммоля) безводного хлориду літію при 40 «С розчиняють при перемішуванні в 8Омл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,в4ммоля) і з 7,25г (7,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 276 сполуки, розчиненої в ЗОмл абсолютного «І диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,864ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. ішThe component from example 276) described |in the application OE 19728954 SI| in example Zp of the ba-complex of 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.6b7g and ) (15.864 mmol) of anhydrous lithium chloride at 40 "С is dissolved with stirring in 8 Oml of absolute dimethylsulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.82 g (15.4 mmol) and with 7.25 g (7.19 mmol) specified in of the title of example 276 of the compound dissolved in 30 ml of absolute "I dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 3.27 g (15.864 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. ish
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у со заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від юю низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична /-їч« проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone to completely precipitate the above-mentioned compound, the precipitate is separated by vacuum filtration, dissolved in water, the undissolved dicyclohexylurea is filtered off, and the filtrate is passed through an ultrafiltration membrane for desalination and purification of low molecular weight components. AMISOM UM-3 (limiting permeability: 300 OD) Finally, the retentate is lyophilized.
Вихід: 9,11г (83,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 9.11 g (83.095 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,0296. «H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 4.0296. "
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,37 Н 4,02 М 8,25 Е 21,13 52,10 Са 10,29 - с виявл.: С 35,42 Н 4,07 М 8,18 Е 21,09 5 2,06 ба 10,34 и Приклад 28 ,» а) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-трифторацетилі-ї -лізину 10,0г (11,4бммоля) отриманої в прикладі 16 сполуки розчиняють у 100мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/с) і гідрують до кількісного поглинання водню. Після цього каталізатор -і видаляють вакуум-фільтрацією, промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом сл одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла.Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 35.37 Н 4.02 M 8.25 Е 21.13 52.10 Са 10.29 - with detection: С 35.42 Н 4.07 М 8.18 E 21.09 5 2.06 b 10.34 i Example 28 ,» a) 1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide of 2-M-trifluoroacetyl-y-lysine 10.0 g (11.4 bmmol) obtained in example 16, the compounds are dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 1.0 g of Perlman's catalyst (2095 Ra/s) and hydrogenated until quantitative absorption of hydrogen. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, washed with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the title compound is obtained in the form of a viscous and colorless oil.
Вихід: 8,85г (97,595 від теорії). (95) Елементний аналіз: бу 50 розр.: С 30,31 Н 2,54 М 7,07 Е 47,95 5 4,05 виявл.: С 30,36 Н 2,50 М 7,11 Р 47,99 54,00 чз» б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-трифторацетил-6-М-(1-0О-А-Ю-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізинуYield: 8.85g (97.595 from theory). (95) Elemental analysis: bu 50 resolution: C 30.31 H 2.54 M 7.07 E 47.95 5 4.05 detection: C 30.36 H 2.50 M 7.11 P 47.99 54.00 chz" b) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 2-M-trifluoroacetyl-6-M-(1-0O-A-Y-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4, 6-tetra-O-benzylmannopyranose|-I-lysine
До охолодженого до 02 розчину 29,0г (36б,бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 28а, і 4,05г (40,2бммоля) триетиламіну в 100мл диметилформаміду по краплях додають розчин 27,51г (36,бммоля) вказаної о в заголовку прикладу 17в сполуки в 150мл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха о і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Компоненти, що не розчинилися, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу 60 сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 42,05г (80,4905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.To a solution of 29.0 g (36 b, mmol) of the compound indicated in the title of example 28a and 4.05 g (40.2 b mmol) of triethylamine in 100 ml of dimethylformamide, cooled to 02, a solution of 27.51 g (36, b mmol) of the compound indicated in the title is added dropwise of the compound of example 17c in 150 ml of dimethylformamide. After this addition is complete, the mixture is stirred for another hour at 02C and then overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness in a vacuum and the residue is dissolved in 30 ml of ethyl acetic acid. The undissolved components are filtered and the filtrate is washed twice with a 595% aqueous soda solution in portions of 100 ml. The organic phase 60 is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 25:11). In this way, 42.05 g (80.4905 from theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
Елементний аналіз: розр.: С 50,42 Н 4,51 М 7,96 Р 26,59 5 2,24 бо виявл.: С 50,38 Н 4,50 М 7,91 Р 26,62 5 2,20 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амідElemental analysis: solution: C 50.42 H 4.51 M 7.96 R 26.59 5 2.24 found: C 50.38 H 4.50 M 7.91 R 26.62 5 2.20 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide
6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину 20,0г (14, Оммолів) отриманої в прикладі 286 сполуки розчиняють у 150мл етанолу. Далі додають розчин 2,8г (70,Оммолів) гідроксиду натрію в 25мл дистильованої води і перемішують протягом О,5год. при 50260. Згідно із6-M-(1-0O-A-O-(5-carbonyl)pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose|-I-lysine 20.0 g (14, Ommol) obtained in example 286 compounds are dissolved in 150 ml of ethanol. Next, a solution of 2.8 g (70.Omol) of sodium hydroxide in 25 ml of distilled water is added and stirred for 0.5 h at 50260. According to
Хроматограмою тонкошарової хроматографії до цього моменту часу відбувається кількісне відщеплення захисної групи. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі і шляхом багатократної спільної перегонки з етанолом видаляють сліди води. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 16,66бг (89,395 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. 70 Елементний аналіз: розр.: С 52,25Н 4,91 М 4,20 Р 24,22 5 2,41 виявл.: С 52,30 Н 4,90 М 4,18 Р 24,22 5 2,38 г) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-І -лізину 15,0г (11,25ммоля) отриманої в прикладі 288 сполуки розчиняють у 150мл суміші етанолу і води в 75 співвідношенні 10:11 і змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню при кімнатній температурі і при тиску водню одна атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, залишок промивають сумішшю етанолу і води (у співвідношенні 10:1) ї досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкогоThe chromatogram of thin-layer chromatography until this point in time is the quantitative cleavage of the protective group. Then the mixture is concentrated to dryness in a vacuum and traces of water are removed by repeated co-distillation with ethanol. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in the ratio 20:11). In this way, 16.66 bg (89.395 from theory) of the title compound are obtained as a colorless oil. 70 Elemental analysis: solution: С 52.25Н 4.91 М 4.20 Р 24.22 5 2.41 detected: С 52.30 Н 4.90 М 4.18 Р 24.22 5 2.38 g ) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 6-M-(1-0O-A-O-(5-carbonyl)pentylmannopyranose|-I-lysine 15.0 g (11.25 mmol) of the compound obtained in example 288 is dissolved in 150 ml of the mixture of ethanol and water in a 10:11 ratio of 75 and mixed with 1.0 g of Perlman catalyst (2090 Pa/C). After that, hydrogenation is carried out until quantitative absorption of hydrogen at room temperature and at a hydrogen pressure of one atmosphere. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration , the residue is washed with a mixture of ethanol and water (in a ratio of 10:1) and concentrated to dryness under vacuum. In this way, the title compound is obtained as a viscous
Ї безбарвного масла.Eat colorless oil.
Вихід: 10,77г (98,490 від теорії).Yield: 10.77g (98.490 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 37,04 Н 4,25 М 5,76 РЕ 33,20 5 3,30 виявл.: С 37,06 Н 4,20 М 5,81 Е 33,19 5 3,30 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід с 8-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіраноза/|-2-М-11,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл пентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-І -лізину, а-комплекс і) 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 28г) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г «І (8,Зммоля) безводного хлориду літію при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г іш (8,8ммоля) і з 3,89г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 28г сполуки, розчиненої в бОмл абсолютного со диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,8ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману юю суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку ч- сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат на « завершення ліофілізують.Elemental analysis: solution: C 37.04 H 4.25 M 5.76 RE 33.20 5 3.30 found: C 37.06 H 4.20 M 5.81 E 33.19 5 3.30 d ) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide with 8-M-(1-0O-A-O-(5-carbonyl)pentylmannopyranose/|-2-M-11,4,7-tris(carboxylatomethyl)- 10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl pentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane|-I -lysine, a-complex i) 5.54g (8.6mmol, 2 ,2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 28d) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31 of the ba-complex 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1 . hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01 g (8.8 mmol) and from 3.89 g (4.0 mmol) of the compound indicated in the title of Example 28, dissolved in bOml of absolute sodium dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature the reaction solution is mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The obtained suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until complete precipitation of the h-compound indicated above in the title, the precipitate is separated by vacuum filtration, dissolved in water, the undissolved dicyclohexylurea is filtered off, and the filtrate for desalting and for purification from low molecular weight components is passed through an ultrafiltration AMISOM UM-3 membrane (permeability limit: 3000Da) The retentate is lyophilized at the end.
Вихід: 4,81г (75,99 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. - с Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 8,9890. и Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): є» розр.: С 37,15 Н 4,39 М 7,96 Е 20,38 са 9,92 52,02 виявл.: С 37,27 Н 4,40 М 8,02 Е 20,31 са 10,00 5 1,98Yield: 4.81 g (75.99 from theory) in the form of a colorless lyophilisate. - with H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 8.9890. и Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): yes" solution: С 37.15 Н 4.39 М 7.96 Е 20.38 са 9.92 52.02 detect.: С 37.27 Н 4.40 M 8.02 E 20.31 sa 10.00 5 1.98
Приклад 29 -і а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(1-0-8-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіраноза)-10-73-оксапентан- 1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин) амід)-1,4,7,10-тетраазацикло до декан (95) До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 1542 вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурануExample 29 - and a) 1,7-bis(benzyloxycarbonyl)-4-(1-0-8-O-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylgalactopyranose)-10-73-oxapentane-1 ,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine)amide)-1,4,7,10-tetraazacyclo do decane (95) To a solution of 27.0 g (24.4 mmol) of the obtained in example 1542 secondary amine in a mixture with 150 ml of tetrahydrofuran
Фу 50 і 15мл хлороформу при 02С в атмосфері азоту додають 35,80г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 17д сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г їз» (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 32,11г (78,0905 від теорії, у Перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді о безбарвного масла.Fu 50 and 15 ml of chloroform at 02C in a nitrogen atmosphere add 35.80 g (25.0 mmol) of the compound indicated in the title of example 17d, dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.0 g (36.bmmol) of EEDH (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) is added in portions at 09C and left overnight for stirring at room temperature. Then it is concentrated to dryness under vacuum and the obtained oil is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane/isopropanol in a ratio of 20:11). This way, 32.11 g (78.0905 from theory, calculated on the amount of secondary amine used) of the title compound are obtained as a colorless oil .
