UA75364C2

UA75364C2 - Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof

Info

Publication number: UA75364C2
Application number: UA2003032069A
Authority: UA
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2006-04-17
Also published as: RU2280644C2; AU2001289729B2; NO20030648D0; HK1062016A1; HUP0300744A2; WO2002014309A1; CZ2003340A3; DK1307446T3; PL360359A1; ATE293623T1; BG107540A; BR0113192A; CA2418790A1; CN1249058C; DE50105965D1; TWI243170B; NO20030648L; EP1307446B1; IL154328A0; YU10403A

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується об'єктів, охарактеризованих у формулі винаходу, а саме, перфторалкілвмісних 2 металевих комплексів із залишками цукрів загальної формули І, способу їх одержання і їх застосування в ЯМР- і рентгенодіагностиці, радіонуклідній діагностиці і променевій терапії у МРТ-лімфографії (МРТ- магнітно-резонансна томографія), а також як контрастних речовини для візуалізації пулів крові. Запропоновані у винаході сполуки найбільш придатні для застосування при внутрішньовенної лімфографії, для діагностики пухлин і для візуалізації інфарктів і некрозів.

У методах, заснованих на ядерному магнітному резонансі, другим за значенням елементом після водню є фтор, що обумовлено наступними факторами: 1) фтор має високу сприйнятливість, що становить 8395 від сприйнятливості водню, 2) фтор має лише один ЯМР-активний ізотоп,

З) фтор характеризується аналогічною до водню резонансною частотою, що дозволяє аналізувати обидва 75 елементи за допомогою однієї і тієї ж апаратури, 4) фтор біологічно інертний, 5) фтор не міститься в біологічному матеріалі (за винятком зубів) і тому може застосовуватися як зонд або контрастна речовина на фоні, який не створює паразитних сигналів.

Завдяки цим властивостям фтор знаходить найширше застосування в діагностиці, заснованої на методі ядерного магнітного резонансу, наприклад у "УР-томографії, функціональній діагностиці і спектроскопії, що відображено у відповідній патентній літературі.

Так, (наприклад, у патенті ОЗ 4639364 (на ім'я МаїйпсКгодО)| були запропоновані трифторметансульфонаміди для застосування як контрастні речовини в ""Р-томографіїї: . с

СЕз35О»МН» І

СЕЗ35О2МН-СНоО-(СНОН))-СНьОН. о

Так само "УЕ-томографії стосується і (патент ОЕ 4203254 (на ім'я Мах-Ріапск-СезеїІзснат), у якому запропоноване похідне аніліну наведеної нижче формули: «

СЕ, о

СЕ й з МНСОСН, І ю і -

СЕ; . 19єг-томографія є об'єктом (заявки УУО 93/07907 (на ім'я Маїїїпскгоаб), у якій також запропоновані похідні « фенілу для застосування як контрастні речовини: - то но он с 6) ;»

СЕ, СЕ, но о Єв М -І н Ссо,Нн сл ос 2 | М СЕ, (95) Нї-

Ф СЕ; СЕ, но СЕ, М ї» Н (8) но он 19 н ! ! !

Для використання в ""Р-томографії були запропоновані також сполуки зі значно більш простою структурою.

ГФ) Так, наприклад, у патенті 5 4586511 (на ім'я СПйдгеп'з Нозріаі МеаісаІ Сепіег)) описаний

ГФ перфтороктилбромід формули

СЕЗ(СЕ»2)7-ВГг, во ЇУ патенті ЕР 307863 (на ім'я Аїг Ргодисів))| заявлений перфтор-15-краун-5-ефір формули б5

Е

Е і Е

Е о о Е ю й Е

Р Е

Е Е о о

Е о Е й Е

Е

Е Е

? а Ів патенті 5 4588279 (на ім'я МОпімегейу ої Сіпсіппаїії, Спіідгеп'є Нозріїаї Кезеагсп Рошпааїйоп)| сч ов описані перфторвуглецеві сполуки, такі як перфторциклононан або -октан, прості перфторовані ефіри, такі як тетрагідрофуран формули і)

НІ й т зо Е с со

Е

Е ів) о;

Е Е м. або прості діефіри, такі як діефір перфторпропіленгліколю формули

СЕ, СЕ, і | ші - Е О-СЕ,СЕ,СЕ--О Е . » п

СЕ, СЕ, "

В. Аналогічним способом для застосування в "УР-томографії призначені описані (в заявці УУО 94/22368 (на 1 ім'я МоІесціаг Віозувіетв))| сполуки, наприклад, (95) б 50 с»

Ф) іме) 60 б5 о-со-сНн)к ; снусн.),сн-сН-(сно),со--0 о-со-снаВ

СЕ, 70 / с-сСЕ, х

СЕ, г: ,

Ка

С й ,/ св,

СЕ, сч о які як фторвмісний залишок містять перфтор-1Н,1Н-неопентильну групу.

Структури іншого типу з більш широким спектром застосування в діагностиці представлені |в патенті О5 5362478 (на ім'я МІМОКХ), у якому заявлена призначена для використання в томографії комбінація фторвуглець/полімерна оболонка. Відповідно до цього патенту пропонується застосовувати перфторнонан і « сироватковий альбумін людини. Подібна комбінація, як було встановлено, дозволяє, крім того, використовувати с атом фтору як зонд для локального вимірювання температури і для визначення парціального тиску кисню.

Перфторвуглеці, призначені для визначення вмісту кисню, описані також |у патенті О5 45865111. (зе)

ЇУ патенті ОЕ 4008179 (на ім'я Зспегіпо)| пропонується використовувати фторвмісні бензол сульфонаміди як ю рН-зонди: м.

СЕ, чо Е чнЗОо,сн.сНнсОН що с зад май нн: 2» .

Для застосування в ЯМР-діагностиці як речовини, що підвищують контрастність, призначені також сполуки, які містять атоми йоду і фтору й описані, наприклад, (у заявках УМО 94/05335 і МО 94/22368 (обидві на ім'я -і Моїіесшіаг Віозувіетзв))|: 1 (95) б 50 с»

Ф) іме) 60 б5

І

; снибн-со

ЕЇ

І І

МИСОСЕ,

І .

Ш 0 енксо С(СЕ,);

Н.М І и 2 осо-(сН,); (Фо 0 енксо (ОР )з сч о ни

Для застосування в УР-томографії призначена також комбінація фтор-парамагнітний іон металу, при цьому мова йде про комплекси з відкритим ланцюгом, як приклад яких (у заявці МО 94/22368 (на ім'я МоЇІесшаг З

Віозувзіетзв))| названі сполуки формули (Те) со, со г й

М ї- н,в--нМос7 тн и ит ни Зосомн--сн, со. С 4 й со, со, З с з

С(СЕ,.; С(СЕ,), сазя С(СЕ)з С(СЕ)» ,

В. а (в ЕР 292306 (на ім'я ТЕКОМО Кабризгпікі Каїзпа)) вказані сполуки формули 1 (95) б 50 с»

Ф) іме) 60 б5 ї

М

; Фр7лтн ЗИ но, що Се о, со,

ЕЕ й Е- --СН.СЕ, й -сня- У осв», ' собу

СЕ, Е Е

Ю-5 СЕ, -снсн--М ще рон

СЕ, сч щі СЕЗ 6)

СЕ, «г то а також про циклічні сполуки, (описані в ЕР 628316 (на ім'я ТЕКОМО Кабризвнпікі Каїзпа)): ре) ще - ;

Щ з ою МО Со, ою тк М20 со, Як (С се" З (С вай З

М М М М їх - -я - в - що гія :з» со, со, -І 1 в- м СЕ; СЕ, СЕ, (22) с» - -онеснА-М з

ЖУО-2 сн; СЕ, ' 272 СЕ,

Ф) СЕ, іме) се, 60 "

Для ЯМР-спектроскопічних вимірювань температури (в ОЕ 4317588 (на ім'я Зспегіпоа)| було запропоновано також використовувати наступну комбінацію з атома фтору і рідкісноземельного елемента: б5

- 2 Й м

М М он

М М че

С. се,

Со, де І п означає рідкісноземельний елемент іа, Рг, Оу або Єи. | Якщо в сполуках, що містять фтор і йод, між обома ядрами взаємодія не відбувається, тов сполуках, що містять фтор і парамагнітні центри (радикали, іони металів), відбувається досить інтенсивна взаємодія, яка виявляється в скороченні часу релаксації ядра фтору. Ступінь прояву такого ефекту залежить від числа неспарених електронів іона металу (549"»Мп2"»Бед"»Су2) і від відстані між парамагнітним іоном і "УР-атомом.

Чим більше число неспарених електронів іона металу і чим ближче вони розташовані до фтору, тим істотніше сч дв /бкорочується час релаксації ядра фтору.

Скорочення часу релаксації у функції віддаленості від парамагнітного іона спостерігається у всіх ядер з о непарним спіновим числом, у тому числі й у протона, і тому гадолінієві сполуки знаходять широке застосування як контрастні речовини в ЯМР-томографії (МадпемівіУ, Ргопапсе?, Отпізсап?У, Юоїагет У).

При "Н-МеР-томографії, однак, визначають час релаксації Т- або То протонів, тобто насамперед протонів «І 30 води, а не час релаксації ядер фтору і використовують отримані дані для візуалізації. Кількісною мірою, що характеризує скорочення часу релаксації Т., є релаксаційність, яка виражається в л/ммоль.с. Для скорочення о часу релаксації успішно застосовують комплекси парамагнітних іонів. У нижченаведеній таблиці наводяться дані со про релаксаційність деяких комерційно доступних препаратів: ою зв а 7 ртеласацнстьу вод (ммоль, зво, от! ггрепакаційнсть у плямі Гнмольче, 6, оатто) « с 7 що "» У цих сполуках відбувається лише взаємодія між протонами й іоном гадолінію. Виявлена для вказаних " контрастних речовин релаксаційність у воді становить приблизно 4л/ммоль-с.

Таким чином, при МР-томографії з успіхом можуть застосовуватися і фторвмісні сполуки, призначені 45 для УЕ-томографії, де використовується скорочений час релаксації ядра фтору, і сполуки, які не містять і фтору, у яких визначають час релаксації протонів води. ос Несподіваний ефект, пов'язаний із введенням перфторвуглецьвмісного залишку в парамагнітну контрастну речовину, тобто ефект, пов'язаний з наданням сполукам, які використовували в методах протонної візуалізації, о властивостей тих сполук, що дотепер розглядалися як придатні тільки для застосування в методах візуалізації,

Ге») 20 заснованих на використанні фтору, виявляється також у швидкому зростанні релаксаційності протонів води. У результаті цей показник досягає значень, що становлять 10-5бл/ммоль-с, тоді як аналогічні значення в деяких

Т» комерційно доступних продуктів становлять, як випливає з вищенаведеної таблиці, від 3,5 до З,вл/ммоль-с.

З |заявки ОЕ 19603033.1) уже відомі перфторалкілвмісні комплекси металів. Однак можливості застосування цих сполук обмежені, оскільки в багатьох випадках вони не дозволяють досягти задовільних результатів. З урахуванням цього в даний час, як і раніше, зберігається необхідність у контрастних речовинах, призначених

ГФ) для візуалізації злоякісних пухлин, лімфатичних вузлів і некротичних тканин. кю Злоякісні пухлини часто метастазують у регіонарні лімфатичні вузли, причому цей процес може також охоплювати кілька рівнів лімфовузлів. Так, зокрема, метастази в лімфатичні вузли були виявлені приблизно в 50-69905 усіх пацієнтів зі злоякісними пухлинами |див. ЕїІКе, Гутрподгарніє, Кадіоіодізспе ОіадповіїкК іп Кіїпік 60 па Ргахів, під ред. ЕготтпПоі9, Зіепаег, Тйигп, том ІМ, вид-во Тпіете Мегіад, Біда, 7-е вид., 1984, стор.434-496)|. Можливість діагностики метастазування в лімфатичні вузли має важливе значення для терапії онкологічні захворювання і прогнозування їх розвитку. Сучасні методи візуалізації (комп'ютерна томографія, ультразвукове дослідження і магнітно-резонансна томографія) не дозволяють з достатньою високою точністю і надійністю розпізнавати лімфогенне метастазування злоякісних пухлин, оскільки в більшості подібних випадків бо як критерії відповідного діагнозу можуть використовуватися тільки розміри лімфатичного вузла. У результаті такі методи просто не дозволяють відрізнити невеликі метастази в не збільшених лімфатичних вузлах ( «2см) від гіперплазії лімфовузлів, не уражених злоякісною пухлиною |див. З(еіпкатр і ін., боподгарпіе па

Кегпзріпіотодгарпіеє: Оійегепііаідіадповік моп геакіїмег І утриКпоїепмегоагоВегипуд па ГутриКпоїепітег(авіазеп ат Наїв5, Кадіої. аіадп. 33 (1992), стор.158).

З урахуванням цього представляється доцільним забезпечити при застосуванні специфічних контрастних речовин можливість диференціювати лімфатичні вузли, уражені метастазами, і гіперпластичні лімфатичні вузли.

Як приклад відомого інвазивного методу візуалізації можна назвати пряму лімфорентгенографію (ін'єкція масляної суспензії контрастної речовини в підготовлену відповідним чином лімфатичну судину), яка, однак, у 70 даний час використовується лише в рідкісних випадках і яка дозволяє візуалізувати лише деякі шляхи відтоку лімфи.

В експериментах, проведених на тваринах, використовують також декстрани з флуоресцентною міткою з метою забезпечити після їх інтерстиціального введення можливість спостереження відтоку лімфи. Усі мітки, що використовуються після їх інтерстиціального/внутрішньошкірного введення для візуалізації лімфатичних проток і 7/5 лімфатичних вузлів, являють собою речовини у вигляді твердих частинок ("макрочастинки", наприклад емульсії і суспензії нанокристалів) або великі полімери |див. також МО 90/14846). Однак усі відомі в даний час з літератури композиції внаслідок їх недостатньої місцевої і системної переносимості, так само як і їх малої рухливості в лімфі, що обумовлює незадовільну ефективність діагностики, усе ще залишаються не оптимальними для застосування в непрямій лімфографії.

Оскільки візуалізація лімфатичних вузлів має важливе значення для раннього виявлення метастазів в онкологічних хворих, існує необхідність у лімфоспецифічних композиціях контрастних речовин, які дозволяли б вчасно і надійно діагностувати відповідні зміни в лімфатичній системі. Для досягнення потрібного ефекту при використанні контрастних речовин доцільно забезпечити не лише їх гранично високу концентрацію в лімфі і високу стабільність, але і максимально рівномірне нагромадження в лімфі в декількох рівнях лімфатичної сч об системи, що має важливе для постановки точного діагнозу значення. Разом з тим контрастна речовина повинна о швидко і повністю виводитися з організму з метою мінімізувати її негативний вплив на весь організм у цілому.

Дія контрастної речовини повинна починати виявлятися по можливості вже через кілька годин після її введення, що є важливою умовою в радіологічній практиці. Настільки ж важливою вимогою, що пред'являється до контрастних речовин, є їх хороша переносимість. «Е зо Не менш актуальна і потреба в лімфоспецифічних контрастних речовинах, які дозволяли б за один сеанс діагностичного дослідження візуалізувати і первинну пухлину, і можливе її метастазування в лімфатичні вузли. ісе)

Ще однією з важливих задач медицини є виявлення, локалізація і спостереження за некрозами й інфарктами. с

Так, зокрема, інфаркт міокарда є не стаціонарним, а динамічним процесом, що триває протягом тривалого проміжку часу (від декількох тижнів до декількох місяців). Це серцево-судинне захворювання відбувається о приблизно в три стадії, які неможливо чітко розмежувати, оскільки вони накладаються одна на іншу, відповідно ї- плавно переходять одна в іншу. Тривалість першої стадії, на якій відбувається розвиток інфаркту міокарда, становить приблизно перші 24 години після його початку, протягом яких руйнування тканини поширюється подібно до ударної хвилі (аналогічно до явища хвильового фронту) від субендокарда до міокарда. Друга стадія, на якій розвиток інфаркту як такого вже закінчився, включає стабілізацію ділянки, у якій у процесі загоєння « ураженої інфарктом тканини відбувається утворення волокон (фіброз). Третя стадія, що відповідає повному з с загоєнню ураженої інфарктом тканини, починається після заміни всієї зруйнованої тканини фіброзною рубцевою тканиною. У цей період відбувається активна реструктуризація. з На сьогоднішній день не існує жодного методу, який дозволяв би з високою точністю і надійністю діагностувати поточну фазу інфаркту міокарда в живого пацієнта. Для оцінки ж інфаркту міокарда вирішальне значення має інформація про те, наскільки велика частка втраченої при інфаркті тканини й у якому саме місці, -І оскільки від цієї інформації залежить тип терапії.

Інфаркти, як відомо, уражають не тільки міокард, але й інші тканини, насамперед головний мозок. о Якщо уражена інфарктом тканина до деякої міри піддається загоєнню, то при некрозі, тобто при локально 2) обмеженому омертвінні тканини, можна лише запобігти або принаймні пом'якшити його шкідливі наслідки для решти організму. Виникнення некрозів може бути зумовлено різноманітними причинами і, зокрема, травмами,

Ме, впливом хімікаліїв, дефіцитом кисню або ж опроміненням. Аналогічно до інфаркту наявність інформації про ї» ступінь і тип некрозу має важливе значення для вибору наступних лікарських заходів.

З урахуванням цього вже досить давно здійснювалися спроби підвищити ефективність локалізації, тобто визначення місцезнаходження, інфарктів і некрозів за рахунок застосування контрастних речовин при в Неінвазивних методах, таких як сцинтиграфія або ЯМР-томографія. При цьому велике число опублікованих робіт присвячено експериментальним дослідженням з використання порфіринів для візуалізації некрозів. Однак (Ф, отримані при подібних дослідженнях результати носять суперечливий характер. Так, зокрема, (У роботі ка МУіпКеІтап і Ноуез, опублікованій в Маїйшге, 200 (1967), стор.903), йдеться про селективне нагромадження марганець-5,10,15,20-тетракіс(4-сульфонатофеніл)порфірину (ТФПС) у некротичній ділянці пухлини. 60 На відміну від цього |в роботі Гуоп і ін., Мадп. Кез. Мей. 4 (1987), с.24| йдеться про той ефект, який спостерігався цими авторами, що марганець-ТФПС розподіляється по суті по всьому організмі, а саме, накопичується в нирках, печінці, пухлині і лише незначно в м'язових тканинах. Особливий інтерес при цьому представляє той факт, що концентрація вказаної речовини в пухлині досягає максимуму тільки на 4-й день після введення, і то лише після підвищення дози з 0,12ммолів/кг до О0,2ммолів/кг. Тому авторами робиться також 65 Висновок про неспецифічне нагромадження ТФПС у пухлинній тканині. ГУ роботі ВоскКпигвзі і ін., опублікованій в

Асіа Меийгоспіг. 60 (1994, доповн.), с.347|, знову йдеться про селективне зв'язування Мп-ТФПС із пухлинними клітинами.

У свою чергу за результатами досліджень, |Що проводилися овіег і ін., У. Мисі. Меа. 26 (1985), стор.7561), було встановлено, що 71111п-5,10,15,20-тетракіс(4-М-метилпіридиній)порфірин (ТМПІП) накопичується не в некротичній ділянці, а в живих крайових шарах, які її оточують. На основі цього можна було б зробити очевидний висновок про наявність взаємодії між порфірином і тканиною, що, однак, не обов'язково відповідає дійсності.

ЇУ роботі Мі і ін., опублікованій в Сігсціайоп, т.90, Мо4, частина 2, стор.1468, Реферат Мо2512 (1994), повідомлялося про можливість візуалізації уражених інфарктом ділянок за допомогою 70 марганець-тетрафенілпорфірину (Мп-ТФП) і гадоліній-мезопорфірину (са-мМмП). Відповідно |до заявки УМО 95/312191 обидві ці речовини використовувалися для візуалізації інфарктів і некрозів. (У цій заявці, авторами якої є Магепйаї! і Мі, йдеться (див. приклад 3)), що при використанні сполуки 54-МП вміст металу в ураженій інфарктом нирці знаходився на тому ж рівні, що й у неінфарцованому органі, тоді як у міокарді вміст металу в інфарцованій тканини (див. приклад 71) у дев'ять разів перевищував його вміст у неінфарцованій тканині. 75 Несподіваним є при цьому той факт, що при МРТ співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується інфарцованою тканиною, і інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною, в обох випадках знаходилося на порівняно високому рівні і становило 2,10 і 2,19 відповідно. Інші металопорфірини описані |в заявці ОЕ 19835082 (на ім'я Зспегіпд АС).

Порфірини мають тенденцію накопичуватися в шкірі що приводить до її фотосенсибілізації. Подібна сенсибілізація може зберігатися протягом декількох днів, а іноді і протягом декількох тижнів. У цьому полягає небажаний побічний ефект, що виявляється при застосуванні порфіринів як діагностикумів. Крім цього порфірини мають лише винятково низький терапевтичний індекс, оскільки, наприклад, у випадку Ми-ТФПС його дія виявляється тільки при його використанні в дозі О,2ммоля/кг, тоді як його летальна доза ЛД 5о становить вже

О,бммоля/кг. Га

Інші контрастні речовини, які не є похідними порфіринівого каркаса і призначені для візуалізації некрозів о і інфарктів, (описані в заявках ОЕ 19744003 (на ім'я 5спегіпд АС), ОЕ 19744004 (на ім'я Зспегіпд АС) і МО 99/17809 (на ім'я ЕРІХ)). Однак дотепер усе ще немає сполук, які можна було б досить ефективно застосовувати як контрастні речовини для візуалізації інфарктів і некрозів.

Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати контрастні «Її речовини, які були б придатні для застосування насамперед у МРТ-лімфографії, а також для діагностики пухлин і візуалізації некрозів і інфарктів. о

Вказана задача вирішується відповідно до винаходу за допомогою перфторалкілвмісних комплексів із со залишками цукрів загальної формули | о і ї- (Ку-0-(2-К дм | (І), - с . я (У-Ю і у якій ос К означає приєднаний через 1-ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок, о Крозначає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -С.РонЕ, де

Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а

Ге») 20 п означає числа 4-30,

Їх К означає металевий комплекс загальної формули ЇЇ

Ф) іме) 60 б5 соОог ( ж раки ни не 70 І - Му но

КбОосСс и

М о 1 » СсоОв І з (1) с (о) «І «со

Ге) юю - « - с з - і ще у якій о В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39,42-44, 49 с або 57-83, за умови, що принаймні два радикали В! означають еквіваленти іонів металів,

Ф В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.і-Ст7алкіл, бензил, феніл, -СНоОН або -СНоОСН з і т» М являє собою -С 5Н/-О-СН»-о-, «(Р Но) .5-о-, теніленову групу, -«СНО-МНСО-СНО-СН(СНЬСООН)-С Ну -о-, -СенН-(оСНЬСНо)ю. -М(СНЬСООН)-СН»-о- бо необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНнСО-групами, 1-3 -СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНо).5СООН-групами С.-С.оалкіленову або

С7-С12-СеНу/-О-групу, при цьому о означає місце приєднання до -СО-,

ГФ! або загальної формули ЇЇ ко бо б5

Сов! " ї шт 4 (У уесов о 70 К І я

Кгоос . р; (- сов: (ПО, у якій

В має вищевказані значення, с

ВЕ означає водень або вказаний для В! еквівалент іона металу і о

ШИ означає -СвеНа-О-СНо-о-, де ою означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМ (М «г зо СсооЕ Ф ( о й юю

ФІ ЇЧІ У ЕЕ: ї- тт ех « ю Коос З с М о з Ше у й Ссоог: (У, 1 і у якій В! і 22 мають вказані вище значення, бу 70 або загальної формули МА або УВ с»

Ф) іме) 60 б5 евро й ; с -соов' ос ож

М.

