TWI243170B

TWI243170B - Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use

Info

Publication number: TWI243170B
Application number: TW090119623A
Authority: TW
Inventors: Johannes Platzek; Peter Mareski; Ulrich Niedballa; Bernd Raduchel; Hanns-Joachim Weinmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2001-08-10
Publication date: 2005-11-11
Also published as: CA2418790A1; DK1307446T3; CN1468234A; AU2001289729B2; AU8972901A; EP1307446A1; DE50105965D1; NZ524079A; SK1542003A3; UA75364C2; EP1307446B1; HUP0300744A3; NO20030648L; DE10040381C1; MXPA03001285A; HRP20030172A2; HUP0300744A2; BR0113192A; IL154328A0; CN1249058C

Description

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五、發明説明（本發明係關於在申請專利範圍特徵化之標的，即，通弋I 之具糖基團之含全氟烷基錯合物，其製法及其與卜射線診斷、放射診斷與放射治療、在MRT一淋巴系造$ 術及作為血池劑之用途。依照本發明之化合物為相當特= 適合靜脈淋巴系造影術、腫瘤診斷及梗塞與壞死顯像。在核磁共振中，元素氟之重要性僅次於元素氫。 1) 氟具有氫之83%之敏感度。 2) 氟僅具一種NMR-活性同位素 3) 氟具有類似氟之共振頻率—氟與氫可以相同之系統測量。 4) 氟為生物惰性。 5) 生物材料（例如，牙齒）中不產生氟，因此針對無干擾信號之背景可作為探針或對比介質。這些性質之影響為氟在基於核磁共振之診斷專利文獻中佔有寬闊之空間：氟-19-顯像、官能基診斷、光譜術。美國專利4,639,364 (Mallinckrodt)因此提議三氟甲统續醯胺作為氟-19-顯像之對比介質： cf3so2nh2 cf3so2nh-ch2-(choh)4-ch2oh 德國專利 DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft)，其中提議苯胺衍生物：

NHCOCH2 I 本纸杀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（2 ) 亦關於氟-19-關像。氟-19-顯像為申請案WO 93/07907 (Mallinckrodt)之標的，其中亦申請苯基衍生物作為對比介質： ho2c

CO，H

HO OH

對於氟-19-顯像，亦申請相當簡單結構之化合物。因此，專利 US 4,586,5 1 1 (Children’s Hospital Medical Center) 提及全氟辛基漠 CF3(CF2)7-Br > 歐洲專利EP 307863 (Air Products)提及全氟-15-冠-5-醚

f. r ^ J F

及美國專利 US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children’s Hospital Research Foundation)提及全氟烴化合 -5- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1243170 A7 B7 五、發明説明（3 物，如全氟環壬烷或-辛烷，如四氫呋喃之全氟化醚或如全氟丙二醇-二醚之二醚 cf3 fF cf3 cf3 … f-y—o-cf2cf2cf—〇 cf3 申請案 WO 94/22368 (Molecular Bio systems)提及之化合物，例如，

0-C〇.(CH2)6-R 0-CO-(CH2)6-R CH3(CH2)rCH=CH-(CH2)rC〇 —Ο

其中含氟基團具有全氟-1H基或1H-新戊基，亦用於氟-19-顯像。美國專利US 5,362,478 (VIVORX)顯示具有擴張診斷用途之另一種結構型式，其中申請氟烴/聚合物殼組合用於顯 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 124317ο A7

像目的。其中提及全氟壬烷與人類血漿白蛋白。此外，組合證明使用氟原子作為局部溫度測量及測，探針為適合的。伤乳壓之亦在美國專利4,586,51 1中申請全氟烴用於氧測定。在德國專利DE 40〇8179 (Schedng)中，申請含氟苯磺醯胺作為pH探針：

cf3 F ^ nhso2ch2ch2co2h 裝對於NMR診斷，在wo 94/05335與WO 94/22368專利（均為Molecular Biosystems)中亦申請含礎與氟原子之化合物作為對比增強劑：訂

線

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（亦申請氟順磁性金屬離子組合用於氟-19-顯像，特別是用於開鏈錯合物，如 WO 94/22368 (Molecular Biosystems) ，例如： ^CO： H,C —HNOC Ν'

c(cf3)3 c(cf3)3

Gd34 CONH—CH,

C(CF3)3 c(cf3)3 及 EP 292 306 專利（TERUMO Kabushiki Kaisha)，例如裝 ·ο2。/、 R IΜ, •N CO,

Gd3"

O2CT R= —CH2CF3

F F C(CF3)3 ，—CH

F F F 訂線

-CH2CH —N

CF3 cf3 CF,

•CH

CF. 3 CF,

CF 3 -8· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243170 A7 B7 五、發明説明（6 ) 及環形化合物，如在£卩628 3 16專利（丁£1111%0〖&131^1111^1 Kaisha)所提及

在DE 43 17588專利（Scheming)中亦申請氟原子及稀土金屬之組合用於NMR-光譜溫度測量：

•〇2c' 厂Λ /^CCV

Ln :稀土金屬·· La、Pr、Dy、Eu 雖然含元素氟與碘之化合物之兩個核間無交互作用，在含氟與順磁性中心（基團、金屬離子）之化合物中確實發生 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 ------B7 五、發明説明（7 ) 廣泛之交互作用，而且以氟核鬆弛時間縮短表現。此效應之程度視金屬離子之未成對電子數量（Gd3 + >Mn2 + >Fe3 + > Cu2+)及順磁性離子與19F_原子間之去除而定。存在之金屬離子之未成對電子數量越多及後者越接近氟 ’氟核之鬆弛時間縮短越大。鬆弛時間縮短如距順磁性中心之距離之函數在所有具有非偶數自旋數量之核，因此亦在質子之情形，變為明顯的 ’因此在核旋腫瘤造影術（Magnevist(R)、Pr〇hance(R)、

Ommscan⑻、及D〇tarem(R))中，釓化合物廣泛地作為對比介質。然而，在1H-MR顯像"H-MRI)中，測量質子（即，主要為水之質子）之鬆弛時間Τι或T2,而非氟核之反應時間，而且用於顥像。鬆弛時間縮短之定量測量為鬆弛度[L/毫莫耳· 秒]。順磁性離子之錯合物成功地用於將鬆弛時間縮短。在下表中，顯示許多商業製品之鬆弛度：在水中之T1-鬆弛度 [L/mmol-s » 39〇C * 0.47 T] 在金漿中之T1-鬆弛度 [L/mmol-s j 39〇C » 0.47 T] magenevist(R) 3.8 4.8 dotarem(R) 3.5 4.3 omniscan(R) 3.8 4.4 prohance(R) 3.7 4.9 ' 在這些化合物中，質子與釓離子間僅發現交互作用。對於這些對比介質在水中，因此觀察到約4 [L/毫莫耳·秒]之 -10-

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鬆弛度。用於氟-1 9-顯像之氟化合物，其中使用氟核之縮短鬆弛時間’及不含氟化合物’其中測量水之質子之鬆弛時間，因此成功地用於MR顯像。在將含全氟烴基團引入順磁性對比介質中時，即，組合先前已知僅適合氟顯像化合物之性質，非常令人驚奇地，水之質子相關之鬆弛度亦隨用於質子顯像之化合物快速地增加。比較上表中一些商業產物所列之3.5至3.8 [L/毫莫耳 •秒]之值，其現在達到10-50 [L/毫莫耳·秒]之值。含全氟烷基金屬錯合物由DE 1 96 03 033· 1專利得知。然而，這些化合物無法令人滿意地用於所有之應用。因此，仍有用於惡性腫瘤、淋巴結、與壞死組織視覺化之對比介質之需求。惡性腫瘤在區域淋巴節之叢集轉移，其中亦涉及多淋巴節點。因此在全部惡性腫瘤病人之50-69%發現淋巴節轉移 (Elke ，Lymphographie (Lymphography) ： Frommhold，

Stender，Thurn(編者），Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Radiological Diagnosis in Clinical Studies and in Practice]，第 IV卷，Thieme Verlag Stuttgart，第 7版， 434-496，1984)。淋巴節轉移侵襲之診斷對於惡性型疾病之治療及預斷具有高度重要性。使用現代顯像法（CT、US 與MRI)僅不當地偵測惡性腫瘤之淋巴疏散，因為在大部份之情形，僅可使用淋巴節之大小作為診斷標準。因此，無法區別在未放大淋巴節（<2公分）之小轉移與無惡性侵襲之 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1243170 五、發明説明（9 淋巴節增殖（Steinkamp等人之Sonographie und Kernspintomographie ： Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroperung und Lymphknoten-metastasen am Hals [Sonography and Nuclear Spin Tomography ：

Differential Diagnosis of Reactive Lymph Node Enlargement and Lymph Node Metastasis on the Neck]， Radio. Diagn. 33 : 158， 1992)。如果在使用指定對比介質時可完成具轉移侵襲之淋巴節與增殖淋巴節之區別為希望的。直接X-射線淋巴造影術（將油狀對比介質懸浮液注射至準備之淋巴管中）已知為侵害性方法，其非常少用且僅可使小淋巴排放點視覺化。螢光標記葡萄糖亦實驗地用於動物實驗以在胞隙施藥後觀察淋巴排放。用於胞隙/皮下施藥後淋巴幹與淋巴點視覺化之所有共用標記劑具有共同之事實，其為具有粒狀特徵之物質（’’粒狀"，例如，乳液與奈微結晶懸浮液）或大聚合物 (參見以上之WO 90/14846專利）。然而，基於其不當之局部與系統性相容性及其小淋巴通道（其造成不當之診斷效率），前述製品仍無法最適地證明適合間接淋巴造影術。由於淋巴節視覺化對於早期偵測癌症病人之轉移侵襲具

有關鍵重要性，有用於診斷淋巴系統對應變化之淋巴俨定對比介質製品之需求。 S 最可能之對比介質濃度及高安定性恰為許多淋巴點上之診斷相關、大部份均勾可能淋巴濃度所希望的。全部組織本紙張尺歧财s ®

裝訂

-12- 1243170

之負擔應藉快速而完全之對比介質分泌而保持低。如果可月b在對比」丨質施藥後數小時内之早期快速啟動對於放射學貫務為重要的。良好之相容性為必要的。醫學之另一個重要領域為壞死或梗塞之偵測、局部化及監測。因此，心肌梗塞並非靜態過程，而為動態過程，其延伸長期間（數週至數個月）。此種疾病以大約三期進行了其彼止不嚴格地分開而是重疊。心肌梗塞發展之第一期包含梗塞後之24小時，其如短波（波前現象）進行心内膜至心肌膜之破壞。梗塞已存在之第二期包含發生纖維形成c纖維化）作為治療過程之區域之安定化。治療梗塞之第三期在所有破壞組織被纖維性疤組織取代後開始。在此期間，發生廣泛之重建。迄今，尚未得知在存活病人診斷心肌梗塞目前階段之精確及可靠之過程。為了評估心肌梗塞，知道梗塞中損失之組織比例有多大及何時發生損失為決定性重要性，因為治療型式視此知識而定。不僅心肌膜，其他組織亦發生梗塞，特別是腦部。雖然梗塞可治療至特定程度，在壞死（局部有限組織死亡）僅可防止或至少減少殘餘組織之有害後遺症。壞死以許多方式發展：創傷、化學物、缺氧、或放射線。如同梗塞，壞死之程度及型式對進一步之醫學治療為重要的。因此，早已發生藉由在非侵害性過程中，如閃爍造影術或術旋腫瘤造影術，使用對比介質改良梗塞與壞死之局部化之試驗。文獻中充滿使用卟啉用於壞死顯像之嚐試之報

1243170 A7 B7 五、發明説明（H ) 告。然而，得到相反之結果。Winkelman與Hoyes因此在

Nature，2M，903 (1967)敘述錳-5，10，15,20_肆（4-磺醯苯基） -外啉（TPPS)選擇性地在腫瘤之壞死部份累積。然而，Lyon 等人（Magn. Res. Med·生，24 (1987))觀察到錳 •TPPS分散於體中，特別是在腎、肝、腫瘤、及少部份之肌肉。在此情形，腫瘤中濃度僅在第4天達到其最大值且僅在作者將劑量由0.12毫莫耳/公斤增至〇·2毫莫耳/公斤後為有利的。因此作者提及TPPS在腫瘤中之非指定性溶解。 Bockhurst 等人依序在 Acta Neurochir 60_5 347 (1994，補充）報告MnTPPS選擇性地結合腫瘤細胞。

Foster 等人（J. Nucl. Med. 21，756 (1985))依序發現 111111-5，10，15,20-肆（4屮-曱基-吡啶基）-卟啉（丁1^?7?)不在壞死部份，而是在活體邊緣層累積。依照以上，存在卟啉-組織交互作用且為明顯但不必要的。在Circulation第90卷，第4期，第2部份，第1468頁，摘要第2512期（1994)，Ni等人報告其以錳-四苯基·卟啉 (Mn-TPP)及釓-内消卟啉（Gd-MP)使梗塞區域視覺化。在國際專利申請案WO 95/3 1219中，在梗塞及壞死顯像中使用兩種物質。作者Marchal與Ni寫下（參見實例3)對於化合物 Gd-MP，梗塞-腎之金屬含量高，類似未梗塞器官，但是在梗塞組織之情形，在心肌膜高達9倍（實例1) ^令人驚奇地，在兩種情形，比較健康組織之2· 10或2.19，梗塞病人之 MRI信號強度之比例相當高。其他金屬卟啉已敘述於申請案 DE 19835082 (Schering AG)。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝訂

1243170 A7 B7 五、發明説明（12 ) 叫、琳趨於儲存在皮膚，其造成感光。感光可持續數曰，甚至數週。其為使用叫、琳作為診斷劑之不欲副作用。此外 ’例如，由於僅以0.2毫莫耳/公斤之劑量使用Mn-TPPS，卟啉之治療指數非常小，但是LD5〇已為約0.5毫莫耳/公斤。用於壞死與梗塞顯像之不由卟琳骨架衍生之對比介質敘

述於 DE 19744003 (Schering AG)、DE 19744004 (Schering AG)、及WO 99/17809 (EPIX)專利。然而，迄今仍無可令人滿意地作為梗塞及壞死顯像之對比介質之化合物。本發明之目的因此為得到可特別地用於MRT-淋巴造影術，及亦可用於腫瘤診斷及壞死與梗塞顯像之對比介質。裝本發明之目的藉通式I之具糖基團之含全氟烷基錯合物完成 (K)rG — (Z-Rf)m (i) (Y-R)p 訂其中 R代表經1-OH位置或1-SH位置鍵結之單糖化物或募糖化物基團，

Rf為具有式-CnF2nE之全氣化直鍵或分支碳鍵，其中e代表終乱、氣、》臭、填或風原子’及η表示數目4 - 3 0 Κ表示通式II之金屬錯合物 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（13 )

• COOR1 ROOC

(ID 其中 R1表示氫原子或原子序21-29、31-33、37-39、42-44、 49或57-83之金屬離子等致物，其條件為至少兩個r1 表示金屬離子等致物。 R2與R3彼此獨立地代表氫、C〗-C7烷基、苄基、苯基、 -CH2OH或-CH2OCH3，及 U 代表-C6H4-0-CH2-co、-(CHJwO)、伸苯基、-(：112->111(：0-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-〇- ^ -C6H4-(OCH2CH2)〇.1- ' Ν((：Η2ΟΟΟΗ)-(：Η2-ω、或 CrCu伸烧基、或 C7-C12-C6H4-0基，其視情況地以一或更多個氧原子、1至3 個-NHCO基或1至3個-CONH基插入，及/或經1至3個 -(CH2)〇-5COOH基取代’其中co表示對-C0 -之結合位置，或

通式III -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（14 C〇〇R1

(III) 其中R1具有上述之意義，R4代表R1提及之氫或金屬離子等致物，及U1代表-(：6Η4-0·^Η2-ω-，其中ω表示對-CO-之結合位置裝

或通式IV

COOR1 R1〇〇C

(IV) 訂

其中R1與R2具有上述之意義或通式V A或V B -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（15 ) ../-COOR1 ^^-COOR1 rooc^/n (V A) 〇 ΛΛν— 、N: COOR1 -COOR1

-N ,N： -COOR1 -COOR1 (V B) 裝其中R1具有上述之意義或通式VI ROOC— R1〇〇C—^ N： -CO— -COOR1 (VI) 訂

其中R1具有上述之意義或通式VII R1〇〇C 一^ ROOC—^ R1〇〇C-R1〇〇C 一 :Ν· 〇 (VII) 其中R1具有上述之意義，及 -18-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1243170 A7 B7 五、發明説明（16 )

U1代表-<：6Η4-(ΧΗ2-ω-，其中ω表示對-CO-之結合位置或通式VII

C〇〇R1 Rn〇〇C

Η (VIII) 其中R1具有上述之意義，及基團K視情況地代表自由酸基，視情況地可代表有機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽， G對於K表示金屬錯合物II至VII之情形，代表在至少三處官能化之基團，並且選自以下基團a)至j) (a) Η 1~(CH2)4-9~C〇^v γ ΝΗ * 裝訂 (b) Η Υ w^c〇-C 一(CH2)f Ν; ΝΗ -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7

1243170 A7 B7 五、發明説明（18 ) (f) NH -CO -C—(CH2 )γΝ ’ I Η

NH Ν-^Υ

N~CO-C-(CH2)fN NH β (g) 3 NH I ,NH-C〇一CH-(CH2)rNH—3

,N—C〇一CH—(CH2)「NH 一 NH Y sNH-C〇-CH-(CH2)4-NH-^3 'nh -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（ 19 (h) QL --f -(CH2)4|^-C〇,—㈣钏·

?° NH (i) a

裝訂 (j) 及 G對於K表示金屬錯合物VIII之情形，代表在至少三處官能化之基團，並且選自k)至1)， 22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（20 (k)

βνν^-ΝΗ—(CH2)「CH—CO-^^cx NH

Y (1) av^CO-CHj~CH_CHj^CO-^y NH β 其中a表示G對錯合物K之結合位置，β為G對基團Y之結合位置，及γ代表G對基團Z之結合位置， Y 表示-CH2 、 δ-(ΟΗ2)ηΟΟ-β(其中 η=1-5)、 5-CH2-CHOH-CO-p、或 5-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β，其中δ代表對糖基團R之結合位置及β為對基團G之結合位置 Ζ 表示 r—Ν；：N-SOrs y-coch2-n(C2H5) -5〇Γξ; •COCH >0- (CH ) -SO, -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243170 A7 B7 五、發明説明（21