Елементний аналіз: о розр.: С 54,09 Н 4,72 Е 19,14 М 4,98 5 1,90 виявл.: С 54,12 Н 4,77 Е 19,17 М 5,03 5 1,90 бо б). 1--1-0-8-О-карбонілметилгалактопіраноза)-7-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10-тетраазациклододеканElemental analysis: solution: C 54.09 H 4.72 E 19.14 M 4.98 5 1.90 found: C 54.12 H 4.77 E 19.17 M 5.03 5 1.90 because b). 1--1-0-8-O-carbonylmethylgalactopyranose)-7-(3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-1,4,7 ,10-tetraazacyclododecane
ЗО,Ог (17,77ммоля) отриманої в прикладі 29а і вказаної в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з З,Ог каталізатора Перлмана (2095-ного Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і бо досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.3,Og (17.77 mmol) of the compound obtained in example 29a and indicated in its title is dissolved in 250 ml of ethanol and mixed with 3,Og of Perlman's catalyst (2095 Pa/C). After that, it is hydrogenated until the quantitative absorption of hydrogen, after which the catalyst is removed by vacuum filtration, thoroughly washed with ethanol and then concentrated to dryness in a vacuum. The product is obtained in the form of a highly viscous yellow oil.
Вихід: 17,89г (95,190о від теорії).Yield: 17.89g (95.190o from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 4,09 Р 30,50 М 7,94 5 3,03 виявл.: С 36,26 Н 4,12 Е 30,46 М 7,90 5 3,04 в). 1-41-0-8-О-карбонілметилгалактопіраноза)-7-3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-4,10-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4 -оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс 5,54г (8,6ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового 7/0 КХомпонента з прикладу 296) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі 31 Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 9С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,вммоля) і з 2,11г (2,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 296 сполуки, розчиненої в 25мл абсолютного 7/5 диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.Elemental analysis: solution: C 36.30 H 4.09 P 30.50 M 7.94 5 3.03 found: C 36.26 H 4.12 E 30.46 M 7.90 5 3.04 in ). 1-41-0-8-O-carbonylmethylgalactopyranose)-7-3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oyl-5-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide)-4,10-bis(1 ,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane , digadolinium complex 5.54 g (8.6 mmol, 4.4 molar equivalents in terms of the amount of used amine 7/0 KHomponent from example 296) described |in application OE 19728954 CI| in example 31 of Ca-complex 10-(4-carboxy -1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (and 0.37 g (8.mmol) of anhydrous lithium chloride at 40 9С are dissolved at stirring in bOml of absolute dimethylsulfoxide and at this temperature is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.01g (8.mmol) and with 2.11g (2.0mmol) of the compound indicated in the title of example 296, dissolved in 25ml of absolute 7/5 dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution is mixed with 1.82 g (8 ,mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone to completely precipitate the above-mentioned compound, the precipitate is separated by vacuum filtration, dried, dissolved in water, the undissolved dicyclohexylurea is filtered off, and the filtrate is passed through an ultrafiltration membrane for desalting and purification from low molecular weight components AMISOM IN UM-3 (limiting permeability: 300ODa) Finally, the retentate is lyophilized.
Вихід: 3,29г (72,20 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 3.29 g (72.20 from theory, based on the amount of the amine component used) in the form of a colorless lyophilizate.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,9990. сіH2O content (when using Karl Fischer's reagent): 5.9990. si
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): о розр.: С 36,84 Н 4,37 М 9,82 Е 14,15 са 19,63 5 1,40 виявл.: С 36,87 Н 4,40 М 9,82 Е 14,09 ба 19,59 5 1,38Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): о solution: С 36.84 Н 4.37 М 9.82 Е 14.15 са 19.63 5 1.40 detection: С 36.87 Н 4.40 М 9.82 E 14.09 ba 19.59 5 1.38
Приклад 30 а) Метиловий ефір 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-І -серину ч;ЕExample 30 a) 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-2-M-benzyloxycarbonyl-I-serine methyl ester
У Б5бООмл сухого ацетонітрилу розчиняють 21,42г (39,61ммоля) 2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-О-манопіранози (одержання згідно із ЕР. Копд і ін., У. Сагропуаг. Спет., 16, б (1997), стор.877-890). Після охолодження шо реакційного розчину до 59С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 13,23г..ЙЦ«о (59,52ммоля) триметилсилілового ефіру трифторметансульфонової кислоти в ЗОмл ацетонітрилу, а потім розчин ю 20,06г (79,21ммоля) метилового ефіру М-бензилоксикарбоніл-І -серину (постачається фірмою Васпет) у 5Омл ацетонітрилу, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не їч- перевищувала 102. Після проведення реакції протягом 15год. при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією 200мл. «21.42 g (39.61 mmol) of 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-A-O-mannopyranose (obtained according to ER. Kopd et al., U. Sagropuag. Spet.) are dissolved in B500 ml of dry acetonitrile. 16, b (1997), pp. 877-890). After cooling the reaction solution to 59C at this temperature, a solution of 13.23g (59.52mmol) of trimethylsilyl ether of trifluoromethanesulfonic acid in 30ml of acetonitrile is slowly added dropwise with stirring, and then a solution of 20.06g (79.21mmol) of M-benzyloxycarbonyl-I-serine methyl ether (supplied by Vaspet) in 5 Oml of acetonitrile, while the rate of dropwise addition should be such that the internal temperature does not exceed 102. After conducting the reaction for 15 hours. at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness in a vacuum. The obtained residue is dissolved in 250 ml of ethyl acetic acid and washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate in portions of 100 ml and once with water in a portion of 200 ml. "
Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням ші с етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:5) як елюенту. ч Вихід: 23,6Ог (76,890 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. » Елементний аналіз: розр.: С 71,21 Н 6,37 М 1,81 виявл.: С 71,19 Н 6,41 М 1,79 - б) 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-ьЬ-серин сл 10,Ог (12,900ммоля) отриманої в прикладі Зба сполуки розчиняють у суміші з 20мл метанолу, 20мл води і 5Омл тетрагідрофурану. Далі при кімнатній температурі додають 0,47г (19,35ммоля) гідроксиду літію, розчиненого в і95) 25мл дистильованої води, і потім перемішують протягом бгод. при 602. Контроль за перебігом реакціїAfter drying the organic phase over sodium sulfate, the salt is separated by vacuum filtration and the ethyl acetic acid is distilled off under vacuum. The obtained oily residue is purified on silica gel using 300 ml of ethyl acetic acid/n-hexane (1:5 ratio) as an eluent. h Yield: 23.6Og (76.890 from theory) of the above title compound as a colorless oil. » Elemental analysis: soln.: C 71.21 H 6.37 M 1.81 detected: C 71.19 H 6.41 M 1.79 - b) 3-(1-0-A-0-2, 3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-2-M-benzyloxycarbonyl-l-serine 10.0 g (12.900 mmol) of the compound obtained in Example 3b is dissolved in a mixture of 20 ml of methanol, 20 ml of water and 5 ml of tetrahydrofuran. Next, at room temperature, add 0.47 g (19.35 mmol) of lithium hydroxide dissolved in i95) 25 ml of distilled water, and then stir for 2 hours. at 602. Control over the course of the reaction
Ф 50 тонкошаровою хроматографією (елюент:метиленхлорид/метанол у співвідношенні 10:1) вказує на вже кількісне омилення метилового ефіру з прикладу Зба після закінчення вказаного вище часу реакції. Для переробки розчин, їз» який містить продукт, досуха концентрують у вакуумі й отриманий залишок у теплих умовах (приблизно 602) розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти. Після цього отриману таким шляхом етилацетатну фазу двічі промивають 15956-ний водною соляною кислотою порціями по 5Омл і однократно дистильованою водою 29 порцією 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють у вакуумі. ЗалишокФ 50 by thin-layer chromatography (eluent: methylene chloride/methanol in a ratio of 10:1) indicates already quantitative saponification of the methyl ether from example Zba after the end of the above-mentioned reaction time. For processing, the solution containing the product is concentrated to dryness in a vacuum, and the resulting residue is dissolved in 250 ml of ethyl acetic acid under warm conditions (approximately 602). After that, the ethyl acetate phase obtained in this way is washed twice with 15956 aqueous hydrochloric acid in portions of 5 Oml and once with distilled water 29 in a portion of 100 ml. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under vacuum. Remainder
ГФ) хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан"оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 5:1). Таким шляхом одержують 8,40г (85,79 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. о Елементний аналіз: розр.: С 70,94 Н 6,22 М 1,84 60 виявл.: С 70,97 Н 6,30 М 1,78 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-І -серинуHF) is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane-ethyl acetic acid in a ratio of 5:1). In this way, 8.40 g (85.79 from theory) of the compound indicated in the title are obtained in the form of a colorless oil. o Elemental analysis: .: C 70.94 H 6.22 M 1.84 60 found.: C 70.97 H 6.30 M 1.78 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 3-(1-0-А) -0-2,3,4,6-tetra-O-benzylmannopyranose)-2-M-benzyloxycarbonyl-I-serine
До 13,86бг (244Оммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033), розчиненого в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу, при 09С в атмосфері азоту по краплях бо додають 20,57г (27,0ммоля) отриманої відповідно до прикладу 306 карбонової кислоти, розчиненої в 50Омл тетрагідрофурану. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 18,0г (36б,бОммолів) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин концентрують у вакуумі й отримане винятково в'язке маслоTo 13.86 bg (244 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (obtained according to OE 19603033), dissolved in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform, at 09C in a nitrogen atmosphere, 20.57 g (27.0 mmol) obtained according to example 306 are added dropwise. of carboxylic acid dissolved in 50 Oml of tetrahydrofuran. After that, a total of 18.0 g (36 b, bOmol) of EEDH (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) are added in portions at 0 9C and left overnight for stirring at room temperature. For processing, the reaction solution is concentrated in a vacuum and obtained extremely viscous oil
Ххроматографують на силікагелі з використанням суміші н-гексан/ізопропанол (у співвідношенні 15:1) як елюенту.Chromatography on silica gel using a mixture of n-hexane/isopropanol (in a ratio of 15:1) as an eluent.