СО (уд), й мо боов, "нн мл Ов сч

Чен о)

СО (ув), зо евро Щ й с -соов' й

Й впоост и сов! й

Вера 5

Ще (УА), й ра щ 45 о « -саоЕ

Я 20 --ї ; Моссоор"

І (УВ), іФ) у яких ВЕ! має вказані вище значення, ко або загальної формули МІ

(М) поси и бо пОо0с--7 -с008 (цу з - в ! у якій К' має вказані вище значення, або загальної формули МІЇ (М) в в'сОос-- о "М А

Коос ДИ 1 пос вОос-7 (МІ) . с о у якій

ВЕ! має вказані вище значення, а

ШЦ означає -СбН.-О-СН»-о-, бе ою означає місце приєднання до -СО-, т або загальної формули МІЇ (Се) со (мМ) 004, ю ( і - пит

М « ші с ри пи

І» ЕС / р. о Н я І й - К - ій у я Ссоо УНІ

Ме, ( У, с» у якій В! маєвказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, б у (Ф. тому випадку, якщо К означає металеві комплекси формул ІІ-МИ, являє собою принаймні трикратно ко функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Ї): 60 б5

(а)

Й НН об (ною СО -яме т й МН р з (6)

Н у к-со--(СНурМи р

МН сч і о о " « « ші с й о 55

70 . ; Х -,

ЖК чо, і

В (о) й зо жа й ї х їм синий

І - с меч ;» Р . » о Бей б) т й ІВ 25 ; ня н

Що ще зе 65 дно ніде й (т : в . см

Що о ї Й 5 | Й | ЩІ | со он-еноємням - і Ї Мн

Т» Бл ; о влех-К- НІКОМ о0 Є енд «явив

Ї м

0) 10 че Ще ля

МН р.

МАС ше с ; сч 25 о 0; - зо осаяМНА-ОН -СО -ем у Ф 3 со » Р Є й о У тому випадку, якщо К означає металевий комплекс формули МІ, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків К) і І): « с 40 (Ю - й реМН-(сНурсНн-Сосхо з 45 чн я в) "и , т»

У о си Сотениснтови соту 60 ГЕ бо Р є)

при цьому А означає місце приєднання о до комплексу К, В означає місце приєднання С до залишку У, а Г означає місце приєднання С до залишку 7,

М означає -СН»-, 5-Х"РНО)СО-В (де п-1-5), 6-РНо-СНОН-СО-В або 5-СНІ(ІСНОН-СНЬОН)-СНОН-СНОН-СО-В, де б означає місце приєднання до залишку цукру К, а В означає місце приєднання до залишку 0, 27 означає групу

У-М -5055 шо й з

Г-СОСНО-М(СоНвь)-505-Е, г-сОосСНно-О-(СНо»)»-505-Е, або о о о ЇМ М-з05-6 у ме чн 2

Г-МНненНьЬсСНноО-О-СНЬСН»О-Е, де Г означає місце приєднання 2 до залишку 0, а є означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку

Кк. с й ;. й

І, т незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2 і (о) р означає цілі числа від 1 до 4.

Якщо запропонована у винахід сполука призначена для її застосування при ЯМР-діагностиці, то іон металу групи, що формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і « тривалентні іони елементів порядкових номерів 21-29, 42, 44 і 58-70. Як приклад придатних для застосування у вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому(ІЇЇ), заліза(Ії), кобальту(Ії), нікелю(ІЇ), міді(І!), (Се) празеодиму(ІїІї), неодиму(ІІї), самарію(І) і ітербію(). Найбільш кращі при цьому з урахуванням їх с високого магнітного моменту іони // гадолінію(ІІ), тербію(ІІ), диспрозію(ІІ), гольміюц(ІІ), ербіюйії), заліза!) і марганцю). ІФ)

Для застосування запропонованих у винаході сполук у медичній радіології (радіоїзотопна діагностика і м променева терапія) іон металу повинен бути радіоактивним. Для застосування в цих цілях придатні, наприклад, радіоїзотопи елементів з порядковими номерами 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 і 77. Кращі при цьому технецій, галій, індій, реній і ітрій.

Якщо запропонована у винахід сполука призначена для її застосування при рентгенодіагностиці, то як іон « дю металу переважно використовувати елемент із більш високим порядковим номером з метою забезпечити досить з високий ступінь поглинання рентгенівських променів. Було встановлено, що для цієї мети придатні діагностичні с засоби, що містять фізіологічно сумісну комплексну сіль з іонами металів порядкових номерів 25, 26 і 39, а :з» також 57-83. Кращі при цьому іони марганцю), заліза(Ії), заліза(І), празеодиму(ІІї), неодимуції|), самаріюції)), гадолініюці!), ітербію(П!) або вісмуту(П), насамперед іони диспрозіюці!|) і ітрію(П).

Присутні за певних умов у Б! кислотні атоми водню, тобто атоми, які не заміщені центральним іоном, -І необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на катіони неорганічних і/або органічних основ або амінокислот або амідів амінокислот. Як приклад прийнятних неорганічних катіонів можна назвати іон літію, іон о калію, іон кальцію і насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами органічних основ є, зокрема, такі с первинних, вторинних або третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін,

М,М-диметилглюкамін і насамперед М-метилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів амінокислот можна (2) назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот.

Їх» До найбільш кращих сполук загальної формули | належать сполуки, які містять макроцикл К загальної формули ІІ.

Залишок ) у металевому комплексі К переважно означає -СН»о- або -С8Н/-О-СНо-о-, де ою являє собою місце приєднання до -СО-.

Вказані як значення Б 2 і ЕЗ алкільні групи в макроциклі загальної формули І можуть мати прямий або

Ф, розгалужений ланцюг. При цьому як приклади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ко 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропіл.

Переважно 2 ї З незалежно один від одного означають водень або С.і-С;алкіл. В одному з особливо кращих 60 варіантів В2 означає метил, а ВЗ означає водень.

Вказана як значення В 2 або З бензильна група або фенільна група в макроциклі К загальної формули І! може бути також заміщена в кільці.

Залишок К у загальній формулі | означає приєднаний через 1-0ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок або залишок тіоцукру, причому в цьому випадку відповідно до винаходу мова може бо також йти про дезоксицукри, які замість однієї або більше ОН-груп містять Н-атом. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу К означає моносахаридний залишок з 5 або 6 С-атомами, переважно глюкозу, манозу,

галактозу, рибозу, арабінозу або ксилозу або їх дезоксицукри, такі, наприклад, як б-дезоксигалактоза (фукоза) або б-дезоксиманоза (рамноза), або їх тіоцукри, при цьому найбільш переважна глюкоза, маноза і галактоза.

Серед запропонованих у винаході сполук загальної формули | кращі далі і сполуки, у яких К; означає 5000 7СпРопяї. При цьому п переважно означає числа від 4 до 15. Найбільш кращі залишки -С/Ро, -СвЕ4з, -СвЕч7, -С12Е»2в і -С44Е2о, а також залишки розглянутих у прикладах сполук.

Принаймні трикратно функціоналізований залишок З у загальній формулі І, який є "скелетом", в одному з кращих варіантів здійснення винаходу означає | залишок лізину (а) або (Б).

М ї 7 являють собою вказаний для загальної формули І! лінкер, при цьому незалежно один від одного 7 7/0 переважно означає групу у-м. "М-505-Е з 15 а ХУ переважно означає групу 5-ОНЬОО-В.

Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів із залишками цукрів загальної формули () 20 (К-0-(4-Ко)т (Ї, с 25 о (СУ-К)р « 30 у якій К означає один з металевих комплексів загальних формул 1І-МІЇ, (з являє собою одну з груп формул с а)-ї), а М, 27, К, К, т, р і 1 мають вказані вище значення, полягає в тому, що карбонову кислоту загальної формули Іа (зе)

ІС)

Й соов й то ( 2 з 7 с рих вав: о

І» х м МІ

Шк -Т-Ч-Н- І у ОН з кос й о (95) б 50 5 їх сов (Па)

Па),

Ф) іме) 60 б5

(па) у якій ВЕ? означає еквівалент іона металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або с карбоксизахисну групу, а 2, ВЗ і у мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ша (о) (Ша) 5 « зо сок (Се) со м сов о / | і - 2 віоос7 7 Отто « ші с М г» й соов? з (Ша)

Ша), 1 о 50 у якій 7, В ї Ш! мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма (22) с»

Ф) іме) 60 б5

(Ма) 5 сок ги й ра іх р2 х он п ото ом;

МАМ з;

І"

Й соов (Ма), с у якій В? і В? мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма або Мр о -«-с5о-оН - " Со ке: ШИ

І о со ос ОО

К мосо ов М Фо -соов й з "-СООК (ув), МБО (ув « -ско-Оон 3 с с М. сов р мо ооо, :» ---М в'сос ноос7 Х в мето ог М мо оо, й "-СООК (Уа), МАСОВУ, (95) б 50 с»

Ф) іме) 60 б5

(Ма) (МБ) де В? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Міа о (Ма) 5

Ре оси ут Со-оН ч 7 5 р - 5 Те) кос СоОоКк (Ма), а

ІС) у якій Е? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма - (Мпа) « 5 є вООс--х. 9 з - 5 ЇМ мк г» В'бос-- т он 5 ц Р ос с ні дк з пос (Уа), б 50 ї» у якій В її 0! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули ЇХ (х)

Ф) ю Н-б-(2Кп 60 (ГО),

СУ-КЮ б5 у якій З означає одну з груп формул а)-Ї), а К, КТ, М, 7, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо Б? являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.

Спосіб одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули І, у якій К означає комплекс металу 70 загальної формули МІ, а С являє собою групу формули К) або І), полягає в тому, що амін загальної формули

МіМа сооє ( рт х пчиштчним --Н 5 М он ся це й 5 « хо сСоок (УШа, (З (Мпа) Го)

ІС) і - ші с ;» -І 1 (95) б 50 с» у якій ВЗ означає еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або карбоксизахисну групу, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з необов'язково дв активованою карбоновою кислотою загальної формули Х

Ф) со м НО-0-(7-Вдт 60

СО, 65 ( )р у якій С означає групу формули К) або І), а К, К,, М, 7, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо Б? являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. 70 Використовувані в описаних вище реакціях карбонові кислоти загальних формул Па-МІа або є відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методами. Так, зокрема, спосіб одержання карбонових кислот загальної формули Па відомий Із ОЕ 19652386). Карбонові кислоти загальної формули Ша можна одержувати аналогічно до прикладу З, наведеному нижче в даному описі. Спосіб одержання карбонових кислот загальної формули Ма описаний |У ОЕ 19728954).

Попередником сполук загальної формули МА є

М3-(2,6-діоксоморфоліноетил)-М 9-(етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, яка описана (в ЕР 263059).

Сполуки загальної формули МВ є похідними ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, що знаходиться біля центрального М-атома. Ця ДТПК описана Ів ОЕ 19507819 і

ОЕ 19508058).

Сполуки загальної формули МІ є похідними М-(карбоксиметил)-М(2-(2,6-діоксо-4-морфолініл)етил|угліцини, спосіб одержання якого описаний |у 9. Ат. ОЇ. Спет. ос, 59 (2) (1982), стор.104-1071.

Сполуки загальної формули МІ! є похідними 1-(4-карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка описана |в патенті 5 4622420).

Одержання амінів загальної формули ІХ і карбонових кислот загальної формули Х докладно описано в Га прикладах, наведених нижче в даному описі, і тому вказані сполуки можна одержувати аналогічно до розглянутих у цих прикладах методів. Амін загальної формули МіІа є відомою вихідною сполукою. і)

Використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна одержувати аналогічно до методу, описаному |в ГосКпой у Апдем/. Спет., 110, Мо24 (1998), стор.3634) і далі. Так, наприклад, 1-О-оцтову кислоту одержують з пербензилглюкози в дві стадії, а саме, через трихлорацетімідат і взаємодію з етиловим «Ж зо ефіром гідроксіоцтової кислоти, при каталізі за допомогою ВЕЗ у ТГФ із наступним омиленням за допомогою маон у меон/тгФ. іш

В одному з кращих варіантів використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна со також одержувати розчиненням пербензилованого 1-ОН-цукру в органічному розчиннику, який не змішується з о водою, з наступною взаємодією з алкілувальним агентом загальної формули ХІ -

Ми-І-СОО-89 (Хі) де Ми являє собою нуклеофоб, І означає -(СНо)д- (де п-1-5), -СН.-СНОН-, -СН(ІСНОН-СНЬОН)-СНОН-СНОН-, а Зд являє собою захисну групу, у присутності основи і необов'язково міжфазного каталізатора. Алкілувальний « 20 агент загальної формули ХІ може містити як нуклеофоб, наприклад, -СІ, -Вг, -У, -ОТв, -ОМ»8, -0О50 СЕ», -в с -0505С/Ро або -05О»СвЕ47. Під захисною групою мається на увазі звичайно використовувана в подібних цілях кислотозахисна група. Такі захисні групи добре відомі фахівцям |див., наприклад, Ргоїесіїме Згоцрз іп Огдапіс :з» зЗупіпезез, Т.МУ. Сгеепе і Р.О.М. МУців, 2-е вид., вид-во допп УМПеу б 5опвз Іпс., Мем Хогк 19911.

Розглянуту вище взаємодію можна здійснювати при температурі від 0 до 5029С, переважно від 09С до кімнатної температури. Тривалість реакції становить від 10хв. до 24год., переважно від 2Охв. до 12год. - Основу додають або у твердому вигляді, переважно у вигляді тонкоподрібненого порошку, або у вигляді 10-70965-ного, переважно 30-5096-ного водного розчину. Кращими основами при цьому є Ммасон і КОН. о Як органічний розчинник, який не змішується з водою, в запропонованому у винаході методі алкілування о можна використовувати, наприклад, толуол, бензол, СЕз-бензол, гексан, циклогексан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, дихлорметан, МТБ або їх суміші. (2) Як міжфазні каталізатори у запропонованому у винаході способі використовують відомі за їх застосуванням в

Їх» цих цілях солі четвертинної амонієвої основи або фосфонію або ж краун-ефіри, такі, наприклад, як (15|-краун-5 або |(18|-краун-б6. Кращі при цьому солі четвертинної амонієвої основи з чотирма ідентичними або різними вуглеводневими групами біля катіона, вибраними з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу і ізобутилу.

Вуглеводневі групи в катіона повинні бути досить великими для того, щоб забезпечити хорошу розчинність алкілувального агента в органічному розчиннику. Відповідно до винаходу найбільше переважно при цьому (Ф, використовувати М(бутил)д"-СІ", М(бутил)4"-НЗО 7, а також М(метил)у -СІ". ко Запропоновані у винаході металеві комплекси придатні, як було встановлено, для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці, а також при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії. Об'єктом винаходу 60 відповідно до цього є також застосування запропонованих перфторалкілвмісних металевих комплексів із залишками цукрів для одержання контрастних речовин, призначених для використання при ЯМР- і рентгенодіагностиці, насамперед при лімфографії, для діагностики пухлин і для візуалізації інфарктів і некрозів, а також при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії. Запропоновані у винаході сполуки найбільш придатні для застосування при інтерстиціальній і насамперед при внутрішньовенній лімфографії. 65 Разом з цим вони можуть використовуватися також для візуалізації внутрішньосудинної порожнини (як контрастні речовини для візуалізації пулів крові).

Об'єктом винаходу є також фармацевтичні засоби, які містять принаймні одну фізіологічно сумісну сполуку за винаходом, необов'язково в сполученні з добавками, які звичайно використовуваними в галенових препаратах.

Запропоновані в даному винаході сполуки відрізняються винятково хорошою системною сумісністю і високим ступенем нагромадження в лімфатичних вузлах трьох послідовних рівнів (що особливо важливо при внутрішньовенній лімфографії). Завдяки цьому вони особливо придатні для використання в МРТ-лімфографії.

Сполуки за винаходом придатні також для виявлення і локалізації захворювань судин, оскільки вони при їх введенні у внутрішньосудинну порожнину розподіляються лише в ній. Запропоновані у винаході сполуки 7/0 дозволяють за допомогою ЯМР-томографії чітко диференціювати тканину з хорошим і поганим кровотоком і тим самим діагностувати ішемію. В однаковій мірі при застосуванні контрастних речовин за винаходом вдається також чітко розмежувати інфарцовану тканину внаслідок її анемії і здорову або ішемічну тканину, яка її оточує. Подібна можливість має особливе значення в тих випадках, коли, наприклад, необхідно точно встановити, чи має місце інфаркт міокарда чи мова йде про ішемію.

У порівнянні з макромолекулярними сполуками, які використовувалися дотепер як контрастні речовини для візуалізації пулів крові, такими, наприклад, як за-ДТПК-полілізин, сполуки за винаходом мають також більш високу Т.і-релаксаційність і відповідно до цього для них характерний більш високий рівень інтенсивності сигналу при ЯМР-візуалізації. Оскільки, крім того, такі сполуки знаходяться в крові протягом більш тривалого проміжку часу, їх можна вводити також у відносно малих дозах (наприклад «50 мкмолів са на л циркулюючої в організмі крові). Однак не менш важлива перевага запропонованих у винаході сполук полягає в тому, що вони швидко і практично повністю виводяться з організму.

Крім цього було встановлено, що сполуки за винаходом накопичуються в ділянках з підвищеною проникністю судин, зокрема в пухлинах, і відповідно до цього вони дозволяють одержувати інформацію про перфузію тканин, дають можливість визначати об'єм крові в тканинах, селективно скорочувати час релаксації, відповідно період с загущення крові і візуалізувати проникність кровоносних судин. Одержувати такого роду фізіологічну інформацію при застосуванні позаклітинних контрастних речовин, таких, наприклад, як а-дтпк (Мадпеміві У), неможливо. З о урахуванням цього з'являється також можливість використовувати сполуки за винаходом в таких сучасних методах візуалізації, як ЯМР-томографія і комп'ютерна томографія, зокрема для специфічного діагностування злоякісних пухлин, для раннього контролю за ходом лікування при цитостатичній, протизапальній або чу вазодилатаційній терапії, для раннього виявлення ділянок зі зниженим кровопостачанням (наприклад у міокарді), для ангіографії при захворюваннях судин, а також для виявлення і діагностики асептичних або інфекційних шо запалень. со

Запропоновані у винаході фармацевтичні засоби одержують за відомою технологією суспендуванням або розчиненням комплексних сполук за винаходом, при необхідності в сполученні зі звичайно використовуваними в о галенових препаратах добавками, у водному середовищі, після чого отриману суспензію або отриманий розчин / че необов'язково піддають стерилізації. Як вказані добавки можуть використовуватися, наприклад, фізіологічно сумісні буфери (такі як трометамін), комплексоутворювачі або слабкі комплекси (такі як діетилентриамінпентаоцтова кислота або відповідні до запропонованих у винаході металевих комплексів «

Са-комплекси) або при необхідності електроліти, такі як хлорид натрію, або при необхідності антиоксиданти, 70 такі як аскорбінова кислота. - с Якщо для ентерального, відповідно парентерального введення або для інших цілей передбачається ц застосовувати суспензії або розчини запропонованих у винаході засобів у воді або фізіологічному сольовому "» розчині, то їх змішують з одним або декількома звичайно використовуваними в галенових препаратах допоміжними речовинами (наприклад з метилцелюлозою, лактозою, манітом) і/або з одним або декількома поверхнево-активними речовинами (наприклад з лецитином, Тмееп?У, Мугі?) або з одним або декількома -і коригентами (наприклад з ефірними оліями). сл У принципі фармацевтичні засоби за винаходом можна також одержувати без виділення комплексів. Однак у будь-якому випадку в процесі утворення хелатних сполук слід особливо ретельно дотримувати умови, які (95) практично повністю виключають можливість присутності в запропонованих у винаході комплексах іонів металу, бу 50 які не утворили комплекс і які мають токсичну дію. У цих цілях процес одержання комплексних сполук можна контролювати шляхом титрування за допомогою, наприклад, кольорових індикаторів, таких як ксиленоловий їз» жовтогарячий. Відповідно до цього даний винахід стосується також способу одержання комплексних сполук і їх солей. У крайньому випадку виділений комплекс можна піддавати очищенню.

При застосуванні запропонованих у винаході засобів іп мімо їх можна вводити разом із придатним для цієї мети носієм, таким, наприклад, як сироватка або фізіологічний розчин кухонної солі, і разом з іншим білком, о таким, наприклад, як сироватковий альбумін людини (САЛ).

Запропоновані у винаході засоби призначені переважно для парентерального, переважно іме) внутрішньовенного, введення. Разом з тим залежно від досліджуваного об'єкта - судин або тканин - вони можуть також призначатися для внутрішньосудинного або інтерстиціального/внутрішньошкірного введення. бо Фармацевтичні засоби за винаходом містять переважно від О0,їмкмоля до 2молів комплексу на л і призначені для введення в дозах, що становлять, як правило, від 0,0001 до 5ммолів/кг.

Запропоновані у винаході засоби відповідають найрізноманітнішим вимогам, якими визначається їх придатність для застосування як контрастних речовин в ЯМР-томографії. Так, зокрема, такі засоби дозволяють за рахунок збільшення інтенсивності сигналу після їх перорального або парентерального введення підвищити 65 інформативність зображення, отриманого за допомогою ЯМР-томографа. Крім цього такі засоби мають високу ефективність, яка необхідна для зниження концентрації чужорідних речовин, які вводяться в організм, до мінімально можливого рівня, і разом з тим мають хорошу переносимість, яка необхідна для збереження неінвазивного характеру досліджень.

Завдяки високому ступеню розчинності запропонованих у винаході засобів у воді і їх малої осмолярності з'являється можливість одержувати на їх основі висококонцентровані розчини, що дозволяє підтримувати об'ємне перевантаження системи кровообігу в припустимих межах і компенсувати розведення таких розчинів рідинами організму. Запропоновані у винаході засоби мають також не лише високу стабільність іп міо, але і виявляють несподівано високу стабільність іп мімо, завдяки чому вивільнення або обмін зв'язаних у комплексі іонів, які у принципі є токсичними, відбувається лише вкрай повільно протягом того проміжку часу, за який 7/0 Нові контрастні речовини повністю виводяться з організму.