γ - NHCH2 CH2 - Ο - CH2 CH2 - ξ, 其中γ代表Ζ對基團G之結合位置，及ξ代表Ζ對全氟化基團 Rf之結合位置，及

I、m彼此獨立地表示整數1或2，及 p 表示1至4之整數。裝訂

如果依照本發明之化合物意圖用於NMR診斷，則信號傳送基之金屬離子必須為順磁性。特別是原子序21-29、42、 44及5 8-70之元素之二價及三價離子。適合之離子為，例如，鉻（III)離子、鐵（II)離子、鈷（II)離子、鎳（II)離子、銅（II) 離子、譜（III)離子、鈥（III)離子、釤（III)離子、與鏡（III) 離子。因為其強磁矩，釓（III)、铽（III)、鏑（III)、鈥（III) 、铒（III)、鐵（III)、及錳（II)離子特佳。為了依照本發明之化合物在核子醫學（放射診斷與放射治療）之用途，金屬離子必須為放射活性。例如，具有原子序 27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75、與 77之元素之放射性同位素為適合的。鉻、鎵、銦、銖、與記較佳。如果依照本發明之化合物意圖用於X-射線診斷，則金屬離子較佳為衍生自較高原子序之元素以得到足夠之X-射線吸收。已發現具原子序25、26與39及5 7-83之元素之金屬離 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 22 五、發明説明（子之含生理相容錯合鹽之診斷劑適合用於此目的。 ()鐵（π)、鐵（in)、镨（m)、鈥（Ιπ)、釤（⑴）、此（即、镱（in)、或鉍（III)離子，特別是鏑（πι)離子與釔（hi)離子特佳。視情況地存在於尺1之酸性氫原子1，尚未經中心離子取代者，可視情況地以無機及/或有機鹼或胺基酸或胺基酸酿胺之陽離子完全或部份地取代。適合之無機陽離子為，例如，鋰離子'鉀離子、鈣離子。、及特別是鈉離子。適合之有機鹼陽離子為，第一、第二或第三胺，例如，乙醇胺、三乙醇胺、嗎琳、葡萄糖胺、 N+，N-二甲基葡萄糖胺、及特別是N_甲基葡萄糖胺。適合之胺基酸陽離子為，例如，離胺酸、精胺酸、與鳥胺酸、及其他酸性或中性胺基酸之醯胺。特佳之通式I化合物為具有通式π之巨環κ者。金屬錯合物Κ之基團U較佳為表示-ch2-或c6h4_0_CH2、· ’其中ω表示對-CO-之結合位置。日通式II之巨環之烷基…與汉3可為直鏈或分支。例如，可提及T基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、i岬基丙基、甲基丙基、正戊基、卜甲基丁基、孓甲基丁基、3•甲基丁基、及1，2-二曱基丙基。R2與R3彼此獨立，較佳為表示氫或Ci-C4统基。在相當特佳之具體實施例中，R2表示甲基及R3表示氫。通式II之巨環K之芊基或苯基R2或R3亦可在環中經取代。通式I之基團R表示經1-0H位置或1-SH位置鍵結之單糖 1243170 五、發明説明（ 23 或暴糖化物基團或硫糖基團，而依照本發明關於此點 ’其亦可為含Η原子代替一或更多個〇H基之去氧糖。在本發明之較佳具體實施例t ,R表示具有5或6個（：原子之單糖化物基團’較佳為葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿拉伯糖或木糖，或其去氧糖，例如，6_去氧半乳糖（海藻糖）或6-去氧甘露糖（鼠李糖）或其硫糖，而葡萄糖、甘露糖虚乳糖特佳。〃 ▲此外，依照本發明之通式][化合物中，其中&表示<32^1 較佳。η較佳為表示數目4-15<>相當特佳為基團_C4F9、-c6F" 、-CJ”、_Ci2F25、與-Cl4F29，及實例中提及之化合物基團。在本發明之較佳具體實施例中，通式〗中在至少三處官能化之基團G(其代表"骨架")表示離胺酸基團或卬卜 Y與z彼此獨立地表示通式丨所示之鍵聯劑，z為基團 y—N：：N- 較佳及Y為基團g-CHzCO-p較佳。以此技藝已知之方式製造κ意義為通式11至¥11之金屬錯合物及G意a ^式&)至j)之通式J之具糖基團之含全氣烧基金屬錯合物

(K)rG -（Z-Rf)n I(Y-R)P (i) 裝訂線 -26- 本紙張尺度適用t S S家標半(CNS) A4規格(2·297公爱） 1243170 COOR5

Η 〇 οχ υ 3 / RIN CO OR5

COOR5 R5OOC

A7 B7 五、發明説明（24 ) 其中丫、2、11、11|*、111、卩、與1具有上述之意義，其藉由通式Ila之羧酸 (工工a) 其中 R5表示原子序 21-29、31-33、37-39、42-44、49、或 57-83 之金屬離子等致物或羧基保護基，或R2、R3與U具有上述之意義，或通式Ilia之羧酸 (Ilia) 其中R4、R5與U1具有上述之意義或通式IVa之羧酸 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1243170 A7 B7 五、發明説明（25 ) COOR5

(IVa) 其中R5與R2具有上述之意義或通式Va或Vb之羧酸

R5〇〇CT

-CO-OH -COOR5

裝

m^-COOR, n\-C〇〇R5

HOOC -COOR^ -COOR5 (Va) (Vb) 訂其中R5具有上述之意義或通式Via之羧酸 •CO-ΌΗ -COOR5 (Via) 線其中R5具有上述之意義或通式Vila之羧酸 -28-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（26

RsOOC—^ rs〇〇c-^n r5ooc—^ r5ooc一^

OH (Vila) 其中R5與U1具有上述之意義，在偶合反應中以視情況活化形式反應通式IX之胺

Η - G - (Z-Rf)m I (Y-R)P (IX) 其中G具有a)至j)之意義，及R、Rf、Y、Z、m、與p具有所示之意義，及視情況地後續分離本保護基成為通式I之金屬錯合物，或者如果R5具有保護基之意義，在後續步驟中以此技藝已知之方式分離這些保護基後反應至少一種原子序21-29、31-33 、37-39、42-44、49、或57·83之元素之金屬氧化物或金屬鹽，然後如果需要，視情況地存在之酸性氫原子經無機及/ 或有機驗、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代。以此技藝已知之方式製造Κ意義為通式VIII之金屬錯合物及G意義為式k)或1)之依照本發明之通式〗化合物，其藉由通式Villa之胺 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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線 1243170 A7 B7 五、發明説明

(Villa) 其中 R表示原子序 21-29、31-33、37-39、42-44、49、或 57-83 之金屬離子等致物’或羧基保護基，在偶合反應中反應視情況地活化之通式X羧酸 HO-G-(Z_Rf)m

•I (Y-R)p ⑻ 其中G具有式k)或1)之意義，及R、Rf、γ、z、m、與p具有所示之意義，及視情況地後續分離本保護基成為通式I之金屬錯合物，或者如果R5具有保護基之意義，在後續步驟中以此技藝已知之方式分離這些保護基後反應至少一種原子序21-29、3 1-33 、37-39、42-44、49、或57-83之元素之金屬氧化物或金屬鹽’然後如果需要，視情況地存在之酸性氫原子經無機及/ 或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代。使用之通式Ila至Vila之羧酸為已知化合物或依照實例所述之方法製造。因此，由DE 196 52 386專利得知通式Ila之 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝訂

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五、發明説明（28 ) 羧酸之製造。通式Ilia之羧酸之製造可如此申請案之實例3 類似地進行。通式IVa之羧酸之製造源自DE 197 28 954專利。通式VA化合物之母體為Ν3·(2,6-二氧嗎啉基乙基）-N6· (乙氧基幾甲基）-3,6-二氮辛二酸，其敘述於ερ 263 059專利。通式VB之化合物衍生自異構化二伸乙三胺-五乙酸，其經在中心Ν原子上之乙酸結合。此DTPA敘述於專利DE 195 07 819與 DE 195 08 058。通式VI化合物衍生自N-(羧甲基）-N-[2-(2,6-二氧-4-嗎琳基）-乙基]甘胺酸，其製造敘述於j· Am. 〇n Chem· Soc. (1982)，丛（2)，104-107、通式VII之化合物衍生自i_(4_羧甲氧基芊基）_伸乙二胺-四乙酸，其製造敘述於專利US 4,622,420。通式IX之胺及通式X之羧酸之製造詳細敘述於此申請案之實例，而且可類似實例中所述之方法進行。通式Vina之胺為已知之起始化合物。作為原料之過爷化糖酸可類似Lockhoff之Angew. Chem.

[Applied Chem·] 1998, 1 10，第 24期，第 3634 頁以下而製造。因此，例如，過苄基葡萄糖之乙酸之製造經2階段進行，經三氣乙醯胺化物及以羥基乙酸乙酯反應，在THF中之BF3-催化及以NaOH於MeOH/THF後續皂化。在更有利方法中，作為原料之過苄化糖酸亦可藉由將過 ;化1-OH-糖溶於不與水互溶有機溶劑，及於鹼及視情況之相轉移觸媒存在下，以通式乂！之烷化試劑反應而製造 -31 - 本紙張尺度適巾S g家標準(CNS) Μ規格(⑽x 297公爱) 1243170 A7 B7 五發明説明（ 29

Nu-L-COO-Sq (XI)，其中Nu表示離核試劑，l為-(CH2)n-(其中n=i-5)、 •CH2-CHOH-、_CH(CH0H-CH20H)-CH0H-CH0H-，及 Sg代表保護基。至於離核試劑，例如，基團…Br、d、〇Ts 、-OMs、-oso2cf3、-oso2c4f9、或-0S02C8F17可含於通式XI之烷化試劑中。保護基為習知酸保護基。這些保護基對熟悉此技藝者為已知的（Protective Groups in Organic Syntheses，第二版， Τ· W. Greene與 P. G· Μ· Wuts，John Wiley & Sons公司，紐約，1991) 〇依照本發明之反應可在0-50°C，較佳為〇°C至室溫之溫度進行。反應時間為1 〇分鐘至24小時，較佳為20分鐘至12小時0 驗以固體形式，較佳為細粉形式，或如1〇·7〇%，較佳為 30-50%水溶液加入。較佳之驗為使用Na〇H與ΚΟΗ。至於有機不與水互溶溶劑，例如，曱苯、苯、cf3_苯、己烷、環己烷、二乙醚、四氫呋喃、二氣曱烷、MTB、或其混合物，可用於依照本發明之烷化方法。至於相轉移觸媒，已知用於此目的之第四銨鹽或鐫鹽或私鱗’例如’ [1 5]-冠-5或[1 8]-冠-6，用於依照本發明之方法。陽離子具有四個選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或異丁基之相同或不同烴基之第四錄鹽較佳地適合。陽離子之烴基必須大到足以確定烷化試劑於有機溶劑之良好’谷解度。依照本發明，特佳地使用N(丁基、N(丁 -32- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1243170

基）4'HS04-、及 N(甲基）4、ci-。已證明依照本發明之金屬錯合物特別適合NMR診斷及χ· 射線診斷，及放射診斷與放射治療。本發明之標的因此亦為具糖基團之依照本發明之含全氟烷基金屬錯合物用於製造用於NMR診斷與X-射線診斷，等別是用於淋巴造影術、腫瘤診斷，及梗塞顯像與壞死顯像，及放射診斷與放射治療之對比介質之用途。依照本發明之化合物極適合用於胞隙淋巴造影術，特別是靜脈淋巴造影術。此外，其亦可用於心肌空間之視覺化（血池劑）。本發明之標的亦為含至少一種依照本發明之生理相容化合物，視情況地具有製藥常用之添加劑之醫藥劑。本發明之化合物可由非常良好之系統相容性及在三個連續淋巴節點之高淋巴節濃度（其對靜脈淋巴造影術特別重要）加以區別。因此其特別適合用於MRT淋巴造影術。依照本發明之化合物亦極適合用於偵測及將血管疾病局部化，因為其在施藥於血管内空間時完全分散於後者。藉核旋腫瘤造影術之助，依照本發明之化合物可區別血液供應良好之組織及血液供應不良之組織，因此診斷局部缺血。在使用依照本發明之對比介質時，因為其貧血，亦可由周圍健康或缺血組織區別梗塞組織。如果重點為，例如，區別心肌梗塞與局部缺血，其特別重要。比較先前作為血池劑之巨分子化合物，例如，聚離胺酸，依照本發明之化合物亦顯示較高之了1·鬆弛度，因此可由NMR顯像之信號強度增加加以區別。此外，由於 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五發明説明（ 31 其在血液空間具有延長之停留，其亦可以相當小之劑量施藥（例如，S50微莫耳之Gd/體重）。然而依照本發明之化合物主要儘可能快速地且完全地自體内排除。亦顯示依照本發明之化合物以高血管滲透力在，例如，腫瘤之區域累積；其可用於組織灌注，提供測定組織中血液體積之可能性，選擇性地縮短血液之鬆弛時間或密度，及將血官之滲透力圖形地視覺化。此生理數據無法藉由使用細胞外對比介質得到，例如，Gd-DTPA (MagneWst(R)) 。由這些考量亦引起其在現代顯像方法核旋腫瘤造影術及電腦腫瘤造影術之用途：惡性腫瘤之指定診斷，細胞抑制 '抗病理或血管舒張治療之早期治療控制，灌注不足區域之=期偵測（例如’心肌中），血管疾病之血管造影術，及不育或感染發炎之偵測與診斷。依照本發明之醫藥劑之製造以此技藝已知之方式進行，其藉由將依照本發明之錯合化合物—視情況地加入製藥常用之添加劑--懸浮或溶於水性介質，然後視情況地將懸浮液或溶液減菌。適合之添加劑為’例如，生理無害 (例如’胺基T三醇）、錯合劑之添加劑或弱錯合物（例如， -伸乙三駐乙酸錢應依照本發明金屬錯合物之G 合物）’或者--如果需要--電解質，例如，氣化 a 如果需要—抗氧化劑，例如，抗壞血酸。 — 如果依照本發明之試劑在水中或生理食鹽水中之或溶液希望用於經腸胃或非經腸胃施藥或其他目的：苴混合-或更多種製藥常用之佐藥[例如，甲基纖維素、乳： -34- 本紙反中國國家標準(CNS) Μ規格(21〇χ^公嫠) 32 1243170 五、發明説明（、甘露糖醇]及/ 4 K β 啊⑻]及/或修正味道之，如，㈣脂、Tween(R)、莫、之调味物質[例如，香精油]。 :“上味亦可不隔離錯合物而製造依照本發明之醫藥劑二：：可㈣，必須特別小心地進行射合使得依照本發明錯。物貫際上無具有毒性效果之非錯合金屬離子。例如’其可在製造方法時藉控制滴定，藉由如二甲苯盼

橘之顏色指不劑之皮j破$ m II 疋。因此’本發明亦關於製造錯合化合物及其鹽之方法。 ;最後之注意事項，必須維持隔離錯合物之純化。 —在依照本發明試劑之活體内施藥，後者可與適合之媒液 —起施藥’例如’血清或—般生理食鹽水，及與其他之蛋白質-起施藥，例如，人類血清白蛋白(hsa)。依照本發明之試劑通常非經腸胃地施藥，較佳為經靜脈二視研究體管或組織而定，其亦可血管内或胞隙間/皮内施藥0 依照本發明之醫藥劑較佳為含〇1微莫耳_2莫耳/公升之錯合物，而且通常劑量為〇·〇〇〇1巧毫莫耳/公斤之量。依照本發明之試劑符合適當地作為核旋腫瘤造影術之對比"質之許夕需求。因此在口服或非經腸胃施藥後，其因 2加信號強度而極適合增強藉核旋腫瘤造影術之助得到之影像之資訊價值。其亦顯示使身體負載最小可能量之外來 2質之高效果，及維持研究之非侵害特徵所需之良好相容依照本發明之試劑之良好水溶解度及低滲壓使其可製造 35- 本紙張尺度適財@目家標準(CNS) Α4規格(腺297公复）裝訂 1243170 A7 B7 五、發明説明（ 33 高濃縮溶液，以使循環系統之體積負只貝擔保待在合理限度内及抵消體液之稀釋。此外，依照本發一今赞明之试劑不僅在活體外j不⑥安以生，在活體内亦令人驚奇地顯示高安定性，使得固有地為毒性且鍵結錯合物之離子之釋放或交換僅在新對比’丨質再度完全排出之時間内極為緩慢地發生。通常，> 作為NMR診斷劑之依照本發明試劑劑量為〇.〇〇01-5毫莫耳/公斤之量，較佳為0.005-0.5毫莫耳/公斤。依照本發明之錯合化合物亦可有利地作為用於活體内 NMR光譜術之感藥試劑及位移試劑。基於其有利之放射性質，及含於其中之錯合化合物之良好女疋I*生，依照本發明之試劑亦適合作為放射診斷劑。此用途及劑量之細節敘述於，例如，，,Radi〇tracers Medical Applications”，CRC%Press，B〇ca Rat〇n，佛羅里達州。依照本發明之化合物及試劑亦可用於正電子發射腫瘤造影術’其使用正電子發射同位素，例如，nSc、“Sc、52Fe 、Co、68Ga、及 86γ (Heiss，w. D· ; Phelps，Μ· Ε· ; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg，紐約 i983)。非常令人驚奇地，依照本發明之化合物亦適合將無血· 腦屏障之區域之惡性與良性腫瘤差異化。使用血池劑之胸瘤之動態磁性共振顯像幫助較佳地將良性與惡性病痕差異化，因為其證明放大之胞隙空間及增加癌内之毛細管滲透力。將本發明化合物靜脈施藥後之MRI可用以將因高氧誘發