Таким шляхом одержують 17,0г (79,6905 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного первинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного в'язкого масла.In this way, 17.0 g (79.6905 from theory, in terms of the amount of primary amine used) of the title compound are obtained in the form of a colorless viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 51,53 Н 4,23 М 3,15 Р 25,65 5 2,41 70 виявл.: С 51,48 Н 4,27 М 3,10 РЕ 25,71 5 2,35 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 3-(1-0-А-О-манопіраноза)-І -серину 15,0г (11,41ммоля) отриманої відповідно до прикладу ЗОв сполуки розчиняють у 200мл етанолу і змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього реакційний розчин гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню (приблизно протягом 8год.). Для 7/5 переробки каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями приблизно по 10Омл) і етанольний фільтрат, який містить продукт, досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.Elemental analysis: solution: C 51.53 H 4.23 M 3.15 P 25.65 5 2.41 70 found: C 51.48 H 4.27 M 3.10 RE 25.71 5 2.35 d) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 3-(1-0-A-O-mannopyranose)-I-serine 15.0 g (11.41 mmol) of the compound obtained according to example 3b is dissolved in 200 ml of ethanol and mixed with 1 .5 g of Perlman's catalyst (2095 Ra/C). After that, the reaction solution is hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere (Tatm.) until hydrogen absorption stops (approximately within 8 hours). For 7/5 processing, the catalyst is removed under vacuum -filtration, washed thoroughly with ethanol (two portions of approximately 10 Oml) and the ethanol filtrate containing the product concentrated to dryness in a vacuum.Thus, the title compound is obtained as a highly viscous and colorless oil.
Вихід: 8,79г (94,095 від теорії).Yield: 8.79g (94.095 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 30,78 Н 3,20 М 5,13 Р 39,41 5 3,91 виявл.: С 30,87 Н 3,14 М 5,19 Е 39,50 5 3,88 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 3-(1-0-А-О-манопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-т етраазациклододекані-І-серину, са-комплекс сElemental analysis: solution: C 30.78 H 3.20 M 5.13 P 39.41 5 3.91 found: C 30.87 H 3.14 M 5.19 E 39.50 5 3.88 d ) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 3-(1-0-A-O-mannopyranose)-2-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4 -oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-t tetraazacyclododecane-I-serine, sa-complex with
Перемішану суспензію 5,7г (9, 0бммоля, відповідає 1,5 молярних еквівалентів у перерахунку на кількість використовуваної сполуки, вказаної в заголовку прикладу ЗОг (первинного аміну)) описаного |в заявці ОЕ о 19728954 СІ у прикладі Зп сСа-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти в 7бмл абсолютного диметилсульфоксиду при 702 змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після ЗО-хвилинного «І перемішування при 702С прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год. при 70 «С. Після охолодження ї-о реакційного розчину до 102 змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин (зе) перемішують ще протягом год. при 02С, а потім протягом 12год. при 222С. Отриманий таким шляхом розчин юA mixed suspension of 5.7 g (9.0 bmmol, corresponds to 1.5 molar equivalents in terms of the amount of the compound used, indicated in the title of example 30 (primary amine)) described in the OE application of 19728954 CI in the example of Zp cCa-complex 10-( 4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid in 7 bml of absolute dimethyl sulfoxide at 702 is mixed with 0.68 g (15.9 mmol ) of lithium chloride. After stirring for 30 minutes at 702C, the clear reaction solution is mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount of 1.83 g (15.9 mmol) in portions, and the reaction mixture is kept for another hour. at 70 "С. After cooling the reaction solution to 102, it is mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the reaction solution (ze) is stirred for another hour. at 02C, and then for 12 hours. at 222C. The solution obtained in this way
М-гідроксисукцинімідоефіру Са-комплексуM-hydroxysuccinimidoether of the Ca-complex
Зо /10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти потім по в. краплях змішують при 222 з розчином 4,94г (6б,0З3ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗОг сполуки в 15мл абсолютного диметилсульфоксиду і після цього перемішують ще протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин при 222С по краплях повільно додають до суміші розчинників, що складається з « 250мл ацетону і 250мл 2-пропанолу, при цьому вказана в заголовку сполука протягом 12год. повністю випадає в З 70 осад при 102С у вигляді масла ясно-жовтого кольору. Надосадовий елюент обережно декантують і маслянистий с продукт розчиняють у 200мл дистильованої води, при цьому такий продукт повністю переходить у розчин з "з утворенням водного розчину вказаної вище в заголовку сполуки, що має ясно-жовте забарвлення. Далі цей водний розчин, що містить продукт, спочатку фільтрують через мембранний фільтр, а потім для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів його тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну -1 но мембрану УМ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: З000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують. 1 Вихід: 8,63Зг (80,295 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної сполуки, вказаної в заголовку сю прикладу ЗоОг) у вигляді безбарвного ліофілізату зі вмістом води 7,6595.Zo /10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid then according to v. dropwise mixed at 222 with a solution of 4.94g (6b.03mmol) of the compound indicated in the title of Example 3g in 15ml of absolute dimethylsulfoxide and then stirred for another 12h. at room temperature. For processing, the reaction solution at 222С is slowly added dropwise to a mixture of solvents consisting of 250 ml of acetone and 250 ml of 2-propanol, while the compound specified in the title is added over 12 hours. completely precipitates in Z 70 at 102С in the form of light yellow oil. The supernatant eluent is carefully decanted and the oily product c is dissolved in 200 ml of distilled water, while this product is completely transformed into a solution with "with the formation of an aqueous solution of the compound indicated above in the title, which has a clear yellow color. Then this aqueous solution containing the product, first it is filtered through a membrane filter, and then, for desalination and to separate low-molecular components, it is subjected to ultrafiltration three times through an ultrafiltration membrane UM3 (AMISOMU, limit permeability: 3000Da). The retentate obtained as a result is finally lyophilized. 1 Yield: 8.63Zg ( 80.295 from the theory, in terms of the amount of the compound used, indicated in the title of this example (ZoOg) in the form of a colorless lyophilizate with a water content of 7.6595.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): (о) 50 розр.: С 33,57 Н 3,80 М 7,83 Е 22,57 са 10,99 5 2,24Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): (o) 50 resolution: С 33.57 Н 3.80 М 7.83 Е 22.57 са 10.99 5 2.24
ГТ» виявл.: С 33,57 Н 3,76 М 7,82 Е 22,63 са 11,06 52,18GT" revealed: C 33.57 H 3.76 M 7.82 E 22.63 sa 11.06 52.18
Приклад 31 а) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(О-В-О-галактопіранозил-(1 - 54)-глюконозил|-І -лізинуExample 31 a) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(O-B-O-galactopyranosyl-(1-54)-gluconosyl|-I-lysine
До перемішаного розчину 4,98г (б,Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, у 40мл абсолютного (Ф. диметилсульфоксиду при кімнатній температурі по краплях додають розчин 13,3г (37,2ммоля) ко О-в-О-галактопіранозил-(1- »4)-О-глюконо-1,5--лактону |лактобіонолактон; одержання згідно із (а) УМШіатвA solution of 13.3 g (37.2 mmol) of О-в-О-galactopyranosyl- (1-»4)-O-glucono-1,5--lactone | lactobionolactone; production according to (a) UMShiatv
Т.У., Ріеззаз М.К., Соїдвівїп 1І.)., Сагропуадг. Кевз. 67, СІ. (1978); (6) Корауавзпі К., Бцитіото Н, Іпа У., бр Роїут. У. 17 (1985), с.567; (в) Ніготі Кпапо, Каїзико Зопда і АуаКо Козака, Віосопійдаєєе Спет. 6 (1995), стор.131-134)| у 40мл абсолютного диметил сульфоксиду. Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім перемішують протягом 14год. при 402С. Для переробки розчин змішують при кімнатній температурі з 500мл абсолютного 2-пропанолу, отриманий безбарвний осад відокремлюють вакуум-фільтрацією за допомогою фрити 4 і потім ретельно промивають абсолютним 2-пропанолом загальною кількістю 250мл. Отриману таким шляхом 65 тверду речовину далі розчиняють у ЗбОмл дистильованої води і тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: З000Да). Подібна триразова ультрафільтрація дозволяє відокремити від цільового продукту надлишок лактобіонолактону, а також можливо ще присутні низькомолекулярні компоненти. Осад на ультрафільтраційній мембрані в завершення повністю розчиняють у З0Омл дистильованої води і ліофілізують.T.U., Riezzaz M.K., Soidvivip 1I.), Sagropuadg. Caves. 67, SI. (1978); (6) Korauavzpi K., Bcitioto N, Ipa U., Br Royut. U. 17 (1985), p. 567; (c) Nigoti Kpapo, Kaiziko Zopda and AuaKo Kozaka, Viosopiidaeeee Spet. 6 (1995), pp. 131-134)| in 40 ml of absolute dimethyl sulfoxide. The reaction solution obtained in this way is then stirred for 14 hours. at 402C. For processing, the solution is mixed at room temperature with 500 ml of absolute 2-propanol, the resulting colorless precipitate is separated by vacuum filtration using frit 4 and then thoroughly washed with absolute 2-propanol in a total amount of 250 ml. The 65 solid substance obtained in this way is further dissolved in ZbOml of distilled water and subjected to ultrafiltration three times through an ultrafiltration membrane UM3 (AMISOM, limit permeability: З000Da). Such a three-time ultrafiltration allows to separate the excess of lactobionolactone from the target product, as well as possible low molecular weight components. Finally, the precipitate on the ultrafiltration membrane is completely dissolved in 30 ml of distilled water and lyophilized.