Звичайно запропоновані у винаході засоби при їх використанні як ЯМР-діагностикуми застосовують у дозах від 0,0001 до 5ммолів/кг, переважно від 0,005 до О,5ммоля/кг.

Запропоновані у винаході комплексні сполуки можуть, крім того, ефективно застосовуватися як реагенти з магнітною сприйнятливістю і реагенти зсуву в ЯМР-спектроскопії іп мімо.

Засоби за винаходом завдяки їх оптимальним радіоактивним властивостям і високій стабільності комплексних сполук, які містяться в них, придатні також для застосування як діагностикуми при радіонуклідній діагностиці. Більш докладне застосування таких засобів і їх дозування описані, (наприклад, у публікації "Кадіоїгасегг Тог Медіса! Арріїсайопвг", вид-во СКОС-Ргевзв, Воса Кап, Ріогіаа).

Запропоновані у винаході сполуки і засоби можуть застосовуватися також у позитронно-емісійній томографії, де використовують ізотопи, які випромінюють протони, такі, наприклад, як 7Зс, "с, 52Ре, 55Со, б8сза і 86у

Їдив. МУ.О. Неївв і М.Е. РІеїрз, Розйгоп ЄЕтівзвіоп Тотодгарпйу ої Вгаіїпй, вид-во Зргіпдег Мегіад, Вегіїй,

Неїдеїрего, Мем/ ХогКк (1983)).

Сполуки за винаходом можуть, як несподівано було встановлено, застосовуватися також для диференціації злоякісних і доброякісних пухлин без гематоенцефалічного бар'єра. Га

Запропоновані у винаході контрастні речовини після їх внутрішньовенного введення можуть також використовуватися для кількісної оцінки змін цілісності капілярів, зумовлених гіпероксією (включаючи "гострі і9) капілярні діри" і відновлення цілісності ендотелію до нормального стану після гіпероксичного пошкодження).

Регіональна мікросудинна гіперпроникність підтверджується гістологічними дослідженнями. З урахуванням цього запропоновані у винаході контрастні речовини можна також використовувати для візуалізації аномальної «І проникності капілярів.

Сполуки за винаходом відрізняються також тим, що вони повністю виводяться з організму, виявляючи тим і-й самим хорошу переносимість. со

Оскільки запропоновані у винаході сполуки накопичуються в злоякісних пухлинах (відсутність дифузії в здорові тканини, але висока проникність пухлинних судин), їх можна також застосовувати на додаток до юю променевої терапії злоякісних пухлин. Відмінність променевої терапії від відповідної діагностики полягає лише - в кількості і типі використовуваного ізотопу. Метою при цьому є руйнування пухлинних клітин під впливом потужного короткохвильового випромінювання з гранично малим радіусом дії. При цьому використовується взаємодія металів, які містяться в комплексних сполуках, (таких, наприклад, як залізо або гадоліній) з « іонізуючими випромінюванням (наприклад з рентгенівськими променями) або з нейтронним випромінюванням. 70 Завдяки цьому ефекту вдається значно підвищити локальну дозу опромінення в тому місці, де знаходиться - с металевий комплекс (наприклад у пухлинах). Для забезпечення такої ж дози опромінення в злоякісній тканині й застосування подібних металевих комплексів дозволяє істотно знизити дозу опромінення здорових тканин і "» запобігти тим самим небажаним для пацієнтів побічним діям. Тому запропоновані у винаході кон'югати металевих комплексів придатні також для застосування як радіосенсибілізуючі речовини при променевій терапії

Зпоякісних пухлин (наприклад за рахунок використання ефектів Мессбауера або при нейтронозахоплювальній -І терапії). Як приклад прийнятних іонів, що випромінюють В-проміння, можна назвати 79Зс, 7"Зс, 85с, "ба, ба с і Оу, Як прийнятні іони, що випромінюють А-проміння з малим періодом напіврозпаду, можна назвати, наприклад, 211Ві, 212Ві, 213Ві і 214Ві, кращий з який 212Ві. Іоном, який випромінює протони й електрони, є 129634,

Мамі який можна одержувати з 127054 шляхом захоплення нейтронів.

Ге») 20 Якщо запропонований у винаході засіб призначений для застосування при променевій терапії відповідно до методики, запропонованої К.І. Міїїв і ін. |див. Майшге, том 336 (1988), с.787), те центральний іон повинний т» бути похідним І мессбауерівського ізотопу, такого, наприклад, як ""Бе або "УЄу,

При застосуванні запропонованих у винаході засобів іп мімо їх можна вводити разом із придатним для цієї мети носієм, таким, наприклад, як сироватка або фізіологічний розчин кухонної солі, і разом з іншим білком, таким, наприклад, як сироватковий альбумін людини. Дозування при цьому залежить від типу целюлярного

ГФ) порушення, використовуваного іона металу і типу методу візуалізації. 7 Запропоновані у винаході засобу призначені переважно для парентерального, переважно внутрішньовенного, введення. Разом з тим, як зазначалося вище, залежно від досліджуваного об'єкта - судин або тканин - вони можуть також призначатися для внутрішньосудинного або 60 інтерстиціального/внутрішньошкірного введення.

Запропоновані у винаході засоби придатні також для застосування як рентгеноконтрастні речовини, при цьому особливо слід зазначити, що при їх застосуванні в біохімічно-фармакологічних дослідженнях не спостерігається ніяких ознак анафілактичних реакцій, відомих для йодвмісних контрастних речовин. Ці засоби завдяки їх оптимальним властивостям поглинати проміння в діапазоні більш високих напруг на трубці найбільш бо придатні для застосування в цифровій субтракційній техніці.

Як правило, запропоновані у винаході засоби при їх використанні як рентгеноконтрастні речовини застосовують аналогічно до, наприклад, діатризоату меглуміну в дозах від 0,1 до бммолів/кг, переважно від 0,25 до Іммоля/кг.

При застосуванні запропонованих у винаході сполук вдається насамперед досягти їх більш високій концентрації в крові в порівнянні з позаклітинними контрастними речовинами. Після внутрішньовенного введення вони розподіляються лише у внутрішньосудинній порожнині, у чому полягає їх основна перевага перед позаклітинними контрастними речовинами.

Приклад 1 70 а) 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізин 100,0г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-І -лізину розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з дізопропілового ефіру.

Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.

Температура плавлення: 98,59С.

Елементний аналіз: розр.: С 51,07 Н 5,09 М 7,44 г 15,14 виявл.: С 51,25 Н 5,18 М 7,58 Е 15,03 6) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізину

До 125,0г (332, Оммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Та, і 188,/г (332,Оммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно (із ОЕ 19603033) у 75О0мл тетрагідрофурану при 0гС додають 164,2г (0,66б4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). Га

Вихід: 286,0г (9396 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Температура плавлення: 9296. і)

Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 2,83 М 6,05 Е 41,01 53,46 виявл.: С 36,18 Н 2,94 М 5,98 Е 40,87 53,40 «І в) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|Іамід 6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізину

Розчин з 280,0г (302,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 16, у 2000мл етанолу при 02С протягом ї-о однієї години барботують газоподібним аміаком. Потім суміш перемішують протягом 4год. при 02С. Після цього с упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і ю сушать у вакуумі при 502С.

Зо Вихід: 243,5г (9790 від теорії) аморфної твердої речовини. в.

Елементний аналіз: розр.: С 37,60 Н 3,28 М 6,75 Е 38,89 5 3,86 виявл.: С 37,55 Н 3,33 М 6,68 ЕЗ38,78 53,81 « г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0О-А-О-карбонілметил(2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізину о) с До розчину з 100,0г (1204моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, 72,1г (1204моля) "» 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози і 13,86г (120,4моля) М-гідроксисукциніміду в 500мл " диметилформаміду при 02С додають 41,27г (200,Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 029С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: і дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). ос Вихід: 136,1г (87905 від теорії) в'язкого масла.

Елементний аналіз: о розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Р 24,86 5 2,47 б) 70 виявл.: С 57,38 Н 5,07 М 4,22 Е 24,78 52,39 д) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(І1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину

Т» 130,0г (100,0 ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1г, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (10956-ного Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. 29 Вихід: 91,7г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

ГФ) Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 35,24 о виявл.: С 33,91 Н 3,72 М 6,04 5 3,40 35,31 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 60 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2 -М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, а-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109, ,Омолів) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану бо розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля)

М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у

З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 8,695.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 5 2,15 Р 21,03 ба 10,14 70 Приклад 2 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2 -М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, (3а-5 комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, у75 2,82г (109, ,Омолів) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл димети л сульфоксиду. Далі при 1093 додають 16,88г (81,8ммоля)

Вихід: 76,Ог (92,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 6,8895.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,90 Н 3,93 М 8,32 5 2,12 ЕР 21,33 ба 10,38 с виявл.: С 34,81 Н 4,02 М 8,27 5 2,09 РЕ 21,22 са10,19

Приклад З і) а) Метиловий ефір 2-І4-(3-оксаетилпропіонат)| феніл оцтової кислоти

До 200,0г (1204,0ммоля) метилового ефіру 4-гідроксифенілоцтової кислоти і 212,0г (2000,0ммолів) карбонату натрію в 2000мл ацетону додають і 233,8г (1400,Оммолів) етилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і протягом «І год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і досуха упарюють у вакуумі.

Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/'етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 15:1). о

Вихід: 288,5 г (95,095 від теорії) безбарвного масла. со

Елементний аналіз: розр.: С 61,90 Н 6,39 о виявл.: С 61,75 Н 6,51 ї- б) Метиловий ефір 2-(4-(3-оксаетилпропіонат)|феніл-2-бромоцтової кислоти

До 285,0г (1130, Оммолів) вказаної в заголовку прикладу За сполуки, розчиненої в 2000мл чотирихлористого вуглецю, додають 201,0г (1130,Оммолів) М-бромсукциніміду і 100,0мг дибензоїлпероксиду і протягом 8год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Далі охолоджують на льодяній бані, сукцинімід, що випав в осад, « Відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі Залишок очищають на силікагелі (елюент: с н-гексан/ацетон у співвідношенні 15:1). й Вихід: 359,2г (96,095 від теорії) безбарвного в'язкого масла. "» Елементний аналіз: розр.: С 47,28 Н 4,57 Вг 24,16 виявл.: С 47,19 Н 4,71 Вг 24,05 -і в) Метиловий ефір 2-І4-(З-оксаетилпропіонат)|феніл-2-(1-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл)) оцтової кислоти о До бОЗОг (3500, Оммолів) 1,4,7,10-тетраазациклододекану в бОООмл хлороформу додають 350,0г

Ге) (1057, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 36, і перемішують протягом ночі при кімнатній 50р температурі. Далі тричі екстрагують водою порціями по З00Омл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і

Фо досуха упарюють у вакуумі. Залишок без додаткового очищення використовують у наступній реакції (приклад Зг).

Та» Вихід: 448,Ог (кількісний) в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 59,70 Н 8,11 М 13,26 виявл.: С 59,58 Н 8,20 М 13,18 г) 2-І4-(3-оксапропіонова іФ) кислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота ко 445,0г (1053,О0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зв, і 496,0г (5270,Оммолів) хлороцтової кислоти розчиняють у 4000мл води. Значення рН за допомогою З095-ного водного їдкого натрію встановлюють бо на 10 і перемішують протягом 8год. при 7020. Після цього значення рН реакційного розчину встановлюють на 13 змішуванням з З09о-ним водним їдким натрієм і протягом ЗОхв. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують на льодяній бані і додаванням концентрованої соляної кислоти значення рН встановлюють на 1. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 4000мл метанолу і протягом години перемішують при кімнатній температурі. Кухонну сіль, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють 65 досуха і залишок очищають на С КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 403,Ог (69,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 10,295.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 51,98 Н 6,18 М 10,10 виявл.: С 51,80 Н 6,31 М 10,01 д) 2-І4-(З-оксапропіонова кислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота, са-комплекс

До 400г (721,3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зг, у 2000мл води додають 130,7Зг 7/0 (360,65ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом Згод. при 80 С. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.

Вихід: 511г (кількісний) аморфної твердої речовини.

Вміст води: 11,095.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,67 Н 4,41 М 7,98 са 22,19 виявл.: С 40,51 Н 4,52 М 8,03 ба 22,05 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(2-(4-(3-оксапропіоніл)феніл|/|-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|іоцтова кислота)|-2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109,Оммолів) хлориду літію і 38,66бг (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зд, розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 109С додають 16,88г (81,8ммоля)

З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім Га очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Отриманий продукт розчиняють у невеликій кількості води і значення рН розчину встановлюють на 7,4 за допомогою водного їдкого о натрію. Після цього розчин, який містить продукт, ліофілізують.

Вихід: 79,1г (89965 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 10,395. чЕ

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,86 Н 3,77 М 6,88 5 1,97 Е 19,82 ба 9,65 ї-оі виявл.: С 36,75 Н 3,84 М 6,80 5 2,03 Р 19,75 ба 9,57 со

Приклад 4 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід юю 5-М-(11,4,1-трис(трет-бутилоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонілметилі|-2-М-(1-0-А-Ю-ка ч- рбонілметилманопіраноза)-І -лізину 15,0г (26,19ммоля) 1,4,7-трис(трет-бутилоксикарбонілметил)-10-карбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекану |отриманого згідно « із МО 91/057621, 24,0г (26,19ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, і З,01г (26,19ммоля)

М-гідроксисукциніміду розчиняють у 150мл диметилформаміду і при 0 С додають 8,25г (40,0ммолів) с М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що а випала в осад, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі "» (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 35,45г (92,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: -і розр.: С 44,08 Н 5,69 М 7,62 Е 21,95 5 2,18 с виявл.: С 44,01 Н 5,81 М 7,53 Е 21,87 5 2,03 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід (95) 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонілметил|/-2-М-(1-0О-А-О-карбонілмет б» 50 илманопіраноза|-І -лізину, са-комплекс

З0,Ог (20,39ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4а, розчиняють у 5ХОмл хлороформу і додають

ЧТ» ЗО0Омл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 1ТОхв. при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у ЗООмл води. Далі додають 3,69г (10,19ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год. при 802. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на силікагелі (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). о Вихід: 11,Ог (37,095 від теорії) безбарвної й аморфної твердої речовини.

Вміст води: 11,395. їмо) Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,62 Н 3,87 М 7,69 Е 22,16 5 2,20 ба 10,97 60 виявл.: С 34,57 Н 3,95 М 7,60 Р 22,05 5 2,13 ба 10,90

Приклад 5 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазанонандикарбонова кислота-1-карбокси-11-оїл|-2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізину 65 До 24,0г (26,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу їд сполуки, розчиненої в суміші з 1О0мл диметилформаміду і ЗОмл піридину, додають 12,10г (30О,Оммолів)

3-М-(2,6-діоксоморфоліноетил)-6-М-(етоксикарбонілметил)-3,6б-діазапробкової кислоти і перемішують протягом бБгод. при 5092С. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл води і значення рн отриманого розчину встановлюють на 13 додаванням 2095-ного водного їдкого натрію. Суміш перемішують протягом 8год. при 229С і значенні рН, що дорівнює 13. Далі значення рН розчину встановлюють на 7,2 додаванням концентрованої соляної кислоти і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 17,26г (51,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. Вміст води: 9,395.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 70 розр.: С37,19 Н4,21 М7,59 г25,00 52,48 виявл.: С37,10 Н4а,30 М7,48 Р25,07 52,42 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6,9-трис(карбоксилатометил)-3,6,9-триазанонандикарбонова кислота-1-карбокси-11-оїл|-2-М-(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза)-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль

До 10,0г (7,74ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5а, у 100мл води додають 1,40г (3,87ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 2год. при 7020. Після цього розчин фільтрують. Значення рН фільтрату встановлюють на 7,4 за допомогою 2н. їдкого натрію і ліофілізують. Вихід: 11,36бг (кількісний) аморфної твердої речовини. Вміст води: 10,590.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 32,72 Н 3,43 М 6,68 5 2,18 ба 10,71 Ма 1,57 Р 22,00 виявл.: С 32,65 Н 3,51 М 6,71 5 2,08 са 10,61 Ма 1,68 ЕР 21,87

Приклад 6 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-10-(пентаноїл-3-аз Ге а-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину, са-комплекс о 50,0г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, 6,93г (60,20ммоля) М-гідроксисукциніміду, 5,09г (120, Оммолів) хлориду літію і 37,91г (60,20ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілу) розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 20,63г (100, Оммолів) «Ж

М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у со

З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). (зе)

Вихід: 75,53г (87,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини. ю

Вміст води: 10,195.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): - розр.: С 37,48 Н 3,84 М 8,74 5 2,22 ЕР 22,39 ба 10,90 виявл.: С 37,39 Н 4,02 М 8,70 5 2,16 Р 22,29 ба 10,75 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід « 2-М4-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-са-комплекс, 10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину - с 70,0г (48,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1г, розчиняють у суміші з 50Омл води і 100мл ч етанолу, змішують з 5,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в "» атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 75мл) і досуха концентрують у вакуумі.

Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла. Вихід: 63,5г - і (кількісний). Вміст води: 9,895. сл Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,48 Н 3,84 М 8,74 5 2,22 ЕР 22,39 ба 10,90 (65) виявл.: С 37,39 Н 4,03 М 8,65 5 2,20 РЕ 22,31 ба 10,78

Фу 50 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-т

Я» етраазациклододекан,за-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину 50,0г (38,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 66, 4,40г (38,22ммоля) М-гідроксисукциніміду,

З,39г (80,Оммолів) хлориду літію і 22,88г (38,22ммоля) 1-0О-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-манопіранози розчиняють при помірному нагріванні (30-402С) у

Ге! 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 109 додають 10,32г (50,Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього розчин зливають у З00Омл ацетону і о перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Вихід: 64,25г (89,095 від 60 теорії) безбарвної твердої речовини. Вміст води: 10,995.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 46,42 Н 4,54 М 6,67 5 1,70 Р 17,10 са 8,33 виявл.: С 46,36 Н 4,71 М 6,60 5 1,61 Е 17,19 ба 8,21 г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід бо 6-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,8,10-т етраазациклододекан,за-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І-лізину

60,Ог (31,77ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бв, розчиняють у 500мл етанолу і змішують з б,Ог паладієвого каталізатора (1096-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 15Омл) і досуха концентрують у вакуумі.

Вихід: 48,55г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 3,995.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,37 Н 4,02 М 8,25 5 2,10 Р 21,13 ба 10,29 70 виявл.: С 35,28 Н 4,13 М 8,17 5 2,03 РЕ 21,05 ба 10,20

Приклад 7 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-1,4,7,10-тетраазациклододека н

До 50,0г (113,5ммоля) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану і 66,42г (113,5ммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (отриманої згідно із ОЕ 19603033)| у ЗООмл тетрагідрофурану при 0 додають 49,46г (200, Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.

Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 65,2г (5795 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: розр.: С 42,91 Н 3,80 М 6,95 Е 32,05 5 3,18 виявл.: С 42,85 Н 3,90 М 6,87 Е 31,98 5 3,15 с б) 5) 1,7-біс(бензилокси)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-10-(І1-0О-А-ЮО-карбонілметил-2,3,4,6-тетр а-О-бензилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан

До бог (59,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7а, і 35,64г (59,53ммоля) 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози, отриманої згідно (з ОЄЕ 19728954), у Зб0Омл «т 3о тетрагідрофурану при ОС додають 24,73г (1О0Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. іш

Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у со співвідношенні 20:1).

Вихід: 76,6бг (81,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. юю

Елементний аналіз: ч- розр.: С 54,44 Н 4,70 М 4,41 Р 20,33 52,02 виявл.: С 54,37 Н 4,81 М 4,35 РЕ 20,27 5 1,96 в) « 1-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-7-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-1,4,7,10-тетраазац иклододекан - с 7Ог (44,07ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 76, розчиняють у 800мл етанолу і додають 8г ц паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор "» відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 42,3г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: -І розр.: С 35,04 Н 3,99 М 7,30 Е 33,65 5 3,34 виявл.: С 35,15 Н 4,13 М 7,13 Е 33,48 5 3,26 1 в

ОО 1,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-са-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно) б ацетил-10-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-1,4,7,10-тетраазациклододекан «з» 20г (20,84ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7в, 5,09г (120ммолів) хлориду літію і 37,78г (боммолів) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 29,67г (120ммолів)

ЕЕДХ ії потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і о перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають іме) хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 13,2г (29,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. 60 Вміст води: 11,895.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,31 Н 4,34 М 9,62 5 1,47 Е 14,79 ба 14,41 виявл.: С 36,24 Н 4,27 М 9,58 5 1,51 Е 14,85 ба 14,25

Приклад 8 65 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-м етил-5-іл-(/1,4,7-трис(карбоксилатометил)-са-комплекс-1,4,7,10-тетраазациклодо декан-10-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклодо декан 50,0г (49,61ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7а, 5,71г (49,61ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,24г (1О0Оммолів) хлориду літію і 31,24г (49,6ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноїл-3-азаоксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в З5Омл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 15,47г (/5ммолів)

М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2000мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім 7/0 очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 65,1г (81,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 7,995.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,79 Н 4,11 М 8,65 5 1,98 Е 19,94 ба 9,72 виявл.: С 40,71 Н 4,20 М 8,58 5 2,03 Р 19,87 ба 9,68 б) 1-2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-7-«пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-б-іл-|(1,4,7-трис(карбокси латометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|-за-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 60,Ог (37,05ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ва, розчиняють у ббОмл етанолу і додають 6,0г 2о паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 50,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 3,995.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): с розр.: С 34,67 Н 4,03 М 10,37 5 2,37 Р 23,90 ба 11,64 виявл.: С 4,58 Н 4,15 М 10,28 5 2,30 Е 23,84 ба 11,57 о в) 1-2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-4,10-бісІ1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилман опіраноза)|-7--"(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл-І(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододека «І н-10-іл|-са-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 40,О0г (29,6О0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 86, 2,54г (60,Оммолів) хлориду літію і 44,9г о (75,Оммолів). 1-0О-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози розчиняють при помірному нагріванні со в Зобмл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 24,73г (100,Оммолів) ЕЕДХ і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у ЗО0Омл ацетону і перемішують протягом 1ТОхв. Тверду юю речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: |ч градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 31,98г (43,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 3,595. «

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 53,06 Н 5,05 М 5,57 5 1,28 Е 12,85 ба 6,26 - с виявл.: С 52,95 Н 5,19 М 5,48 51,23 Р 12,77 5 аб,14 г)1 ; » -(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-4,10-бісІ1-0О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилмано піраноза|-7--пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-б-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-іл|-за-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан -І З0,Ог (11,94ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 8в, розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і ЗОмл води і додають 4,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі,

Мн каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. оз Вихід: 21,39г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 3,495. б Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): с» розр.: С 36,87 Н 4,39 М 7,82 5 1,79 Е 18,03 са 8,78 виявл.: С 36,80 Н 4,50 М 7,85 5 1,68 Е 17,91 ба 8,70

Приклад 9 а) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6-біс(карбоксиметил)октан-1,8-дикарбонова кислота-1-карбокси-8-оїл1|-2-М-(1-0-А-О-карбоксиметилманопіраноза)лізину о До 27,5г (30, Оммолів) вказаної в заголовку прикладу їд сполуки, розчиненої в суміші з ЗбОмл ко диметилформаміду і 100мл піридину, додають 25,62г (100, Оммолів) діангідриду етилендіамін-М,М,М' М'-тетраоцтової кислоти і перемішують протягом бгод. при 50 2С. Після цього досуха 60 упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у ЗОО0мл води, значення рН додаванням 2096-ного водного їдкого натрію встановлюють на 10, потім значення рН лужного розчину, який містить продукт, додаванням концентрованої соляної кислоти встановлюють на З і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 18,22г (51,0965 від теорії) безбарвної твердої речовини. 65 Вміст води: 7,995.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину):

розр.: С 36,31 Н 3,98 М 7,06 Р 27,12 5 2,69 виявл.: С 36,23 Н 4,07 М 6,98 РЕ 27,05 5 2,62 б) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(3,6-біс(карбоксилатометил)октан-1,8-дикарбонова кислота-1-карбоксилато-8-оїл-Мп-комплекс, натрієва сіль|)-2-М-(1-0-А-О-карбоксиметилманопіраноза)-І -лізину 10г (8,397ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, розчиняють у 200мл води. Далі додають 9б5мг (8,397ммоля) карбонату марганцю(І!) і перемішують протягом Згод. при 60 С. Потім значення рН розчину встановлюють на 7,4 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію, фільтрують і після цього ліофілізують.