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線 -36- 本紙張尺度適財S Η家料(CNS) A4_21GX297公釐) 1243170 A7 B7 ------ 五、發明説明（34 之毛細管整體性變化定量，包括急性毛細管滲漏及隨由高氧傷害復原回到正常表皮整體性。組織學發現證實區域性高滲透力。此技術通常可應用於不正常毛細管滲透力之研究。其亦因其完全自身體排除，因此可完全容忍而獨特。由於依照本發明之物質在惡性腫瘤中累積（不在健康組織擴散，但是有腫瘤血管高滲透力），其亦支持惡性腫瘤之放射治療。後者僅因所使用同位素之量與型式異於對應之診斷。此情形之目的為以具有儘可能小作用範圍之高能量短波放射破壞腫瘤細胞。因此，使用含於錯合物之金屬 (例如’鐵或此）與離子放射（例如’ χ _射線）或中子射線之交互作用。藉此效應，在金屬錯合物所在位置（例如，腫瘤）之局部放射劑量顯著地增加《在使用此金屬錯合物時，為了在惡性組織產生相同之放射劑量，健康組織之放射暴露，因此及施加病人負擔之副作用可大為降低。依照本發明之金屬-錯合物-共輕物因此亦為惡性腫瘤放射治療（例如，使用Mossbauer效應或在中子捕獲治療）之適合放射敏感物質。適合之β-發射離子為，例如，46Sc、47Sc、48Sc、72Ga 、73Ga、及9GY。具有α-發射離子之適合之短半生期為，例如，211Bi、212Bi、213Bi、及 2HBi，以 212Bi 較佳。適合之光子及電子發射離子為158Gd，其可藉中子捕獲由157Gd得到。如果依照本發明之試劑意圖用於r · L · μ i 11 s等人提議之放射治療之變體（Nature第336卷，（1988),第787頁），中心離子必須必須源自Mossbauer同位素，例如，57Fe或151Eu。 -37- 本纸張尺度適财關家標準(CNS;； A4規格(21GX297公董) 1243170 A7 B7 五、發明説明在依照本發明之試劑之活體内施藥，後者可與適合之媒液一起施藥，例如，血清，或一般生理食鹽水，及與其他之蛋白質一起施藥，例如，人類血清白蛋白。在此情形，劑量視使用之金屬離子及顯像方法之型式而定。依照本發明之試劑通常非經腸胃地施藥，。視研究體管或組織而定，其亦可—如已討論血隙間/皮内施藥。依照本發明之試劑極適合作為射線對比介質，特別要強調在生化-藥理研究中，使用其不會偵檢到由含碘對比介質得知之似過敏反應之顯示。因為在較高管電壓區域之有利吸收性質，其對數位摘取技術特別有價值。通常，類似葡曱胺-泛影酸醋實例之作為χ_射線對比介質之依照本發明之試劑劑量為〇·1-5毫莫耳/公斤之量，較佳為 0.25-1毫莫耳/公斤。 ”’、特別地，以依照本發明之化合物得到比細胞外對比介質高之血液濃度。其在靜脈施藥後僅分散至胞隙空間中，因此比較細胞外對比介質具有決定性優點。實例1 a) 2-Ν-三氟乙醯基-6-Ν-苄氧基羰基彳·離胺酸將100.0克（356.7毫莫耳）之6·Ν•爷氧基幾基_L-離胺酸溶於包括1000毫升三氟乙酸乙酯與5〇〇毫升乙醇之混合物並且在至溫授拌24小時。將其蒸發至乾燥狀態，及殘渣由二異丙結晶β 產率：128.9克（理論之96%)之無色結晶粉末。裝訂

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1243170 A7 B7 五、發明説明（36 ) 熔點：98.5°C。元素分析：計算：C 51.07 Η 5.09 N 7.44 F 15.14 實測：C 51.25 Η 5.18 Ν 7.58 F 15.03 b) 2-Ν-三氟乙醯基-6-Ν-芊氧基羰基-L-離胺酸[丨-(4•全氟辛基磺醯基）哌畊]-醯胺在〇°C將164.2克（0.664毫莫耳）之EEDQ (2-乙氧基]，2·二氫喹啉-1-羧酸乙酯）加入125.0克（332.0毫莫耳）之實例la) 之標題化合物及188.7克（332.0毫莫耳）之丨·全氟辛基續醯基喊畊（依照DE 19603033專利製造）於750毫升四氫吱喃，並且在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及在石夕膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/曱醇=2〇 :丨）^ 產率：286.0克（理論之93%)之無色固體。熔點：92°C。元素分析：計算：C36.30H2.83N6.05F41.01 S3.46 貫測：C 36.18 Η 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40 c) 6-Ν-苄氧基羰基離胺酸-[^(4•全氟辛基磺醯基）哌畊] -醯胺在〇 C將氨氣引入包括280·克（302.2毫莫耳）之實例lb)之標題化合物於2000毫升乙醇之溶液中i小時。其然後在〇它授拌4小時將其蒸發至乾燥狀態，及殘渣由水吸附性地沈澱。將固體過濾及真空乾燥（5〇艺）。產率：243.5克（理論之97%)之非晶固體。 -39-

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元素分析：計算：C 37.60 Η 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86 實測：C 37.55 Η 3.33 Ν 6.68 F 38·78 S 3.81 d) 6-Ν-苄氧基羰基羰曱基_(2,3 4 6_四_〇_ 芊基-甘露哌喃糖]-L-離胺酸-Π·(4_*氟辛基磺醯基）哌畊l·醯胺在(TC將41.27克（200.0毫莫耳）之N，N•二環己基羰二醯亞胺加入包括100.0克（120.4莫耳）之實例lc)之標題化合物、 72.1克（12〇.4莫耳）之1-0-〇6-0-敌甲基_2,3,4,6-四-〇-节基甘露哌喃糖、與13.86克（120.4莫耳）之小羥基琥拍醯亞胺二於 5〇〇毫升二甲基甲醯胺之溶液。其在攪拌3小時然後在室溫搜拌過夜。將沈澱之尿素過濾，將濾液真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷/甲醇=2〇 :丨）。產率：136.1克（理論之87%)之黏油。元素分析：計算·· C 5 7·32 Η 4·89 N 4.31 F 24.86 S 2.47 實測：C 57.38 Η 5.07 Ν 4.22 F 24.78 S 2.39 e) 2-N-[l-〇-cx-D-幾甲基甘露旅喃糖]-L-離胺酸小[(4_全氟辛基磺醯基）哌畊]-醯胺將130.0克（100.0毫莫耳）之實例ld)之標題化合物溶於 2000毫升乙醇，及加入10.0克把觸媒（1〇〇/。Pd/C)。其在室溫風化12小時。將觸媒過慮’及將濾液真空蒸發至乾燥狀雜。產率：91.7克（定量）之無色固體。元素分析： -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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1243170 A7 B7 五、發明説明（39 錯合物將50.0克（54.55毫莫耳）之實例ie)之標題化合物、6.28克 (54.55毫莫耳）2N•羥基琥珀醯亞胺、4 62克（1〇9 〇莫耳）之氣化鐘、與34.35克（54.55莫耳）之1，4,7-參（羧化甲基）-10-(叛基-3-氮-4-氧-5-曱基-戊-5-基）-1，4,7,10-四氮環十二烷 Gd錯合物溶於4〇〇毫升二甲基亞颯，同時稍微加熱。在 l〇°C，加入16.88克（81.8毫莫耳）之N，N-二環己基羰醯亞胺 ’然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙酮中且授拌ίο分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（111)-18移動溶劑··包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率：7ό·0克（理論之92.0%)之無色固體。水含量：6.88%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 34.90 Η 3.93 Ν 8.32 S 2.12 F 21.33 Gd 1〇·38 實測：C 34·81 Η 4·02 N 8.27 S 2.09 F 21.22 Gd 10.19 實例3 a) 2-[4-3-呤丙酸乙酯卜苯基乙酸曱酯將233.8克（1400.0毫莫耳）之2-溴乙酸乙酯加入2〇〇〇克 (1204.0毫莫耳）之4-羥基苯基乙酸甲酯、212 〇克（2〇〇〇〇毫莫耳）之碳酸鈉於2000毫升丙酮，及將其回流5小時。將固體過濾及真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1 5 : 1)。產率：288.5克（理論之95.0%)之無色油。元素分析（相對於無水物質）： -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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線 1243170 ) 五、發明説明（4〇計算：C 61.90 Η 6.39 實測·· C 61.75 Η 6.51 b) 2-[4-3-呤丙酸乙酯]·苯基_2-溴乙酸甲酯將2〇1.〇克（113〇〇毫莫耳）之^溴琥珀醯亞胺及1〇〇〇毫克之過氧化二苯甲醯基加入285 〇克（113〇〇毫莫耳）之實例 3a)之標題化合物，其溶於2〇〇〇毫升四氣甲烷，及將其回流 8 J時。其在冰浴中冷卻，將沈澱之琥珀醯亞胺過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/乙酸乙酯=15 : 1)。產率：359.2克（理論之96.0%)之無色黏油。元素分析：計算：C 47.28 Η 4.57 Br 24.16 實測：C 47.19 Η 4.71 Br* 24.05 c) 2-[4-(3-呤丙酸乙酯）]·苯基-2-Π_(1，4,71〇-四氮環十二 -1-基]-乙酸甲酯將350.0克（1057.0毫莫耳）之實例3b)之標題化合物加入 603.0克（3500.0毫莫耳）之1，4,7，10-四氮環十二烷於6000毫升氣仿，及其在室溫攪拌過夜。其以各3〇〇〇亳升水萃取3 次’有機相以硫酸鎂乾燥及真空蒸發至乾燥狀態。殘渣無進一步純化而用於次一反應（實例3d)。產率：：448.0克（定量）之黏油。元素分析：計算：C 59.70 Η 8.11 N 13.26 實測：C 59.58 Η 8.20 Ν 13.18 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（41 d) 2-[4-(3-"号丙酸乙酯）l·笨基-2-[1，4,7·表（羧 -1，4,7，10-四氮環十二_1〇_基卜乙酸甲基）將445.0克（1053.0毫莫耳）之實例3c)之標題化合物與 4^96.0克（5270.0毫莫耳）之氣乙酸溶於4〇〇〇毫升水。其以，氧化鈉水溶液設為pH 10，而且在7(rc攪拌8小時。然後> 藉由混合30%氫氧化鈉水溶液將反應溶液<ρΗ設為η，及將其回流30分鐘。溶液在冰浴中冷卻且藉由加入濃氫氣酸設為pH 1。將其真空蒸發至乾燥狀態。將殘渣溶於4〇〇〇毫升曱醇而且其在至溫吸附地沈殿1小時。將沈殿之常見鹽過；慮，將；慮液蒸發至乾燥狀態，及殘潰在R p _ 1 8 C上純化 (移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率· 403.0克（理論之69.0%)之無色固體。水含量·· 10.2%。元素分析（相對於無水物質）：计异· C51.98H6.18N 10.10 實測：C 51.80 Η 6.31 N 10.01 e) 2-[4-(3·嘮丙酸乙酯士苯基•參（羧化曱基）-1，4,7，10-四氮環十二-1〇_基]-乙酸〇(1錯合物將130,73克（3 60.65毫莫耳）之氧化釓加入400克（721.3毫莫耳）之實例3d)之標題化合物於2〇〇〇毫升水，及在80°C攪摔5小時。將溶液過濾，及將濾液冷凍乾燥。產率：511克（定量）之非晶固體。水含量：1 1.0%。元素分析（相對於無水物質）：

裝訂線 -44 - 本紙張尺度適_ _準_ A4規格(顧297公爱) 1243170 A7

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酸·[ 1-(4-全氟辛基續醯基）喊畊]_醯胺將15.0克（26.19毫莫耳）之丨，4,7-參（第三丁氧基羰甲基） -10-羧曱基-l，4,7，i〇-四氮環十二烷（依照w〇 91/〇5762專利製造）、24.0克（26.19亳莫耳）之實例le)之標題化合物、與 3·01克（26.19毫莫耳）之]^-羥基琥珀醯亞胺溶於15〇毫升二曱基甲醯胺，及在加入8.25克（40.0毫莫耳）之Ν，Ν-二環己基Ik酿亞胺。其在室溫攪拌過夜。將沈澱之尿素過渡，將濾液真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑 :二氣曱烷/甲醇=20 : 1)。產率：35.4 5克（理論之92.0%)之無色固體。元素分析：計算：C 44.08H5.69N7.62F21.95S2.18 實測：C 44.01 Η 5.81 N 7.53 F 21.87 S 2.03 b) 6-Ν-[1，4,7-參（羧化曱基卜丨/^彡⑺-四氮環十二“^魏曱基]-2-N-(l-〇-〇t-D-羰甲基-甘露喊喃糖）-L-離胺酸_[1_ (4 -全乱辛基續酿基）♦啡]-酿胺Gd錯合物將30.0克（20.39毫莫耳）之實例4a)之標題化合物溶於50 毫升氯仿，及加入300毫升三氟乙酸。其在室溫攪拌1〇分鐘。將其真空蒸發至乾燥狀態，及殘渣溶於3〇〇毫升水中。加入3.69克（10· 19毫莫耳）之氧化釓，及在8〇°C攪拌5小時。將溶液真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上純化（RP-丨8 ;移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率：11.0克（理論之3 7.0%)之無色非晶固體。水含量：11.3%。 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（44 元素分析（相對於無水物質）：計算：C 34.62 Η 3·87 N 7.69 F 22.16 S 2.20 Gd 10·97 實測：C 34.57 Η 3.95 Ν 7.60 F 22.05 S 2.13 Gd 10.90 實例5 a) 6·Ν·[3,6,9-參（羧甲基）-3,6,9·三氮十一碳二酸“·羧基 -11-醯基]-2-N-(l-〇-a-D·羰甲基-甘露哌喃糖）_L_離胺酸 -[1-(4-全氟辛基磺醯基）哌畊卜醯胺將12.10克（30.〇毫莫耳）之3-^[-(2,6_二氧嗎啉乙基）-6_>1· (乙氧基竣甲基）-3,6 -二氮辛二酸加入24.0克（26.19毫莫耳）之貫例le)之標題化合物，其溶於1〇〇毫升二甲基曱酿胺/3〇毫升吡啶，及在50。(：攪拌5小時。將其真空蒸發至乾燥狀態。殘渣溶於200毫升水中，及藉20%氫氧化鈉水溶液將生成溶液之pH設為13。其在22°C及pH 13攪拌8小時。藉由加入》辰H亂酸使 >谷液為pH 7 ·2，然後將其真空蒸發至乾燥狀維殘/查在石夕膠RP -1 8 C上層析（移動溶劑：包括水/乙醇/乙赌之梯度）。產率·· 17.26克（理論之51.0%)之無色固體。水含量：9.3%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 37.19 Η 4.21 Ν 7·59 F 25.00 S 2.48 實測：C 37.10 Η 4.30 Ν 7.48 F 25.07 S 2.42 b) 6-Ν·[3,6,9-參（叛曱基）-3,6,9-三氮十一碳二酸·卜敌基 •11-醯基]-2-N-(l-0-a-D-羰甲基-甘露哌喃糖）_L_離胺^ -[1-(4-全氟辛基磺醯基）哌畊]-醯胺Gd錯合物鈉κ

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-47· 1243170 A7 --------B7 五、發明説明（45 ) 將1.40克（3.87毫莫耳）之氧化釓加入1〇〇克（7 74毫莫耳）之貫例5a)之標題化合物溶於1〇〇毫升水中，及在72〇c攪拌2 小時。將溶液過濾。濾液以2N氫氧化鈉溶液設為pH 7.4，及將其冷凍乾燥。產率：11.36克（定量）之無色固體。水含量：10.5%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 32.72 Η 3.43 N 6.68 S 2.18 Gd 10.71 Na 1.57 F 22.00

貫測·· C 32·65 Η 3.51 N 6.71 S 2.08 Gd 10.61 Na F 21.87 實例6 &)6->1-苄氧基羰基_2_:^[1，4,7-參（羰化曱基）-1，4,7，10-四氮環十二]-1〇-(戊醯基氮-4-氧-5_曱基·5-基）]-L-離胺酉夂-[1-(4·全氣辛基續酿基）喊ττ井]•酿胺Gd錯合物將50.0克（60.20毫莫耳）之實例ic)之標題化合物、6 93克 (60.20毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺、5.09克（120.0毫莫耳）之氣化鋰、與37.91克（60.20毫莫耳）之i，4,7-參（羧化甲基）· 1，4,7，10-四氮環十二烧-1〇-(戊酿基_3-氮_4_氧_5-甲基-5_基） Gd錯合物溶於4〇〇亳升二曱基亞砜，同時稍微加熱。在 10C ’加入20.63克（100.0毫莫耳）之n，N-二環己基羰醯亞胺，然後在室溫搜拌過夜。將溶液倒入3000毫升丙酮中且搜拌10分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（矽膠 RP-1 8 ;移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。 -48- 1243170 A7

產率：75.53克（理論之87.〇%)之無色固體水含量·· 10.1 ο/ρ 元素分析（相對於無水物質）：叶异：c 37.48 H3.84N8.74S 2 22 F 22 39 Gdi〇9〇貫測：c 37.39 H4.02N 8 70 S2 16F 22 29 Gdi〇75 b) 2-N-n，4,7jm化甲基）]，4,7鼻四氮環十二烧魯錯合物，10-(戊醯基-3-氮-4-氧-5·甲基-5_&)_L•離胺酸 -[1-(4-全氟辛基確酿基）喊v井]•酿胺將7〇·〇克（48.53毫莫耳）之實例ld)之標題化合物溶於5〇〇 2升水/loo毫升乙醇，混合5.0克鈀觸媒（1〇% pd/c)，及在室溫在氫大氣下（1 atm)氩化直到不再觀察到氫吸收。然後吸出觸媒，以乙醇完全再清洗（各以75毫升清洗2次）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性無色油。產率·· 63.5克（定量）。水含量：9.8%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 37·48 Η 3·84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90 實測：C 37.39 Η 4·03 N 8.65 S 2.20 F 22.31 Gd 10.78 C) 羰曱基）-2,3,4,6-四-0-苄基-甘露哌喃糖） -2-1^[1，4,7-參（羧化甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷〇(1-錯合物_1〇-(戊醯基-3-氮-4-氧_5-甲基-5-基）]-L-離胺酸 -[1-(4-全氟辛基磺醯基）哌畊]_醯胺將50.0克（38.22毫莫耳）之實例6b)之標題化合物、4.40克 (38.22¾莫耳）之N -經基玻拍酿亞胺、3.39克（80.0毫莫耳） -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（ 48 實測：C 35.28 Η 4.13 N 8.17 S 2.03 F 21.05 Gd 10.20 實例7a) 1，7 -武-(卞氧基幾基）-4-[2-(N-乙基-N -全氟辛基石黃酿基] •胺基]-乙酿基-1，4,7,10-四氮環十二烧）在0°C將49.46克（200.0毫莫耳）之EEDQ (2-乙氧基-i，2-二氫喹啉-1-羧酸乙酯）加入50.0克（113.5毫莫耳）之1，7-武（；氧基羰基）-1，4,7,10-四氮環十二烷及66.42克（113.5毫莫耳）之2-(N-乙基全氟辛基磺醯基]-胺基乙酸（依照de 196 03 033專利製造）於3〇〇毫升四氫呋喃，並且在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑 :二氣甲烷/甲醇=20 : 1)。產率：65.2克（理論之57%)之無色固體。元素分析：計算：C 42.91 Η 3.80 N 6.95 F 32.05 S 3.18 實測：C 42.85 Η 3·90 Ν 6.87 F 31.98 S 3.15 b) 1’7-氧-(宇氧基）-4-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基續醜基）·胺基]-乙酿基-1〇_[1_〇-(^-〇-夢炭甲基-2,3,4,6-四-〇-爷基-甘露哌喃糖]-1，4,7，10-四氮環十二烷在〇°C將24.73克（100.0毫莫耳）之EEDQ (2-乙氧基十2·二氫峻琳-1-羧酸乙酯）加入6〇〇克（59·53毫莫耳）之實例7^之標題化合物及35.64克（59·33毫莫耳）之·幾甲基 ·2,3,4,6-四-〇-苄基-甘露哌喃糖（依照DE 19728954專利製造）於300亳升四氫呋喃，並且在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲燒/