Вихід: 6,51г (92,790 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.Yield: 6.51 g (92.790 from theory) in the form of a colorless lyophilisate.
Вміст води: 10,0395.Water content: 10.0395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,98 Н 4,05 М 4,79 Р 27,58 5 2,74 виявл.: С 39,04 Н 4,09 М 4,82 Е 27,61 52.71 70 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(ІО-В-ЮО-галактопіранозил-(1-- 54)-глюконозилі-І -лізину 5,О0г (4,27ммоля) отриманої в прикладі З1а сполуки розчиняють у 1О00О0мл етанолу, змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С) і гідрують до кількісного поглинання водню при тиску водню 1 атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, потім промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного і в'язкого масла.Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 38.98 Н 4.05 М 4.79 Р 27.58 5 2.74 found.: С 39.04 Н 4.09 М 4.82 Е 27 ,61 52.71 70 b) (1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(IO-B-ЮО-galactopyranosyl-(1-- 54)-gluconosyl-I-lysine 5.00 g (4.27 mmol) the compound obtained in example 31a is dissolved in 100000 ml of ethanol, mixed with 0.5 g of Perlman's catalyst (2095 Pa/C) and hydrogenated until the quantitative absorption of hydrogen at a hydrogen pressure of 1 atmosphere. After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, then washed with ethanol and dried concentrated in vacuo.This way, the title compound is obtained as a colorless and viscous oil.
Вихід: 4,36г (98,595 від теорії).Yield: 4.36g (98.595 from theory).
Елементний аналіз: розр.: С 34,76 Н 3,99 М 5,40 Е 31,51 5 3,09 виявл.: С 34,78 Н 4,04 М 5,34 Е 31,51 5 3,15 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(О-В-О-галактопіранозил-(1.- 54)-глюконозил|/-6-І-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5- ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-І -лізину, Са-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 316) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й (за-комплексу Ге 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г о (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 9С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 3,85г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 316 сполуки, розчиненої в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г « (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману со суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону/2-пропанолу (у співвідношенні 1:11) до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки й осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Отриманий таким (зе) шляхом осад потім розчиняють у ЗООмл води і відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, юElemental analysis: solution: C 34.76 H 3.99 M 5.40 E 31.51 5 3.09 found: C 34.78 H 4.04 M 5.34 E 31.51 5 3.15 ) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(O-B-O-galactopyranosyl-(1.-54)-gluconosyl|/-6-I-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl) -10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-ylpentanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-I-lysine, Ca-complex 5.54 g (8.6 mmol, 2.2 molar equivalents in terms of the amount of the used amine component from example 316) described |in the application OE 19728954 SI| in example 31 (for complex He 10-(4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 0.37 g (8.mmol) of anhydrous lithium chloride at 40 9С are dissolved with stirring in bOml of absolute dimethylsulfoxide and at this temperature are mixed with M-hydroxysuccinimide in a total amount 1.01 g (8.8 mmol) and from 3.85 g (4.0 mmol) of the title compound of Example 316 dissolved in bOml of absolute dimethyl sulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction The aqueous solution is mixed with 1.82 g (8.mmol) of M,M'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred for 12 hours. at room temperature. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone/2-propanol (in a 1:11 ratio) until the title compound is completely precipitated, and the precipitate is separated by vacuum filtration. The precipitate obtained in this way (ze) is then dissolved in 30 ml of water and dicyclohexylurea, which has not dissolved, is filtered off.
Фільтрат тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3) (гранична проникність: З00ОДа). Подібна триразова ультрафільтрація дозволяє відокремити від цільового продукту в. надлишок (З4а-комплексу, а також можливо ще присутні низькомолекулярні компоненти. Осад на ультрафільтраційній мембрані в завершення повністю розчиняють у 500мл дистильованої води і ліофілізують.The filtrate is subjected to ultrafiltration three times through an ultrafiltration membrane AMISOM UM-3) (limit permeability: З00ODa). Such triple ultrafiltration allows to separate from the target product in an excess of the Z4a complex, as well as possible low-molecular components. Finally, the sediment on the ultrafiltration membrane is completely dissolved in 500 ml of distilled water and lyophilized.
Вихід: 4,64г (70,49 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. «Yield: 4.64 g (70.49 from theory) in the form of a colorless lyophilisate. "
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 10,08905.H2O content (when using Karl Fischer's reagent): 10.08905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): З с розр.: С 35,70 Н 4,22 М 7,65 Е 19,59 са 9,54 5 1,95 ч виявл.: С 35,77 Н 4,17 М 7,71 РЕ 19,61 са 9,60 5 1,99 и?Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): C s solution: С 35.70 Н 4.22 М 7.65 Е 19.59 са 9.54 5 1.95 h detection: С 35.77 Н 4, 17 M 7.71 PE 19.61 sa 9.60 5 1.99 i?
Приклад 32 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину і До розчину 100,0г (120,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їв, у 50Омл сухого тетрагідрофурану с при 5027 по краплях додають розчин 21,45г (120,4 моля) 5-глюконолактону в 5Омл тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом Згод. при 602С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха о упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні бу 7020).Example 32 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(2,3,4,5-pentahydroxyhexanoyl)-I-lysine and To a solution of 100.0g (120.4mol) a solution of 21.45 g (120.4 mol) of 5-gluconolactone in 5 Oml of tetrahydrofuran is added dropwise to the compound indicated in the title of the example in 50 Oml of dry tetrahydrofuran at 5027. The mixture is stirred during the Agreement. at 602C and then overnight at room temperature. After that, it is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 7020).
Вихід: 98,37г (8295 від теорії) в'язкого масла.Yield: 98.37 g (8295 from theory) of viscous oil.
Т» Елементний аналіз: розр.: С 38,10 Н 3,70 РЕ 32,02 М 5,55 5 3,18 виявл.: С 38,22 Н 3,79 Е 32,02 М 5,42 5 3,29 29 б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину (ФІ 100,9г (100,0 ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 32а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній о температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.T» Elemental analysis: solution: С 38.10 Н 3.70 РЕ 32.02 М 5.55 5 3.18 found.: С 38.22 Н 3.79 Е 32.02 М 5.42 5 3, 29 29 b) 1-K4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(2,3,4,5-pentahydroxyhexanoyl)-I-lysine (FI 100.9g (100.0 mmol) of the compound specified in the title of example 32a , dissolve in 2000 ml of ethanol and add 10.0 g of palladium catalyst (1090 Pa/C). After that, hydrogenate for 12 hours at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 87,46г (кількісний) безбарвної твердої речовини. бо Елементний аналіз: розр.: С 32,96 Н 3,57 М 6,41 5 3,67 Е 36,93 виявл.: С 32,91 Н 3,72 М 6,34 5 3,50 Е 36,78 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- бо 2-М-(11-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, а-комплексYield: 87.46 g (quantitative) of a colorless solid. bo Elemental analysis: solution: C 32.96 H 3.57 M 6.41 5 3.67 E 36.93 found: C 32.91 H 3.72 M 6.34 5 3.50 E 36.78 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-M-(pentanoyl-3-aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl)|- 2-M-(11-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose|-I-lysine, a-complex
50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану50.0 g (54.55 mmol) of the compound indicated in the title of the example, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109 mol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mol) of the CCa complex 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
Возчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, моля)It is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 102, 16.88 g (81, moles) are added
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. 70 Вміст води: 8,695.Yield: 75.9 g (91.095 from theory) of a colorless solid. 70 Water content: 8.695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.:Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): resolution:
С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 г 21,12 ба 10,28 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 52,15 Р 21,03 са 10,14C 35.34 H 4.09 M 8.24 5 2.10 g 21.12 ba 10.28 found: C 35.28 H 4.15 M 8.19 52.15 R 21.03 sa 10.14
Приклад 33 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,3,4,5-пентапдроксигексанош)-І -лізинуExample 33 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(2,3,4,5-pentapdroxyhexanos)-I-lysine
До розчину 100,0г (120,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, і 12,18г (1204ммоля) триетиламіну в 500мл сухого тетрагідрофурану при 5097 по краплях додають розчин 21,45г (120,4моля) б-глюоконолактону в 5О0мл тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом Згод. при 602С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього додають 400О0мл 595-ної водної соляної кислоти, перемішують протягом 5хХв. при кімнатній температурі, змішують із хлоридом натрію, органічну фазу відокремлюють, сушать її над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).To a solution of 100.0 g (120.4 mmol) of the compound indicated in the title of example iv and 12.18 g (1204 mmol) of triethylamine in 500 ml of dry tetrahydrofuran at 5097 is added dropwise a solution of 21.45 g (120.4 mol) of β-gluconolactone in 500 ml of tetrahydrofuran . The mixture is stirred during the Agreement. at 602C and then overnight at room temperature. After that, add 400O0ml of 595 aqueous hydrochloric acid, stir for 5 minutes. at room temperature, mixed with sodium chloride, the organic phase is separated, dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 100,97г (8295 від теорії) в'язкого масла. сYield: 100.97 g (8295 from theory) of viscous oil. with
Елементний аналіз: о розр.: С 37,58 Н 3,45 Е 31,58 М 5,48 5 3,14 виявл.: С 37,72 Н 3,59 Е 31,72 М 5,42 5 3,29 б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину 100,9г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 32а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають «І 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. ї-оElemental analysis: solution: C 37.58 H 3.45 E 31.58 M 5.48 5 3.14 found: C 37.72 H 3.59 E 31.72 M 5.42 5 3.29 b) 1-K4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 2-M-(2,3,4,5-pentahydroxyhexanoyl)-I-lysine 100.9 g (100, Ommol) of the compound indicated in the title of example 32a is dissolved in 2000 ml of ethanol and add 10.0 g of palladium catalyst (1090 Ra/C). After that, hydrogenate for 12 hours. at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. oh