Вихід: 10,52г (99,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. 70 Вміст води: 7,895.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,16 Н 3,50 М 6,64 5 2,53 ЕР 25,52 Мп 4,34 Ма 1,82 виявл.: С 34,06 Н 3,61 М 6,58 5 2,47 Е 25,47 Мп 4,30 Ма 1,97

Приклад 10 а) 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-А,В-Ю-манопіраноза

Аналогічно до методу, описаному в літературі |МХ. МУойтот і А. Тпотрзоп, "Меїйодз іп Сагропуагайїе

Спетівігу" (під ред. К.Г. МУпізМЦег, М... ММойтот і 9У.М. ВемМіШег), вид-во Асадетіс Ргевзв, Мем/ МогкК, т.ІІ, 53, сгор.211-215 (1963)), у результаті взаємодії 150г (832,5ммоля) А,В-О-манопіранози із сумішшю з 1500мл абсолютного піридину і 1500мл оцтового ангідриду після переробки одержують З15г (96,790) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту у формі в'язкого і безбарвного масла. Співвідношення між обома А- і В-аномерами в отриманій таким шляхом вказаній в заголовку сполуці становить 4:11 за даними "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу. Для проведення наступних реакцій вказану вище в заголовку сполуку можна не розділяти на окремі А,В-аномери.

Елементний аналіз: Ге розр.: С 49,21 Н 5,68 о виявл.: С 49,12 Н 5,78 б) 1-0О-А-О0-(5-етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіраноза

Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У. Сопспіе і О.А. І еуму, "Меїйодз іп Сагропуадгаге СПептівігу" (під ред. К.Г. МУпівЦег, М.І. ММойтот і 9У.М. ВемМійег), вид-во Асадетіс «Ж Ргевзв, Мем МогК, т.ІЇ, 90, стор.345-347 (1963)), у результаті взаємодії 156,2г (400ммолів) вказаної в заголовку прикладу 170а сполуки у вигляді суміші А,В-аномерів з б/мл (400ммолів) етилового ефіру шо б-гідроксигексанової кислоти і 60, бмл (520ммолів) хлориду олова(ІМ) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю «У бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:11) одержують 100,05г (5195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді о безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу отриманої таким шляхом вказаної в - заголовку сполуки свідчать про те, що ця сполука являє собою тільки чистий А-аномер.

Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 « виявл.: С 52,80 Н 6,78 в) 1-0-А-О-(5-карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза - с Перемішану суспензію 141,0г (289ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 106, у 200мл діоксану при ч кімнатній температурі і при одночасно інтенсивному перемішуванні порціями змішують з високодисперсним -» порошковим гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її розмішуваності змішують ще з 200мл діоксану, отриману в результаті суспензію потім нагрівають до температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом -і загальною кількістю 372мл (3,128моля). Після проведення реакції протягом 4год. при 110 2С, а потім протягом сл 12год. при кімнатній температурі реакційну суміш для її переробки повільно зливають у суміш води з льодом загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання о отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного її сушіння над сульфатом натрію сіль відокремлюють

ФО 20 вакуум-фільтрацією і діегиловий ефір видаляють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані їз» 18020. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.

Вихід: 172,2г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого 29 Масла.

Ф! Елементний аналіз: розр.: С75,68 Н7,16 ді виявл.: С75,79 Н7,04 г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 60 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза!|-І -лізину 100,0г (134,0ммоля) отриманої в прикладі Ов карбонової кислоти і 32,4г (281,4ммоля)

М-гідроксисукциніміду розчиняють у 5ООмл диметилформаміду, при 0 9С порціями змішують з

М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 58,0г (281,4ммоля) і потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають бо охолоджений до 09С розчин 111,3г (134,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу їв сполуки в ЗООмл диметилформаміду і перемішують протягом 2год. при 02С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі.

Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і після цього відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:11, хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).

Вихід: 132,5г (67,490 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 54,02 Н 4,88 М 3,82 ЕР 22,01 5 2,19 70 виявл.: С 53,87 Н 4,85 М 4,02 Р 22,55 5 2,06 д) 11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(1-0О-А-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-І -лізину 120,0г (81,77ммоля) отриманої в прикладі 1Ог сполуки розчиняють у 80О0мл етанолу, змішують з 4,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм) доти, поки не припиниться поглинання водню (приблизно протягом год). Після цього каталізатор видаляють 7/5 вакуум-фільтрацією, потім ретельно промивають етанолом (приблизно 200мл) і досуха концентрують у вакуумі.

Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 78,5г (98,7905 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 37,04 Н 4,25 М 5,76 РЕ 33,20 5 3,30 виявл.: С 36,96 Н 4,85 М 5,41 Е 34,13 5 3,22 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(1-0-А-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл пентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-І -лізину, а-комплекс 99,8г (158,4ммоля, 2,2молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового с

Компонента з прикладу Од) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі ЗІ ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової Кислоти і б,7г і) безводного хлориду літію (158,4ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 80О0мл абсолютного диметилсульфоксиду. Далі при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 18,2г (158,4ммоля) і 70,0г (71,9бммоля) вказаної в заголовку прикладу 1Од сполуки, розчиненої в 250мл абсолютного «І диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 32,7г (158,4ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду їі перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім іш отриману суспензію змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку «З сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для його знесолювання і очищення від юю низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична /-їч« проникність: ЗО0ОДа) Ретентат (речовина, яка не пройшла через фільтраційну мембрану) на завершення ліофілізують.

Вихід: 93,Ог (81,69 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. «

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 9,5390.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): - с розр.: С 37,15 Н 4,39 М 7,96 Е 20,38 5 2,02 ба 9,92 а виявл.: С 36,92 Н 4,50 М 7,68 Е 19,77 5 1,91 ба 10,08 "» Приклад 11 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин| амід 2-М-1-0О-А-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-6-М-2-І4-(З-оксапропіоніл)феніл|/-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил -і )-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота) -І -лізину, Са-комплекс, натрієва сіль сл Перемішану суспензію 5,0г (9, 0бммоля) сполуки, вказаної в заголовку ) прикладу Зд, у ї5мл абсолютного диметилсульфоксиду при 702С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після ЗО-хвилинного перемішування і95) при 702С прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83г

Ф 50 (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год. при цій температурі. Після охолодження до 0 С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом год.

Т» при 09С, а потім протягом 12год. при 22 9Сб. Отриманий таким шляхом реакційний розчин

М-гідроксисукцинімідоефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зд, при 2292С по краплях змішують з розчином 4,0г (4,12ммоля) вказаної в заголовку прикладу Од сполуки в 1бмл абсолютного 25 диметилсульфоксиду і перемішують ще протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційний

ГФ) розчин при 2292С по краплях додають до З0Омл ацетону, при цьому вказана в заголовку сполука випадає у 7 вигляді безбарвного осаду. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у 200мл дистильованої води і потім значення рН цього розчину встановлюють точно на 7,2 за допомогою 1-молярного їдкого натрію.

Отриманий таким шляхом водний розчин, який містить продукт, для знесолювання і для відділення бо низькомолекулярних компонентів тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану ХМЗ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: 3000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 6,3Зг (92,495 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату із вмістом води 7,38905. ве Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,48 Н 4,13 М 6,65 Е 19,16 5 1,90 са 9,33 Ма 1,36 виявл.: С 39,52 Н 4,12 М 6,67 Е 19,70 5 1,89 ба 9,30 Ма 1,41

Приклад 12 а) М-(З-окса-1Н1Н,2Н,2Н4Н4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід 3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної

Кислоти 20г (47, 5ммоля) 3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислоти (синтез відповідно до методу, (описаному в еКицЇпіск Нагмеу І., дойпвоп Раш О., Агівой Раш А., Могітів деапецЦе К., Іомавз: К'гівіпе О. і ін., 9.

Мед. Спет., 40, 7, (1997), стор.1149-1164), а також 4,78г (47,5ммоля) триетиламіну розчиняють у суміші розчинників, що складається з 125мл сухого тетрагідрофурану і 125мл сухого діоксану. Після охолодження до 7/0 7199С при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 6,56бг (48 ммолів) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в ЗОмл сухого тетрагідрофурану, при цьому внутрішню температуру слід підтримувати нижче -102С. Після проведення реакції протягом 15хв. при -15 «С по краплях при -2092С додають розчин 58,6бг (47,5ммоля) 1-аміно-ТЯН,1Н,2Н2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксоперфтортридекану і 4,78г (47, 5ммоля) триетиламіну в 100мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом однієї години при -15 2С, а потім протягом 75 двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл і однократно водою порцією ЗО0Омл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.

Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 10:5:1) як елюенту.

Вихід: 36,2г (82,590 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 46,82 Н 3,27 М 4,55 Р 34,97 виявл.: С 47,21 Н 3,31 М 4,61 Е 34,48 Ге! б) М-(3-окса-1Н,1Н2Н,2Н,4Н4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід 3,5-діамінобензойної кислоти о

З0,Ог (32,4ммоля) отриманого в прикладі 12а аміду розчиняють у ЗбОмл етанолу і змішують з 1,2г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно Зб0Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують чЕ вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого жовтуватого масла.

Вихід: 20,12г (94,890 від теорії). шо

Елементний аналіз: со розр.: С 36,66 Н 2,77 М 6,41 Р 49,28 виявл.: С 36,07 Н 2,87 М 6,23 Е 49,43 й в) М-(3З-окса-АН,1Н,2Н2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід ч- 3-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-5-амінобензойної кислоти 10,95г (18,30ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-О-манопіранозиду (одержання відповідно до патенту ОЕ 19728954 СІ| розчиняють у 150мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом « загальною кількістю 2,09г (18,3ммоля). Далі охолоджують до 0 9С і додають 3,78г (18,Зммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягомгод.ини при 0 С, а потім протягом 4год. при - с кімнатній температурі. Далі охолоджують до 02С і протягом Згод. по краплях повільно додають розчин 24,0г "» (36,бммоля, 2 молярних еквіваленти в перерахунку на використовувану кількість карбонової кислоти) отриманої " в прикладі 126 діаміносполуки в З5О0мл диметилформаміду. Далі перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають це. 5уо-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха «сл упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:11). Таким шляхом одержують 16,8г (74,395 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової о кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. За рахунок підвищення полярності елюенту

Ф 20 зміною співвідношення між н-гексаном і ізопропанолом до 5:1 у наступних хроматографічних фракціях рекуперують у цілому 10,15г діаміносполуки, яка не прореагувала, з прикладу 126, яку знову можна ї» використовувати в реакції відповідно до розглянутої вище методики.

Елементний аналіз: розр.: С 54,42 Н 4,40 М3,40 Р 26,13 29 виявл.: С 54,32 Н 4,49 М3,48 Е 25,94

ГФ) г) М-(З-окса-1Н1Н,2Н,2Н,4Н ан, 5Н,5Н-перфтортридецил)амід 3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-5-амінобензойної кислоти ді Аналогічно до методу синтезу сполуки, вказаної в заголовку прикладу 226, у результаті гідрогенолізу 12,0г (9,70ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 12в, з використанням 0,5г каталізатора Перлмана (20965-ний 60 Ра/с) у суміші етанолу і води (у співвідношенні 9:1) після переробки одержують 8,08г (96,795 від теорії) вказаної вище у заголовку сполуки у вигляді в'язкого масла жовтого кольору.

Елементний аналіз: розр.: С 37,64 Н 3,28 М 4,88 Е 37,49 виявл.: С 37,32 Н 3,17 М 4,97 Е 37,55 бо д). М-(З-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н 4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амід

3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-5-М-12-І4-(3-оксапропіоніл)феніл|/|-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1, 4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота) бензойної кислоти, (за-комплекс, натрієва сіль 13,6г (19,2ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового

Компонента з прикладу 12г) описаного в прикладі 23д сСа-комплексу і 0,81г безводного хлориду літію (19,2ммоля) при 402 розчиняють при перемішуванні в ї0О0мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,2г (19,2ммоля) і з 7,5г (8,7ммоля) вказаної в заголовку прикладу 12г сполуки, розчиненої в ХоОмл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,96бг (19,2ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і 70 перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення 75 ліофілізують.

Вихід: 11,51г (84,595 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,7 7905.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,05 Н 3,94 М 6,29 Е 20,71 са 10,08 Ма 1,47 виявл.: С 39,98 Н 4,00 М 6,31 Е 20,73 ба 10,11 Ма 1,42

Приклад 13 а) 3,5-біс(бензилоксикарбоніламіно)-1-4М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині) бензамід 10г (23,75ммоля) З3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислота (синтез відповідно до методу, |описаному в еКицЇпіск Нагмеу І., дойпвоп Раш О., Агівой Раш А., Могітів деапецЦе К., Іомавз: К'гівіпе О. і ін., 9. Ге

Мей. Спет., 40, 7 (1997), стор.1149-1164), а також 2,39г (23,75ммоля) триетиламіну розчиняють у суміші о розчинників, що складається з бОмл сухого тетрагідрофурану і 7Омл сухого діоксану. Після охолодження до -459С7 при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 3,28г (24ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної і кислоти в 20мл сухого тетрагідрофуран, при цьому внутрішня температура не перевищує -1402С7. Після проведення реакції протягом 15хв. при -15 оС по краплях при -209С додають розчин 23,0г « (23,75ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину і 2,39г (23,75ммоля) триетиламіну в бБОмл сухого Ге тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15 С, | а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у о 200мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями ю по 1ООмл і однократно водою порцією ЗООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють і вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий - маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 15:5:1) як елюенту.

Вихід: 18,35г (79,695 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, | Елементний « аналіз: розр.: С 43,31 Н 2,80 М 5,77 Е 33,27 5 3,30 не) с виявл.: С 43,21 Н 2,75 М 5,61 Е 33,38 5 3,22 "» б) З3,5-діаміно-1-4М4-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|і)бензамід 9,70г (10,0ммолів) отриманого в " прикладі 1За аміду розчиняють у 100мл етанолу і змішують з 0,4г каталізатора Перлмана (2096-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно

Ше 15О0мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді «сл високов'язкого жовтуватого масла.

Вихід: 6,9г (98,295 від теорії). о Елементний аналіз: бу 70 розр.: С 32,49 Н 2,15 М 7,98 Е 45,98 5 4,56 виявл.: С 32,56 Н 2,17 М 8,09 Е 45,63 5 4,61

Т» в). М-(І1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 5-аміно-3-М-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)бензойної кислоти 5,48г (9,15ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, 22 описаним в опатенті ОЕ 19728954 СИ розчиняють у 700мл диметилформаміду і змішують з (ФІ М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 09С і додають 1,89г юю (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 2С, а потім протягом 4год. при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0 «С протягом Згод. по краплях повільно во додають розчин з 12,85г (18,30ммоля, 2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) описаної в прикладі 136 діаміносполуки в 250мл диметилформаміду. Після цього перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат промивають двічі 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу де бушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:1). Таким шляхом одержують 8,14г (69,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. За рахунок підвищення полярності елюенту зміною в процесі хроматографії співвідношення між його компонентами (н-гексаном і ізопропанолом) до 6:11 у наступних хроматографічних фракціях рекуперують у цілому ще 4,36бг діаміносполуки з прикладу 136, яка не прореагувала, яку знову можна використовувати в реакції відповідно до розглянутої вище методики.

Елементний аналіз: розр.: С 51,49 Н 4,01 М 4,37 Р 25,17 5 2,50 виявл.: С 51,60 Н 4,19 М 4,28 Е 25,14 5 2,44 70 г). М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 5-аміно-3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)бензойної кислоти

Аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаної в заголовку прикладу 136 сполуки, у результаті гідрогенолізу 6,4г (5,О0ммолів) вказаної в 5 заголовку прикладу 13в сполуки з використанням 0,Зг каталізатора

Перлмана (2095-ний Ра/с) у суміші етанолу і води (у співвідношенні 8:1) після переробки одержують 4,43г (96,290 7/5 Від теорії) вказаної вище у заголовку сполуки у вигляді в'язкого масла жовтого кольору.

Елементний аналіз: розр.: С 35,15 Н 2,95 М 6,07 ЕР 35,01 5 3,48 виявл.: С 35,32 Н 3,02 М 5,89 Е 35,05 5 3,58 д). М-1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 3-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-5-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпент аноїл)-1,4,7,10-тетраазацикло до декан) бензойної кислоти, 15 за-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 13г) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г сч безводного хлориду літію (8,9ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г о (8,8ммоля) і з 3,7г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1Зг сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману «І суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують о дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і очищення від низькомолекулярних со компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да)

Ретентат на завершення ліофілізують. о

Вихід: 5,36г (87,490 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. їч-

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,01 Н 3,61 М 8,22 Е 21,05 са 10,25 5 2,09 « виявл.: С 35,87 Н 3,70 М 8,22 Е 20,91 ба 10,18 5 2,16

Приклад 14 - с а) Діамід 1,4,7-триазагеігган-1,7-біс(2-Мотрифторадетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину) ц 100г (107, 9Уммоля) отриманої в прикладі Іа карбонової кислоти і 26,1г (226,59ммоля) М-гідроксисукциніміду ,» розчиняють у 500мл диметилформаміду, при 0 2С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 46,7г (226,59ммоля) і потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 0 2С розчин 5,57г - (53,95ммоля) діетилентриаміну в ббмл диметилформаміду і перемішують протягом 2год. при 0 2С, а потім с протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок о після цього хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 15:11; хроматографію

ФО 20 проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).

Вихід: 26,0г (58,85 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) їз» вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 52,74 Н 5,78 М 11,96 Е 13,90 29 виявл.: С 52,66 Н 5,89 М 11,88 Е 14,02 о 5) 1,7-біс(2-М-трифторацетил-6-Н-бензилоксикарбоніл-і -лізин)діамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно) ко ацетил-1,4,7-триазагептан

До розчину з 20г (244ммоля) отриманого в прикладі 14а діаміду в суміші, що містить 150мл 60 тетрагідрофурану і Ббмл хлороформу, при 09С в атмосфері азоту додають 16,18г (27,Оммолів) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (одержання згідно із ОЕ 19603033), розчиненої в 5Омл тетрагідрофурану. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 18,0г (3б,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні, залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у бо співвідношенні 15:11). Таким шляхом одержують 24,74г (72495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 42,01 Н 3,96 Е 31,19 М 8,00 5 2,29 виявл.: С 41,92 Н 4,07 Е 31,22 М 7,87 5 2,34 в) 1,7-біс(6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізин)діамід-4-І(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазаг ептан 22,0г (15,7ммоля) отриманої в прикладі 146 сполуки розчиняють у 1ї00мл етанолу і при 0 С цей розчин 7/0 протягом 40хв. барботують газоподібним аміаком. Після цього перемішують протягом 4год. при 0 2С, а потім протягом Згод. при кімнатній температурі і досуха концентрують у вакуумі при температурі бані 402. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 20:10:1) як елюенту.

Вихід: 12,92г (98,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого 75 масла.

Елементний аналіз: розр.: С 44,22 Н 4,64 М 9,38 5 2,68 Е 27,03 виявл.: С 44,31 Н 4,72 М 9,30 5 2,74 Е 26,99 г) 1,7-біс|6-М-бензилоксикарбоніл-2-ІМ-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-І -лізин|діамід- 4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазагептан 5,47г (915ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 СІ| розчиняють у ВОмл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,05г (9,1бммоля). Далі охолоджують до 0 9Сб і додають 1,9г (9,15ммоля) Ге дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 С, а потім протягом 4год. при (5) кімнатній температурі. Далі охолоджують до 09С і протягом Згод. по краплях повільно додають розчин 7,65г (9,15ммоля) отриманої в прикладі 148 аміносполуки в 50мл диметилформаміду. Після цього перемішують протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і - фільтрат двічі промивають 596-ним водним розчином соди порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над «я сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 17,01г (78,990 від теорії, у перерахунку Ше на кількість використовуваної карбонової кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. ю

Елементний аналіз: розр.: С 59,13 Н5,43 М 4,76 Е 13,71 5 1,36 - виявл.: С 59,22 Н 5,39 М 4,85 Е 13,70 5 1,40 д) 1,7-біс|(2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-І! -лізині|діамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ац « етил-1,4,7-триазагептан 15,0г (6б,3бммоля) отриманої в прикладі 14м аміду розчиняють у 150мл етанолу і змішують з 0,5г З с каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню "з (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, " ретельно промивають етанолом (приблизно 10Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого жовтуватого масла.