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-51 - 1243170 A7

曱醇=20 : 1)。之無色固體產率：76·6克（理論之8i.〇%) 元素分析：計算：C 54.44 H4.70N4.41F2〇 33s2 〇2 實測：C 54.37 Η 4·81 N 4.3 5 F 20.27 S 1·96 c) 將70克(44.07毫莫耳)之實例7b)之標題化合物溶於8〇〇毫升乙醇，及加入8.0克鈀觸媒（1〇% pd/c)。其在室溫氫化。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：42.3克（定量）之無色固體。元素分析：吕十异· C35.04H3.99N7.30F33.65 S3.34 實測：C35.15H4.13N7.13F33.48S3.26 d) 1，7-貳-[1，4,7-參（羧化甲基）-ΐ，4,7，1〇_四氮環十二烷-Gd_ 錯合物-10-(戊醯基-3 -氮-4-氧-5 -曱基-5-基）-4-[2-(N-乙基-N·全氟辛基磺醯基）-胺基]·乙醯基-10_(1-〇_a_D_幾曱基-甘露喊0南糖）-1，4,7，10-四氣環十二烧將20克（20.84毫莫耳）之實例7c)之標題化合物、5·〇9克 (120毫莫耳）之氯化鋰、與37.78克（60毫莫耳）之1，4,7-參（竣化曱基）-10 -戊酿基-3 -氮-4 -氧-5 -曱基-5-基）-1，4,7,10 -四氣環十二烷Gd錯合物溶於400毫升二甲基亞颯，同時稱微加熱。在10°C，加入29.67克（120毫莫耳）之EEDQ，然後在室 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170

/凰攪拌過仗。將溶液倒入3 000毫升丙酮中且攪拌1 〇分鐘。將/尤殿之固體過濾然後藉層析術純化（矽膠RP-1 8，移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率·· 13.2克（理論之29.0%)之無色固體。水含量：11.8%。元素分析（相對於無水物質）··

计算· C 36.31 Η 4.34 Ν 9.62 S 1·47 F 14.79 Gd 14.41 實測：C 36.24 Η 4.27 N 9.58 S 1.51 F 14.85 Gd 14.25 實例8 a) 1，7-貳-(苄氧基羰基）_4_[2·(Ν•乙基全氟辛基磺醯基） •胺基]-乙醯基-10-[戊醯基-3-氮·4-氧-5-甲基-5_基_ [1，4,7-參（羧化曱基）-14,7,10-四氮環十二烷·Gd_錯合物 1’4,7，1〇 -四氮j衣十一- ίο•基]-iniQ·四氮環十二烧將50克（49.6 1耄莫耳）之實例7a)之標題化合物 ' 5.71 克

(49.61毫莫耳）之Ν-羥基琥珀醯亞胺、4 24克（1〇〇毫莫耳）之氣化鋰、與31.24克（49.61毫莫耳）2Μ，7•參（羧化曱基） -10-(戊醯基-3-氮-4-氧-5-甲基-5-基）_1，4,7，10-四氮環十二烷Gd錯合物溶於350毫升二曱基亞砜，同時稍微加熱。在 l〇°C，加入15.47克（75毫莫耳）之N，N_二環己基羰醯亞胺，然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入2〇00毫升丙酮中且攪拌 1 〇分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（矽膠Rp_ i 8 ’移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率：65.1克（理論之81.0%)之無色固體。水含量：7.9%。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170

元素分析（相對於無水物質 8.65 S 1.98 F 19.94 Gd 9.72 8.58 S 2.03 F 19.87 Gd 9.68 基磺醯基）-胺基]-乙醯基-7-{戊 5-基·[參（羧化曱基）-1，4,7，10-四乳衣一-10·基]-Gd-錯合物四氮環十二烷 a將60.0克（37.05毫莫耳）之實例㈣之標題化合物溶於6〇〇毫升乙醇’及加入6·0克鈀觸媒（10% Pd/C)。其在室溫氫化。將觸媒過濾’及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率· 50.06克（定量）之無色固體。水含量：3.9%。元素分析（相對於無水物質）： β十异· C 34.67 Η 4·03 N 10.37 S 2.37 F 23.90 Gd 11.64 實測· C 34.5 8 Η 4.15 N 10.28 S 2.30 F 23.84 Gd 11.57 0 l-[2-(N-乙基全氟辛基磺醯基）_胺基]•乙醯基_4，1〇_ 武[10〇6〇-%曱基-2,3,4,6-四-〇-;基-甘露旅喃糖] -7-{戊醯基-3-氮_4_氧_5_曱基_5_基_[1，4,7_參（羧化曱基） ’ ’，10四亂j衣十一 -10 -基]-Gd-錯合物}-1，4,7，10 -四氮環十二烷將40.0克（29.60毫莫耳）之實例8b)之標題化合物、2·54克 (60.0毫莫耳）之氣化鋰、與44 9克（75 〇毫莫耳）之1〇_^D· 幾曱基-2,3,4,6-四_〇-苄基-甘露哌喃糖溶於3〇〇毫升二甲基亞颯，同時稍微加熱。在10°c，加入24·73克（1〇〇〇毫莫耳）之EEDQ，然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙酮 -54- 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） --- 1243170 A7 B7 五、發明説明（52 中且攪拌1 0分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化 (矽膠RP-18 ’移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率· 31.98克（理論之43·〇%)之無色固體。水含量·· 3.5%。元素分析（相對於無水物質）：计异· C 53.06 Η 5·05 Ν 5.57 S 1.28 F 12.85 Gd 6.26 實測：C 52.95 Η 5.19 N 5.48 S 1.23 F 12.77 Gd 6.14 d) l-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基卜胺基]_乙醯基-4，1〇-貳[Ι-Ο-α-D·羰甲基_2,3,4,6-四-〇-苄基-甘露哌喃糖] -7-{戊醯基-3-氮-4-氧-5-曱基-5-基-[ι，4,7-參（羧化甲基） -1，4,7，10-四氮環十二·1〇-基]-Gd-錯合物}_1，4 7，1〇•四氮環十二烷將3 0.0克（1 1.94毫莫耳）之實例8c)之標題化合物溶於3〇〇毫升乙醇/30亳升水中，及加入4〇克鈀觸媒（l〇%pd/c)。其在至溫氫化。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：21·3 9(定量）之無色固體。水含量：3.4%。元素分析（相對於無水物質）：。十算· C 36·87 Η 4·39 Ν 7.82 S 1.79 F 18.03 Gd 8.78 實測：C 36.80 Η 4.50 N 7.85 S 1.68 F 17 91 Qd 8 7〇實例9 a) 6-N-[3,6-貳（羧曱基）-辛烷]，8-二羧酸羧基醯基] -2-N-(l-0-a-D-羰曱基-甘露哌喃糖]•離胺酸-[卜（4_全氟辛基磺醯基）哌畊]-醯胺 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝訂

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將25·62克（0毫莫耳）之伸乙二胺_N，N，N，U乙酸二酐加入27.5克（30.0毫莫耳）之實例⑷之標題化合物，其溶於300毫升二甲基甲醯胺/1〇〇亳升吡啶，及在5〇它攪拌$ 小時。將其真空瘵發至乾燥狀態。殘渣溶於3 〇〇毫升水，以 20%氫氧化納纟溶液設為pH 10,然後藉由加入濃氮氣酸使鹼性產物溶液為pH 3，將其真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠RP-18C上層析（移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率：18.22克（理論之51·〇〇/0)之無色固體。水含量：7.9%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 36.31 Η 3.98 Ν 7.06 F 27.12 S 2·69 實測：C 36.23 Η 4.07 Ν 6.98 F 27.05 S 2.62 b) 6-N-[3,6-貳（羧化甲基）·辛烷·i，8•二羧酸“·羧基_8•醯基 -Μη-錯合物鈉鹽]_2-Ν-(1-〇-α·Ε>-羰曱基甘露哌喃糖]一離胺酸-[1-(4-全氟辛基續酿基）喊ρ井]_醯胺將10克（8.3 97毫莫耳）之實例9a)之標題化合物溶於200毫升水。加入965毫克（8.397毫莫耳）之碳酸錳（11)，及在6〇。(：：攪拌3小時。溶液以5%氫氧化鈉水溶液設為pH 7.4，過濾，然後冷凍乾燥。產率· 10.52克（理論之99.0%)之無色固體。水含量：7.8%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 34.16 Η 3·50 N 6.64 S 2.53 F 25·52 Μη 4.34 Na 1.82 ____ -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 54 五、發明説明（實測：C 34.06 Η 3·61 N 6.58 S 2.47 F 25·47 Μη 4.30 Na 1.97 實例1 〇 a) 1，2,3,4,6-五-〇-乙酿基-〇^，0-〇-甘露旅°南糖類似文獻所述[Μ· L· Wolfrom與 A. Thompson之 Methods in Carbohydrate Chemistry(編者 R· L. Whistler，Μ· L. Wolform與 J· N· BeMiller)，Academic Press，紐約，第 π卷，53，第 21 1-215 頁，（1963)]，150克（832.5 毫莫耳）之 a，p-D-甘露喊喃糖及包括1500毫升無水p比咬及1500毫升乙酸酐之混合物之反應在加工後產生3 1 5克（96.7%)之上述標題化合物如黏性無色油形式之粗產物。藉由如此得到之標題化合物之1H-NMR光譜研究，可決定兩種異構物之〇^對0比例為4 :1。可排除上述標題化合物之α，β-變旋異構物之分離實行後續反應步驟。元素分析：計算·· C 49.21 Η 5.68 實測：C 49.12 Η 5.78 13)1-0-〇1-〇-(5-乙氧基羰基）-戊基-2,3,4,6-四_0-乙醯基-甘露旅喃糖類似芳基吡喃葡糖茹合成之文獻所述[J. Conchie與G. Α. Levvy 之 Methods in Carbohydrate Chemistry(編者 R. L. Whistler，M. L. Wolform與 J· N. BeMiller)，Academic Press ，紐約，第 II卷，90，第 345-347 頁，（1963)]，156.2 克（400 毫莫耳）之實例10a)之標題化合物如α,β-變旋異構物混合物 •57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）裝訂線 1243170 A7

與67¾升（400毫莫耳）之6•羥基·己酸乙酯及6〇 8毫升毫莫耳）之氣化錫（IV)在總共600毫升之丨，2_二氯乙烷之反應，在官柱層析純化（溶離劑··己烷/乙酸乙酯2 ··丨）後，生^ 100.05克（理論之51%)之上述標題化合物之形成如無色黏油。藉由如此得到之標題化合物之1Η·ΝΜΚ光譜研究，可顯示上述標題化合物僅為約α-變旋異構物。、元素分析：計算：C 52.94 Η 6.77 實測：C 52.80 Η 6.78 c) l-0-oc-D-(5-羧基）-戊基·2,3,4,6-四-〇_芊基_甘露哌喃糖 14 1.0克（289毫莫耳）之實例1〇b)之標題化合物於2〇〇毫升二吟烷之攪拌懸浮液在室溫同時以劇烈攪拌混合分批總共 23 8.5克（4.26毫莫耳）之細粉氫氧化鉀粉末。為了易於攪拌，反應混合物混合另外200毫升二呤烷，繼而將如此得到之懸浮液加熱至沸騰，而且在此溫度經2小時期間逐滴混合總共372毫升（3· 128莫耳）之溴化苄基。在11〇它4小時繼而在室溫12小時之反應時間後，^ 了加卫，將反應混合物緩慢地倒入總共2·5公升之冰水中，繼而以二乙醚完全萃取水相。在清洗如此得到之醚相後，及在硫酸鈉之後續乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除二乙醚。然後在丨8(rc之浴溫，在油泵真空中定量地自反應混合物蒸餾過量之溴化苄基。如此得到之樹脂油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷（1 : 1〇) 作為溶離劑純化。產率·· 1 72.2克（理論之91.〇〇/。）之上述標題化合物於無色極

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1243170 A7 B7 56 五、發明説明（黏油形式。元素分析：计异· C 75.68H7.16 實測·· C 75.79 Η 7.04 d) 6-Ν-卞氧基羰基+ 幾基）戍基四-04基-甘露喊喘糖]_L_離胺酸·π♦全氣辛基續酿基）喊ρ井]-醯胺將100.0克（134.0毫莫耳）之實例1〇c)製造之羧酸及32 4克 (281.4亳莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇〇毫升二甲基甲醯胺，而且在〇°C混合分批總共58 〇克（281 4毫莫耳）之n，n，_ 二環己基羰二醯亞胺，及在此溫度攪摔再3小時。將冷卻至〇°C之111.3克（134.0毫莫耳）之實例lc)之標題化合物溶於 300毫升二甲基甲醯胺之溶液逐滴加入如此製造之活性酯溶液，並且在攪拌2小時及在室溫攪拌12小時。為了加工，將沈澱之二環己脲過濾，然後將溶劑蒸發至乾燥狀態。如此得到之殘渣然後在矽膠上層析（移動溶劑：二氯^ 烷/乙醇20 : 1 ;層析使用連續增加乙醇比例之溶劑梯度進行）。產率：132.5克（理論之67·4%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析·· 計算：C 54.02 H4.88N3.82F 22.01 S2.19 實測：C 53.87 Η 4.85 Ν 4.02 F 22.55 S 2.06 e) 2-N-[l-0-a-D-(5-羰基）-戊基]-甘露哌喃糖]_L•離胺酸 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂線 1243170

-[1-(4-全氟辛基續醯基）喊嗜]•醯胺將120.0克（81.77毫莫耳）之實例1〇d)製造之化合物溶於 80〇亳升乙醇，混合4.5克？631'111^11觸媒（？〇12 0%,(：)及在室 μ在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收（約8小時）。然後吸出觸媒，以乙醇完全再清洗（約2〇〇毫升）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性無色油。產率·· 78.5克（理論之98.7%)。元素分析·· φ 計异·· C 37.04 Η 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3 30 實測：C 36.96 Η 4.85 Ν 5.41 F 34.13 S 3 22 f) 2-N-[l-〇-a-D-(5-羰基）-戊基卜甘露哌喃糖]冬ν[1，4,7· 參（羧化甲基）-10-(3-氮-4-氧-5-甲基·5-基·戊醯基） -1，4,7，10-四氮環十二烷]_L_離胺酸·[Κ4_全氟辛基磺醯基）哌畊]-醯胺Gd錯合物在4(TC將99.8克（158.4毫莫耳；相對於使用之實例丨以之胺成分為2.2莫耳當量）之專利申請案DE 197 28 954 c卜實例3/h)所述之HM4-羧基+甲基_2•氧_3·氣丁基halb- φ 四氮環十二烷-1，4,7-三乙酸之0(1錯合物、及6·7克無水氯化鋰（15 8.4毫莫耳）溶於800毫升無水二曱基亞砜同時攪拌❶在 · 此溫度繼而混合總共18·2克（158.4毫莫耳，基坡㈣亞胺與70·0克（71.96毫莫耳）之實例1〇e)之標題化合物，其溶於250¾升無水二甲基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合32.7克（158.4毫莫耳）之N，N，-二環己基羰二醯亞胺及在室溫授拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙嗣直到 -60-

1243170 A7 ________B7 五、發明説明（58 ) 上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中將不/谷之二環己脲過渡，及濾液以AMICON(R) YM-3 超濾膜（遮斷點：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷;東乾燥。產率：93.0克（理論之81 6%)如無色凍乾物。 H2〇含量（Karl-Fischer) : 9.53%。元素分析（相對於無水物質）·· 計算：C 37.15 Η 4.39 N 7.96 F 20.3 8 S 2.02 Gd 9.92 實測：C 36.92 Η 4.50 N 7.68 F 19.77 S 1.91 (3d 10·08 實例11 a) 2-仏[1_〇-^(5-羰基）·戊基μ甘露哌喃糖]_6_ν_{2_ [4-(3-呤丙醯基）·苯基>2·π，4,7·參（羧化甲基四氮環十二基l·乙酸}-L-離胺酸_[1_(4-全氟辛基磺醯基）哌畊]-醯胺Gd錯合物鈉鹽 5.0克（9.06毫莫耳）之實例3e之標題化合物於15毫升無水二曱基亞砜在70°C混合0.68克（15.9毫莫耳）之氣化鋰。在 7〇°C授拌30分鐘後，將透明反應溶液混合分批總共丨力克 (15.9毫莫耳）之义羥基琥珀醯亞胺，而且反應混合物在此溫度保持再小時。在冷卻至0艺後，將其混合4 52克（23 85毫莫耳）之二環己基羰二酿亞胺，及反應混合物在0 °C授拌又1 小時，繼而在22艺攪拌12小時。在22。(：將如此得到之實例 3e)之標題化合物N-羥基琥珀醯亞胺酯溶液逐滴混合4 〇克 (4.12毫莫耳）之實例10e)之標題化合物於15毫升無水二甲基亞颯，及其在室溫攪拌又12小時。為了加工，在221將 -61 - 本紙張尺度適用中® g家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " 一 A7 B7 1243170 五、發明説明（59 ) 反應溶液逐滴加入9〇〇毫升丙酮，標題化合物沈澱如無色沈殿。將沈澱吸出，溶於2〇〇毫升蒸餾水中，然後以1莫耳濃度氫氧化鈉溶液將此溶液之pH確實地設為7 2。為了除鹽及为離低分子量成分之目的，如此得到之產物水溶液以YM-3 超濾膜（AMICON(R) ··遮斷點：3,000 Da)超濾3次。然後將如此得到之保留液冷凍乾燥。產率：6.33克（理論之92·4%，相對於使用之胺成分）如具有7.38%水含量之無色凍乾物。元素分析（相對於無水物質）·· 計算：C 38·48 Η 4·13 Ν 6.65 F 19.16 S 1.90 Gd 9.33 Na 1.36 實測：C 39.52 Η 4·12 Ν 6.67 F 19.70 S 1.89 Gd 9.30 Na 1.41 實例12 a) 3,5 -貳苄氧基羰基胺基-苯甲酸_义（3-17号_iH，iH，2h，2h， 4H，4H，5H，5H-全氟十三基）·醯胺將20克（47.5毫莫耳）之3,5-貳苄氧基羰基胺基_苯甲酸（依妝以下文獻參考資料合成：Skulnick，Harvey I. ; Johnson， Paul D. ； Aristoff, Paul A. ； Morris, Jeanette K. ； Lovasz,