Вихід: 87,46г (кількісний) безбарвної твердої речовини. соYield: 87.46 g (quantitative) of a colorless solid. co
Елементний аналіз: розр.: С 32,96 Н 3,57 М 6,41 5 3,67 Е 36,93 й виявл.: С 32,91 Н 3,72 М 6,34 5 3,50 Е 36,78 - в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 2-М-(11-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, а-комплекс « 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109,0 моля) хлориду літію і 34,35г (54,55 моля) сСа-комплексу - с 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану а розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля) є» М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уElemental analysis: solution: C 32.96 H 3.57 M 6.41 5 3.67 E 36.93 and found: C 32.91 H 3.72 M 6.34 5 3.50 E 36.78 - c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-M-(pentanoyl-3-aza) -4-oxo-5-methyl-5-yl)|- 2-M-(11-0-A-O-carbonylmethylmannopyranose|-I-lysine, α-complex « 50.0g (54.55mmol) of the specified compound in the title of the example of poison, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mol) of the CCa complex - with 1,4,7-tris (carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5--methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 102, 16 ,88 g (81.8 moles) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution was poured into
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). -і Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. сл Вміст води: 8,695.300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient). -and Yield: 75.9g (91.095 from theory) of a colorless solid. sl Water content: 8.695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): (65) розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 бу 50 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 5 2,15 Е 21,03 са 10,14Elemental analysis (calculated per anhydrous substance): (65) solution: C 35.34 N 4.09 M 8.24 5 2.10 P 21.12 ba 10.28 bu 50 detection: C 35.28 N 4.15 M 8.19 5 2.15 E 21.03 sa 10.14
В умовах, описаних у прикладі Те, манозу заміняли на глюкозу, відповідно галактозу. їз» Приклад 34 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-А-О-карбонілметил-(2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіраноза)|-І -лізинуIn the conditions described in example Te, mannose was replaced by glucose, respectively galactose. Example 34 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazineamide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1-0-A-O-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-O- benzylglucopyranose)|-I -lysine
До розчину 100,О0г (120,4 моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, 72,1г (120,4моля) о 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіранози і 13,86г (120,4 моля) М-гідроксисукциніміду в Х0О0мл диметилформаміду при 02С додають 41,27г (200,0 ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують де протягом Згод. при 029С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: 60 дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).To a solution of 100.00 g (120.4 mol) of the compound indicated in the title of example iv, 72.1 g (120.4 mol) of 1-0-A-O-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O- of benzylglucopyranose and 13.86 g (120.4 mol) of M-hydroxysuccinimide in X0O0 ml of dimethylformamide at 02С add 41.27 g (200.0 mmol) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide. The mixture is stirred where during the Agreement. at 029C and then overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: 60 dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 136,1г (87905 від теорії) в'язкого масла.Yield: 136.1 g (87905 from theory) of viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Р 24,86 5 2,47 виявл.: С 57,48 Н 5,04 М 4,20 Е 24,69 5 2,38 бо б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(1-0О-А-О-карбонілметилглюкопіраноза|-І -лізину 130,0г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З4а, розчиняють у 2000мл етанолу і додаютьElemental analysis: solution: C 57.32 H 4.89 M 4.31 P 24.86 5 2.47 found: C 57.48 H 5.04 M 4.20 E 24.69 5 2.38 bo b) 1-K4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide. 2-M-(1-0O-A-O-carbonylmethylglucopyranose|-I-lysine) 130.0g (100, Ommol) of the compound indicated in the title of example 34a is dissolved in 2000 ml of ethanol and added
10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.10.0 g of palladium catalyst (1090 Pa/C). After that, hydrogenate for 12 hours. at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 91,7г (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 91.7 g (quantitative) of a colorless solid.
Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 виявл.: С 33,92 Н 3,71 М 6,02 5 3,42 Е 35,33 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 70 2-М-(11-0-А-О-карбонілметилглюкопіраноза|-І -лізину, (за-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 346, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55 моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля) 75 М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уElemental analysis: solution: C 34.07 H 3.63 M 6.11 5 3.50 E 35.24 found: C 33.92 H 3.71 M 6.02 5 3.42 E 35.33 ) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-M-(pentanoyl-3-aza-4 -oxo-5-methyl-5-yl)|- 70 2-M-(11-0-A-O-carbonylmethylglucopyranose|-I-lysine, (for complex 50.0g (54.55mmol) of the compound specified in title of example 346, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109 mol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mol) of the 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)- 10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 102, 16.88 g (81, 8 mol) of 75 M,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature.
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 75.9 g (91.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 8,695.Water content: 8.695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 виявл.: С 35,26 Н 4,18 М 8,14 5 2,158 Е 21,01 са 10,13Elemental analysis (calculated per anhydrous substance): solution: С 35.34 Н 4.09 М 8.24 5 2.10 Р 21.12 б 10.28 found.: С 35.26 Н 4.18 М 8 ,14 5 2,158 E 21,01 sa 10,13
Приклад 35 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід с 8-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-А-О-карбонілметил-(2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіраноза)|-І -лізинуExample 35 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide with 8-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1-0-A-O-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzylgalactopyranose) )|-I -lysine
До розчину 50,0г (60,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, З36,05г (60,2ммоля) о 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіранози і 6,93г (60,2ммоля) М-гідроксисукциніміду в Х0Омл диметилформаміду при 02С додають 20,64г (100,0 ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 029С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, «І відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). ї-оTo a solution of 50.0 g (60.2 mol) of the compound indicated in the title of example iv, 36.05 g (60.2 mmol) of 1-O-A-O-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylgalactopyranose and 20.64 g (100.0 mmol) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide are added to 6.93 g (60.2 mmol) of M-hydroxysuccinimide in X0Oml of dimethylformamide at 02C. The mixture is stirred during the Agreement. at 029C and then overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1). oh
Вихід: 68,1г (87905 від теорії) в'язкого масла. соYield: 68.1 g (87905 from theory) of viscous oil. co
Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Р 24,86 5 2,47 й виявл.: С 57,47 Н 5,05 М 4,19 РЕ 24,72 5 2,29 - б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(І1-0О-А-О-карбонілметилгалактопіраноза|-І -лізину 65,0г (50,Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З5а, розчиняють у 1000мл етанолу і додають 5,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. «Elemental analysis: solution: C 57.32 H 4.89 M 4.31 P 24.86 5 2.47 and found: C 57.47 H 5.05 M 4.19 RE 24.72 5 2.29 - b) 1-K4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide. 2-M-(I1-0O-A-O-carbonylmethylgalactopyranose|-I-lysine) 65.0g (50.Omol) of the compound specified in the title of example 35a is dissolved in 1000ml of ethanol and 5.0g of a palladium catalyst (1095 After that, hydrogenation is carried out for 12 hours at room temperature.
Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 45,85г (кількісний) безбарвної твердої речовини. - с Елементний аналіз: ц розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 "» виявл.: С 33,93 Н 3,74 М 6,01 5 3,39 Е 35,05 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил))|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- -і 2-Н-(1-0О-А-О-карбонілметилгалактопіраноза|-І-лізину, са-комплекс сл 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 356, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу (95) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану б» 50 розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, моля)Yield: 45.85 g (quantitative) of a colorless solid. - с Elemental analysis: ц resolution: С 34.07 Н 3.63 М 6.11 5 3.50 Е 35.24 "» detection: С 33.93 Н 3.74 М 6.01 5 3.39 E 35.05 c) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl))|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-M-(pentanoyl -3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)|- -and 2-H-(1-0O-A-O-carbonylmethylgalactopyranose|-I-lysine, sa-complex sl 50.0g (54 .55 mmol) of the compound indicated in the title of example 356, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109 .Omol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mol) of the cCa-complex (95) 1, 4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5--methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane b" 50 is dissolved under moderate heating in 400 ml dimethyl sulfoxide. Then, at 102, 16.88 g (81, mol) are added
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into
Я» З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).Add 300 ml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 37,95г (91,0965 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 37.95 g (91.0965 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 8,695. о Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 ко виявл.: С 35,22 Н 4,17 М 8,18 5 2,19 Р 20,91 ба 10,12Water content: 8.695. o Elemental analysis (calculated per anhydrous substance): solution: С 35.34 Н 4.09 М 8.24 5 2.10 Р 21.12 ba 10.28 ko detect.: С 35.22 Н 4.17 M 8.18 5 2.19 R 20.91 ba 10.12
Приклад 36 60 а) Монобензиловий ефір М-трифторацетил-і! -глутамінової кислоти 100г (421,5ммоля) монобензилового ефіру І-глутамінової кислоти розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год. перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діїізопропілового ефіру.Example 36 60 a) Monobenzyl ether M-trifluoroacetyl-i! -glutamic acid, 100 g (421.5 mmol) of monobenzyl ether of I-glutamic acid are dissolved in a mixture of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ether and 500 ml of ethanol and for 24 hours. stir at room temperature. After that, it is evaporated to dryness and the residue is crystallized from the action of isopropyl ether.