Вихід: 8,54г (97,295 від теорії). це. Елементний аналіз: с розр.: С 39,13 Н 5,04 М 8,11 Р 23,38 5 2,32 виявл.: С 39,07 Н 4,98 М 8,18 Е 23,40 5 2,30 (95) е)

Ф 20 1,7-біс(2-М-(1-0-А-О-карбонілметилманотраноза)-6-М-І1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5- ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-І -лізинідіамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|)ацетил

Т» -1,4,7-триазагептан, дигадолінієвий-комплекс

Перемішану суспензію 5,7г (9,0бммоля) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1п Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти в 7бмл абсолютного диметилсульфоксиду при 702С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після ЗО-хвилинного

ГФ) перемішування при 702 прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною т кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год. при цій температурі. Після охолодження до 02С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом год. при 02С, а потім протягом 12год. при 222С. Отриманий таким шляхом реакційний розчин бо М-гідроксисукцинімідоефіру Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти при 2290 по краплях змішують з розчином 2,84г (2,0бммоля) вказаної в заголовку прикладу 14д сполуки в 15мл абсолютного диметилсульфоксиду і потім перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційний ди розчин по краплях додають при 222С до 500мл ацетону, при цьому вказана в заголовку сполука випадає у вигляді безбарвного осаду. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у 200мл дистильованої води і для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: З000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 4,80г (89,695 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату зі вмістом води 8,9895.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,28 Н 4,84 М 9,68 Е 12,40 5 1,23 ба 12,07 виявл.: С 38,20 Н 4,91 М 9,77 Е 12,45 5 1,19 ба 12,10 70 Приклад 15 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

До розчину 10,75г (24,4ммоля) 1,7-біс|бензилоксикарбоніл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану в суміші, яка складається з 15О0мл тетрагідрофурану і ї5мл хлороформу, при 09С в атмосфері азоту додають 16,56бг 75 (24,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу 15д сполуки, розчиненої в 15О0мл тетрагідрофурану. Після цього при 02С порціями додають у цілому 18,0г (3б,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні, залишають на ніч при кімнатній температурі для перемішування і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 12:1). Таким шляхом одержують 17,22г (64,3905 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) моноаміду, а також З,8г (8,895 від теорії) діаміду як побічний продукт. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 43,41 Н 3,92 Е 29,18 М 7,59 5 2,60 виявл.: С 43,52 Н 4,07 Е 29,24 М 7,67 5 2,55 Ге! б) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4--3-оксапентан-1,5-дикарбонова о кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(І1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бен зилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10,0г (13,4ммоля) отриманої в прикладі 1Ов карбонової кислоти і 3,24г (28,1ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють у 100мл диметилформаміду, при 0 9С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом «І загальною кількістю 5,8г (28,1ммоля) і потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого «со таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 09С розчин 14,83г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу 15а сполуки в ї100мл диметилформаміду і перемішують протягом о 2год. при 02С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка ю випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким

Зо Шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етиловий ефір оцтової кислоти в ї- співвідношенні 20:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти).

Вихід: 18,3г (78,295 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла. «

Елементний аналіз: розр.: С 55,11 Н 5,03 М 4,82 РЕ 18,52 5 1,84 З с виявл.: С 54,87 Н 4,85 М 4,92 Е 18,55 З 1,86 "» в) 1-43-оксапентан-1,5-дикарбонова " кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(1-0О-А-Ю-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-1,4,7, 10-тетраазациклододекан 17,0г (9,7бммоля) отриманої в прикладі 146 сполуки розчиняють у 150мл етанолу, змішують з 1,0г - каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, с поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 7бмл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують о вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла. бу 70 Вихід: 10,76г (99,095 від теорії).

Елементний аналіз: ї» розр.: С 38,78 Н 4,61 М 7,54 Е 8,97 5 2,88 виявл.: С 38,86 Н 4,65 М 7,41 РЕ 29,02 52,92 г) 1,7-біс| 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклодо 29 декан-Оа-комплекс-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-4-(2-М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|)ацети

ГФ) л-2-оксаацетил/)|-10-(/1-0О-А-0-6-карбонілпентилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 24,86г (39,4бммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового де компонента з прикладу 15в) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 1,67г 60 безводного хлориду літію (39,4бммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 200мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 4,53г (39,4бммоля) і з 10,0г (8,97ммоля) вказаної в заголовку прикладу 14в сполуки, розчиненої в 100мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 8,14г (394бммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. бо Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 16,37г (79,390 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,65905.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,01 Н 4,61 М 9,58 Е 13,81 5 1,37 ба 13,45 виявл.: С 37,92 Н 4,55 М 9,58 Е 13,77 5 1,31 ба 13,48 д) Моно|1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід З-оксапентан-1,5-дикарбонової кислоти 25г (44,0ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину розчиняють у 150мл тетрагідрофурану, змішують при кімнатній температурі з ангідридом дигліколевої кислоти загальною кількістю 5,1г (44,0ммоля) і отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 12год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до 75 кімнатної температури концентрують досуха й отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/2-пропанолу (у співвідношенні 16:1) як елюенту

Вихід: 27,94г (92,890 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 58,52 Н 4,27 М 1,98 52,26 Р 22,80 виявл.: С 58,42 Н 4,41 М 1,80 52,28 Е 23,02

Приклад 16 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-(10-(1-0-8-О-6-карбонілпентил-2,3,4,б-тетра-О-бен зилглюкопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан) Га

У 750мл сухого тетрагідрофурану розчиняють 68,5г (91,7Уммоля) о 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті

ОРЕ 19728954 СІ| і потім додають 9,25г (91,79ммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до -202С при цій температурі і при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 12,64г (92,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 150мл сухого тетрагідрофурану, при ч;Е цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -10207. Після проведення реакції протягом 15хв. при -1592С по краплях при -202С повільно додають розчин 101,6бг (91,7Уммоля) вказаної в заголовку прикладу 15а сполуки і 9,25г (91,/7Уммоля) триетиламіну в 50О0мл сухого со тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15 29С, а потім протягом двох годин при ю кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 450мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями в. по З0Омл і однократно водою порцією 40Омл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у « співвідношенні 10:20:1) як елюенту.

Вихід: 130,6бг (81,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого З с масла. "» Елементний аналіз: " розр.: С 55,11 Н 5,03 М 4,82 РЕ 18,52 5 1,84 виявл.: С 55,20 Н 5,09 М 4,91 Е 18,48 5 1,80 б) 1--3-оксапентан-1,5-дикарбонова і кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(1-0О-А-Ю-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-1,4,7, с 10-тетраазациклододекан 110,0г (63,08ммоля) отриманої в прикладі ї1ба сполуки розчиняють у 100О0мл етанолу, змішують з 5,0г і каталізатора Перлмана (20956-ний Ра/сС) і гідрують до кількісного поглинання водню. Після цього каталізатор

Ф 250 видаляють вакуум-фільтрацією, після чого промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла. їз» Вихід: 92,61г (99,590 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 52,10 Н 5,12 М 5,70 Е 21,89 5 2,17 29 виявл.: С 52,20 Н 5,09 М 5,71 Е 21,87 5 2,20

Ф в) 1,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-4-73-оксапентан-1,5-дикарбонова о кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(І1-0О-А-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза!|-1,4,7 «10-тетраазациклодо декан, дигадолінієвий комплекс бо 55,4г (88,0 ммолів, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента з прикладу 33 г) описаного |в заявц ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової Кислоти і З, 7г безводного хлориду літію (88,0ммолів) при 409С розчиняють при перемішуванні в 50О0мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 10,1г (88,0 бо ммолів) і з 29,5г (20,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 166 сполуки, розчиненої в 200мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 18,2г (88,О0ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі.

Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у Заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 35,96г (76,990о від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. 70 Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,9890.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,01 Н 4,61 М 8,22 Е 13,81 са 13,45 5 1,37 виявл.: С 37,87 Н 4,70 М 8,22 Е 13,90 ба 13,48 5 1,36

Приклад 17 а) 5-(етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-О-манопіранозид

Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У. Сопспіе і О.А. І ему, "Меїйодз іп Сагропудгаїе Спетівігу (під ред. К.Ї. МУпізМЦег, М.І. МУойгтот і 9У.М. ВеміШПег), вид-во Асадетіс

Ргезв, Мем МогКк, т.ІЇ, 90, стор.345-347 (1963) у результаті взаємодії 156,2г (400 ммолів) пентаацетату

О-манози у вигляді суміші А,В-аномерів (співвідношення між А і В становить 4:1) (синтез 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-А,В-Ю-манопіранози див. у М.С. МУойтот і А. Тротрзоп, "Меїйоаз іп СагроНуагаїе

Спетівігу" (під ред. К.Г. МУпізМЦег, М... ММойтот і 9У.М. ВемМіШег), вид-во Асадетіс Ргевзв, Мем/ МогкК, т.ІІ, 53, стор.211-215 (1963)| з б/мл (400 ммолів) етилового ефіру б-гідроксигексанової кислоти і 60,вмл (520ммолів) хлориду олова(ІМ) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:1) одержують 100,05г (5195 від теорії) су вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного о аналізу отриманої таким шляхом вказаної в заголовку сполуки свідчать про те, що ця сполука являє собою тільки чистий А-аномер.

Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 «І виявл.: С 52,80 Н 6,78 б) 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозид ї-о

Перемішану суспензію 141,0г (289ммолів) вказаної в заголовку прикладу 17а сполуки в 200мл діоксану при «9 кімнатній температурі й одночасно інтенсивному перемішуванні порціями змішують з високодисперсним порошковим гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її й розмішуваності змішують ще з 20Омл діоксану й отриману в результаті суспензію потім нагрівають до /їч- температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом загальною кількістю 372мл (3,128 моля). Після проведення реакції протягом 4год. при 110 С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі реакційну суміш для переробки повільно зливають у суміш води з льодом « загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного її сушіння над сульфатом натрію сіль відокремлюють - с вакуум-фільтрацією і діетиловий ефір відганяють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно ч відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані -» 18020. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.

Вихід: 172,2г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого і масла. сл Елементний аналіз: розр.: С 75,68 Н 7,16 і виявл.: С 75,79 Н 7,04

ФО 20 в) 5-Ккарбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манотранозиді-М-гідроксисукцинімідоефір 60,Ог (91,5ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 176, розчиняють у 75Омл диметилформаміду і ї» змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 10,4г (91,5ммоля). Далі охолоджують до 02С і додають 18,9г (91,5ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 29С, а потім протягом 4год. при кімнатній температурі. Розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 100мл 22 етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 02С. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і

ГФ) отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні о 1:20) як елюенту.

Вихід: 61,23г (89,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. 60 Елементний аналіз: розр.: С 70,29 Н 6,57 М 1,86 виявл.: С 70,39 Н 5,64 М 1,91 г) Метиловий ефір 2,6-6іс16-М є-2-МА-(1-0О-А-О-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза|-І -лізину) бо До охолодженого до 02С розчину з 4,26г (18,30ммоля, 0,5 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) дигідрохлориду метилового ефіру І-лізину (який постачається фірмою

Васпет) і 4,05г (40,2бммоля) триетиламіну в 100мл диметилформаміду по краплях додають розчин 27,51г (36,бммоля) вказаної в заголовку прикладу 17в сполуки в 150мл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл.

Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 39,56г (75,490 від 70 теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 72,88 Н 7,31 М 1,95 виявл.: С 72,90 Н 7,29 М2,02 д) 2,6-бісІб-Ме-2-МА-(1-0О-А-О-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза)||-І -лізин

У 15О0мл етанолу розчиняють З30,0г (20,92ммоля) отриманої в прикладі 17г сполуки. Далі додають розчин 4г (100, Оммолів) гідроксиду натрію в 1їОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 5020. Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії омилення є кількісним. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у Зб0Омл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 10Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:11). Таким шляхом одержують 25,56бг (88,5905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 72,88 Н 7,31 М 1,95 Га виявл.: С 72,78 Н 7,33 М 1,96 е) М-гідроксисукцинімідоефір і) 2,6-біс|6-М є-2-Мд-(1-0О-А-О-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза|-І -лізину) 14,Ог (9,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 17д, розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (915ммоля). Далі охолоджують до 092С і додають «ч«фФ 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 2С, а потім со протягом 4год. при кімнатній температурі. Далі розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 100мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 02С. Сечовину, що випала в осад, відфільтровуютьі С отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий ю залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:20) як елюенту. -

Вихід: 12,94г (92,490 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 71,40 Н 7,05 М 2,74 « виявл.: С 71,39 Н 7,14 М 2,81 ж) 1,7-(1,4,7-триазагептан)діамід - с 2,6-М,М'-бісі1-0О-А-0-(6-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину ч» До охолодженого до 02 розчину 0,47г (4,57ммоля) діетилентриаміну в 25мл диметилформаміду по краплях " повільно додають розчин 14,0г (9,1бммоля; 2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного аміну) вказаної в заголовку прикладу 17е сполуки в 100мл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при 0 2С, а потім протягом ночі при кімнатній - температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 200мл етилового ефіру оцтової кислоти. «сл Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 590-ним водним розчином соди порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок о хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують

Ге») 20 9,53г (71,495 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: ї» розр.: С 72,79 Н 7,42 М 3,36 виявл.: С 72,90 Н 7,39 М 3,32 з) Метиловий ефір 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-(бензилоксикарбоніл)-І -лізину 20,8г (35,бммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти, а також З,бОг (35,бммоля)

ГФ) триетиламіну розчиняють у 200мл диметилформаміду і додають 4,09г (35,бмоля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 09С і додають 7,34г (35,бммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують о протягомгод.ини при 02С, а потім протягом 4год. при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 029С і протягом 1Охв. по краплях додають розчин 11,77г (3З5,бммоля) гідрохлориду метилового ефіру 60 6-М-бензилоксикарбоніл-І-лізину і 4,0г (40,О0ммолів) триетиламіну в Л7О0О0мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: бо н-гексан/"етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 27,43г (88,095 від теорії) безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 38,41 Н 3,45 М 4,80 ЕР 36,89 5 3,66 виявл.: С 38,45 Н 3,38 М 4,88 Е 37,02 5 3,71 ї) 2-МА-(Ц2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл|аміноацетил)-6-М рв-(бензилоксикарбоніл)-І -лізин

У 150мл етанолу розчиняють 25,0г (28,55ммоля) отриманої в прикладі 173 сполуки. Далі додають розчин 4г (100, Оммолів) гідроксиду натрію в 1їОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 5020. Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії омилення є кількісним. Після цього досуха концентрують у вакуумі, 7/0 отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 10Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 10:11). Таким шляхом одержують 22,73Зг (92,4905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 37,64 Н 3,28 М 4,88 Е 37,49 5 3,72 виявл.: С 37,65 Н 3,38 М 4,88 Е 37,52 5 3,73

Кк) 1,4,7-триазагептан-4-2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-бензилоксикарбоніл)-І -лізинам 1д-1,7-біс(2,6-М,М'-біс(і1-О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І--лізиндіамід) 15,33г (17,8ммоля) вказаної в заголовку прикладу 17і сполуки, а також 1,80г (17,8ммоля) триетиламіну розчиняють у 250мл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в інтервалі від -15 до -202С при цій температурі по краплям при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 50мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість су Краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -10 об. Після проведення реакції протягом 15хв. при -159С по краплях при -202С повільно додають розчин 52,0г (17,8ммоля) о вказаної в заголовку прикладу 17ж сполуки і 1,80г (17,8ммоля) триетиламіну в ЗООмл сухого тетрагідрофурану.

Після проведення реакції протягомгод.ини при -15 С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 5Х0О0мл етилового ефіру « оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200Омл і однократно «со водою порцією 20ООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок со очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:20) як ю елюенту.

Вихід: 54,бг (81,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого і - масла.

Елементний аналіз: розр.: С 65,09 Н 6,45 М 3,72 Е 8,58 5 0,85 « виявл.: С 65,13 Н 4,41 М 3,69 Е 8,52 5 0,90 л) о, с 1,4,7-триазагептан-4-(2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил)-і -лізинамід-1,7-біс/2,6-М,М'-біс|1- ч О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіраноза)/-І -лізиндіамід) » 50,0г (13,28ммоля) отриманої в прикладі 17к сполуки розчиняють у 5О0Омл етанолу, змішують з 4,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно - промивають етанолом (приблизно 40Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в сл заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 26,85г (93,090о від теорії). о Елементний аналіз: бу 50 розр.: С 45,85 Н 6,35 М 6,44 ГЕ 14,86 5 1,47 виявл.: С 45,76 Н 6,35 М 6,41 Е 14,92 5 1,39 ї» м) 1,4,7-триазагептан-4- 12-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-м етил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-І -лізинамід-1,7-біс(2,6-М,М'-бісІ1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил манопіраноза|-І -лізиндіамід), гадолінієвий комплекс

Ге! 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 17л) описаного |в заявці ОЕ 19728954 ССЦ у прикладі ЗІй ба-комплексу ко 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г безводного хлориду літію (8,9ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного 60 диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) із 1,84г (4,00ммоля) вказаної в заголовку прикладу 17л сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку бо сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 8,77г (78,790о від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,4390.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 43,98 Н 5,97 М 7,54 Е 11,59 са 5,64 5 1,15 виявл.: С43,97 Нб,02 М 7,62 Е 11,61 са 10,18 5 1,15

Приклад 18 а) Метиловий ефір 2-МА-6-Ме-бісІ1-0О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|/-І -лізину) 10,95г. (18,30ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 Сі| розчиняють у 150мл диметилформаміду і змішують з

М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,09г (18,3ммоля). Далі охолоджують до 09С і додають 3,78г (18,3ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 2С, а потім протягом 75 4год. при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 02С і протягом години по краплях додають розчин 2,13г (9,1бммоля, 0,5 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) дигідрохлориду метилового ефіру І -лізину (поставляється фірмою Васпет) і 2,02г (20,1З3ммоля) триетиламіну в 7Омл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при О 2еС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 5уо-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 10,05г (82,395 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. с

Елементний аналіз: о розр.: С 71,94 Н 6,79 М 2,10 виявл.: С 71,90 Н 6,79 М 2,09 б) 2-МА-6-Ме-бісІ1-О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізин

Аналогічно до методу, описаному в прикладі 17д для синтезу вказаної в його заголовку сполуки, у « результаті омилення 15г (11,2Зммоля) метилового ефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, одержують «о 13,89г (93,69 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.

Елементний аналіз: і) розр.: С 71,80 Н 6,71 М 2,12 ю виявл.: С 71,84 Н 6,69 М 2,15

Зо в) М-гідроксисукцинімідоефір в. 2-Ма-6-Ме-біс(І1-0О-А-ОВ-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину 12,09г (9,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 186, розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 02С і додають « 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0 29С, а потім 40 протягом 4год. при кімнатній температурі. Далі розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з не) с 100мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 02. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і з» отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексан (у співвідношенні 1:20) як елюенту.

Вихід: 12,24г (94490 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. - Елементний аналіз: 1 розр.: С 70,27 Н 6,47 М 2,96 виявл.: С 70,31 Н 6,44 М 3,01

Мамі г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід

Ге) 20 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карботлметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізил)-

Їх Ї -лізину 19,0г (13,4ммоля) отриманої в прикладі 18в М-гідроксисукцинімідоефіру карбонової кислоти розчиняють у 75мл диметилформаміду і при 09 по краплях змішують з охолодженим до 02 розчином 11,13г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу їв сполуки в 500О0мл диметилформаміду. Отриманий реакційний розчин 59 перемішують ще протягом 2год. при 02С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки

ГФ) дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім розчинник відганяють у вакуумі до

ГФ одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 28:11, при цьому хроматографію проводять з використанням градієнта во розчинника, безперервно збільшуючи в процесі хроматографії частку використовуваного в елюенті його полярного компонента (у даному випадку етанолу)).

Вихід: 25,28г (88,490 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 59,10 Н 5,34 М 3,94 РЕ 15,13 5 1,50 виявл.: С 59,18 Н 5,35 М 4,02 Е 15,15 5 1,56 б5 сі. й д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід

2-М4-Щ2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил-І -лізину 20,0г (9,37ммоля) отриманої в прикладі 18г сполуки розчиняють у 200мл етанолу, змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями приблизно по 100мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 11,62г (97,090 від теорії).

Елементний аналіз: 70 розр.: С 38,50 Н 4,65 М 6,57 РЕ 25,25 5 2,51 виявл.: С 38,46 Н 4,65 М 6,51 Є 25,23 52,52 е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-2-М -42,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил)-І -лізину, а-комплекс 9,98г (15,84ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 18д) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,6б7г безводного хлориду літію (15,84ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 1О0О0мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,в4ммоля) і з 9,19г (7,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 18д сполуки, розчиненої в 50мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,864ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі.

Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують с дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через о ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 11,85г (87290 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. ч;Е

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,5490.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): шо розр.: С 38,12 Н 4,64 М 8,15 Е 20,38 5 1,70 са 8,32 со виявл.: С 38,16 Н 4,59 М 8,18 Е 20,37 5 1,68 ба 8,28

Приклад 19 юю а) М. 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

До розчину 10,75г (24 4ммоля) 1,7-бісІбензилоксикарбоніл/)-1,4,7,10-тетраазациклододекану в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 1бмл хлороформу при 09С в атмосфері азоту додають 12,74г (24,4ммоля) вказаної в « заголовку прикладу 19ж сполуки, розчиненої в 150мл тетрагідрофурану. Після цього при 02С порціями додають у цілому 18,0г (3б,бммоля) ЕЕДХ (|2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін|), залишають на ніч для ші с перемішування при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на м силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 16:11). Таким шляхом одержують 15,89г (69,095 від я теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) моноаміду, а також З,8г (8,895 від теорії) діаміду як побічний продукт. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: - розр.: С 45,77 Н 3,95 Е 34,19 М 5,93 5 сл виявл.: С 45,72 Н 4,01 Е 34,22 М 5,88 б) і95) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-10-(1-5-А-Ю-(2-карбоніл)етил-2,3, бо 50 4,6-тетра-О-ацетилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 7,09г (13,4ммоля) М-гідроксисукцинімідоефіру

Я» 3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-тіо-А-Ю-манопіранозил)пропіонової кислоти (одержання відповідно до методу, описаному |в у. Наепвіег і ін., Віосопіддаєе Спет. 4, 85 (1993); СпірожеКу 5. і ее У.С., Зупіпевів ої 1-піо-аІдозідез, Сагропуадгайе Кезеагсп 31 (1973), стор.339-346Ї) розчиняють у 100мл диметилформаміду і при 09С по краплях змішують з попередньо охолодженим до 02С розчином 12,65г (13,4ммоля) вказаної в заголовку

ГФ) прикладу 19а сполуки в 100мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом 2год. при 0 9С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого о залишку, який потім хроматографують на силікагелі (елюент:дихлорметан/'етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи бо частку етилового ефіру оцтової кислоти).