Kristine D·等人之 J. Med· Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164) 及4.78克（4 7.5毫莫耳）之三乙胺溶於包括125毫升無水四氫呋喃與125毫升無水二噚烷之溶劑混合物。在冷卻至_15〇c 後，緩慢地逐滴加入6.56克（48毫莫耳）之氣甲酸異丁酯於30 毫升無水四氫呋喃之溶液同時攪拌，而内溫保持低於-1(rc -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董j 裝訂

1243170 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 。在-15°C 15分鐘之反應時間後，在_2〇t逐滴加入58 6克 (47·5 毫莫耳）之丨-胺基·1η，ιη，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3-呤·全氣十二燒及4.78克（47.5毫莫耳）之三乙胺於10〇毫升無水四氫呋喃。在-1 5 °C 1小時及在室溫2小時之反應時間後，將反應溶液真空蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘渣溶於3〇〇毫升乙酸乙醋且以各200毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及以3〇〇耄升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用二氯甲烷/己烷/2-丙醇（1〇 : 5 : 1)作為溶離劑而純化。產率：36·2克（理論之82.5%)之標題化合物如無色油。元素分析：計算：C 46.82 Η 3.27 Ν 4.55 F 34.97 實測·· C 47.21 Η 3.31 Ν 4.61 F 34.48 15)3,5-二胺基-苯曱酸-义（3-呤]]9，11_1，211，211,411，4^1，511， 5Η-全氟十三基）_醯胺將3 0.0克（32.4毫莫耳）之實例12a)製造之醯胺溶於300毫升乙醇且混合1.2克Pearlman觸媒（Pd 20%，C)。其在室溫在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出 ’以乙醇完全再清洗（約300毫升）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性泛黃色油。產率：20.12克（理論之94.8%)。元素分析：計算：C 36·66 Η 2.77 N 6.41 F 49.28 實測·· C 36.07 Η 2.87 Ν 6.23 F 49.43 ___ -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243170

C) 3-N-Kl-O-a-D-羰曱基_2,34,6_四_〇-芊基_甘露哌喃糖） -5-胺基-苯 mN-(3-口号-1Η，1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η4 氟十三基）-醯胺將10.95克（18.30亳莫耳）之卜羧甲氧基-2,3,4-四-〇_芊基 -cx-D-甘露哌喃糖站[如專利DE 197 28 954以所述而製造] 溶於150毫升二甲基甲醯胺且混合總共2 〇9克（18·3毫莫耳）之N-經基琥拍醯亞胺。將其冷卻至〇它，及加入378克（183 毫莫耳）之二環己基二醯亞胺。其在攪拌丨小時然後在室溫攪拌4.小時。將其冷卻至〇°c，及在3小時内緩慢逐滴加入包括24 ·0克（3 6.6毫莫耳，相對使用之羧酸為2莫耳當量）之貝例12b)所述之二胺基化合物溶於350毫升二甲基曱酿胺之溶液。其然後在0°C攪拌再小時，然後在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及將殘渣溶於3 00毫升乙酸乙酯。將沈澱之尿素過濾，及濾液以各1〇〇毫升5%鈉鹼水溶液清洗2次。有機相以硫酸鎮乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/異丙醇13 :丨）。得到16 8 克（理論之74.3%，相對於使用之羧酸）之標題化合物於無色油之形式。藉由增加溶離劑組合物之極性至正己烷/異丙醇 5 : 1，在後續層析分餾回收總共1 〇 · 1 5克之未反應二胺基化合物12b)，其可依照上述反應指示再度反應。元素分析：計算：C 54·42 Η 4·40 N 3.40 F 26.13 實測：C 54.32 Η 4.49 Ν 3·48 F 25.94 d) 3-N-[(l-0-a-D-羰甲基-甘露哌喃糖）]-5-胺基-苯甲酸 -64 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（62 ) 類似合成實例12b)之標題化合物所述，12〇克（9·7()毫莫耳）之貫例12c)之“通化合物使用〇 5克peariman觸媒（pd 20%，C)於乙醇/水（9 : 1)混合物之氫解在加工後產生8〇8 克（理論之96.7%)之上述標題化合物於泛黃色黏油形式。元素分析：計算：C37.64H3.28N4.88F37.49 實測：C 37·32 Η 3·17 N 4.97 F 37.55 e) 3-N-(l-0-oc-D-羰甲基-甘露哌喃糖）_5·Ν·{2-[4_(3_ 呤丙醯基）-苯基]-2-[1，4,7-參（羧化甲基）-丨，4,7, ι〇_四氮環十一 -10-基]-乙基}·本甲酸 _Ν-(3· $ -1Η，1Η，2Η，2Η，4Η， 4Η，5Η，5Η-全氟十三基）·酿胺Gd錯合物鈉鹽在40°C將13.6克（19.2毫莫耳；相對於實例12d使用之胺成分為2.2莫耳當量）之實例3e)所述之Gd錯合物、及〇 μ克無水氣化鋰（19.2毫莫耳）溶於1〇〇毫升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且其在此溫度混合總共2.2克（19.2毫莫耳）之N-羥基琥拍醯亞胺與7·5克（8·7毫莫耳）之實例12d)之標題化合物，其溶於50亳升無水二甲基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合3.96克（19·2毫莫耳）之N，N，_二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中將不，谷之二環己膽過濾，及濾液以AMICON(R) YM-3超遽膜（遮斷點：3，_ Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷;東乾燥。

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產率· 11.51克（理論之84.5%)如無色凍乾物。 H2O含量（Karl-Fischer) : 6·77%。元素分析（相對於無水物質广计异：C 40·〇5 Η 3.94 Ν 6.29 F 20.71 Gd 10.08 Na 1.47 實測·· C 3 9.98 Η 4.00 N 6.3 1 F 20.73 Gd 10.11 Na 1·42 f例1 3 a) 3,5-貳-(苄氧基羰基胺基）_1-{义[1-(4•全氟辛基磺醯基哌畊]卜笨曱醯胺將10克（23.75毫莫耳）之3，5-貳芊氧基羰基胺基-苯曱酸 (依照以下文獻參考資料合成·· Skulnick，Harvey I.; Johnson, Paul D. ； Aristoff, Paul A. ； Morris, Jeanette K.；

Lovasz，Kristine D.等人之 J· Med· Chem. ; 40 ; 7 ; 1997 ; 1149-1 164)及2.39克（23.75毫莫耳）之三乙胺溶於包括6〇毫升無水四氫呋喃與7 0毫升無水二吟烷之溶劑混合物。在冷卻至-15°C後，緩慢地逐滴加入3.28克（24毫莫耳）之氣甲酸異丁酯於20毫升無水四氫呋喃之溶液，而内溫保持不超過 -l〇°C。在-15°C 15分鐘之反應時間後，在_2(rc逐滴加入 23·0克（23.75毫莫耳）之全氟辛基磺醯基哌畊及2 39克 (2 3.75¾莫耳）之三乙胺於50毫升無水四氫吱喃。在_丨5。(^ 1 小時及在室溫2小時之反應時間後，將反應溶液真空蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘渣溶於200毫升乙酸乙酯且以各1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及以300毫升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除乙酸乙醋。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用二氯甲烷/己烷/2_丙醇（15 : 5 -66-

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:1)作為溶離劑而純化。產率· 18.35克（理論之79·6%)之標題化合物如無色油。元素分析：計算：C 43.31 Η 2.80 Ν 5.77 F 33.27 S 3.30 實測：C 43.21 Η 2.75 Ν 5·61 F 33.38 S 3.22 b) 3,5·一胺基-苯曱酸氟辛基磺醯基）_哌畊] 苯曱酿胺將9.70克（1〇·〇毫莫耳）之實例13a)製造之醯胺溶於1〇〇毫升乙醇且混合0.4克Pearlman觸媒（Pd 20%，C)。其在室溫在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗（約150毫升）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性泛黃色油。產率：6.9克（理論之98·2%)。元素分析：計算：C 32.49 Η 2.15 Ν 7.98 F 45.98 S 4.56 實測：C 32.56 Η 2.17 Ν 8.09 F 45.63 S 4.61 c) 5-胺基-3-N-(l-0-〇c-D-羰曱基-2,3,4,6-四-〇-芊基-甘露喊喃糖）-笨曱酸-N-[ 1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺將5.48克（9.15毫莫耳）之1-羧曱氧基·2,3,4-四-0芊基 •α-D-甘露哌喃糖：y：[如專利〇Ε 197 28 954 C1所述而製造] 溶於100毫升二曱基曱醯胺且混合總共104克（9 15毫莫耳）之N·羥基琥珀醯亞胺。將其冷卻至，及加入189克（915 毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺。其在0X；攪拌1小時然後在室溫攪拌4小時。再度將其冷卻至〇°c後，在3小時内緩慢逐

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-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170 A7

滴加入包括12.85克（18.30毫莫耳，相對使用之羧酸為2莫耳當量）之實例13b)所述之二胺基化合物溶於25〇毫升二甲基甲醯胺之溶液。其然後在〇 °C授拌再1小時，然後在室溫擾拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及將殘渣溶於100毫升乙酸乙酯。將沈澱之尿素過濾，及濾液以各100毫升5%鈉鹼水溶液清洗2次。有機相以硫酸鎂乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/異丙醇丨3 : 1)。得到8.14克（理論之69.4%，相對於使用之羧酸）之標題化合物於無色油之形式。藉由在層析時增加溶離劑組合物之極性至6 ·· 1 (正己烷/異丙醇），在以後之層析分餾回收總共4.36克之未反應二胺基化合物i3b)，其可依照上述反腐指示再度反應。元素分析：計算：C 51.49 Η 4.01 N 4.37 F 25.17 S 2.50 實測：C 51.60 Η 4.19 Ν 4.28 F 25.14 S 2.44 d) 5-胺基-3-N-[(l-〇-a-D-羰甲基-甘露哌喃糖）_苯甲酸 -N-[ 1-(4-全氟辛基續醯基）-喊畊μ醯胺類似合成貫例1 3 b)之標題化合物所述，6 *克（5 〇毫莫耳）之貫例13c)之標通化合物使用〇·3克peariman觸媒（pd 2〇〇/〇 ’ C)於乙醇/水（9· 1)混合物之氫解在加工後產生（43克（理論之96.2%)之上述標題化合物於泛黃色黏油形式。元素分析：計算：C 35.15 Η 2.95 N 6.07 F 35.01 S 3.48 實測：C 35.32 Η 3.02 Ν 5.89 F 35.05 S 3.58 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)

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1243170 A7 _____B7___ 五、發明説明（66 ) e) 3-N-(l-〇-a-D-羰甲基·甘露哌喃糖甲基）-10-(3-氮-4-氧-5-甲基-5-基-戊醯基）-1，4,7,10-四氮5衣十一烧]-苯甲酸·Ν-[1-(4-全氟辛基續醯基）·旅叫"]-醯胺Gd錯合物在40°C將5·54克（8·8亳莫耳；相對於使用之實例13d之胺成分為2.2莫耳當量）之專利申請案de 197 28 954 C1，實例 31h)所述之ι〇·(4·羧基-1-甲基-2_氧_3-氮丁基四氮環十二烷-K7-三乙酸之Gd錯合物、及〇·37克無水氣化裡（8.8¾莫耳）溶於60毫升無水二甲基亞颯同時擾拌，而且在此溫度混合總共1 · 〇 1克（8 · 8毫莫耳）之N _羥基琥珀酿亞胺與3.7克（4.0毫莫耳）之實例13d)之標題化合物溶於4〇毫升無水二曱基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合丨82 克（8·8毫莫耳）之ν，Ν·-二環己基羰二醯亞胺及在室溫搜拌 12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMICON(R) YM_3超濾膜（遮^ 點：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥® 產率：5.36克（理論之87.4%)如無色凍乾物。 H2〇含量（Karl-Fischer): 6.77%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 36.01 Η 3.61 N 8.22 F 21.05 Gd 1〇·25 S 2 09 實測·· C 35.87 Η 3.70 Ν 8.22 F 20.91 Gd 10.18 S 2 16 69 _ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1243170 A7 B7 67 五、發明説明（實例14 a) 1，4,7-三氮庚烷-1，7-貳-(2-N-三氟乙醯基-6-N-苄氧基羰基離胺酸）-二胺裝將100克（107·9毫莫耳）之實例la)製造之羧酸及26.1克 (226.59毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺溶於500毫升二曱基甲醯胺，而且在〇°C混合分批總共46.7克（226.59毫莫耳）之 Ν，Ν·-二環己基羰二醯亞胺，及其在此溫度攪拌再3小時。將冷卻至0°C之5.57克（53.95毫莫耳）之二伸乙三胺溶於60 毫升二甲基甲醯胺之溶液逐滴加入如此製造之活性酯溶液，並且在0°C攪拌2小時及在室溫攪拌12小時。為了加工，將沈澱之二環己脲過濾，然後將溶劑抽出直到達到乾燥狀態。如此得到之殘渣然後在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烧/乙醇1 5 ·· 1 ;層析使用連續增加乙醇比例之溶劑梯度進行）。訂產率·· 26.0克（理論之58.8%，相對於使用之胺成分）之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：線計算：C 52.74 Η 5.78 N 11.96 F 13.90 實測：C 52.66 Η 5.89 Ν 11.88 F 14.02 b) 1，4,7-三氮庚烷-丨，7-貳-(2-Ν-三氟乙醯基-6-Ν-芊氧基幾基-L-離胺基）·二醯胺-4-[2-(Ν•乙基·Ν-全氟辛基磺醯基） •胺基]-乙醯基在〇°C及在氮大氣下，將溶於50毫升四氫呋喃之1618克 (27.0毫莫耳）之2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基）-胺基乙酸 -70- 1243170

(依…、DE 196 03 033專利製造）加入包括2〇克（24 4毫莫耳） j 4a)衣&之一醯胺浴於包括15〇毫升四氫呋喃與Η毫升氯仿之此σ物之洛液。然後在〇艺分批加入總共克（3 6.6 毫莫耳）之EEDQ [2-乙氧基乙氧基幾基^义二氮㈣], 及使其在室溫搜拌過夜然後真空蒸發而濃缩。.殘餘之油在夕膠上層析（移動溶劑·正己烧/異丙醇丨5 : 〇。得到Μ·” 克（理論之72.4%，相對於使用之第二胺）之標題化合物於無色油形式。元素分析：計算·· C 42.01 Η 3.96 F 31.19 N 8.00 S 2.29 貫測· C 41·92 Η 4.07 F 31.22 Ν 7.87 S 2.34 c) 1，7-貳-(6-Ν-苄氧基羰基-L-離胺酸）-二醯胺·4·[2-(ν•乙基-Ν-全氟辛基磺醯基 > 胺基卜乙醯基」，4,7_三氮庚烷將22.0克（15.7毫莫耳）之實例i4b)製造之標題化合物溶於100毫升乙醇，及在〇t將氨氣引入此溶液中4〇分鐘。然後，其在0°C攪拌4小時及在室溫攪拌3小時，而且在4〇〇(：之 /谷/JEL真二蒸發至乾燥狀態。殘餘之油狀殘渣在石夕膠上使用二氣曱烧/己烷/2-丙醇（20 : 10 : 1)作為溶離劑而純化。產率·· 12.92克（理論之98.4%)之上述標題化合物如無色強黏性油。元素分析：計算：C 44.22 Η 4.64 N 9.38 S 2.68 F 27.03 實測：C 44.31 Η 4.72 Ν 9.30 S 2.74 F 26·99 d) 1，7-貳-[6-Ν-芊氧基羰基-2-N-(l-〇-a-D-羰甲基-2,3,46· -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公釐) A7 B7 1243170 五、發明説明（69 ) 四-0-芊基-甘露哌喃糖）-L-離胺酸]-二醯胺-4-[2-(N-乙基全氟辛基磺醯基）-胺基]-乙醯基-1，4,7-三氮庚烷將5.47克（9.15毫莫耳）之1-羧曱氧基-2,3，4-四-Ο-苄基甘露哌喃糖苷[如專利DE 197 28 954 C1所述而製造] 溶於80毫升二甲基曱醯胺且混合總共1·〇5克（9.15毫莫耳）之Ν·羥基琥珀醯亞胺。將其冷卻至0°C，及加入1.9克（9.15 毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺。其在0°C攪拌1小時然後在室溫攪拌4小時。將其冷卻至Ot：後，在3小時内緩慢逐滴加入包括7.65克（9.15毫莫耳）之實例14 c)所述之胺基化合物溶於50毫升二甲基曱醯胺之溶液。其然後在〇。〇攪拌再1小時，然後在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及將殘渣溶於100毫升乙酸乙酯。將沈澱之尿素過濾，及濾液以各5 0毫升5 %鈉驗水溶液清洗2次。有機相以硫酸鎂乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/異丙醇20 : 1)。得到17.01克（理論之78.9%，相對於使用之羧酸）之標題化合物於無色油之形式。元素分析：計算：C 59.13 Η 5.43 N 4.76 F 13.71 S 1.36 實測·· C 59.22 Η 5.3 9 Ν 4.85 F 13.70 S 1.40 e) 1，7-貳-ON-U-O-a-D-羰曱基-甘露哌喃糖）-L-離胺酸]_ 二酿胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基績醢基）-胺基]-乙醢基 -1，4,7-三氮庚烧將15.0克（6.36毫莫耳）之實例I4d)製造之醯胺溶於150毫升乙醇，而且混合0.5克Pearlman觸媒（Pd 20%，C)。其在室 -72· 本紙張尺度適财國@家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) " 裝訂線 1243170 A7 _____B7 五、發明説明（7〇 ) 溫在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗（約1〇〇毫升）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性泛黃色油。產率·· 8.54克（理論之97.2%)。元素分析：計算：C 39.13 Η 5.04 N 8.11 F 23.38 S 2.32 實測：C39.07H4.98N8.18F23.40S2.30 f) 1J-貳-[2-N-(l-0-a-D-羰曱基-甘露哌喃糖）-6-Ν-[1，4,7-參（羧化甲基）-10-(3-氮-4-氧-5-曱基-5-基-戊醯基）-1，4,7，10-四氮環十二烷]-L-離胺酸]-二醯胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基）·胺基卜乙醯基· M，7_三氮庚烷二乳錯合物在70C將5.7克（9.06毫莫耳）之專利申請案DE 197 28 954 C1，實例31h)所述之ΐ〇·(4-羧基-丨_甲基-2-氧-3-氮丁基） -1，4,7，10-四氮環十二烷-1，4,7-三乙酸之〇〇1錯合物於75毫升無水二曱基亞砜之攪拌懸浮液混合〇 68克（15 9毫莫耳）之氣化鐘。在701攪拌30分鐘後，將透明反應溶液混合分批總共1.83克（15.9毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺，及反應混合物在此溫度保持再1小時。在冷卻至〇〇c後，其混合4.52 克（23.85毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺，及在〇c>c將反應溶液攪拌又1小時，繼而在22°C攪拌12小時。在22°C將如此得到之10-(4•羧基·1-曱基-2-氧·3-氮丁基）-1，4,7，10-四氮環十二烧-1，4,7-三乙酸之Gd錯合物之Ν-羥基琥珀醯亞胺酯反應溶液逐滴混合2.84克（2.06毫莫耳）之實例I4e)之標題化合 •73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭〇 1243170 A7 B7