Вихід: 140,47г (96905 від теорії) безбарвного кристалічного порошку. 65 Елементний аналіз: розр: С 5046Н4І423Е 17,10 М 4,20 виявл.: С 51,35 Н4,18 Е 17,03 М 4,28 б) 5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід монобензилового ефіру 2-М-трифторацетил-ї! -глутамінової кислотиYield: 140.47 g (96905 from theory) of colorless crystalline powder. 65 Elemental analysis: resolved: C 5046H4I423E 17.10 M 4.20 detected: C 51.35 H4.18 E 17.03 M 4.28 b) 5-M-(methyl)-M-(2,3, 4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide of monobenzyl ether 2-M-trifluoroacetyl-i! -glutamic acid
До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зба, 2х г (24,08ммоля)To a solution of 24.9 g (24.08 mmol) of the compound indicated in the title of example Zba, 2x g (24.08 mmol)
М-метилглюкаміну і 2,77г (24,0в8ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 092 додають 8,25г (4Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).8.25 g (4 mmol) of M-methylglucamine and 2.77 g (24.0 in 8 mmol) of M-hydroxysuccinimide in 150 ml of dimethylformamide at 092 are added. M,M-dicyclohexylcarbodiimide. The mixture is stirred during the Agreement. at 02C and then overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 109,40г (8995 від теорії) в'язкого масла.Yield: 109.40 g (8995 from theory) of viscous oil.
Елементний аналіз: розр.: С51,43 Н 5,51 Е 13,56 М 6,66 виявл.: С 51,22 Н 5,41 Е 13,40 М 6,75 в) М-(метил)-ІМ-І-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід М-трифторацетил-і -глутамінової кислоти 77,33г (15,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 366, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.Elemental analysis: solution: C51.43 H 5.51 E 13.56 M 6.66 found: C 51.22 H 5.41 E 13.40 M 6.75 c) M-(methyl)-IM- I-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide M-trifluoroacetyl-i-glutamic acid 77.33 g (15.15 mmol) of the compound indicated in the title of example 366 is dissolved in 500 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst ( 1095th Ra/S). After that, they are hydrogenated at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 43.0 g (quantitative) of a colorless solid.
Елементний аналіз: розр.: С 40,01 Н 5,19 Е 17,26 М 8,48 виявл.: С 39,84 Н 5,13 Е 17,09 М 8,68 г) Трифторацетил-ї! -глутамінова кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамідпіперази ніамід ГаElemental analysis: solution: C 40.01 H 5.19 E 17.26 M 8.48 found: C 39.84 H 5.13 E 17.09 M 8.68 g) Trifluoroacetyl! -glutamic acid-5-M-(methyl)-M-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamidepiperase niamide Ha
До 10,96бг (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Збв, і 18,87г (33,2ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033| у вОмл тетрагідрофурану при 0гС і) додають 16,42г (бб4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). «ІTo 10.96 bg (33.2 mmol) of the compound indicated in the title of example Zbv and 18.87 g (33.2 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (obtained according to OE 19603033 | in 10 ml of tetrahydrofuran at 0°C) add 16.42 g (bb4 mmol) EEDH (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) and stirred overnight at room temperature. After that, it is evaporated to dryness in a vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/methanol in a ratio of 20:1). "AND
Вихід: 28,67г (9296 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 28.67 g (9296 from theory) of a colorless solid.
Елементний аналіз: ї-о розр.: С 39,61 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 Го) виявл.: С 39,68 Н 2,74 Е 35,81 М 6,13 5 3,40 д) І-глутамінова о кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід ї-Elemental analysis: i-o resolution: C 39.61 H 2.89 E 35.66 M 6.19 5 3.54 Ho) found: C 39.68 H 2.74 E 35.81 M 6.13 5 3.40 d) I-glutamic acid-5-M-(methyl)-M-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide-(1--4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide i-
Розчин 28,36г (30,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Збг, у 200мл етанолу при 02 протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год. при 02. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і « сушать у вакуумі (5020).A solution of 28.36 g (30.22 mmol) of the compound indicated in the title of example Zbg in 200 ml of ethanol at 02 is bubbled with gaseous ammonia for an hour. The mixture is then stirred for 4 hours. at 02. After that, it is evaporated to dryness and the residue is separated from the water by stirring. The solid is filtered off and dried in vacuo (5020).
Вихід: 24,19г (95905 від теорії) аморфної твердої речовини. о) с Елементний аналіз: "» розр.: С 41,12 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 " виявл.: С 41,15 Н 2,83 Е 35,78 М 6,28 5 3,71 е)Yield: 24.19 g (95905 from theory) of amorphous solid. o) c Elemental analysis: "» resolution: C 41.12 H 2.89 E 35.66 M 6.19 5 3.54 " detection: C 41.15 H 2.83 E 35.78 M 6, 28 5 3.71 e)
М-11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І-глу - тамінова с кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, са-комплекс і 20,43г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Збд, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, б 20. 212г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова ї» кислота)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду.M-11,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)|-I-glu - c tamic acid-5-M-(methyl)-M-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide-5-(1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide, c-complex and 20.43 g (24 .25 mmol) of the compound indicated in the title of example Zbd, 2.79 g (24.25 mmol) of M-hydroxysuccinimide, b 20. 212 g (5 BO mmol) of lithium chloride and 15.27 g (24.25 mmol) of the cCa-complex 1,4,7- tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)upentanoic acid)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is dissolved under moderate heating in 200 ml of dimethyl sulfoxide.
Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у ЗО0Омл ацетону і перемішують протягом 10хв.. Тверду речовину, що 22 випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнтNext, at 102C, 8.25 g (40 mmol) of M,M-dicyclohexylcarbodiimide are added and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into 300 ml of acetone and stirred for 10 min. The solid substance that precipitated is filtered off and then purified by chromatography (silica gel KR-18, eluent: gradient
ГФ) води/етанолу/ацетонітрилу).HF) water/ethanol/acetonitrile).
Вихід: 28,45г (79906 від теорії) безбарвної твердої речовини. де Вміст води: 11,095.Yield: 28.45 g (79906 from theory) of a colorless solid. where Water content: 11.095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 60 розр.: С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 ба 11,26 виявл.: С 34,34 Н 3,98 Е 23,29 М 9,19 5 2,15 ба 11,07Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): 60 resolution: С 34.41 Н 3.83 Е 23.13 М 9.03 5 2.30 ba 11.26 detection: С 34.34 Н 3.98 Е 23.29 M 9.19 5 2.15 ba 11.07
Приклад 37 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0О-А-О-карбонілметил(2,3,4-три-О-бензилглюкуронова кислота-бензиловий бо ефір)-І -лізинуExample 37 a) P1-(4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(1-0O-A-O-carbonylmethyl (2,3,4-tri-O-benzylglucuronic acid-benzyl bo ether)-I -lysine
До розчину 100,0г (120,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, 73,77г (120,4моля) бензилового ефіру 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4-три-О-бензилглюкуронової кислоти і 13,86бг. (120,4 моля)To a solution of 100.0 g (120.4 mol) of the compound indicated in the title of example 1c, 73.77 g (120.4 mol) of benzyl ether of 1-0-A-O-carboxymethyl-2,3,4-tri-O-benzylglucuronic acid and 13.86 bg. (120.4 mol)
М-гідроксисукциніміду в 50О0мл диметилформаміду при 09Сб додають 41,27г (200,0 ммолів)41.27 g (200.0 mmol) of M-hydroxysuccinimide is added to 50 O0 ml of dimethylformamide at 09Сb
М.М-дициклогексилкарбодіміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 0 9С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).M.M-dicyclohexylcarbodimid. The mixture is stirred during the Agreement. at 0 9C and then overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 147,58г (8695 від теорії) в'язкого масла.Yield: 147.58 g (8695 from theory) of viscous oil.
Елементний аналіз: 70 розр.: С 52,25 Н 4,31 М 3,93 Р 22,66 5 2,45 виявл.: С 52,38 Н 4,17 М 4,12 ЕР 22,78 5 2,39 б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(1-0О-А-О-карбонілметилглюкуроновакислота)|-І -лізину 142,52г (100,0 ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З37а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній 75 температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.Elemental analysis: 70 resolution: C 52.25 H 4.31 M 3.93 P 22.66 5 2.45 detection: C 52.38 H 4.17 M 4.12 ER 22.78 5 2.39 b) 1-K4-perfluorooctylsulfonyl)piperazinamide. 2-M-(1-0O-A-O-carbonylmethylglucuronic acid)|-I-lysine 142.52 g (100.0 mmol) of the compound indicated in the title of example C37a is dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (1090 -th Ra/S). After that, hydrogenate for 12 hours. at 75 room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 93,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 93.06 g (quantitative) of a colorless solid.
Елементний аналіз: розр.: С 33,56 Н 3,36 М 6,02 5 3,45 Е 34,71 виявл.: С 33,31 Н 3,42 М 6,04 5 3,40 Е 35,51 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 2-І1-М-(І1-0О-А-О-карбонілметилглюкуронова кислота)/-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль 50,76г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 376, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109,0 моля) хлориду літію і 34,35г (54,55 моля) сСа-комплексу Га 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля) і)Elemental analysis: solution: C 33.56 H 3.36 M 6.02 5 3.45 E 34.71 found: C 33.31 H 3.42 M 6.04 5 3.40 E 35.51 ) (1-4-perfluorooctylsulfonyl)piperazine|amide 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-M-(pentanoyl-3-aza-4 -oxo-5-methyl-5-yl)|- 2-I1-M-(I1-0O-A-O-carbonylmethylglucuronic acid)/-I -lysine, α-complex, sodium salt 50.76g (54.55mmol ) of the compound indicated in the title of example 376, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mol) of the CCa-complex Ga 1.4, 7-tris(carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane is dissolved under moderate heating in 400 ml of dimethyl sulfoxide. Then, at 102, add 16.88 g (81.8 moles) and)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають уM,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). «І300 Oml of acetone and stir for 1 hour. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient). "AND
Вихід: 75,14,9г (88,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.Yield: 75.14.9 g (88.095 from theory) of a colorless solid.