Вихід: 16,23г (88,990 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 46,70 Н 4,36 М 4,11 Р 23,69 5 2,35 виявл.: С 46,66 Н 4,35 М 4,12 РЕ 23,65 5 2,30 б5 в)

1-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-І1-5-А-О0-(2-карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіран оза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 15,0г (11,0 ммолів) отриманої в прикладі 196 сполуки розчиняють у 15О0мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 7бмл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 11,56г (96,090 від теорії). 70 Елементний аналіз: розр.: С 40,59 Н 4,33 М 5,12 Е 29,50 5 2,93 виявл.: С 40,63 Н 4,35 М 5,11 Є 29,52 52,92 г) 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-І1-5-А-О0-(2-карбоніл)етилманопіраноза/|-1,4,7,10-тетраазац /5 Мклододекан 10,0г (9у13ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19в, суспендують у 100мл абсолютного метанолу і при 593 змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод. при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 4:11) вказують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІВ 120 (Н "-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією, після чого промивають метанолом і отриманий таким шляхом метанольний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий маслянистий залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/н-гексанлоетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 15:20:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно Ге збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти). Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу вказаної в о заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії 4 2-0,9Гц зробити однозначний висновок про наявність А-конфігурації в аномерному центрі О-манопіранози. Подібна А-конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномеру вказаної в заголовку сполуки з

В-конфігурацією лежить тим самим нижче порога виявлення при "Н-ЯМР-спектроскопічному аналізі. Відповідно « до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з А-конфігурацією. со

Вихід: 8,28г (98,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: і розр.: С 37,59Н 4,24 М 6,05 Е 34,85 З 3,46 ю виявл.: С 37,57 Н 4,28 М 6,02 Е 34,85 З 3,44 д) - 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-І1-5-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза/1|-4,10-біс|(1,4,7-трис( карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс « 2,А8г (3, 94ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента з прикладу 719г) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й Са-комплексу о) с 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 167мг "» безводного хлориду літію (3,94ммоля) при 40 «С розчиняють при перемішуванні в 4Омл абсолютного " диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 453мг (3,94ммоля) і з 980мг (0,895ммоля) вказаної в заголовку прикладу 19г сполуки, розчиненої в 10мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 814мг - (3,р94бммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. «сл Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують о дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від

Ге) 20 низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична

Їх проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 1,32г (69,19 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 99 розр.: С 37,43 Н 4,45 М 9,12 Р 15,02 5 1,49 ба 14,63

ГФ) виявл.: С 37,42 Н 4,50 М 9,18 Р 15,07 5 1,51 са 14,58 юю е) трет-Бутиловий ефір 3-окса-2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканової кислоти 25,0г (53,8ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-1-деканолу |постачається фірмою І апсавіег| розчиняють у 250мл абсолютного толуолу і при кімнатній температурі змішують з каталітичною кількістю (приблизно 0,75г) 60 гідросульфату тетра-н-бутил амонію. Після цього при 02С додають у цілому 7,55г (134, ,бммоля, 2,5 еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) високодисперсного порошкового гідроксиду калію, а потім 15,7З3г (80,/ммоля, 1,5 еквіваленти в перерахунку на використовувану кількість спиртового компонента) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти і перемішують ще протягом 2год. при 029С. б Отриманий таким шляхом реакційний розчин перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі і потім для переробки змішують з етиловим ефіром оцтової кислоти загальною кількістю 50Омл і з 250мл води. Органічну фазу відокремлюють і двічі промивають водою. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.

Вихід: 26,3г (84,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 33,23 Н 2,61 РЕ 55,85 70 виявл.: С 33,29 Н 2,61 Е 55,90 ж) 3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонова кислота 20,0г (34,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19е, при кімнатній температурі суспендують при перемішуванні в 200мл суміші, що складається з метанолу і 0,5-молярного їдкого натрію в пропорції 271, і потім нагрівають до 602С. Після проведення реакції протягом 12год. при 60 «С прозору реакційну суміш для її 75 переробки нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІВ 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий у результаті метанольно-водний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфно-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:3) як елюенту.

Вихід: 16,0г (88,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 27,60 Н 1,35 Р 61,85 виявл.: С 27,58 Н 1,36 Е 61,90

Приклад 20 Ге а) Метиловий ефір б-бензилоксикарбоніл-2-І(І2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-і -лізину о

До 8,0г (24,4ммоля) гідрохлориду метилового ефіру Е-карбонілоксибензил-і! -лізину (постачається фірмою

Васпет), розчиненого в суміші з 150мл тетрагідрофурану, 15мл хлороформу і 2,62г (26,0ммолів) триетиламіну, при 0 в атмосфері азоту по краплях додають 16,18г (27, Оммолів) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти, одержання згідно (їз ОЄЕ 19603033), розчиненої в «І 5Омл тетрагідрофурану. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 18,00г (3б,бммоля) ЕЕДХ с (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Після цього концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: со н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 15:1). Таким шляхом одержують 17,0г (79,695 від теорії, у перерахунку на ю кількість використовуваного первинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: - розр.: С 38,41 Н 3,45 Е 36,89 М 4,80 5 3,66 виявл.: С 38,42 Н 3,47 Е 36,92 М 4,87 5 3,64 б) Метиловий ефір 2-І(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетилч-і -лізину « 15,0г (20,2З3ммоля) отриманої в прикладі 204 сполуки розчиняють у 200мл етанолу, змішують з 800мг каталізатора Перлмана (2095-ний Ра на активованому вугіллі) і гідрують до поглинання розрахункової кількості - с водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха м концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла. » Вихід: 14,68 Фо ві її ихід: 14,68г (97,995 від теорії)

Елементний аналіз: розр.: С 32,40 Н 3,26 Е 43,56 М 5,67 54,32 - виявл.: С 32,42 Н 3,27 Е 43,60 М 5,67 5 4,34 сл в) Метиловий ефір 6-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ац і95) етил-і -лізину бо 50 У 50Омл сухого тетрагідрофурану розчиняють 21,31г (35,бммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-а-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ї» ОЕ 19728954 СІ), а також 3,б0г (35,бммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в інтервалі від -15 до -202С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 7бмл сухого тетрагідрофурану, при го цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала

ГФ) -10207. Після проведення реакції протягом 15хв. при -1592С по краплях при -202С повільно додають розчин 26,39г (35,бммоля) вказаної в заголовку прикладу 206 сполуки і З3,бОг (35,бммоля) триетиламіну в 1ООмл сухого о тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягомгод.ини при -15 С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 60 25ОМл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 10Омл і однократно водою порцією 20Омл.

Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту. бо Вихід: 38,12г (81,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 49,92 Н 3,92 М 2,53 Р 29,18 5 2,90 виявл.: С 49,99 Н 4,11 М 2,69 ЕР 29,22 5 3,01 г) 6-(1-0-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ац етил-і -лізин 27,65г (20,92ммоля) отриманої в прикладі 208 сполуки розчиняють у 250мл метанолу. Далі додають розчин 70. 8,О0г (100,0ммолів) гідроксиду натрію в 1ТОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 50 ес,

Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує на вже кількісне омилення метилового ефіру. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 17ООмл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. 75 Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 15:10:11). Таким шляхом одержують 24,31г (88,990 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 51,46 Н 4,70 М 3,21 Р 24,71 5 2,45 виявл.: С 51,49 Н 4,71 М 3,19 г 24,72 52.41 д). 6-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-ї -лізин 20,0г (15,30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20г, розчиняють у суміші з 250мл 2-пропанолу і 2Бмл води і змішують з 1,0г паладієвого каталізатора (1096-ний Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі і тиску водню одна атмосфера. Далі каталізатор с

Відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 800мл. Після відділення отриманої о таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 5096.

Вихід: 14,32г (99,096 від теорії) аморфної твердої речовини.

Елементний аналіз: «І розр.: С 35,56 Н 3,84 М 4,44 5 3,39 Е 34,15 виявл.: С 35,58 Н 3,81 М 4,45 5 3,40 Е 34,17 ї-оі е) М-(2-гідроксипроп-З3-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазацикл ододекан-10-іл)амід со 6-(1-0-А-О-карбонілметилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-і -лізину, са-комплекс юю 7,48г (7,9їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20Од, при 40 С розчиняють у 5б0Омл ч- диметилсульфоксиду і додають 1,00г (8,7Омоля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 202С і додають 1,795г (8,7ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягомгод.ини при 20 оС, а потім протягом 4год. при 402С. Далі при цій температурі протягом 10хв. по краплях додають розчин 4,53г (7,91ммоля) « гадолінієвого комплексу 10-(2-гідрокси-3-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканіну (одержання див. у о) с МО 97/020511) у 20мл диметилсульфоксиду. Суміш перемішують протягом години при 402С, а потім протягом "з ночі при кімнатній температурі. Отриману таким шляхом суспензію потім змішують з достатньою кількістю " ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують. с Вихід: 9,71г (81,790 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,970.

Мамі Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину):

Ге») 50 розр.: С 35,16 Н 4,16 М 7,45 Е 21,48 са 10,46 5 2,13 виявл.: С 35,17 Н 4,20 М 7,42 Е 21,49 ба 10,48 5 2,09 т» п 21 риклад а) Метиловий ефір 6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл) 25 аміно)ацетил-ї -лізину

ГФ) 5,23г (8,0 ммолів) описаного в прикладі 1Ов 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-ЮО-манопіранозиду, юю 1,9г (8,Оммолів) 1-гідроксибензотриазолу і 2,6г (8,Оммолів) тетрафторборату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТБТУ; фірма Ребос І ітіїед, Великобританія) розчиняють у 75мл ДМФ і перемішують протягом 15хв. Цей розчин потім змішують з 5,1бмл (ЗОммолів) М-етилдіїзопропіламіну 60 з 5,93г (8,0ммолів) описаного в прикладі 206 аміну і перемішують протягом 1,5 днів при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку, який потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/"етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 30:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти). бо Вихід: 9,7Ог (88,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла. -БО0-

Елементний аналіз: розр.: С 52,29 Н 4,97 М 3,05 Р 23,43 5 2,33 виявл.: С 52,33 Н 4,95 М 3,12 Е 23,50 5 2,30 585 6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл) аміно)ацетил-ї -лізин 9,0г (12,4О0ммоля) отриманої в прикладі 21а сполуки розчиняють у 150мл метанолу. Далі додають розчин 2,48г (62,О0ммоля) гідроксиду натрію в 1бмл дистильованої води і перемішують протягом Згод. при 50 260. 70 Контроль за протіканням реакції тонкошаровою хроматографією вказує вже на кількісне омилення метилового ефіру після закінчення вказаного вище часу реакції. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗОО0мл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 1О0Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: 75 н-тексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 25:10:11). Таким шляхом одержують 15,88г (93,995 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 51,95 Н 4,88 М 3,08 Р 23,67 5 2,35 виявл.: С 51,99 Н 4,91 М 3,09 Р 23,70 5 2,33 20 в) 6-М-(1-0О-А-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетилі-ї -лізин 13,0г (9,52ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 216, розчиняють у суміші з 150мл 2-пропанолу і 25мл води і додають 1,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год. при тиску водню 1 атмосфера і кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують с 25 1 фільтрат досуха упарюють у вакуумі Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 15:10:11). Таким шляхом одержують 9,09г (95,195 від теорії) о вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 37,10 Н 4,22 М 4,19 Р 32,18 5 3,10 «І 30 виявл.: С 37,09 Н 4,21 М 4,19 Р 32,20 5 3,13 г) М-(2-гідроксипроп-3-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ілі) амід о 6-М-(1-0О-А-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетилі-їі -лізину, со са-комплекс 7,93г (7,9їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, розчиняють при 40 9Сб у 75мл о диметилсульфоксиду і змішують з 1,00г (8,70 моля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до кімнатної ч- температури і додають у цілому 1,795г (8,/7ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 202С, а потім протягом 4год. при 402С. До цього розчину активованого складного ефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, потім при 402 протягом 1Охв. по краплях додають розчин 4,53г « (7,9ммоля) гадолінієвого комплексу 40 .10-(2-гідрокси-3-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканіну (одержання див. у - с МО 97/020511) у 20мл диметилсульфоксиду. Суміш перемішують протягом години при 402С, а потім протягом ч ночі при кімнатній температурі. Отриману таким шляхом суспензію потім змішують з достатньою кількістю суміші » ацетон/2-пропанол (у співвідношенні 2:1) до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, після чого промивають етиловим ефіром оцтової кислоти, сушать, розчиняють у воді, дициклогексилсечовину, яка не розчинилася, відфільтровують і фільтрат для знесолювання і ш- для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ 9 с "УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 9,71г (78,89 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. о Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,6590. б 20 Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,97 Н 4,52 М 7,19 Е 20,71 са 10,08 5 2,06 їз» виявл.: С 37,02 Н 4,50 М 7,22 Е 20,69 ба 10,08 5 2,09

Приклад 22 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(2,3-біс(М,М-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)аміно)пропіл|феніл)-З3-оксапропіоніл-2-М-(1-А-ЮО-карбонілмет

Ге! илманопіраноза)-І -лізину 5,25г (7,72ммоля) тетра-трет-бутилового ефіру 1-(4-карбоксиметоксибензил)-ЕДТК |див. патент 05 4622420) і де 781мг (7,72ммоля) триетиламіну розчиняють у 5ХОмл метиленхлориду. Далі протягом 5хв. при -1529С по краплях додають розчин 1,1бг (8,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 17Омл метилхлориду і 60 перемішують ще протягом 20хв. при -152С. Після цього розчин охолоджують до -252С, протягом ЗОхв. по краплях додають розчин 7,07г (7,72ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1Од сполуки і 2,12г (21,0ммоль) триетиламіну в 7Омл тетрагідрофурану і потім перемішують ще протягом ЗОхв. при -152С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі й отриманий маслянистий залишок розчиняють у 250мл хлороформу. Хлороформну фазу двічі екстрагують 1096--гим водним розчином хлориду бо амонію порціями по 10Омл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: метиленхлорид/етанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 9,6Ог (79,095 від теорії) безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 46,39 Н 5,55 М 5,32 ЕР 20,45 5 2,03 виявл.: С 46,42 Н 5,51 М 5,29 Е 20,49 52,09 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(І2,3-біс(М,М-біс(карбоксиметил)аміно)пропіл|феніл)-3-оксапропіоніл-2-М-(1-А-О-карбонілметилманопіраноз а)-І-лізину 70 9,Ог (5,7Оммоля) отриманої в прикладі 22а сполуки розчиняють у 150мл метанолу. Далі додають розчин 4,0г (100, Оммолів) гідроксиду натрію в 25мл дистильованої води і перемішують протягом бгод. при 602С. Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує на вже кількісне омилення тетра-трет-бутилового ефіру після закінчення вказаного вище часу реакції. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у теплих умовах у 5ХоОмл диметилсульфоксиду і потім змішують з достатньою кількістю 75 суміші ацетону з етиловим ефіром оцтової кислоти (у співвідношенні 1:1) до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки, після чого отриманий таким шляхом осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етиловим ефіром оцтової кислоти, сушать, розчиняють у воді, значення рН розчину, який містить продукт, встановлюють на 3,5 з допомогою 1-молярної соляної кислоти, відфільтровують можливо присутні нерозчинні компоненти і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да). Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 6,76г (87,690 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,300.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): Ге розр.: С 39,89 Н 4,09 М 6,20 ЕР 23,84 5 2,37 о виявл.: С 39,92 Н 4,15 М 6,22 ЕР 23,92 52,29 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(І2,3-біс(М,М-біс(карбоксилатометил)аміно)пропіл|феніл)-З-оксапропіоніл-2-М-(1-А-О-карбонілметилманопір аноза)-І -лізину, Мп-комплекс, динатрієва сіль ч;Е

З,Ог (2,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 226, розчиняють при температурі кипіння в 150мл суміші води з етанолом (у співвідношенні 3:1) і при 809 порціями змішують з 0,25г (2,22ммоля) карбонату шо марганцю!) Після цього отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 5год. кип'ятять зі зворотним Ге) холодильником. Після охолодження до кімнатної температури суміш розчинників повністю відганяють у вакуумі й ю отриманий залишок розчиняють у суміші 200мл дистильованої води з н-бутанолом (у співвідношенні 1:1). Далі значення рН при інтенсивному перемішуванні встановлюють на 7,2 змішуванням з Ін. їдким натрієм. Після - повного відгону н-бутанола у вакуумі водну фазу, що залишилася, для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа). Ретентат на завершення ліофілізують. «

Вихід: З,19г (99,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,0890. о, с Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): "» розр.: С 37,23 Н 3,54 Е 22,25 Мп 3,78 М 5,79 Ма 3,17 5 2,21 " виявл.: С 37,30 Н 3,49 Е 22,29 Мп 3,81 М 5,76 Ма 3,19 5 2,18

Приклад 23 а) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід З-бензилоксикарбоніламіноглутарової кислоти - Перемішаний розчин 25,0г (94,9бммоля) ангідриду 3-М-(бензилоксикарбоніл)глутарової кислоти |синтез згідно сл із Наїапака Міпоги, Мататоїю Мми-іспі, Мійа Наїдіте, Ізпітаги Тозпіуази, ТЕГ ЕАМ; Теїгапедгоп Гей, ЕМ, 22, 39 (1981), стор. 3883-3886 у 150мл абсолютного тетрагідрофурану при перемішуванні по краплях змішують з о розчином 53,97г (95,О0ммолів) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину в 15Омл тетрагідрофурану й отриманий

ФО 20 таким шляхом реакційний розчин протягом 12год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури концентрують досуха й отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з їз» використанням дихлорметану/2-пропанолу (у співвідношенні 20:1) як елюенту.

Вихід: 75,80г (96,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 36,11 Н 2,67 М 5,05 5 3,86 Е 38,84

Ге! виявл.: С 36,12 Н 2,61 М 5,08 5 3,88 Е 38,82 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід З-аміноглутарової кислоти ю 31,50г (37,8в8ммоля) отриманого відповідно до приклада 236 сполуки розчиняють у ЗООмл етанолу, змішують з 2,5г каталізатора Перлмана (20906-ний Ра/с) і гідрують до кількісного поглинання водню при тиску водню 1 60 атмосфера.

Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.

Вихід: 25,22г (95,590 від теорії).

Елементний аналіз: 65 розр.: С 29,28 Н 2,31 М 6,03 5 4,06 Е 46,31 виявл.: С 29,32 Н 2,29 М 6,08 5 4,08 Е 46,28 в). (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід 3-М-(1-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)глутарової кислоти 21,52г (18,9бммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 СІ| розчиняють при кімнатній температурі в ї100мл абсолютного диметилформаміду і при 09 змішують з 2,56г (22,2ммоля) М-гідроксисукциніміду, а потім з 4,55г (22,2ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після проведення реакції протягом бОхв. при 0 9С і протягом Згод. при 222: дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, відфільтровують і отриманий так шляхом прозорий розчин активованого ефіру вказаної вище у заголовку сполуки при 092 по краплях повільно додають до перемішаного 70 розчину 13,22г (18,9бммоля) сполуки з прикладу 236 у 100мл диметилформаміду. Після проведення реакції протягом 12год. при кімнатній температурі розчинник відганяють у вакуумі й отриманий залишок розчиняють у

ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти, після чого сечовину відфільтровують і органічний фільтрат двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 1О00мл, однократно 100Омл 1095-ного водного розчину лимонної кислоти й однократно 200мл води. Після сушіння органічної фази над сульфатом 75 натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.

Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:15) як елюенту.

Вихід: 21,39г (88,395 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 49,81 Н 4,10 М 3,29 Р 25,27 5 2,51 виявл.: С 49,89 Н 4,11 М 3,32 ЕР 25,22 52,51 г) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід 3-М-(1-А-О-карбонілметилманопіраноза)глутарової кислоти Ге! 19,55г (15,30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23в, розчиняють у суміші з 250мл 2-пропанолу і о 25мл води і змішують з 1,5г паладієвого каталізатора (1096-ного Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі і тиску водню одна атмосфера. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 800мл. Після відділення отриманої «І таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 4026. со

Вихід: 17,49г (97,590 від теорії) аморфної твердої речовини.

Елементний аналіз: со розр.: С 32,73 Н 3,08 М 4,58 5 3,49 Е 35,20 ю виявл.: С 32,68 Н 3,15 М 4,55 5 3,50 Е 35,17 д). 3-М-(1-А-О-карбонілметилманопіраноза)глутарова - кислота-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід-5-М-2-гідроксипроп-3-іл-І(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1, 4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|) амід, са-комплекс 14,43г (15,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23гГ, і 0,67г безводного хлориду літію « (15,864ммоля) при 402С розчиняють при перемішуванні в їТ00мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,84ммоля) і з розчином 9,08г т с (15,84ммоля) гадолінієвого комплексу ч 10-(2-гідрокси-3-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканіну (одержання див. у и? й й . пед

МО 97/02051) у ЗОмл диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,84ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодііміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної - вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують сл дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для одночасного очищення від низькомолекулярних компонентів, які можливо ще присутні у ньому, піддають ультрафільтрації через о ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення

Фу 20 ліофілізують.

Вихід: 18,71г (80,2905 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Т» Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,870.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,24 Н 3,83 М 7,61 Е 21,92 5 2,18 ба 10,67 виявл.: С 34,26 Н 3,79 М 7,58 Е 21,87 5 2,18 ба 10,68

ГФ) Приклад 24 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова де кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметил-2,3,4,6-тет ра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 6о До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 1542 вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану і мл хлороформу при 02С в атмосфері азоту додають 33,04г (25,О0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 18в сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на 62 силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 45,87г (78,095 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 59,30 Н 5,39 Е 13,40 М 4,65 5 1,33 виявл.: С 59,32 Н 5,37 Е 13,37 М 4,70 5 1,34 б) 1--3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)тперазиніамід)-7-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноза )І-І-лізил-1,4,7,10-тетраазащшюдодекан 70 24,1г (10,0 ммолів) отриманої в прикладі 24а і вказаної в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з 1,4г каталізатора Перлмана (2096-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.

Вихід: 12,80г (90,190 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 39,72 Н 4,89 Р 22,73 М 7,88 5 2,26 виявл.: С 39,72 Н 4,87 Е 22,77 М 7,90 5 2,24 в) 1-43-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-карбонілметилманопіраноз а)|-І-лізил-4,10-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазац иклододекан, дигадолінієвий-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 246) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г сч ов (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г о (8,8ммоля) і з 5,68г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 246 сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману «І суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують о дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від со низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують. о

Вихід: 8,52г (80,695 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента) у /Їч« вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,0990.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): « розр.: С 38,61 Н 4,76 М 9,53 Е 12,21 са 11,89 5 1,12 виявл.: С 38,57 Н 4,82 М 9,52 Е 12,21 ба 11,93 5 1,15 - с Приклад 25 ц а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-ї3-оксапентан-1,5-дикарбонова ,» кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4, б-тетра-О-бензилманопіраноза))-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 1542 вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану - І і 1Бмл хлороформу при 02С в атмосфері азоту додають З35,80г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 17д сл сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при і95) кімнатній температурі. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на бо 50 силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 49,48г (80,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді ї» безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 60,47 Н 5,79 Е 12,80 М 4,44 5 1,27 виявл.: С 60,52 Н 5,77 Е 12,77 М 4,50 5 1,30 о б) 1--3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(2,6-Н,М'-біс(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіра їмо) ноза)|-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 25,2г (10,0ммолів) отриманої в прикладі 25а і вказаної в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл бО етанолу і змішують з 1,8г каталізатора Перлмана (2096-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.