物於15毫升無水二甲基亞職之溶液，並且在室溫攪拌又i2 小時。為了加工，反應溶液在22艺逐滴加入5〇〇毫升丙酮，標題化合物沈澱如無色沈澱。將沈澱吸出，溶於2〇〇毫升蒗餾水中，而且為了除鹽及分離低分子量成分之目的，如此得到之產物水溶液以YM-3超濾膜（ΑΜΙ(：0Ν(ιυ :遮斷點： 3，000 Da)超濾3次。然後將如此得到之保留液冷凍乾燥。產率：4.80克（理論之89·6% ,相對於使用之胺成分）如具有8.98%水含量之無色凍乾物。元素分析（相對於無水物質）：計异：C 38.28 Η 4.84 N 9.68 F 12.40 S 1.23 Gd 12.07 實測：C 38.20 Η 4.91 N 9.77 F 12.45 S 1,19 Gd 12· 10 實例1 5 a) Μ-貳-(苄氧基羰基）-4-{3-嘮-戊烷_l，5-二羧酸醯基 -5-[l-(4-全氟辛基磺醯基p哌畊]•醯胺卜i，4,7，1〇_四氮環十二烷將16.56克（24.4毫莫耳）之實例15e)之標題化合物溶於 150毫升四氫呋喃，及在〇。〇及在氮大氣下加入ι〇 75克（24.4 毫莫耳）之1，7_貳-[苄氧基羰基四氮環十二烷溶於包括150毫升四氫呋喃與15毫升氣仿之混合物之溶液。然後在〇°C分批加入總共18.0克（36.6毫莫耳）之EEDQ [2-乙氧基-卜乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉]，及使其在室溫攪拌過夜然後藉真空蒸發而濃縮。殘餘之油在矽膠上層析（移動溶劑：正己院/異丙醇12 : 1)。得到17.22克（理論之64.3%，相對於使用之第二胺）之單醯胺及38克（理論之8·8%)之二醯胺如

裝訂

-74-

1243170 A7 B7 五、發明説明（72 ) 副產物。標題化合物以無色油形式隔離。元素分析：計算：C 43.41 Η 3.92 F 29.18 N 7.59 S 2.60 實測：C 43.52 Η 4·07 F 29.24 Ν 7.67 S 2.55 匕）1，7-貳-(芊氧基羰基）-4-{3-噚-戊烷-1，5-二羧酸-1-醯基 -5·[1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺卜 (5 -羰基）-戊基-2,3,4,6-四-Ο-苄基·甘露哌喃糖]-；1，4,7, 10-四氮環十二烷將1〇·〇克（13.4毫莫耳）之實例l〇c)製造之羧酸及3 24克 (2 8.1毫莫耳）之N-經基號珀醯亞胺溶於1〇〇毫升二曱基甲酿胺且在0°C分批混合總共5.8克（28.1毫莫耳）之n，N，-二環己基羰二醯亞胺，及其在此溫度攪拌再3小時。將溶於1〇〇毫升二甲基曱醯胺，冷卻至0°C之14.83克（13.4毫莫耳）之實例 1 5 a)之標題化合物逐滴加入如此製造之活性酯溶液，而且在〇°C液攪拌2小時及在室溫攪拌12小時。為了加工，將沈澱之二環己脲過濾，然後將溶劑抽出直到達到乾燥狀態。如此得到之殘渣然後在矽膠上層析（移動溶劑：二氣曱院/ 乙醇20 : 1 ;層析使用連續增加乙醇比例之溶劑梯度進行）。產率：18.3克（理論之78.2%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計算：C 55·11 Η 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84 實測·· C 54.87 Η 4.85 Ν 4.92 F 18.55 S 1.86 c) 1-{3-4-戊烧-1，5-二緩酸-1-酿基- 5-[1-(4-全氟辛基續酿 -75· ^本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) " ' -- 裝訂線 1243170

基）-哌畊]-醯胺卜T-n-O-a-Dj%羰基）_戊基·甘露哌喃糖]-1，4,7，1〇-四氮環十二烷將17.0克（6.36毫莫耳）之實例i4b)製造之醯胺溶於15〇毫升乙醇，而且混合U克Pearlman觸媒（pd 2〇%，c)。其在室溫在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗（2次各75毫升）及真空蒸發至乾燥狀怨。付到標題化合物如強黏性無色油。產率：10.76克（理論之99.0%)。元素分析：计异· C38.78H4.61N7.54F28.97S2.88 貫測· C38.86H4.65N7.41F29.02S292 d) 1，7-貳-[1，4,7-參（羧化曱基四氮環十二烷·Gd· 錯合物-10-(戊醯基-3·氮-4-氧-5·甲基-5-基）-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺基]-胺基]_乙醯基_2_啰*乙醯基 -1〇-[1_〇-〇^〇-羰基戊基-甘露哌喃糖]-147，1〇_四氮環十二烧在40 C將24.86克（39.46毫莫耳；相對於使用之實例15c 之胺成分為4.4莫耳當量）之專利申請案1)£ 19728954(：1，貫例31h)所述之10-(4-竣基-1-曱基_2·氧·3·氮丁基） -1，4,7，10-四氮環十二烷-ΐ，4,7·三乙酸之〇(1錯合物、及167 克無水氣化經（39·46毫莫耳）溶於2〇〇毫升無水二甲基亞石風同時授拌，而且在此溫度混合總共4 · 5 3克（3 9 · 4 6毫莫耳）之 Ν-羥基琥珀醯亞胺與ι〇·〇克（8·97毫莫耳）之實例i4'c)之標題化合物，其溶於丨00毫升無水二甲基亞砜。在冷卻至室溫 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公----------- 五、發明説明（74 後，將反應溶液混合8.14克（39.46毫莫耳）之NN、二環己基幾二醯亞胺及在室溫授拌12小時。得到之懸浮液然後混ς 足量丙綱直到上述標題化合物之沈殿完成，將沈殿吸出，乾燥，溶:水中，將不溶之二環己月尿過遽，及遽液以 AMICON ΥΜ_3超遽膜（遮斷點：3，_叫除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率· 16.37克（理論之79.3%)如無色凍乾物。 H20含量（Karl-Fischer): 7.65%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 38.01 Η 4.61 N 9.58 F 13.81 S 1.37 Gd 13.45 實測·· C 3 7.92 Η 4·55 N 9.58 F 13.77 S 1.31 Gd 13,48 e) 3-唁-戊烷-1，5-二羧酸-單-[〖—（4·全氟辛基磺醯基）·哌畊] -醯胺將25克（44.0毫莫耳）之丨-全氟辛基磺醯基哌畊溶於丨5〇毫升四氫呋喃且在室溫混合總共5·丨克（44·〇毫莫耳）之二經乙酸酐，及將如此得到之反應溶液回流12小時。在冷卻至室溫後，將其蒸發至乾燥狀態，及殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用二氣甲烷/2-丙醇（16 : 1)作為溶離劑而純化。產率：27.94(理論之92.8%)之上述標題化合物如無色黏油0 元素分析：計算：C 58.52 Η 4.27 N 1.98 S 2.26 F 22.80 實測：C 58.42 Η 4.41 Ν 1.80 S 2.28 F 23.02 -77· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1243170

實例16 b) 1，7-貳（苄氧基羰基）-4-{3-哼戊烷_丨，5_二羧酸醯基 -5-[1-(4-全氟辛基磺醯基）哌畊卜醯胺}[1〇[卜〇邛_][)_6_ 羰基戊基-2,3,4,6-四芊基_甘露哌喃糖卜^丨^四氮環十二烷）

將68.5克（91.79毫莫耳）之1-敌曱氧基-2,3,4,6-四-〇-爷基 -OC-D-甘露咬喃糖苷[如專利申請案de 197 28 954 C1所述而製造]溶於750亳升無水四氫呋喃，然後加入9 25克（9 179 毫莫耳）之二乙胺。在將反應溶液冷卻至· 1 5它至-2〇°c後，在此溫度緩慢地逐滴加入12 64克（92 5毫莫耳）之氯甲酸異丁酯於150毫升無水四氫呋喃之溶液同時攪拌，逐滴加成速率可以不超過-HTC之内溫之方式選擇。在_15t 15分鐘之

反應時間後，然後緩慢地逐滴加入1 q 1 · 6克（91 7 9毫莫耳）之實例15a)之標題化合物與9·25克（91·79毫莫耳）之三乙胺如於500毫升無水四氫呋喃之-2〇它溶液。在·15t卜丨、時及在室溫2小時之反應時間|，將反應;容液真$蒸發i乾燥狀態。殘餘之殘渣溶於450毫升乙酸乙酯且以各3〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及以400毫升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用二氣甲烷/己烷/2-丙醇（1〇 : 2〇 : 作為溶離劑而純化。產率：130.6克（理論之81.6%)之上述標題化合物如無色強黏性油。元素分析： -78-

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計算：C 55.11 Η 5·03 Ν 4·82 F 18.52 S 1.84 實測：C 55.20 Η 5.09 Ν 4.91 F 18.48 S 1.80 b) 呤-戊烷-1，5-二羧酸-i-醯基-5-[1-(4-全氟辛基磺醯基）井]-醯胺}-7-[l-0-a-D-(5 -幾基）-戊基-甘露旅σ南糖] -1，4,7，1〇-四氨環十二烷將110.0克（63.08毫莫耳）之16b)製造之化合物溶於1〇〇〇宅升乙醇，混合5.0克Pearlman觸媒（Pd 20%，C),及氫化直到達到定量氫吸收。將觸媒吸出，以乙醇再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如黏性無色油。產率：92.61克（理論之99.5%)。元素分析：計算：C52.10H5.12N5.70F21.89S2.17 實測：C 52.20 Η 5.09 N 5.71 F 21.87 S 2.20 1))1，7-貳_[1，4,7-參（羧化甲基）-1〇-(3-呤-4-氧-5-甲基-5-基- 戊醯基）_4-{3·噚-戊烷-1，5-二羧酸_ΐ-醯基_5·[卜（4·全氟辛基續酿基）喊ρ井]·酿胺卜幾基）_戊基· 甘露哌喃糖]-1，4,7,10-四氮環十二烷二釓錯合物在40°C將55.4克[88.0毫莫耳；相對於使用之實例nd)之一胺成分為4.4莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 C1，實例31h)所述之10-(4-羧基-卜甲基|氧-3-氮丁基） -1，4,7，10-四氮環十二烷_1，4,7_三乙酸之(^錯合物、及3.7 克無水氯化鋰（88.0毫莫耳）溶於500毫升無水二甲基亞颯同時授拌，而且在此溫度混合總共10 1克（8 8 〇毫莫耳）之羥基琥珀醯亞胺與29.5克（20.0毫莫耳）之實例16b)之標題 -79-

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化合物，其溶於200毫升無水二甲基亞砥。在冷卻至室溫後 ’將反應溶液混合18·2克（88·0毫莫耳）之N，N，-二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMICON(r) YM-3超濾膜（遮斷點：3,〇〇〇 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率：35.96克（理論之76.9%)如無色凍乾物。 H20含量（Karl-Fischer): 5.98%。元素分析（相對於無水物質）：計异·· C 38.01 Η 4·61 N 8.22 F 13.81 Gd 13.45 S 1.37 實測：C 37.87 Η 4·70 N 8.22 F 13.90 Gd 13.48 S 1·36 實例1 7 b) 5-(乙氧基羰基）戊基_2,3,4,6-四-〇-乙醯基-a_D-甘露咬喃糖替類似芳基吡喃葡糖苷合成之文獻所述[j· C〇nchie與G. A.

Levvy 之 Methods in Carbohydrate Chemistry(編者 R. L· Whistler，Μ· L. Wolform與 J. N. BeMiller)，Academic Press ，紐約，第 II卷，90，第 345-347 頁，（1963)]，156.2克（400 毫莫耳）之D-甘露糖五乙酸酯如α，β-(α，β比例=4 : 1)-變旋異構物混合物[1，2,3,4,6-五-0-乙醯基甘露哌喃糖之合成參考資料·· Μ. L. Wolform與 A. Thompson之 Methods in Carbohydrate Chemistry(編者 R. L. Whistler，M. L. Wolfrom 與 J· N· BeMiller)，Academic Press，紐約，第 II卷，90，第 -80-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 1243170 A7 B7 78 五、發明説明（ 345-347頁，（1963)]與67毫升（彻毫莫耳）之6_經基己酸乙醋及60.8毫升（520毫莫耳）之氣化錫（IV)在總共6〇〇毫升之 1，2-二氣乙烷之反應，在管柱層析純化（溶離劑：己烷/乙醆乙Sa 2 · 1)後，生成100 〇5克（理論之51%)之上述標題化合物之如無色黏油。藉由如此得到之標題化合物之Ih_nm°r 光譜研究，可顯示上述標題化合物僅為純α_變旋異構物。元素分析：計算：C 52.94 Η 6.77 實測·· C 52.80 Η 6.78 b) 5-(羧基）-戊基·2,3,4,6-四芊基-a_D_甘露哌喃糖甞 141.0克（289毫莫耳）之實例17a)之標題化合物於2〇〇毫升一％烷之攪拌懸洋液在室溫同時以劇烈攪拌混合分批總共 238.5克（4.26毫莫耳）之細粉氫氧化卸粉末。為了易於授摔 ,反應混合物混合另外200毫升二嘮烷，繼而將如此得到之懸浮液加熱至彿騰，而且在此溫度經2小時期間逐滴混合總共372毫升（3· 128毫莫耳）之溴化苄基。在u〇r 4小時繼而在至狐12小時之反應時間後，為了加工，將反應混合物緩慢地倒入總共2·5公升之冰水中，繼而以二乙醚完全萃取水相。在清洗如此得到之醚相後，及在硫酸鈉之後續乾燥後將鹽吸出’及真空抽除二乙醚。然後在丨8〇。〇之浴溫，在油泵真空中疋量地自反應混合物蒸餾過量之溴化苄基。如此得到之树脂油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷（丨：t 〇) 作為溶離劑純化。產率· 172.2克（理論之91.0%)之上述標題化合物於無色極裝訂線 -81 - 1243170 A7

黏油形式。元素分析：計算：C 75.68 Η 7.16 實測：C 75.79 Η 7.04 匕）5[(竣基）戊基-2,3,4,6-四-〇 —^基-oc-D-甘露喊喃糖菩] -Ν-羥基琥拍醯亞胺酯將60.0克（91.5毫莫耳）之實例17b)之標題化合物溶於75〇毫升二甲基曱醯胺且混合總共10.4克（91.5毫莫耳）之N-經基琥拍醯亞胺。將其冷卻至〇°c，及加入18 9克（91·5亳莫耳）之一環己基％一酿亞胺。其在〇 °C擾拌1小時然後在室溫擾拌4小時。然後真空抽除溶劑’及殘餘之殘清混合1 〇〇毫升乙酸乙酯且冷卻至ot。將沈澱之尿素過濾，及將得到之渡液真二洛發至乾無狀態。如此得到之樹脂油狀殘潰在碎膠上使用乙酸乙醋/己烧（1 : 2 0)作為溶離劑純化。產率：61.23克（理論之89.0%)之上述標題化合物於無色黏油形式。元素分析：計算：C 70.29 Η 6.57 N 1.86 實測：C 70.39 Η 5.64 Ν 1.91 b) 2,6_貳-{6-Nr2-NaHl-0-a-D-6-羰基-戊基-(2,3,4,6-四 •0-苄基）-甘露哌喃糖苷}-L-離胺酸}-甲酯將27.51克（36·6毫莫耳）之實例17c)之標題化合物於15〇毫升二甲基甲醯胺之溶液逐滴加入冷卻至〇°C ,包括4.26克 (18.30毫莫耳；相對於使用之羧酸為〇·5莫耳當量）之1•離胺 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 80 1243170 五、發明説明（广甲酉日一瓜酉夂鹽（商業得自以仏⑽公司）與4 Μ克（復％毫莫耳）之三乙胺於⑽毫升二甲基甲醯胺之溶液。在加成完成後〃中G C搜拌再1小時然後在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態’及殘潰溶於3〇〇毫升乙酸乙酯。將沈澱之尿素過濾，及濾液以各1〇〇毫升之5%鈉鹼水溶液清洗2次有機相以硫騃鎂乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑··正己院/異丙醇25 : υ。得到39.56克 (理論之75.4%)之標題化合物於無色油之形式。元素分析：計算·· C 72.88 Η 7.31 Ν 1.95 貫測· C 7 2.9 0 H 7.2 9 Ν 2 β Ό 2 b) 2,6Ή6-Νς-2-Να-[1-〇_α·〇_6·幾基·戊基《2,34,6-四 -〇-芊基）-甘露哌喃糖嘗]卜]^離胺酸將30.0克（20.92毫莫耳）之實例丨7d)製造之化合物溶於 =〇毫升乙醇。然後加入4克（100 0毫莫耳）之氫氧化鈉於ι〇毫升蒸餾水之溶液，及在50t攪拌3小時。依照薄層層析圖，皂化為定量。將其真空蒸發至乾燥狀態，及殘渣溶於3〇q 亳升乙酸乙酯，及有機相以各1〇〇毫升稀檸檬酸水溶液萃取 2次。在以硫酸鈉乾燥後，將其過濾及真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑··正己烷/異丙醇丨3 ·· ❶得到25.56克（理論之88·51%)之標題化合物於無色油之形式。元素分析：計算·· C 72.88 Η 7.31 Ν 1.95 實測·· C 72.78 Η 7.33 Ν 1.96 -83 - 本紙張尺度適用巾SS家標準(CNS)A4規格(210X297公爱）裝訂線 1243170 A7