Вміст води: 8,695. шоWater content: 8.695. what
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): со розр.: С 34,53 Н 3,80 М 8,05 Ма 1,47 52,05 ЕР 20,63 са 10,05 виявл.: С 34,38 Н 3,95 М 8,19 Ма 1,63 52,15 Е 20,83 ба 10,14 йElemental analysis (in terms of anhydrous substance): so solution: С 34.53 Н 3.80 М 8.05 Ma 1.47 52.05 ЕР 20.63 са 10.05 detect.: С 34.38 Н 3 .95 M 8.19 Ma 1.63 52.15 E 20.83 ba 10.14 y
Приклад 38 ч- а) 6-М-бензилоксикарбоніл-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл| аміної| ацетил-ї -лізинExample 38 h- a) 6-M-benzyloxycarbonyl-2-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl|amino|acetyl-y-lysine)
До розчину 31,82г (113, 5ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-Ї-лізину і 66,42г (113,5ммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (отриманої згідно із ОЕ 19603033)| у ЗООмл « тетрагідрофурану при 0 додають 49,46г (200, Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. - с Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у и співвідношенні 20:1). ,» Вихід: 55,79г (58905 від теорії) безбарвної твердої речовини.To a solution of 31.82 g (113.5 mmol) of 6-M-benzyloxycarbonyl-Y-lysine and 66.42 g (113.5 mmol) of 2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)aminoacetic acid (obtained according to OE 19603033) | 49.46 g (200, Ommol) of EEDH (ethyl ether of 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid) is added to 0 ml of tetrahydrofuran at 0 and stirred overnight at room temperature. After that, it is evaporated to dryness in a vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/methanol in the ratio of 20:1). ,» Yield: 55.79 g (58905 from theory) of a colorless solid.
Елементний аналіз: розр.: С 36,85 Н 3,09 М 4,96 Е 38,11 З 3,78 -і виявл.: С 36,85 Н 3,19 М 4,87 Е 38,28 5 3,95 сл б) М-метил-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-і -лізину (95) До розчину 51,02г (60,2 моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З8а, 11,75г (60,2 моля)Elemental analysis: solution: C 36.85 H 3.09 M 4.96 E 38.11 Z 3.78 - and detection: C 36.85 H 3.19 M 4.87 E 38.28 5 3, 95 ml b) M-methyl-M-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide 6-M-benzyloxycarbonyl-2-M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino)acetyl- and -lysine (95) To a solution of 51.02 g (60.2 mol) of the compound indicated in the title of example C8a, 11.75 g (60.2 mol)
Фу 50 М-метилглюкаміну і 6,93г (60,2 моля) М-гідроксисукциніміду в 250мл диметилформаміду при 02С додають 20,64г (100,Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 02С, а потім протягом ї» ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).Fu 50 M-methylglucamine and 6.93 g (60.2 mol) of M-hydroxysuccinimide in 250 ml of dimethylformamide at 02С add 20.64 g (100.Omol). M,M-dicyclohexylcarbodiimide. The mixture is stirred during the Agreement. at 02C, and then overnight at room temperature. The precipitated urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1).
Вихід: 53,05г (8695 від теорії) в'язкого масла. 99 Елементний аналіз:Yield: 53.05 g (8695 from theory) of viscous oil. 99 Elemental analysis:
Ге) розр.: С 38,68 Н 4,03 М 5,47 Е 31,52 5 3,13 виявл.: С 38,49 Н 4,17 М 5,32 Е31.70 5 3,29 ю в) М-метил-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину бо 102,48г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 386, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.He) solution: C 38.68 H 4.03 M 5.47 E 31.52 5 3.13 found.: C 38.49 H 4.17 M 5.32 E31.70 5 3.29 c) M-methyl-M-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amide 2-M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-y-lysine bo 102.48g (100, mol) of the compound indicated in the title of Example 386 is dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (1090 Pa/C) is added. After that, it is hydrogenated for 12 hours at room temperature. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
Вихід: 89,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.Yield: 89.06 g (quantitative) of a colorless solid.
Елементний аналіз: бо розр.: С 33,72 Н 3,96 М 6,29 5 3,60 Е 36,26 виявл.: С 33,91 Н 3,82 М 6,14 5 3,47 Е 36,31 г) М-метил-М-(2,3,4,5,6-пентапдроксигексил)амін 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-і -лізину, Са-комплекс 48,58г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З8в, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 16,88г (81,8 моля)Elemental analysis: solution: C 33.72 H 3.96 M 6.29 5 3.60 E 36.26 found: C 33.91 H 3.82 M 6.14 5 3.47 E 36.31 d) M-methyl-M-(2,3,4,5,6-pentapdroxyhexyl)amine 6-M-(1,4,7-tris(carboxylatomethyl)|-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10 -M-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)|- 2-M-(2-(M-ethyl-M-perfluorooctylsulfonyl)amino|acetyl-i-lysine, Ca- a complex of 48.58 g (54.55 mmol) of the compound specified in the title of example C8c, 6.28 g (54.55 mmol) of M-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109 .Omol) of lithium chloride and 34.35 g (54.55 mmol) of cCa- 1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane complex is dissolved under moderate heating in 400 ml dimethyl sulfoxide. Then, at 1023, 16.88 g (81.8 mol) are added
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 70 ЗбО0б0Омл ацетону і перемішують протягом ТОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).M,M-dicyclohexylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The solution is poured into 70 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid is filtered and then purified by chromatography (KR-18, eluent: water/ethanol/acetonitrile gradient).
Вихід: 73,27г (89,495 від теорії) безбарвної твердої речовини. Вміст води: 8,695.Yield: 73.27g (89.495 from theory) of a colorless solid. Water content: 8.695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,18Н 4,23 М 4,23 5 2,13 Е 21,50 са 10,47 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 4,19 52,18 Е 21,33 ба 10,61Elemental analysis (in terms of anhydrous substance): solution: С 35.18Н 4.23 М 4.23 5 2.13 Е 21.50 са 10.47 found.: С 35.28 Н 4.15 М 4, 19 52.18 E 21.33 ba 10.61
Приклад 39:Example 39:
Розподіл запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу 1 в органах (включаючи нагромадження в пухлині і лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам з раком передміхурової залозиDistribution of the contrast agent proposed in the invention from example 1 in organs (including accumulation in the tumor and lymph nodes) after its intravenous administration to rats with prostate cancer
Після внутрішньовенного введення щурам (копулятивний інбридинг, за 12 днів до проведення дослідів тваринам внутрішньом'язово імплантували клітини раку передміхурової залози лінії Оиппіпд К3327 МАТ- и) сполуки з прикладу 1 з розрахунку 225мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 10хв., год. і 24год. після введення (п.в.) визначали вміст металу в різних органах, у пухлині, а також у лімфатичних вузлах (дані за якими згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані с середні значення - середньоквадратичне відхилення, п-3). о « »After intravenous administration to rats (copulatory inbreeding, 12 days before the experiment, the animals were intramuscularly implanted with prostate cancer cells of the Oippipd K3327 MAT-y line) of the compound from example 1 at the rate of 225 μmol of total gadolinium per kg of body weight after 10 min., h. and 24 hours after administration (p.v.), the metal content was determined in various organs, in the tumor, as well as in the lymph nodes (data for which are grouped in the form of data for mesenteric and peripheral lymph nodes) (the table shows average values - standard deviation, p -3). about " "
Ф с ю з в « о з с і з з з Белая 02001000 89000100 совомов сл баса 010001000000001вню000000100010000 лом с катод 00010011 мимо 00010001 евило б 50 5 бяю 00000001 вияF s s u z v « o z s i z z z z Belaya 02001000 89000100 sovomov sl bassa 010001000000001vnyu000000100010000 lom s cathode 00010011 mimo 00010001 evilo b 50 5 byayu 00000001 vya
ННNN
Примітка: "Бвмл крові на кг ваги тіла; "тільки аліквотна проба тканини з м'яза правої гомілки; ""«вума по всіх органах через 10 і бОхв. п.в. без урахуванням решти організму; о ех решта організму містить також залишковий об'єм крові.Note: "Bvml of blood per kg of body weight; "only an aliquot sample of tissue from the muscle of the right leg; """vum on all organs after 10 and bOkhv. p.v. without taking into account the rest of the body; the rest of the body also contains a residual volume of blood.
ГФ Приклад 40:GF Example 40:
Візуалізація лімфатичних вузлів (МРО після внутрішньовенного введення запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу 1 кроликам з пухлинними клітинами УХ2 бо На Фіг.1 показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 24-годинного періоду після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово (в.м.) імплантованими пухлинними клітинами УХ2 сполуки з прикладу 1 з розрахунку 200мкмолів ба на кг ваги тіла. На Т/-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5 Тл; послідовність: МРКапде; ТК 11,1мс, ТЕ 4,Змс, А 152), видно значне збільшення 65 інтенсивності сигналу, який формується здоровими тканинами лімфатичних вузлів. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичних вузлів за допомогою Н/Е). Однак у більш пізні моменти часу після введення контрастної речовини (через 24год.) несподівано була виявлена зворотна зміна інтенсивності сигналу. Іншими словами, у здоровій тканині лімфатичних вузлів інтенсивність формованого ними сигналу знизилася, тоді як у метастазі, навпаки, спостерігалося значне збільшення інтенсивності формованого ним сигналу.Visualization of lymph nodes (MRO) after intravenous administration of the contrast agent proposed in the invention from example 1 to rabbits with tumor cells UH2 b Fig. 1 shows images of iliac lymph nodes obtained during MR tomography, registered before the administration of the contrast agent, as well as at different time points during of a 24-hour period after intravenous administration to rabbits with intramuscularly (im) implanted tumor cells UH2 of the compound from example 1 at the rate of 200 micromoles of ba per kg of body weight. On T/-suspended images obtained on the basis of gradient echo (1, 5 Tl; sequence: MRKapde; TC 11.1ms, TE 4.Zms, A 152), a significant increase in signal intensity 65, which is formed by healthy tissues of the lymph nodes, is visible. Those areas within the lymph node, in which the signal intensity did not increase, were diagnosed as metastases, which was confirmed histologically (staining of lymph node sections with H/E). However, in later nths of time after the introduction of the contrast agent (after 24 hours), a reverse change in signal intensity was unexpectedly detected. In other words, in the healthy tissue of the lymph nodes, the intensity of the signal generated by them decreased, while in the metastasis, on the contrary, a significant increase in the intensity of the signal generated by them was observed.
Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, формованого первинною пухлиною (насамперед у її /о периферії). У більш пізні моменти часу (через 24год. після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини.It should be noted the unexpected fact that immediately after the introduction of the contrast agent, a clear increase in the intensity of the signal formed by the primary tumor (primarily in its periphery) was observed. At later time points (24 hours after the injection), the intensity of the signal gradually increased towards the center of the tumor.
Приклад 41:Example 41:
Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу 1 щурамVisualization of a heart attack (MRI) after intravenous administration of the contrast agent proposed in the invention from example 1 to rats
На Фіг.2 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через 24год. після внутрішньовенного введення щурам з гострим індукованим інфарктом міокарда сполуки з прикладу 1 з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На Т.-завислих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Fig. 2 shows images of the heart obtained by MR tomography (immediate and postmortem) after 24 hours. after intravenous administration to rats with acute induced myocardial infarction of compounds from example 1 at the rate of 100 micromoles of SA per kg of body weight. On T.-suspended images obtained on the basis of spin echo (1.5
Тл; ТК: 40Омс, ТЕ: бмс; МА: 4; матриця: 128Х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням за допомогою МВТ.Tl; TC: 40 Ohms, TE: bms; MA: 4; matrix: 128X128; layer thickness: 2.5 mm), a significant increase in signal intensity is visible in the infarcted area. Successful induction of acute myocardial infarction was confirmed by staining with the help of MW.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10040381A DE10040381C1 (en) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar residues, process for their preparation and their use |
PCT/EP2001/008499 WO2002014309A1 (en) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Perfluoroalkyl-containing complexes comprising sugar residues, method for producing the same and use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75364C2 true UA75364C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=7652861
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2003032069A UA75364C2 (en) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1307446B1 (en) |
JP (1) | JP2004506631A (en) |
KR (1) | KR100820387B1 (en) |
CN (1) | CN1249058C (en) |
AR (1) | AR035579A1 (en) |
AT (1) | ATE293623T1 (en) |
AU (2) | AU2001289729B2 (en) |
BG (1) | BG107540A (en) |
BR (1) | BR0113192A (en) |
CA (1) | CA2418790A1 (en) |
CZ (1) | CZ2003340A3 (en) |
DE (2) | DE10040381C1 (en) |
DK (1) | DK1307446T3 (en) |
EE (1) | EE200300059A (en) |
ES (1) | ES2240517T3 (en) |
HK (1) | HK1062016A1 (en) |
HR (1) | HRP20030172A2 (en) |
HU (1) | HUP0300744A3 (en) |
IL (1) | IL154328A0 (en) |
MX (1) | MXPA03001285A (en) |
NO (1) | NO20030648L (en) |
NZ (1) | NZ524079A (en) |
PL (1) | PL360359A1 (en) |
PT (1) | PT1307446E (en) |
RU (1) | RU2280644C2 (en) |
SK (1) | SK1542003A3 (en) |
TW (1) | TWI243170B (en) |
UA (1) | UA75364C2 (en) |
WO (1) | WO2002014309A1 (en) |
YU (1) | YU10403A (en) |
ZA (1) | ZA200301948B (en) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19948651B4 (en) * | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Galenic formulations containing para and diamagnetic perfluorinated compounds, their preparation and use |
US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
DE10231799B4 (en) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast agents in MR imaging for the presentation of intravascular thrombi |
DE10260372B4 (en) | 2002-12-13 | 2007-01-04 | Schering Ag | Magnetic resonance imaging apparatus and method for spatially resolved imaging |
EP1904462A2 (en) * | 2005-07-15 | 2008-04-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Complexes containing perfluoroalkyl, method for the production and use thereof |
DE102006049821A1 (en) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | New, well tolerated metal chelates, for use as radiodiagnostic, radiotherapeutic or NMR and X-ray diagnostic agents, contain chelator and perfluorinated polyethylene glycol residues |
BRPI0717395A2 (en) * | 2006-10-25 | 2013-10-15 | Koninkl Philips Electronics Nv | COMPOUND FOR DIAGNOSING PROSTATE CANCER IN A HUMAN OR ANIMAL INDIVIDUAL, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF A COMPOUND OR COMPOSITION |
DE102008024976A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-12-17 | Marvis Technologies Gmbh | Medical instrument |
JP2011190183A (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-29 | Noguchi Institute | Fluorous sugar-bonded crown ether derivative |
EP2450067A1 (en) | 2010-10-18 | 2012-05-09 | MaRVis Technologies GmbH | Medical device |
EP2484388A1 (en) | 2011-02-05 | 2012-08-08 | MaRVis Technologies GmbH | Implantable or insertable MRI-detectable medical device having a coating comprising paramagnetic ions and a process for preparing it |
EP2692365A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-05 | MaRVis Medical GmbH | Implantable or insertable MRI-detectable medical device having a coating comprising paramagnetic ions and a process for preparing it |
EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
US10975060B2 (en) | 2016-11-28 | 2021-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
CN113164628A (en) | 2018-11-23 | 2021-07-23 | 拜耳股份有限公司 | Contrast medium preparation and preparation method thereof |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5707604A (en) * | 1986-11-18 | 1998-01-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles |
AU623901B2 (en) * | 1988-01-26 | 1992-05-28 | Nycomed As | Paramagnetic compounds comprising chelating moiety, linker group macro molecule and paramagnetic metal |
EP0497926B1 (en) * | 1989-10-23 | 1998-06-03 | Nycomed Salutar, Inc. | Multi-site metal chelating agents |
US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
ZA958789B (en) * | 1994-10-21 | 1996-05-29 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Diagnostic imaging agent |
DE19603033A1 (en) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoroalkyl-containing metal complexes, processes for their preparation and their use in NMR diagnostics |
DE19728954C1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-04-22 | Schering Ag | Saccharide conjugates, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use |
DE19729013A1 (en) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomeric, perfluoroalkyl-containing compounds, processes for their preparation and their use in NMR diagnostics |
DE19744004C1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarct imaging |
DE19758105A1 (en) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Schering Ag | New dendritic polymer-saccharide conjugates |
DE19914101C1 (en) * | 1999-03-22 | 2000-10-12 | Schering Ag | Perfluoroalkylamides, their preparation and their use in diagnostics |
DE19948651B4 (en) * | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Galenic formulations containing para and diamagnetic perfluorinated compounds, their preparation and use |
-
2000
- 2000-08-11 DE DE10040381A patent/DE10040381C1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-23 CA CA002418790A patent/CA2418790A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 PL PL01360359A patent/PL360359A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 BR BR0113192-3A patent/BR0113192A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 IL IL15432801A patent/IL154328A0/en unknown
- 2001-07-23 DK DK01969481T patent/DK1307446T3/en active
- 2001-07-23 DE DE50105965T patent/DE50105965D1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 SK SK154-2003A patent/SK1542003A3/en unknown
- 2001-07-23 YU YU10403A patent/YU10403A/en unknown
- 2001-07-23 ES ES01969481T patent/ES2240517T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 CN CNB018171109A patent/CN1249058C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 JP JP2002519449A patent/JP2004506631A/en active Pending
- 2001-07-23 CZ CZ2003340A patent/CZ2003340A3/en unknown
- 2001-07-23 AT AT01969481T patent/ATE293623T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 AU AU2001289729A patent/AU2001289729B2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 EE EEP200300059A patent/EE200300059A/en unknown
- 2001-07-23 HU HU0300744A patent/HUP0300744A3/en unknown
- 2001-07-23 EP EP01969481A patent/EP1307446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 UA UA2003032069A patent/UA75364C2/en unknown
- 2001-07-23 RU RU2003105815/04A patent/RU2280644C2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 AU AU8972901A patent/AU8972901A/en active Pending
- 2001-07-23 PT PT01969481T patent/PT1307446E/en unknown
- 2001-07-23 NZ NZ524079A patent/NZ524079A/en unknown
- 2001-07-23 WO PCT/EP2001/008499 patent/WO2002014309A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-23 MX MXPA03001285A patent/MXPA03001285A/en active IP Right Grant
- 2001-07-23 KR KR1020037002021A patent/KR100820387B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 AR ARP010103831A patent/AR035579A1/en unknown
- 2001-08-10 TW TW090119623A patent/TWI243170B/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-07 BG BG107540A patent/BG107540A/en unknown
- 2003-02-10 NO NO20030648A patent/NO20030648L/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 ZA ZA200301948A patent/ZA200301948B/en unknown
- 2003-03-10 HR HR20030172A patent/HRP20030172A2/en not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-13 HK HK04105095A patent/HK1062016A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA75364C2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof | |
PL187466B1 (en) | Perfluorine-bearing metal complexes, method of obtaining them and their application in nmr diagnostics | |
JPH11510834A (en) | Cascade polymer complex, method for producing the same, and medicament containing them | |
US20070020183A1 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes, process for their production as well as their use | |
WO2002067761A2 (en) | Labeled macrophage scavenger receptor antagonists for imaging atherosclerosis and vulnerable plaque | |
JP2002507977A (en) | Perfluoroalkyl-containing oligomeric compounds, their preparation and their use in NMR diagnostics | |
CN109963838B (en) | Dimeric contrast agents | |
JP2001518471A (en) | Contrast agents for infarction and necrosis imaging | |
US7618957B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes, process for their production as well as their use | |
AU2003290032A1 (en) | Trimeric macrocyclically substituted benzene derivatives | |
AU2006272025A1 (en) | Complexes containing perfluoroalkyl, method for the production and use thereof | |
RU2289579C2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar residues, method for their preparing, pharmaceutical agent | |
EP1307236A2 (en) | Use of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in mr-imaging for the representation of plaques, tumours and necroses | |
US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
PL187835B1 (en) | Complexes compound of a cascade polymer, method of obtaining them and pharmaceutic agents containing such compounds | |
US6641797B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use | |
JP5475454B2 (en) | Metal chelates with perfluorinated PEG groups, methods for their formulation and use thereof |