Вихід: 14,11г (92,590 від теорії).

Елементний аналіз: 65 розр.: С 49,60 Н 7,20 РЕ 21,17 М 7,34 5 2,10 виявл.: С 49,62 Н 7,17 Е 21,20 М 7,30 5 2,14 -Б4-

в) 1-43-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-(2,6-М,М'-біс(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіра ноза)|-І -лізил-4,10-бісІ1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраа

Зациклододекан, дигадолінієвий комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 256) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й (за-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 9С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного 7/0 диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 6,10г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 256 сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку 75 сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 9,2бг (84,095 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,8990.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,52 Н 5,16 М 9,15 Е 11,72 ба 11,41 5 1,16 виявл.: С40,57 Н 5,20 М 9,12 Е 11,69 са 11,43 5 1,18 с

Приклад 26 о а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-бензилоксикарбоніл-і -лізину 19,02г (50,Оммолів). А-М-(бензилоксикарбоніл)-Е-М'-(трет-бутилоксикарбоніл)-І -лізину (постачається фірмою

Васпет) розчиняють у 15О0мл абсолютного тетрагідрофурану. Далі при 0 9С по краплях додають 8,31г (50, Оммолів) карбонілдімідазолу і 5,03г (50,О0ммолів) триєтиламіну, розчинених у 7бмл сухого Ж тетрагідрофурану, і протягом 10Охв. перемішують при цій температурі. Потім при 092С по краплях додають розчин с 48,42г (50,О0ммолів) перфтороктилсульфонілпіперазину і 5,03г (50, О0ммолів) триетиламіну в 250мл сухого тетрагідрофурану. Після перемішування протягом ночі тетрагідрофуран відганяють у вакуумі й отримане масло со хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 15:11). Таким шляхом одержують ю 49,48г (80,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. і -

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,01 Н 3,79 М 6,02 Е 34,70 5 3,45 виявл.: С 40,07 Н 3,82 М 6,02 Е 34,67 5 3,48 « б) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-і -лізину

З0,Ог (32,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2ба, розчиняють у З0Омл ізопропанолу і змішують ші с з 1,5г каталізатора Перлмана (2095-ний гідроксид паладію на вугіллі). Після цього гідрують протягом 10год. при м кімнатній температурі, при цьому контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує вже на я кількісне гідрогенолітичне відщеплення бензилоксикарбонілзахисної групи після закінчення вказаного вище часу реакції. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок

Ххроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:1). Таким шляхом одержують - 25,13г (98,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. сл Елементний аналіз: розр.: С 34,68 Н 3,67 Е 40,55 М 7,03 5 4,03 (95) виявл.: С 34,72 Н 3,70 Е 40,60 М 7,01 5 3,98 бо 50 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-(1-5-А-0-(2-карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил манопіраноза|-І -лізину ї» 15,53г. (35,6Оммолів) 3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-тіо-А-ЮО-манопіранозил)пропіонової кислоти (одержання згідно із 9. Наепвіег і ін., Віосопішдае Спет. 4 (1993), с.855; СПірожшеКу 5. і Їее У.С, БЗупіпевів ої 1-(піо-аідовідез, Сагропудгаїе Кезеагсп 31 (1973), стор.339-346)Ї, а також З3,бОг (35,6б0ммоля) триетиламіну розчиняють у ЗбОмл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах о від -15 до -202С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,6О0ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 75мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного о додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -102С. Після проведення реакції протягом 15бхв. при -159С по краплях при 209С повільно додають розчин 28,35г (35,60ммоля) вказаної в бо заголовку прикладу 226 сполуки і 3,6б0г (35,6бммоля) триетиламіну в 200мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15 С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100Омл і однократно водою порцією 20ООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють бо вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок хроматографують на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:25) як елюенту.

Вихід: 34,21г (79,195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 39,54 Н 4,23 М 4,61 Р 26,58 5 5,28 виявл.: С 39,49 Н 4,21 М 4,59 Р 26,52 5 5,31 г) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 70 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-(1-5-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-І -лізину 29,93г (24,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2бв, суспендують у 400мл абсолютного метанолу і при 593 змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом

Згод. при кімнатній температурі контроль за протіканням реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 9:11) указує на вже кількісне перетворення. Для переробки прозорий 75 реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе У |В 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфний залишок очищають хроматографією на силікагелі з використанням 2-пропанолу/етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:1:15) як елюенту.

Вихід: 23,42г (90,89 від теорії) безбарвного в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 36,72 Н 4,14 М 5,35 Р 30,85 5 6,13 виявл.: С 36,69 Н 4,11 М 5,35 Е 30,82 5 6,11 д) (1-«(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(11-5-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-І -лізину 20,93г (20,О0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 2бг сполуки при 09С розчиняють при інтенсивному Ге перемішуванні в суміші з Хомл трифтороцтової кислоти і 100мл дихлорметану і перемішують протягом 1Охв. при (5) цій температурі. Після цього суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води. Значення рн цього водного розчину, який місить продукт, встановлюють на 9,5, додаючи по краплях 2-молярний водний їдкий натрій. Далі водний розчин, який містить продукт, для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну «І мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З3000Да). Ретентат на завершення ліофілізують. со

Вихід: 17,79г (942965 від теорії) вільного аміну у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,0990. о

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): ю розр.: С 34,26 Н 3,73 М 5,92 Е 34,12 5 6,77 виявл.: С 34,26 Н 3,79 М 5,88 Е 34,07 5 6,80 - е) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(11-8-А-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-6--(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпен таноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-І -лізину, гадолінієвий комплекс « 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 2бд) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу т с 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г "» безводного хлориду літію (8,8ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного " диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,вммоля) і з 3,78г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 2бд сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г - (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману с суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, о яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів

Ге»! 20 пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.

Т» Вихід: 5,17г (83,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 25 розр.: С 35,45 Н 4,07 М 8,09 Е 20,72 са 10,09 5 4,11

ГФ) виявл.: С 35,50 Н 4,01 М 8,12 Е 20,68 Са 10,13 5 4,14

Приклад 27 о а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-8-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіраноза)-І -лізину 60 8,02г (13,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| прикладу 4ба (1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-В-ЮО-глюкопіранозид| і 3,24г (28,14ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють у 100мл диметилформаміду і при 09С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіімідом загальною кількістю 5,80г (28,14ммоля). Потім перемішують протягом Згод. при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 092 розчин 11,13г бо (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу їв сполуки, розчиненої в ХОмл диметилформаміду, і перемішують -58в-

протягом 2год. при 0 9С, а потім протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол

У співвідношенні 20:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).

Вихід: 12,67г (67,09 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 52,77 Н 4,50 М 3,97 Р 22,89 5 2,27 70 виявл.: С 52,75 Н 4,61 М 3,98 Р 22,94 5 2,26 б) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(1-0-8-ЮО-карбонілметилглюкопіраноза)-І -лізину 11,52г (8,17ммоля) отриманої в прикладі 27а сполуки розчиняють у 10О0мл етанолу, змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно 7/5 промивають етанолом (тричі порціями приблизно по 40мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 7,36бг (98,495 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 Є 35,24 5 3,50 виявл.: С 34,11 Н 3,59 М 6,08 Е 35,23 5 3,52 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М4-(1-0-8-О-карбонілметилглюкопіраноза)-6-М-І|1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(аза-4-оксо-5-метил-5-ілпента ноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І -лізину, Са-комплекс 9,98г (15,84ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового с

Компонента з прикладу 276) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі Зп ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,6б7г і) (15,864ммоля) безводного хлориду літію при 40 «С розчиняють при перемішуванні в 8Омл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,в4ммоля) і з 7,25г (7,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 276 сполуки, розчиненої в ЗОмл абсолютного «І диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,864ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. іш

Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у со заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від юю низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична /-їч« проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 9,11г (83,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,0296. «

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,37 Н 4,02 М 8,25 Е 21,13 52,10 Са 10,29 - с виявл.: С 35,42 Н 4,07 М 8,18 Е 21,09 5 2,06 ба 10,34 и Приклад 28 ,» а) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-трифторацетилі-ї -лізину 10,0г (11,4бммоля) отриманої в прикладі 16 сполуки розчиняють у 100мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/с) і гідрують до кількісного поглинання водню. Після цього каталізатор -і видаляють вакуум-фільтрацією, промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом сл одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 8,85г (97,595 від теорії). (95) Елементний аналіз: бу 50 розр.: С 30,31 Н 2,54 М 7,07 Е 47,95 5 4,05 виявл.: С 30,36 Н 2,50 М 7,11 Р 47,99 54,00 чз» б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-трифторацетил-6-М-(1-0О-А-Ю-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину

До охолодженого до 02 розчину 29,0г (36б,бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 28а, і 4,05г (40,2бммоля) триетиламіну в 100мл диметилформаміду по краплях додають розчин 27,51г (36,бммоля) вказаної о в заголовку прикладу 17в сполуки в 150мл диметилформаміду. Після завершення цього додавання перемішують ще протягом години при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха о і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Компоненти, що не розчинилися, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу 60 сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 42,05г (80,4905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

Елементний аналіз: розр.: С 50,42 Н 4,51 М 7,96 Р 26,59 5 2,24 бо виявл.: С 50,38 Н 4,50 М 7,91 Р 26,62 5 2,20 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід

6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину 20,0г (14, Оммолів) отриманої в прикладі 286 сполуки розчиняють у 150мл етанолу. Далі додають розчин 2,8г (70,Оммолів) гідроксиду натрію в 25мл дистильованої води і перемішують протягом О,5год. при 50260. Згідно із

Хроматограмою тонкошарової хроматографії до цього моменту часу відбувається кількісне відщеплення захисної групи. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі і шляхом багатократної спільної перегонки з етанолом видаляють сліди води. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 16,66бг (89,395 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. 70 Елементний аналіз: розр.: С 52,25Н 4,91 М 4,20 Р 24,22 5 2,41 виявл.: С 52,30 Н 4,90 М 4,18 Р 24,22 5 2,38 г) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-І -лізину 15,0г (11,25ммоля) отриманої в прикладі 288 сполуки розчиняють у 150мл суміші етанолу і води в 75 співвідношенні 10:11 і змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню при кімнатній температурі і при тиску водню одна атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, залишок промивають сумішшю етанолу і води (у співвідношенні 10:1) ї досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого

Ї безбарвного масла.

Вихід: 10,77г (98,490 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 37,04 Н 4,25 М 5,76 РЕ 33,20 5 3,30 виявл.: С 37,06 Н 4,20 М 5,81 Е 33,19 5 3,30 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід с 8-М-(1-0О-А-О-(5-карбоніл)пентилманопіраноза/|-2-М-11,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл пентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-І -лізину, а-комплекс і) 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 28г) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й ба-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г «І (8,Зммоля) безводного хлориду літію при 40 С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г іш (8,8ммоля) і з 3,89г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 28г сполуки, розчиненої в бОмл абсолютного со диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,8ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману юю суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку ч- сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат на « завершення ліофілізують.

Вихід: 4,81г (75,99 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. - с Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 8,9890. и Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): є» розр.: С 37,15 Н 4,39 М 7,96 Е 20,38 са 9,92 52,02 виявл.: С 37,27 Н 4,40 М 8,02 Е 20,31 са 10,00 5 1,98

Приклад 29 -і а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(1-0-8-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіраноза)-10-73-оксапентан- 1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин) амід)-1,4,7,10-тетраазацикло до декан (95) До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 1542 вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану

Фу 50 і 15мл хлороформу при 02С в атмосфері азоту додають 35,80г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 17д сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г їз» (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 32,11г (78,0905 від теорії, у Перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді о безбарвного масла.

Елементний аналіз: о розр.: С 54,09 Н 4,72 Е 19,14 М 4,98 5 1,90 виявл.: С 54,12 Н 4,77 Е 19,17 М 5,03 5 1,90 бо б). 1--1-0-8-О-карбонілметилгалактопіраноза)-7-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

ЗО,Ог (17,77ммоля) отриманої в прикладі 29а і вказаної в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з З,Ог каталізатора Перлмана (2095-ного Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і бо досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.

Вихід: 17,89г (95,190о від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 4,09 Р 30,50 М 7,94 5 3,03 виявл.: С 36,26 Н 4,12 Е 30,46 М 7,90 5 3,04 в). 1-41-0-8-О-карбонілметилгалактопіраноза)-7-3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-4,10-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4 -оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс 5,54г (8,6ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового 7/0 КХомпонента з прикладу 296) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі 31 Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти (і 0,37г (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 9С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,вммоля) і з 2,11г (2,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 296 сполуки, розчиненої в 25мл абсолютного 7/5 диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ У УМ-3 (гранична проникність: З00ОДа) Ретентат на завершення ліофілізують.

Вихід: 3,29г (72,20 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,9990. сі

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): о розр.: С 36,84 Н 4,37 М 9,82 Е 14,15 са 19,63 5 1,40 виявл.: С 36,87 Н 4,40 М 9,82 Е 14,09 ба 19,59 5 1,38

Приклад 30 а) Метиловий ефір 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-І -серину ч;Е

У Б5бООмл сухого ацетонітрилу розчиняють 21,42г (39,61ммоля) 2,3,4,6-тетра-О-бензил-А-О-манопіранози (одержання згідно із ЕР. Копд і ін., У. Сагропуаг. Спет., 16, б (1997), стор.877-890). Після охолодження шо реакційного розчину до 59С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 13,23г..ЙЦ«о (59,52ммоля) триметилсилілового ефіру трифторметансульфонової кислоти в ЗОмл ацетонітрилу, а потім розчин ю 20,06г (79,21ммоля) метилового ефіру М-бензилоксикарбоніл-І -серину (постачається фірмою Васпет) у 5Омл ацетонітрилу, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не їч- перевищувала 102. Після проведення реакції протягом 15год. при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією 200мл. «

Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням ші с етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:5) як елюенту. ч Вихід: 23,6Ог (76,890 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. » Елементний аналіз: розр.: С 71,21 Н 6,37 М 1,81 виявл.: С 71,19 Н 6,41 М 1,79 - б) 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-ьЬ-серин сл 10,Ог (12,900ммоля) отриманої в прикладі Зба сполуки розчиняють у суміші з 20мл метанолу, 20мл води і 5Омл тетрагідрофурану. Далі при кімнатній температурі додають 0,47г (19,35ммоля) гідроксиду літію, розчиненого в і95) 25мл дистильованої води, і потім перемішують протягом бгод. при 602. Контроль за перебігом реакції

Ф 50 тонкошаровою хроматографією (елюент:метиленхлорид/метанол у співвідношенні 10:1) вказує на вже кількісне омилення метилового ефіру з прикладу Зба після закінчення вказаного вище часу реакції. Для переробки розчин, їз» який містить продукт, досуха концентрують у вакуумі й отриманий залишок у теплих умовах (приблизно 602) розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти. Після цього отриману таким шляхом етилацетатну фазу двічі промивають 15956-ний водною соляною кислотою порціями по 5Омл і однократно дистильованою водою 29 порцією 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють у вакуумі. Залишок

ГФ) хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан"оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 5:1). Таким шляхом одержують 8,40г (85,79 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. о Елементний аналіз: розр.: С 70,94 Н 6,22 М 1,84 60 виявл.: С 70,97 Н 6,30 М 1,78 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 3-(1-0-А-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-І -серину

До 13,86бг (244Оммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033), розчиненого в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу, при 09С в атмосфері азоту по краплях бо додають 20,57г (27,0ммоля) отриманої відповідно до прикладу 306 карбонової кислоти, розчиненої в 50Омл тетрагідрофурану. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 18,0г (36б,бОммолів) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин концентрують у вакуумі й отримане винятково в'язке масло

Ххроматографують на силікагелі з використанням суміші н-гексан/ізопропанол (у співвідношенні 15:1) як елюенту.

Таким шляхом одержують 17,0г (79,6905 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного первинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 51,53 Н 4,23 М 3,15 Р 25,65 5 2,41 70 виявл.: С 51,48 Н 4,27 М 3,10 РЕ 25,71 5 2,35 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 3-(1-0-А-О-манопіраноза)-І -серину 15,0г (11,41ммоля) отриманої відповідно до прикладу ЗОв сполуки розчиняють у 200мл етанолу і змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього реакційний розчин гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) доти, поки не припиниться поглинання водню (приблизно протягом 8год.). Для 7/5 переробки каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями приблизно по 10Омл) і етанольний фільтрат, який містить продукт, досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.

Вихід: 8,79г (94,095 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 30,78 Н 3,20 М 5,13 Р 39,41 5 3,91 виявл.: С 30,87 Н 3,14 М 5,19 Е 39,50 5 3,88 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 3-(1-0-А-О-манопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-т етраазациклододекані-І-серину, са-комплекс с

Перемішану суспензію 5,7г (9, 0бммоля, відповідає 1,5 молярних еквівалентів у перерахунку на кількість використовуваної сполуки, вказаної в заголовку прикладу ЗОг (первинного аміну)) описаного |в заявці ОЕ о 19728954 СІ у прикладі Зп сСа-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти в 7бмл абсолютного диметилсульфоксиду при 702 змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після ЗО-хвилинного «І перемішування при 702С прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год. при 70 «С. Після охолодження ї-о реакційного розчину до 102 змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин (зе) перемішують ще протягом год. при 02С, а потім протягом 12год. при 222С. Отриманий таким шляхом розчин ю

М-гідроксисукцинімідоефіру Са-комплексу

Зо /10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти потім по в. краплях змішують при 222 з розчином 4,94г (6б,0З3ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗОг сполуки в 15мл абсолютного диметилсульфоксиду і після цього перемішують ще протягом 12год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин при 222С по краплях повільно додають до суміші розчинників, що складається з « 250мл ацетону і 250мл 2-пропанолу, при цьому вказана в заголовку сполука протягом 12год. повністю випадає в З 70 осад при 102С у вигляді масла ясно-жовтого кольору. Надосадовий елюент обережно декантують і маслянистий с продукт розчиняють у 200мл дистильованої води, при цьому такий продукт повністю переходить у розчин з "з утворенням водного розчину вказаної вище в заголовку сполуки, що має ясно-жовте забарвлення. Далі цей водний розчин, що містить продукт, спочатку фільтрують через мембранний фільтр, а потім для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів його тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну -1 но мембрану УМ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: З000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують. 1 Вихід: 8,63Зг (80,295 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної сполуки, вказаної в заголовку сю прикладу ЗоОг) у вигляді безбарвного ліофілізату зі вмістом води 7,6595.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): (о) 50 розр.: С 33,57 Н 3,80 М 7,83 Е 22,57 са 10,99 5 2,24

ГТ» виявл.: С 33,57 Н 3,76 М 7,82 Е 22,63 са 11,06 52,18

Приклад 31 а) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(О-В-О-галактопіранозил-(1 - 54)-глюконозил|-І -лізину

До перемішаного розчину 4,98г (б,Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, у 40мл абсолютного (Ф. диметилсульфоксиду при кімнатній температурі по краплях додають розчин 13,3г (37,2ммоля) ко О-в-О-галактопіранозил-(1- »4)-О-глюконо-1,5--лактону |лактобіонолактон; одержання згідно із (а) УМШіатв

Т.У., Ріеззаз М.К., Соїдвівїп 1І.)., Сагропуадг. Кевз. 67, СІ. (1978); (6) Корауавзпі К., Бцитіото Н, Іпа У., бр Роїут. У. 17 (1985), с.567; (в) Ніготі Кпапо, Каїзико Зопда і АуаКо Козака, Віосопійдаєєе Спет. 6 (1995), стор.131-134)| у 40мл абсолютного диметил сульфоксиду. Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім перемішують протягом 14год. при 402С. Для переробки розчин змішують при кімнатній температурі з 500мл абсолютного 2-пропанолу, отриманий безбарвний осад відокремлюють вакуум-фільтрацією за допомогою фрити 4 і потім ретельно промивають абсолютним 2-пропанолом загальною кількістю 250мл. Отриману таким шляхом 65 тверду речовину далі розчиняють у ЗбОмл дистильованої води і тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМУ, гранична проникність: З000Да). Подібна триразова ультрафільтрація дозволяє відокремити від цільового продукту надлишок лактобіонолактону, а також можливо ще присутні низькомолекулярні компоненти. Осад на ультрафільтраційній мембрані в завершення повністю розчиняють у З0Омл дистильованої води і ліофілізують.

Вихід: 6,51г (92,790 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.

Вміст води: 10,0395.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,98 Н 4,05 М 4,79 Р 27,58 5 2,74 виявл.: С 39,04 Н 4,09 М 4,82 Е 27,61 52.71 70 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(ІО-В-ЮО-галактопіранозил-(1-- 54)-глюконозилі-І -лізину 5,О0г (4,27ммоля) отриманої в прикладі З1а сполуки розчиняють у 1О00О0мл етанолу, змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С) і гідрують до кількісного поглинання водню при тиску водню 1 атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, потім промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного і в'язкого масла.

Вихід: 4,36г (98,595 від теорії).

Елементний аналіз: розр.: С 34,76 Н 3,99 М 5,40 Е 31,51 5 3,09 виявл.: С 34,78 Н 4,04 М 5,34 Е 31,51 5 3,15 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(О-В-О-галактопіранозил-(1.- 54)-глюконозил|/-6-І-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5- ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-І -лізину, Са-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 316) описаного |в заявці ОЕ 19728954 СІ| у прикладі З1й (за-комплексу Ге 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г о (8,вммоля) безводного хлориду літію при 40 9С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 3,85г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 316 сполуки, розчиненої в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г « (8,вммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Отриману со суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону/2-пропанолу (у співвідношенні 1:11) до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки й осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Отриманий таким (зе) шляхом осад потім розчиняють у ЗООмл води і відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, ю

Фільтрат тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3) (гранична проникність: З00ОДа). Подібна триразова ультрафільтрація дозволяє відокремити від цільового продукту в. надлишок (З4а-комплексу, а також можливо ще присутні низькомолекулярні компоненти. Осад на ультрафільтраційній мембрані в завершення повністю розчиняють у 500мл дистильованої води і ліофілізують.

Вихід: 4,64г (70,49 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату. «

Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 10,08905.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): З с розр.: С 35,70 Н 4,22 М 7,65 Е 19,59 са 9,54 5 1,95 ч виявл.: С 35,77 Н 4,17 М 7,71 РЕ 19,61 са 9,60 5 1,99 и?

Приклад 32 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину і До розчину 100,0г (120,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їв, у 50Омл сухого тетрагідрофурану с при 5027 по краплях додають розчин 21,45г (120,4 моля) 5-глюконолактону в 5Омл тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом Згод. при 602С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха о упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні бу 7020).

Вихід: 98,37г (8295 від теорії) в'язкого масла.