1))2,6-貳-[6-1^-2-1^-[1-〇_0^1)_6_羰基_戊基_(2,3,4,6-四基）-甘露哌喃糖苷]_L_離胺酸]-Ν•羥基琥珀醯亞胺酉旨將14.0克（9.15毫莫耳）之實例17e)之標題化合物溶於1〇〇毫升二曱基甲酿胺且混合總共1〇4克（915毫莫耳）之义羥基璩轴醯亞胺。將其冷卻至〇。〇，及加入189克（915毫莫耳）之二環己基戴二醜亞胺。其在〇。〇攪拌1小時然後在室溫攪摔4小時。然後真空抽除溶劑，及殘餘之殘渣混合丨〇〇毫升乙酸乙酯且冷卻至〇°C。將沈澱之尿素過濾，及將得到之濾液真空蒸發至乾燥狀態。如此得到之樹脂油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷（1 : 2〇)作為溶離劑純化。產率：12.94克（理論之92.4%)之上述標題化合物於無色黏油形式。元素分析：計算·· C 71.40 Η 7.05 N 2.74 實測：C 71.39 Η 7.14 Ν 2.81 g) 2,6-Ν，Ν’-貳[l-〇-a，D-6-(羰基卜戊基-2 3 4 6-四苄基 _ 甘露哌喃糖甞]-L·離胺酸_1，7-(1，4,7_三氮庚烷）_二醯胺將包括14.0克（9.15毫莫耳；相對於使用之胺為2莫耳當量）之貫例1 7f)之標題化合物於1〇〇毫升二甲基曱醯胺之溶液緩慢地逐滴加入冷卻至之〇·47克（457毫莫耳）之二伸乙二胺於25毫升二甲基曱醯胺之溶液。在加成完成後，其在〇°C攪拌再1小時然後在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態’及殘渣溶於200毫升乙酸乙酯。將沈澱之尿素過渡 -84 - 本纸狀度適用中S S家標準(CNS) A4規格( X 297公釐)— 1243170

，及濾液以各50毫升之5%鈉鹼水溶液清洗2次。有機相以硫酸鎂乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析 (移動溶劑：正己烷/異丙醇25 : 1}。得到9.53克（理論之 7 1.4%)之標題化合物於無色油之形式。元素分析：計算·· C 72.79 Η 7.42 N 3.36 實測：C 72.90H7.39N3.32 b) 2-Ν-[2-(Ν·乙基-Ν-全氟辛基磺醯基）_胺基]•乙醯基 -6-Ν-(苄氧基羰基）_L-離胺酸甲酯將20.8克（35.6毫莫耳）之2-(义乙基-1^全氟辛基磺醯基）- 胺基乙酸與3· 60克（3 5.6毫莫耳）之三乙胺溶於2〇〇毫升二甲基甲醯胺，及加入4.09克（35.6亳莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺。將其冷卻至0°C，及加入7.34克（35·6毫莫耳）之二環己基罗厌一醯亞胺。其在〇°C攪拌1小時然後在室溫攪拌4小時。將其冷卻至0 C ,及在10分鐘内逐滴加入包括i丨77克（35·6毫莫耳）之6-Ν-芊氧基羰基離胺酸曱酯鹽酸鹽與4 0克（40 0 毫莫耳）之三乙胺於100毫升二曱基甲醯胺之溶液。其在〇t：攪拌1小時然後在室溫攪拌過夜◊將其真空蒸發至乾燥狀態，及殘渣溶於100毫升乙酸乙酯。將沈澱之尿素過滤，及濾液以各100毫升之5°/❶鈉鹼水溶液清洗2次。有機相以硫酸鎂乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在石夕膠上層析（移動溶劑 •正己烷/異丙醇20 ·· 1)。得到27.43克（理論之88.0%)之無色油。元素分析： _-85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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五、發明説明（83 计异· C 38.41 Η 3.45 N 4.80 F 36.89 S 3.66 貝測· C 38.45 Η 3.38 Ν 4.88 F 37.02 S 3.71 b) 2·Να-{[2-(Ν-乙基全氟辛基磺醯基卜胺基·乙醯基卜 6-Νζ-〇氧基幾基）離胺酸將25.0克（28.55毫莫耳）之實例17h)製造之化合物溶於 150¾升乙醇。然後加入4克（1〇〇〇毫莫耳）之氫氧化鈉於1〇毫升洛餾水之溶液且在5(rc攪拌3小時。依照薄層層析圖，息化為定量。將其真空蒸發至乾燥狀態，及殘渣溶於3〇〇耄升乙酸乙酯，及有機相以各1〇〇毫升稀檸檬酸水溶液萃取 2次。在以硫酸鈉乾燥後，將其過濾及真空蒸發至乾燥狀態。殘 >查在石夕膠上層析（移動溶劑：正己烧/異丙醇丨〇 :丨）。得到22.73克（理論之92·4%)之標題化合物於無色油之形式。元素分析：計算：C 37.64 Η 3.28 Ν 4.88 F 37.49 S 3.72 實測·· C 3 7.65 Η 3.3 8 Ν 4.88 F 3 7.52 S 3.73 j) 1，4,7-三氮庚烷-4-{2-Ν-[2-(Ν-乙基-Ν·全氟辛基磺醯基） -胺基]-乙醯基- 6-Ν-罕氧基幾基}-L-離胺酸-酿胺- ΐ，7-武 {2,6-Ν，Ν丨-戴[1_〇-β-ϋ-(5·魏基）-戊基- 2,3,4,6-四-0_爷基甘露哌喃糖]-L-離胺酸-二醯胺} 將15.33克（17.8毫莫耳）之實例17i)之標題化合物與ι·8〇克（17.8毫莫耳）之三乙胺溶於250毫升無水四氫吱喃。在將反應冷卻至· 1 5°C至-20°C後，在此溫度緩慢地逐滴加入4.92 克（35.6毫莫耳）之氯甲酸異丁酯溶於5〇毫升無水四氫吱喃之溶液同時授拌，而逐滴加成速率可以不超過· 1 〇 °C之内溫 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1243170 A7 B7 ) 五、發明説明（84 之方式選擇。在-15°C 15分鐘之反應時間後’然後緩慢地逐滴加入52.0克（17.8毫莫耳）之實例17g)之標題化合物與 1.8克（17.8毫莫耳）之三乙胺於3 00毫升無水四氫呋喃之 -2(TC溶液。在-15°C 1小時及在室溫2小時之反應時間後，將反應溶液真空蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘渣溶於500毫升乙酸乙酯且以各200毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及以 2 0 0毫升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/正己烧（1 : 20)作為溶離劑而純化。產率：54.6克（理論之81.6%)之上述標題化合物如無色強黏性油。元素分析：計算：C 65·09 Η 6.45 N 3.72 F 8.58 S 0.85 實測：C 65·13 Η 4.41 Ν 3.69 F 8.52 S 0·90 k) 1，4,7-三氮庚烷-4-{2-Ν-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基磺醯基） -胺基]-乙醯基}-L-離胺酸-醯胺-1，7-貳{2,6-Ν，Ν，·武[1-〇_cc-D-(5-羰基）-戍基-甘露哌喃糖]-L-離胺酸-二醯胺} 將50.0克（13.28毫莫耳）之實例17j)製造之化合物溶於500 毫升乙醇，混合4.0克？6&!*111^11觸媒（？(120°/〇，（：），及在室溫在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出’以乙醇完全再清洗（約400毫升）及真空蒸發至乾燥狀態。知到標題化合物如強黏性無色油產率·· 26.85克（理論之93.0%)。元素分析：

1243170 A7 B7 五、發明説明（85 ) 計算：c 45.85 Η 6.3 5 N 6.44 F 14.86 S 1.47 貫測· C 45.76 Η 6.35 Ν 6.41 F 14.92 S 1.39 1) 1，4,7-二氮庚烷-4-{2-Ν-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基磺醯基） -胺基]-乙醯基-6-Ν-[1，4,7-參（羧化甲基）·ι〇·(3-哼氧 -5-甲基-5-基·戊醯基）-1，4,7，1〇_四氮環十二烷卜L_離胺酸-醯胺-1，7-貳{2,6-N，N，-貳[l-〇-a_D_(5-羰基）·戊基·甘露哌喃糖]-L-離胺酸-二醯胺}釓錯合物在40 C將5.54克（8·8毫莫耳；相對於使用之實例17k)之胺成分為2.2莫耳當量）之專利申請案de 197 28 954 CM，實例 31h)所述之10-(4-羧基_丨·曱基·2_氧-3·氮丁基）·Μ，7，ι〇•四氮環十二烷]，4,7-三乙酸之Gd錯合物、及〇·37克無水氯化鋰（8.8毫莫耳）溶於60亳升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且在此溫度混合總共l.G1克（8·8毫莫耳）之义經基琥㈣亞胺與1.84克（4.0亳莫耳）之實例17k)之標題化合物，其溶於毫升無水二甲基亞颯。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合 1.82克（8·8毫莫耳）之N，N，.二環己基幾二醯亞胺及在室溫授拌12 J時4旱到之懸浮液然後混合足量丙_直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMKOWW γΜ_3超濾膜（遮斷點·· 3，_ Da)除鹽，而且去除低分子量成分。職將保留液冷凍乾燥。產率· 8.77克（理論之78.7%)如無色凍乾物。 H2O含量（Karl-Fischer) : 4.43%。元素分析（相對於無水物質）··

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1243170 A7 B7 86 五、發明説明（計算·· C 43.98 Η 5.97 N 7.54 F 11.59 Gd 5.64 S 1.15 實測·· C 43.97 Η 6.02 N 7.62 F 11.61 Gd 10.18 S 1.15 實例1 8 a) 2-Να-6-Νς-貳[l-〇-a-D-羰甲基-2,3,4,6-四-〇_ 芊基-甘露哌喃糖]-L·離胺酸卜甲酯將10· 95克（18.3 0毫莫耳）之卜羧甲氧基-2,3,4·四-Ο-芊基 -a-D-甘露哌喃糖甞[如專利de丨97 28 954 C1所述而製造] 溶於150毫升二甲基甲醯胺，及混合總共2 〇9克（18 3〇毫莫耳）之N-經基琥珀醯亞胺。將其冷卻至0°C，及加入3.78克 (18.3毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺。其在〇〇c攪拌1小時然後在室溫攪拌4小時◊將其冷卻至〇艺，及在1小時内加入包括2.13克（9.15毫莫耳，相對使用之羧酸為〇 5莫耳當量）之 L-離胺酸甲酯-二鹽酸鹽（商業得自Bachem公司）與2 〇2克 (20.13毫莫耳）之三乙胺於7〇毫升二甲基甲醯胺之溶液。在加成完成後，其在攪拌再小時，然後在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及將殘渣溶於3〇〇毫升乙酸乙酯。將沈殿之尿素過濾、，及滤、液以各⑽毫升5%納驗水溶^ 清洗2次。有機相以硫酸鎮乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘潰在石夕膠上層析（移動溶劑：正己烷/異丙醇253 : 1)。得到 1 0.05克（理論之82.3%)之標題化合物於無色油之幵彡弋。元素分析：乂》計算：C 71.94 Η 6.79 N 2.10 實測：C 71.90 Η 6.79 Ν 2.09 b) 2-Να-6-Ν;-貳[l-O-cx-D-羰甲基·2 3,4 6 四 _〇·苄基甘露 -89- I紙張尺度適財S S家標準(CNS) Α4規格(21GX 297公釐) 裝訂線 1243170 A7 B7

哌喃糖]-L-離胺酸類似在此相關之合成實例1 7C)之標題化合物所述，丨5克 (11.23毫莫耳）之實例18a)之標題化合物之甲酯矣化生成 13.89克（理論之93.6%)之上述標題化合物於無色黏油形式之形成。 ^ 元素分析：計算：C 71.80 Η 6.71 N 2.12 實測：C 71.84 Η 6.69 Ν 2.15 c) 2-Να-6-Νς-貳[l-〇-a-D-羰甲基-2,3,4,6-四基 _甘露喊喃糖]離胺酸-Ν-經基玻珀醯亞胺酯將12.09克（9.15毫莫耳）之實例i8d)之標題化合物溶於 100毫升一甲基曱醢胺且混合總共1〇4克（9.15毫莫耳）之基琥拍醯亞胺。將其冷卻至，及加入1.89克（9·15毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺。其在〇°C攪拌1小時然後在室溫攪半4小時。然後真空抽除溶劑，反殘餘之殘渣混合1 〇〇毫升乙酸乙酯且冷卻至〇°C，將沈澱之尿素過濾，及將得到之濾液真空蒸發至乾燥狀態。如此得到之樹脂油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷（1 : 20)作為溶離劑純化。產率：12.24克（理論之94.4%)之上述標題化合物於無色黏油形式。元素分析：計算：C 70.27 Η 6.47 N 2.96 實測：C 70.31 Η 6.44 Ν 3.01 d) 6-Ν-芊氧基羰基-2-Ν·{[2,6-Ν，Ν·-貳[Ι-Ο-α-D-羰甲基 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

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-2,3,4,6-四·〇·芊基-甘露哌喃糖）]4_離胺酸基}_L-離胺酸·[ 1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊醯胺將19.0克（13·4亳莫耳）之實例18c)製造之羧酸_n•羥基琥珀醯亞胺酯溶於75亳升二甲基甲醯胺，而且在〇它逐滴混合冷卻至Ot之11.13克（13.4毫莫耳）之實例lc)之標題化合物溶於50.0毫升二甲基曱醯胺之溶液。生成反應溶液在〇。〇攪拌再2小時及在室溫攪拌12小時。為了加工，將沈澱之二環己脲過濾，然後真空抽出溶劑直到達到乾燥狀態。如此得到之殘潰然後在矽膠上層析[移動溶劑：二氣甲烷/乙醇=28 :1 ;層析使用在層析期間連續增加使用之極性溶離劑成分之比例之溶劑梯度實行]。產率· 25.28克（理論之88.4%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計算：C 59.10 Η 5.34 N 3.94 F 15.13 S 1.50 實測：C 59.18 Η 5.35 Ν 4.02 F 15.15 S 1·56 e) 2-Ν{[2,6-Ν，Ν’-貳（Ι-Ο-α-D-羰甲基·甘露哌喃糖）卜l-離胺酸基}-L-離胺酸全氟辛基磺醯基）_哌畊]•醯胺將20.0克（9.37毫莫耳）之l8d)製造之化合物溶於2〇〇毫升乙醇，混合1.5克Pearlman觸媒（Pd 20%，C)，及在室溫在氣大氣下（1 atm)鼠化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗（各約1 〇〇毫升2次）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性無色油產率：11.62克（理論之97.0%)。 -91 -

1243170 A7 ___ B7 I五、發明説明（"89 ) " " — ~ 元素分析：計算：C 38.50 Η 4.65 N 6.57 F 25.25 S 2.51 實測：C 38.46 Η 4·65 Ν 6.51 F 25.23 S 2.52 f) 6-Ν-[1，4,7-參（羧化甲基）_ι〇-(3-呤_4-氧-5_曱基-5-基-戊醯基）-1，4,7，10-四氮環十二烷_{[2,6-Ν，Ν，-武 [Ι-Ο-α-D-羰曱基-甘露哌喃糖離胺酸基卜L_離胺酸 -[1-(4-全氟辛基續醯基）-喊畊]_醯胺Gd錯合物在40°C將9.98克（15.84毫莫耳；相對於使用之實例18c)之胺成分為2.2莫耳當I)之專利申請案de 19728954C1，實例31h)所述之10-(4-羧基-i-甲基_2_氧氮丁基）-14,7，1〇_ 四氮環十二烷-1，4,7-三乙酸之Gd錯合物、及〇·67克無水氣化鋰（15.84毫莫耳）溶於1〇〇毫升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且在此溫度混合總共1 · 82克（1 5 · 84毫莫耳）之N-經基琥珀醯亞胺與9· 19克（7· 19毫莫耳）之實例18e)之標題化合物，其溶於50毫升無水二甲基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合3.27克（15.84毫莫耳）之n，N，-二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌1 2小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈殿完成，將沈殿吸出，乾燥，溶於水中，將不》谷之一環己踩過濾，及濾液以AMic〇n(r) YM-3超濾膜（遮斷點·· 3,〇〇〇 Da)除鹽，而且同時去除在此情形可能仍存在之低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率·· 11.85克（理論之87.2%)如無色凍乾物。 I H20含量（Karl-Fischer) : 5.54%。元素分析（相對於無水物質）·· c 裝訂

1243170

^ C 38.12 H 4.64 N 8.15 F 20.38 S 1.70 Gd 8.32 一貝測 C 38.16 H 4.59 N 8.18 F 20.37 S 1.68 Gd 8.28 實例1 9

a) ^ ^ ^ ^ ^ )-4.(3.-f-2H52H,4H?4H55H55H-^ |L 十二醯基）_1，4,7，1〇_四氮環十二烷在及在氮大氣下，將溶於15〇毫升四氫呋喃之12 74克 (24.4毫莫耳)之貫例19g)之標題化合物加入乃克（μ·#毫莫耳）之Μ·武·[节氧基幾基]_1，4,7，10-四氮環十二烷溶於包括150毫升四氫呋喃與15毫升氯仿之混合物之溶液。然後在〇 C分批加入總共18 0克（36 6毫莫耳）之EEDQ [2-乙氧基 -1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉]，及使其在室溫攪拌過夜然後藉真空瘵發而濃縮。殘餘之油在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/異丙醇16 ·· 1)。得到15·89克（理論之69 〇%，相對於使用之第二胺）之單醯胺及3·8克（理論之88%)之二醯胺如副產物。標題化合物以無色油形式隔離。儿素分析· 計算：C 45.77 Η 3.95 F 34.19 Ν 5·93 實測：C 45.72 Η 4.01 F 34.22 Ν 5.88 b) 1，7-貳（芊氧基羰基）-4-(3-噚·2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-全氟十二醯基）-1〇-[卜8-〇6-0-(2-幾基）-乙基-2,3,4,6-四-〇-乙醯基-甘露哌喃糖]-1，4,7,10-四氮環十二烷將7.09克（13.4毫莫耳）之3-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-卜硫 -α-D-甘露喊喃糖基）-丙酸-Ν-羥基琥珀醯亞胺酯（依照j·