Т» Елементний аналіз: розр.: С 38,10 Н 3,70 РЕ 32,02 М 5,55 5 3,18 виявл.: С 38,22 Н 3,79 Е 32,02 М 5,42 5 3,29 29 б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину (ФІ 100,9г (100,0 ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 32а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній о температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 87,46г (кількісний) безбарвної твердої речовини. бо Елементний аналіз: розр.: С 32,96 Н 3,57 М 6,41 5 3,67 Е 36,93 виявл.: С 32,91 Н 3,72 М 6,34 5 3,50 Е 36,78 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- бо 2-М-(11-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, а-комплекс

50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану

Возчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, моля)

Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. 70 Вміст води: 8,695.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.:

С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 г 21,12 ба 10,28 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 52,15 Р 21,03 са 10,14

Приклад 33 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,3,4,5-пентапдроксигексанош)-І -лізину

До розчину 100,0г (120,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, і 12,18г (1204ммоля) триетиламіну в 500мл сухого тетрагідрофурану при 5097 по краплях додають розчин 21,45г (120,4моля) б-глюоконолактону в 5О0мл тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом Згод. при 602С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього додають 400О0мл 595-ної водної соляної кислоти, перемішують протягом 5хХв. при кімнатній температурі, змішують із хлоридом натрію, органічну фазу відокремлюють, сушать її над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 100,97г (8295 від теорії) в'язкого масла. с

Елементний аналіз: о розр.: С 37,58 Н 3,45 Е 31,58 М 5,48 5 3,14 виявл.: С 37,72 Н 3,59 Е 31,72 М 5,42 5 3,29 б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину 100,9г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 32а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають «І 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. ї-о

Вихід: 87,46г (кількісний) безбарвної твердої речовини. со

Елементний аналіз: розр.: С 32,96 Н 3,57 М 6,41 5 3,67 Е 36,93 й виявл.: С 32,91 Н 3,72 М 6,34 5 3,50 Е 36,78 - в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 2-М-(11-0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, а-комплекс « 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їд, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109,0 моля) хлориду літію і 34,35г (54,55 моля) сСа-комплексу - с 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану а розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля) є» М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у

З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). -і Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини. сл Вміст води: 8,695.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): (65) розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 бу 50 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 5 2,15 Е 21,03 са 10,14

В умовах, описаних у прикладі Те, манозу заміняли на глюкозу, відповідно галактозу. їз» Приклад 34 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-А-О-карбонілметил-(2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіраноза)|-І -лізину

До розчину 100,О0г (120,4 моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, 72,1г (120,4моля) о 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіранози і 13,86г (120,4 моля) М-гідроксисукциніміду в Х0О0мл диметилформаміду при 02С додають 41,27г (200,0 ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують де протягом Згод. при 029С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: 60 дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 136,1г (87905 від теорії) в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Р 24,86 5 2,47 виявл.: С 57,48 Н 5,04 М 4,20 Е 24,69 5 2,38 бо б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(1-0О-А-О-карбонілметилглюкопіраноза|-І -лізину 130,0г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З4а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають

10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 91,7г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 виявл.: С 33,92 Н 3,71 М 6,02 5 3,42 Е 35,33 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 70 2-М-(11-0-А-О-карбонілметилглюкопіраноза|-І -лізину, (за-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 346, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55 моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля) 75 М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у

Вміст води: 8,695.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 виявл.: С 35,26 Н 4,18 М 8,14 5 2,158 Е 21,01 са 10,13

Приклад 35 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід с 8-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-А-О-карбонілметил-(2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіраноза)|-І -лізину

До розчину 50,0г (60,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, З36,05г (60,2ммоля) о 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіранози і 6,93г (60,2ммоля) М-гідроксисукциніміду в Х0Омл диметилформаміду при 02С додають 20,64г (100,0 ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 029С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, «І відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). ї-о

Вихід: 68,1г (87905 від теорії) в'язкого масла. со

Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Р 24,86 5 2,47 й виявл.: С 57,47 Н 5,05 М 4,19 РЕ 24,72 5 2,29 - б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(І1-0О-А-О-карбонілметилгалактопіраноза|-І -лізину 65,0г (50,Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З5а, розчиняють у 1000мл етанолу і додають 5,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. «

Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 45,85г (кількісний) безбарвної твердої речовини. - с Елементний аналіз: ц розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 "» виявл.: С 33,93 Н 3,74 М 6,01 5 3,39 Е 35,05 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил))|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- -і 2-Н-(1-0О-А-О-карбонілметилгалактопіраноза|-І-лізину, са-комплекс сл 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 356, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу (95) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану б» 50 розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, моля)

Я» З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 37,95г (91,0965 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 8,695. о Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н 4,09 М 8,24 5 2,10 Р 21,12 ба 10,28 ко виявл.: С 35,22 Н 4,17 М 8,18 5 2,19 Р 20,91 ба 10,12

Приклад 36 60 а) Монобензиловий ефір М-трифторацетил-і! -глутамінової кислоти 100г (421,5ммоля) монобензилового ефіру І-глутамінової кислоти розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год. перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діїізопропілового ефіру.

Вихід: 140,47г (96905 від теорії) безбарвного кристалічного порошку. 65 Елементний аналіз: розр: С 5046Н4І423Е 17,10 М 4,20 виявл.: С 51,35 Н4,18 Е 17,03 М 4,28 б) 5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід монобензилового ефіру 2-М-трифторацетил-ї! -глутамінової кислоти

До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зба, 2х г (24,08ммоля)

М-метилглюкаміну і 2,77г (24,0в8ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 092 додають 8,25г (4Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 109,40г (8995 від теорії) в'язкого масла.

Елементний аналіз: розр.: С51,43 Н 5,51 Е 13,56 М 6,66 виявл.: С 51,22 Н 5,41 Е 13,40 М 6,75 в) М-(метил)-ІМ-І-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід М-трифторацетил-і -глутамінової кислоти 77,33г (15,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 366, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: розр.: С 40,01 Н 5,19 Е 17,26 М 8,48 виявл.: С 39,84 Н 5,13 Е 17,09 М 8,68 г) Трифторацетил-ї! -глутамінова кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамідпіперази ніамід Га

До 10,96бг (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Збв, і 18,87г (33,2ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033| у вОмл тетрагідрофурану при 0гС і) додають 16,42г (бб4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). «І

Вихід: 28,67г (9296 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: ї-о розр.: С 39,61 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 Го) виявл.: С 39,68 Н 2,74 Е 35,81 М 6,13 5 3,40 д) І-глутамінова о кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід ї-

Розчин 28,36г (30,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Збг, у 200мл етанолу при 02 протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год. при 02. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і « сушать у вакуумі (5020).

Вихід: 24,19г (95905 від теорії) аморфної твердої речовини. о) с Елементний аналіз: "» розр.: С 41,12 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 " виявл.: С 41,15 Н 2,83 Е 35,78 М 6,28 5 3,71 е)

М-11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І-глу - тамінова с кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, са-комплекс і 20,43г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Збд, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, б 20. 212г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова ї» кислота)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду.

Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у ЗО0Омл ацетону і перемішують протягом 10хв.. Тверду речовину, що 22 випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт

ГФ) води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 28,45г (79906 від теорії) безбарвної твердої речовини. де Вміст води: 11,095.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 60 розр.: С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 ба 11,26 виявл.: С 34,34 Н 3,98 Е 23,29 М 9,19 5 2,15 ба 11,07

Приклад 37 а) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0О-А-О-карбонілметил(2,3,4-три-О-бензилглюкуронова кислота-бензиловий бо ефір)-І -лізину

До розчину 100,0г (120,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, 73,77г (120,4моля) бензилового ефіру 1-0-А-О-карбоксиметил-2,3,4-три-О-бензилглюкуронової кислоти і 13,86бг. (120,4 моля)

М-гідроксисукциніміду в 50О0мл диметилформаміду при 09Сб додають 41,27г (200,0 ммолів)

М.М-дициклогексилкарбодіміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 0 9С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 147,58г (8695 від теорії) в'язкого масла.

Елементний аналіз: 70 розр.: С 52,25 Н 4,31 М 3,93 Р 22,66 5 2,45 виявл.: С 52,38 Н 4,17 М 4,12 ЕР 22,78 5 2,39 б) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 2-М-(1-0О-А-О-карбонілметилглюкуроновакислота)|-І -лізину 142,52г (100,0 ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З37а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній 75 температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 93,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: розр.: С 33,56 Н 3,36 М 6,02 5 3,45 Е 34,71 виявл.: С 33,31 Н 3,42 М 6,04 5 3,40 Е 35,51 в) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 2-І1-М-(І1-0О-А-О-карбонілметилглюкуронова кислота)/-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль 50,76г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 376, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109,0 моля) хлориду літію і 34,35г (54,55 моля) сСа-комплексу Га 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 16,88г (81, 8моля) і)

З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). «І

Вихід: 75,14,9г (88,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Вміст води: 8,695. шо

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): со розр.: С 34,53 Н 3,80 М 8,05 Ма 1,47 52,05 ЕР 20,63 са 10,05 виявл.: С 34,38 Н 3,95 М 8,19 Ма 1,63 52,15 Е 20,83 ба 10,14 й

Приклад 38 ч- а) 6-М-бензилоксикарбоніл-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл| аміної| ацетил-ї -лізин

До розчину 31,82г (113, 5ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-Ї-лізину і 66,42г (113,5ммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (отриманої згідно із ОЕ 19603033)| у ЗООмл « тетрагідрофурану при 0 додають 49,46г (200, Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. - с Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у и співвідношенні 20:1). ,» Вихід: 55,79г (58905 від теорії) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: розр.: С 36,85 Н 3,09 М 4,96 Е 38,11 З 3,78 -і виявл.: С 36,85 Н 3,19 М 4,87 Е 38,28 5 3,95 сл б) М-метил-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно)ацетил-і -лізину (95) До розчину 51,02г (60,2 моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З8а, 11,75г (60,2 моля)

Фу 50 М-метилглюкаміну і 6,93г (60,2 моля) М-гідроксисукциніміду в 250мл диметилформаміду при 02С додають 20,64г (100,Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод. при 02С, а потім протягом ї» ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).

Вихід: 53,05г (8695 від теорії) в'язкого масла. 99 Елементний аналіз:

Ге) розр.: С 38,68 Н 4,03 М 5,47 Е 31,52 5 3,13 виявл.: С 38,49 Н 4,17 М 5,32 Е31.70 5 3,29 ю в) М-метил-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину бо 102,48г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 386, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1090-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год. при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.

Вихід: 89,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.

Елементний аналіз: бо розр.: С 33,72 Н 3,96 М 6,29 5 3,60 Е 36,26 виявл.: С 33,91 Н 3,82 М 6,14 5 3,47 Е 36,31 г) М-метил-М-(2,3,4,5,6-пентапдроксигексил)амін 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|- 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-і -лізину, Са-комплекс 48,58г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З8в, 6,28г (54,55ммоля) М-гідроксисукциніміду, 4,62г (109 ,Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5--метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 16,88г (81,8 моля)

М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 70 ЗбО0б0Омл ацетону і перемішують протягом ТОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).

Вихід: 73,27г (89,495 від теорії) безбарвної твердої речовини. Вміст води: 8,695.

Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,18Н 4,23 М 4,23 5 2,13 Е 21,50 са 10,47 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 4,19 52,18 Е 21,33 ба 10,61

Приклад 39:

Розподіл запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу 1 в органах (включаючи нагромадження в пухлині і лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам з раком передміхурової залози

Після внутрішньовенного введення щурам (копулятивний інбридинг, за 12 днів до проведення дослідів тваринам внутрішньом'язово імплантували клітини раку передміхурової залози лінії Оиппіпд К3327 МАТ- и) сполуки з прикладу 1 з розрахунку 225мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 10хв., год. і 24год. після введення (п.в.) визначали вміст металу в різних органах, у пухлині, а також у лімфатичних вузлах (дані за якими згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані с середні значення - середньоквадратичне відхилення, п-3). о « »

Ф с ю з в « о з с і з з з Белая 02001000 89000100 совомов сл баса 010001000000001вню000000100010000 лом с катод 00010011 мимо 00010001 евило б 50 5 бяю 00000001 вия

НН

Примітка: "Бвмл крові на кг ваги тіла; "тільки аліквотна проба тканини з м'яза правої гомілки; ""«вума по всіх органах через 10 і бОхв. п.в. без урахуванням решти організму; о ех решта організму містить також залишковий об'єм крові.

ГФ Приклад 40:

Візуалізація лімфатичних вузлів (МРО після внутрішньовенного введення запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу 1 кроликам з пухлинними клітинами УХ2 бо На Фіг.1 показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 24-годинного періоду після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово (в.м.) імплантованими пухлинними клітинами УХ2 сполуки з прикладу 1 з розрахунку 200мкмолів ба на кг ваги тіла. На Т/-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5 Тл; послідовність: МРКапде; ТК 11,1мс, ТЕ 4,Змс, А 152), видно значне збільшення 65 інтенсивності сигналу, який формується здоровими тканинами лімфатичних вузлів. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичних вузлів за допомогою Н/Е). Однак у більш пізні моменти часу після введення контрастної речовини (через 24год.) несподівано була виявлена зворотна зміна інтенсивності сигналу. Іншими словами, у здоровій тканині лімфатичних вузлів інтенсивність формованого ними сигналу знизилася, тоді як у метастазі, навпаки, спостерігалося значне збільшення інтенсивності формованого ним сигналу.

Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, формованого первинною пухлиною (насамперед у її /о периферії). У більш пізні моменти часу (через 24год. після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини.

Приклад 41:

Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу 1 щурам

На Фіг.2 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через 24год. після внутрішньовенного введення щурам з гострим індукованим інфарктом міокарда сполуки з прикладу 1 з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На Т.-завислих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5

Тл; ТК: 40Омс, ТЕ: бмс; МА: 4; матриця: 128Х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням за допомогою МВТ.

Claims

Формула винаходу 25 1. Перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів загальної формули аганет, Ко о Се-РО а « у якій К означає приєднаний через 1-ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок, (Се) Крозначає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -С.РонЕ, де с Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30, І в) К означає металевий комплекс загальної формули ЇЇ М що ов! ; (І) швиш - А- М ша - с Ообс М о . "» Щі соов! -1 395 у якій В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 1 або 57-83, оо за умови, що принаймні два радикали В! означають еквіваленти іонів металів, Ф 50 В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.4-СТ7алкіл, бензил, феніл, -СНоОН або -СНоОСН », і ШО являє собою Шо с,н, -а- сн, -Фф-,- сн, у «-о-, феніленову групу, ї» Й -сн,-Мнсео-сн,-сНСН.соОоБ- СН, - о-, зв -С,Н,-сСНеН.І- МОНООН- СН, -о- ГФ! або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3-МНСО-групами, 1-3-СОМН-групами і/або заміщену о 1-3-(СН»)05СООН-групами С.-С.оалкіленову або С7-С12-СеН.-О-групу, при цьому 0 означає місце приєднання до -СО-, 60 або загальної формули ЇЇ б5 г РЕ ; (1) -щ-- сх а ЧиЬ Ше рат, М тоас ЧИ й С то соов! у якій В має вищевказані значення, ВЕ означає водень або вказаний для В! еквівалент іона металу і ШТ означає -с 6Н.,-0-СН а --, де д означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМ що Ов! мМ --7 » Я рат М тоас ЧИ / а МІ ЩІ сч 29 соов! о у якій В! і 22 мають вказані вище значення, або загальної формули МА або МВ со (МА й стос МВ - С тб -соов! е) А- топа ЧИ ЯШЮЖЮК- Я оо о меч І в пок щі сао, (ув - - , (МВ) с - соов8 Пер « е-- Й соок! а ші с -ооов ;» у якій В! має вказані вище значення, або загальної формули МІ МІ) рРат- 5 их Села, й -і М МА 5, вос-. т-- соов! у якій В! має вказані вище значення, (95) . або загальної формули МІЇ (22) каст- - а ; (МІ) ІІ ї» вооб--7 ри 1 КЕ ни 29 ва йб--тло (Ф) у якій ка В має вказані вище значення, а Ц означає -С єн. -0-СНа -Ф- де Ф означає місце приєднання до -СО-, 6о або загальної формули МІЇ! б5 го ов ; (МІП) -Ч - на -оос г он то соов! у якій В! має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, 15 С у тому випадку, якщо К означає металеві комплекси формул ІІ-МІЇ, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Ї): (а) н , бо лдан- МН-А--"х СН 5 И 2 С-( 0 ст 20 1 й сч 25 (в) н о Т Арно Гн В ІН « то і ге! й со (с)

0. , Іо) 35 | і - « В А- Я М МА т с М » 45 о Ше (а) Р ' І Ме, З-М -- п ЧИ 0, йде - -Я М МІ у ю іме) Е 60 (е) б5 т , 9 со 10 й | "М В же--Ох й Но. (9 Н ! мн--со--0--(СНУЮ и щ слав я Н й и МО З 2 ж со- й - (сн 5й,- Мале Н | Н Н с й о (9) : | «

Мін Ге) со мн--со--сн--(«СНАр МН р ою | ї- мМм-с0-ен-А-(сСНЯІ-МНемм о « ї - с | ; ;» мМнА--со- сн - (СНАЯ2-А- МНема р МН їх : с В (9) (п) ФО ши - М (СН 6--Д-со-6- (нар М--яв І ГТ» со о: т в о () т бо 65 їни 1 М н в ШУ СНІН босом М--й у МН КИ ЩО ІЧ й і п (ф о яки ЩМНА- о - 00 - я о тро, Е с у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс формули МІ, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків К) і І): (ю Е ли --МН-- «СНАУ СНА - СО лак о, МН Ге і (о) 7 () ки чме-ШВ со Сни сНІИ- Соя що « МН Е «со Е со при цьому с. означає місце приєднання С до комплексу К, р означає місце приєднання С до залишку М, а т ю означає місце приєднання С до залишку 7, їч- М означає /--СН»ь»-, 5-(снН2)сОо -в (де //п-1-5), в-сСНа-сНОоН -со-рв або 5в-снНІсСнНОН -сНаснІ)-сСнНОнН -СНОН о -сСо -р, де 5 означає місце приєднання до залишку цукруК,а р означає місце приєднання до залишку 0, « 27 означає групу - а швея . » І " т-сОСН з -М(СоНе)- 502 -, 15 т-сОосСН 3-2 -(СН.) -502-, -І п й во я1--5 о М-ВО і або Ф 20 Ж-МНеНОСН.-Оо -СНаСНь -х, ГТ» де т означає місце приєднання 7 до залишку С, а Е означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку К,, Ї, т незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2, і р означає цілі числа від 1 до 4.
2. Комплекси металів за п. 1, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу В! являє собою елемент із (Ф) порядковим номером 21-29, 39, 42, 44 або 57-83. ко З.
Комплекси металів за п. 1, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу В являє собою елемент із порядковим номером 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 або 77. во
4. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що К означає моносахаридний залишок з 5-6 С-атомами або його дезоксисполуку, переважно глюкозу, манозу або галактозу.
5. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що К являє собою комплекс металу загальної формули ІІ.
6. Комплекси металів за п. 5, які відрізняються тим, що 22 ів незалежно один від одного означають водень 65 або С.-Суалкіл.
7. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що Е у формулі -СуРодпЕ означає атом фтору.
8. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що С у загальній формулі | означає залишок лізину (а) або (б).
9. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-8, які відрізняються тим, що 7 у загальній формулі І означає групу 7- - 5 0 -805- б де т означає місце приєднання 7 до залишку С, а Е означає місце приєднання 7 до перфторованого /о залишку КЕ.
10. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-9, які відрізняються тим, що МУ у загальній формулі | означає групу 5-сСН.асо -рД, де 5 означає місце приєднання до залишку цукру К,а р означає місце приєднання до залишку 0.
11. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-10, які відрізняються тим, що І у металевому комплексі К означає -СНь-або -с єН,-0 -СНа -о, де 0(д означає місце приєднання до -СО-.
12. Фармацевтичний засіб, який містить принаймні одну фізіологічно сумісну сполуку за будь-яким з пп. 1-11, необов'язково в сполученні зі звичайно використовуваними в галенових препаратах добавками.
13. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
14. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації інфарктів і некрозів, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
15. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. сч У й я.
16. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для Го) застосування при лімфографії для діагностики змін у лімфатичній системі, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
17. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при непрямій лімфографії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. З 3о
18. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для (Се) застосування при внутрішньовенній лімфографії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
19. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для о візуалізації внутрішньосудинної порожнини, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. юю
20. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації пухлин, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2. -
21. Фармацевтичний засіб за 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації аномальної проникності капілярів, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
22. Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів із залишками цукрів загальної формули | « з Ого (Е-Вдв з с з Се-то у якій К означає один з металевих комплексів загальних формул 1ІІ-МІЇ за п. 1, 5 являє собою одну з груп формул а)-ї)зап.1, а М, 7, К, К,, т, р і І мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється тим, що карбонову кислоту загальної формули Іа

В. сво ; (Па) ; й 2 еще я А. Ф 8-й Я гтну он Т» воос ЧИ ЩО о ІЧ 25 обов (Ф; у якій 2? означає еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або ка карбоксизахисну групу, а В2, ВЗ і І) мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ша 60 б5

7 ее ; (Ша) С Ще сома ХШТ-О м А он ас ЧИ ЩО І то Моск у якій 7, В ї Ш! мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма ре те «(Ма) 15 , Ще Е2 ан шоос 8 І 20 Що спор у якій В? і В? мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма або Мр Ссо-Оон , Ма й - --- (Ма) сч с 7-оове о и п-еооне - 30 (Се) шию ; (МБ) с 7А-сооне о ів) 5 зв НОО чи Я- сов Щі п-хє0ор5 де В? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Міа « ; (Міа тоб и - со-он (а) М М - с воос--7 7-- сооре з» у якій ВЕ? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма ОО а ; (Міг) не ни ВВООС 3 ВШ он -І зас. 1 МІ вс 5 (95) у якій В? ї ШО! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі піддають взаємодії в умовах б» реакції сполучення з аміном загальної формули ЇХ Ї» п ; (ІХ) Сет 59 у якій ОС, К, К,, У, 7, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщдеплюють присутні за (Ф) певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо В ? 7 являє собою захисну групу, після відщеплення вказаних захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, во 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.
23. Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів із залишками цукрів загальної формули и ;() 65 Ср у якій К означає комплекс металу загальної формули МІ за п. 1, С являє собою групу формули К) або І) за п.1, а М, 2, К, К,, т, р, І мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється тим, що амін загальної формули МІШПа сопе ; (МПа) ; й чо Н ОВС С. ЩО М он спдйдге у якій ВЗ означає еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або 75 карбоксизахисну групу, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з необов'язково активованою карбоновою кислотою загальної формули Х НО-о-(2-Роа (Х) Се-Рор у якій б, К, К,, М, 7, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо В 9 являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, сч 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. (о) « (Се) со ІС)

м. -

с . и? -І 1 (95) б 50 с» Ф) іме) 60 б5