Haensler 等人之 Bioconjugate Chem.生，85，（1993); -93- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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1243170 A7 ______B7 五、發明説明（91 )

Chipowsky，S.與 Lee，Y· C. (1973)iSynthesisofl-Thio-aldosides ; Carbohydrate Research 31，339-346 製造）溶於 100 毫升二甲基甲醯胺，而且在〇°C逐滴混合冷卻至〇°C之12.65 克（13.4毫莫耳）之實例19a)之標題化合物溶於丨〇〇亳升二甲基甲酿胺之溶液。其在〇。〇攪拌2小時及在室溫攪拌1 2小時。為了加工，真空抽出溶劑直到達乾燥狀態，及如此知到之殘渣然後在石夕膠上層析（移動溶劑：二氣甲院/乙酸乙酯20 : 1 ;層析使用連續增加乙酸乙酯比例之溶劑梯度實行）。產率· 1 6 · 2 3克（理論之8 8 · 9 %)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計异· C46.70H4.36N4.il F23.69S2.35 實測：C 46·66 Η 4.35 N 4.12 F 23.65 S 2.30 c) 1-(3-呤-2仏211，411，41^515小全氟十三醯基）_7-[11〇^ 0-(2-¾基）-乙基·2,3,4,6 -四乙醯基_甘露味喃糖卜 1，4,7，10-四氮環十二烷將15.0克（11·〇毫莫耳）之實例i9b)製造之化合物溶於丨5〇毫升乙醇，混合4.5克Pearlman觸媒（Pd 20% , C),及在室、、田在氫大氣下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒$ 出，以乙醇完全再清洗（各約75亳升2次）及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如強黏性無色油。 μ 產率：11.56克（理論之96.0%)。元素分析： -94 -

1243170 A7 B7 五、發明説明（92 ) 計算：C 40.59 Η 4.33 N 5.12 F 29.50 S 2.93 實測：C 40.63 Η 4·35 Ν 5.1 1 F 29.52 S 2.92 d) 1-(3- 口号-2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-全氟十三醯基）-7-[l-S-a-D-(2 -幾基）-乙基-甘露喊σ南糖]-l，4,7，l〇-四氮環十二烷將10.0克（9.13毫莫耳）之實例19c)之標題化合物懸浮在 10 0毫升無水甲醇且在5 °C混合催化量之甲氧化鈉。在室溫3 小時之反應時間後，即使是反應圖之薄層層析檢查（溶離劑 :氯仿/甲醇4 : 1)顯示定量反應。為了加工，透明反應溶液藉由混合Amberlite IR 120 (H +形式）-陽離子交換樹脂而中和，將交換劑吸出，以曱醇再清洗，及真空抽除如此得到之甲醇濾液直到達到乾燥狀態。得到之油狀殘渣在石夕耀L 上藉管柱層析術純化（移動溶劑：二氣甲烷/正己烷/乙酸乙酯1 5 : 20 : 1 ;使用連續增加乙酸乙酯比例之溶劑梯度實行層析術）。在標題化合物之1H-NMR光譜研究後，在D_甘露哌喃糖之變旋異構中心之a-組態之存在絕對基於j 1 , Z 0.9 Hz之偶合常數之大小而建立。此a-組態為變旋異構中心之單獨存在組態；即，可能形成之標題化合物之組態變旋異構物之量因此低於1H-NMR光譜偵測極限。上述標題化合物因而僅代表純α-組態變旋異構物之形式。產率：8.28克（理論之98.0%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計算：C 37.59 Η 4.24 N 6.05 F 34.85 S 3.46

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線 -95-

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f) 3 ^号-2比2^1，411，411，515比全氟十三酸第三丁酯在室溫將25.0 克（53·8毫莫耳）21Η，1Η,2Η，2Η-41-1_* 醇[商業得自Lancaster公司]溶於250毫升無水甲苯且在室溫混合催化量（約0.75克）之四·Ν-丁銨酼酸氫鹽。然後在加入總共7.55克（134.6毫莫耳；相對使用之醇成分為25當量）之細粉氫氧化鉀粉末，繼而15.73克（80·7毫莫耳；相對使用之醇成分為1 · 5當量）之溴乙酸第三丁酯，及使其在〇 t 擾拌再2小時。如此得到之反應溶液在室溫攪拌丨2小時，而且為了加工，其混合總共500毫升乙酸乙酯與250毫升水。將有機相分離及以水清洗2次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除溶劑。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷（1 : 10)作為溶離劑純化。產率· 26.3克（理論之84.6%)之上述標題化合物於無色強黏油形式。元素分析：計算：C 33.23 Η 2.61 F 55.85 實測：C 33.29 Η 2.61 F 55.90 g) 3-呤-21^，211，411，411，511，51全氟十三羧酸將20.0克（34.58毫莫耳）之實例19f)之標題化合物懸浮在 200毫升之包括甲醇與〇·5當量濃度氫氧化鈉溶液之2 : 1比例之混合物，同時在室溫攪拌，然後將其加熱至6〇t。在 60°C 12小時之反應時間後，為了加工，透明反應溶液藉由混合Amberlite IR 120 (H+形式）-陽離子交換樹脂而中和，將交換劑吸出，及將如此得到之甲醇-水性濾液真空蒸發至裝訂

•97-

1243170 )

A7 B7 五、發明説明（95 乾燥狀態。得到之非晶油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/正丁院（1 : 3)作為溶離劑而純化。產率：16.0克（理論之88.6%)之上述標題化合物於無色強黏性油之形式。 μ 元素分析：計算：C 27.60 Η 1.35 F 61.85 實測：C 27.58 Η 1·36 F 61.90 實例20 a) 6-下氧基羰基_2-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基磺醯基）·胺基卜乙醯基離胺酸-甲酯在及在氮大氣下，將溶於50亳升四氫呋喃之1618克 (27·0毫莫耳）之2-(N_乙基·化全氟辛基磺醯基）·胺基乙酸 (依照DE 196 03 033專利製造）逐滴加入8〇克（24 4毫莫耳）之ς-羰氧基芊基-L-離胺酸甲酯鹽酸鹽（商業得自Bachem公司），其溶於包括150毫升四氫呋喃、15毫升氣仿、與2 62 克（26.0毫莫耳）之三乙胺之混合物。然後在分批加入總共18.0克（36.6毫莫耳）之EEDq [2_乙氧基·〗·乙氧基羰基 -1，2-二氫喹啉]，及使其在室溫攪拌過夜。然後藉其真空蒸發而濃縮，及殘餘之油在矽膠上層析（移動溶劑··正己烷/ 異丙醇15 ·· 1)。得到17.0克（理論之79·6% ,相對於使用之第一胺）之標題化合物以無色油形式。元素分析：計异· C 38.41 H3.45 F 36.89Ν4.80 S 3.66 貫測· C38.42H3.47F36.92N4.87S3 64 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公

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b) 2-[2-(N-乙基全氟辛基磺醯基）_胺基卜乙醯基•離胺酸-甲酯將15.0克（20.23毫莫耳）之實例20a)製造之化合物溶於 200¾升乙醇，混合800亳克pearlman觸媒（pd 2〇%於活性碳上）’及氫化直到吸取計算量之氫。將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如無色油。產率：14.68克（理論之97.9%)。元素分析：計算·· C 32.40 Η 3·26 F 43.56 N 5.67 S 4.32 實測：C 32.42 Η 3.27 F 43.60 Ν 5·67 S 4.34 c) 6-(l-〇-a-D-羰甲基-2,3,4,6-四-Ο-苄基-甘露哌喃糖） 2-[2-(N-乙基-Ν-全氟辛基續醯基）_胺基]-乙醯基-L-離胺酸-甲酯將21.31克（35.6毫莫耳）之1_羧曱氧基_2,3,4-四-0-芊基 -a-D-甘露哌喃糖站[如專利de 197 28 954 C1所述而製造] 與3.60克（3 5.6毫莫耳）之三乙胺溶於150毫升無水四氫呋喃。在冷卻至-15°C至-20°C後，在此溫度緩慢地逐滴加入4.92 克（3 5.6毫莫耳）之氣甲酸異丁酯於75毫升無水四氫呋喃之溶液同時攪拌，而逐滴加成速率可以不超過-1 〇°C之内溫之方式選擇。在-15°C 15分鐘之反應時間後，然後緩慢地逐滴加入26.39克（35.6毫莫耳）之實例20b)之標題化合物與 3· 60克（35.6毫莫耳）之三乙胺於300毫升無水四氫呋喃之 -20°C溶液。在-15°C 1小時及在室溫2小時之反應時間後’

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線 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（97 ) 將反應/谷液真二蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘逢溶於2 5 〇毫升乙酸乙酯且以各100毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及以 200毫升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出 ’及真空抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/正己烷（1 : 10)作為溶離劑而純化。產率：38.12克（理論之81.0%)之上述標題化合物如無色強黏性油。元素分析：計算：C 49.92 Η 3.92 N 2.53 F 29.18 S 2.90 實測·· C 49.99 Η 4.11 Ν 2.69 F 29.22 S 3.01 d) 6-(卜Ο-α-D-幾甲基-2,3,4,6-四-〇-苄基-甘露哌喃糖） 2-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基磺醯基 >胺基乙醯基-L•離胺酸將27.65克（20.92笔莫耳）之實例2〇c)製造之化合物溶於 150毫升甲醇。然後加入4.0克（100.0毫莫耳）之氫氧化鈉於 10毫升蒸餾水之溶液，而且其在501攪拌3小時。在反應期間後，藉薄層層析術檢查，已定量地發生曱醋息化。將其真空蒸發至乾燥狀態，殘餘之殘渣溶於3 〇〇毫升乙酸乙醋，及有機相以各100毫升稀檸檬酸水溶液萃取2次。在以硫酸鈉乾燥後’將其過濾及真空蒸發至乾燥狀態。得到之殘潰在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/氣仿/異丙醇15 : 1〇 : υ 。得到24.31克（理論之88·9%)之標題化合物於無色黏油之形式。元素分析： -100- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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1243170 A7 _______B7 五、發明説明（98 ) 計算·· C 51.46 Η 4·70 N 3.21 F 24.71 S 2.45 貫測·· C 51.49 Η 4·71 Ν 3.19 F 24.72 S 2.41 c) 6-(l-〇-a-D-羰甲基·甘露哌喃糖）2_[2_(Ν·乙基-Ν全氟辛基石黃醯基）·胺基]-乙醯基離胺酸將20.0克（15.30毫莫耳）之實例20d)之標題化合物溶於包括250毫升2-丙醇與25毫升水之混合物，及將其混合ΐ·〇克 Pearlman觸媒（10% Pd於活性碳上）。其在室溫及1大氣壓力之氫壓氫化12小時。將觸媒過濾，將濾液真空蒸發至乾燥狀態。殘渣溶於200毫升曱醇，及反應產物藉由混合總共8〇〇毫升二乙醚而沈澱。在吸出如此得到之固體後，後者在 50°C真空乾燥。產率：14.32克（理論之99.0%)如非晶固體。元素分析：計算：C 35.56 Η 3.84 N 4.44 S 3.39 F 34.15 實測：C 35.58 Η 3.81 Ν 4.45 S 3.40 F 34.17 f) 6-(l-〇-a-D-羰曱基-甘露哌喃糖）2·[2-(Ν-乙基_Ν-全氟辛基續酿基）-胺基]-乙酿基-L -離胺酸-Ν-{2-經基-丙_3_ 基-[Μ，7-參（羧化甲基）-1，4,7，10-四氮環十二-10_基]卜醯胺Gd錯合物在40°C將7·48克（7.91毫莫耳）之實例20e)之標題化合物溶於50毫升二曱基亞颯，及加入1.00克（8.70毫莫耳）之Ν· 羥基琥珀醯亞胺。將其冷卻至-20°C，及加入1.795克（8.70 毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺。其在-20°C攪拌1小時然後在40°C攪拌4小時。然後在此溫度在10分鐘内逐滴加入包括 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（g9 ) ^克（7·91毫莫耳）之1〇-(2_經基小胺 (叛甲基）-1，4,7，1(Κ四氡璜小一 ρ △ 丞）4,7，10爹 w〇 ^ 虱％十一烷之釓錯合物[製造參考·· WO 97/020M專利]於2()毫升二甲基亞職

攪拌1小時，然後在室、、W俨她、風一， /、在4UU 至恤攪拌過仪。如此得到之懸浮液然後 ""1 $到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾無⑻溶於水中，將不溶之二環己脲過遽 AMIC〇N()YM，遽膜（遮斷點：3，_Da)除鹽^且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率：9.71克（理論之81 7%)如無色凍乾物。 H2O含 5 (Karl-Fischer) : 3.97%。元素分析（相對於無水物質）·· 計算：C 35.16 Η 4·16 N 7.45 F 21.48 Gd 10.46 S 2.13 實測· C 35.17 Η 4.20 N 7.42 F 21.49 Gd 10.48 S 2·09 實例2 1 · a) 6-N[l-〇-a-D-(5-幾基）-戊基-2,3,4,6-四-〇-芊基_甘露旅喃糖）-2N-[2-(N-乙基_N-全氟辛基磺醯基）_胺基]-乙醯基-L-離胺酸甲酯將5·23克（8·0毫莫耳）之實例l〇c)所述之（5-羧基）_戊基 -2,3,4,6-四-〇-芊基_甘露哌喃糖甞、13克（8.〇毫莫耳）之1- 羥基苯并三唑、及2.6克（8.0毫莫耳）之2-(1Η-苯并三唑·卜基）-l，l，3,3·四甲脲四氟硼酸鹽（TBTU;Peboc有限公司，英國）溶於75毫升DMF且攪拌15分鐘。然後將溶液混合5.16毫升（3 0毫莫耳）之N-乙基二異丙胺與5· 93克（8.0毫莫耳）之實例20b)所述之胺，而且在室溫攪拌ι·5日。為了加工，真空 -102- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170

五、發明説明（抽出溶劑直到達到乾燥狀態，反如此得到之殘渣然後在矽膠上層析（移動溶劑：二氯曱烷/乙酸乙酯30 : 1 ;層析使用連續增加乙酸乙酯比例之溶劑梯度實行）。產率· 9.70克（理論之88.0%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計算：C 52·29 Η 4·97 N 3.05 F 23.43 S 2.33 實測：C 52.33 Η 4.95 Ν 3.12 F 23.50 S 2·3 0 b) 6-N-[l-〇-a-D-(5·羰基）_ 戊基-2,3,4,6_四-〇_苄基_甘露哌喃糖）-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基）_胺基]-乙醯基離胺酸古將9_0克（12.40毫莫耳）之實例21a)製造之化合物溶於15〇毫升甲醇。然後加入2.48克（62.0毫莫耳）之氫氧化納於15毫升蒸餾水之溶液，而且其在5(rc攪拌3小時。在反應期間後 ,藉薄層層析術檢查，在上述反應時間後已定量地發生甲酯皂化。將其真空蒸發至乾燥狀態，殘餘之殘渣溶於3〇〇毫升乙酸乙酯，及有機相以各1〇〇毫升稀檸檬酸水溶液萃取 2次。在以硫酼鈉乾燥後，將其過濾及真空蒸發至乾燥狀態。知到之殘渣在矽膠上層析（移動溶劑··正己烷/氣仿/異丙醇25 : 10 : 1)。得到1 5 88克（理論之93·9%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計算·· C 51.95 Η 4.88 Ν 3·08 F 23.67 S 2.35 實測：C 51·99 Η 4.91 Ν 3.09 F 23.70 S 2.33 -103- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(2i〇X297公茇) # 裝訂線 1243170 A7

c) 6 Ν [1·〇·α_〇·(5 -羰基）-戊基-甘露喊喃糖）2n_[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基）_胺基]_乙醯基_L_離胺酸

將13.0克（9.52毫莫耳）之實例21b)之標題化合物溶於包括150毫升2-丙醇與25毫升水之混合物，及將其混合1〇克 Pearlman觸媒（10%Pd於活性碳上）。其在1大氣壓力之氫壓及室溫氫化12小時。將觸媒過濾，將濾液真空蒸發至乾燥狀態。得到之殘渣在矽膠上層析（移動溶劑··正己烷/氣仿/ 異丙醇15 : 1〇 ·· 1)。得到9〇9克（理論之％ 1%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：裝计异：C37.10H4.22N4.19F32.18S3.10 貫測·· C37.09H4.21N4.19F32.20S3.13 d) 6-Ν·[1-〇«·α-[)-(5-羰基）-戊基-甘露喊喃糖）-2N-[2_(N_ 乙基-N-全氟辛基續醯基）_胺基卜乙醯基離胺酸羥基-丙-3-基-[1，4,7-參（羧化甲基四氮環十二 •10-基]卜醯胺Gd錯合物

在40 C將7.93克（7.91毫莫耳）之實例21c)之標題化合物溶於75毫升二曱基亞砜，及其混合丨〇〇克（8 7〇莫耳）之N_ 私基琥拍酿亞胺。將其冷卻至室溫，及加入總共1 795克 (8·70毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺。其在2〇艺攪拌i小時然後在40 °C攪拌4小時。然後在此溫度在1〇分鐘内逐滴加入包括4.53克（7·91毫莫耳）之ι〇-(2-羥基-3-胺基丙基）·4,7，10-參（幾甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷之釓錯合物[製造參考 • WO 97/02051專利]於20毫升二甲基亞颯之溶液。其在 -104 102 1243170 五、發明説明（ 4〇°C授拌1小時，㈣在室溫㈣過夜。如此得到之懸浮液然後混合足量包括丙_/2•丙醇（2 : 1}之混合物，直到上述標題化合物之沈殺完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMIC〇N(R} γΜ·3超濾膜 (遮斷點：3，_ Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率·· 9.71克（理論之78·8%)如無色凍乾物。 Η20含量（Karl-Fischer) : 6.65%。元素分析（相對於無水物質）·· 計算：C 36·97 Η 4·52 N 7.19 F 20.71 Gd 10.08 S 2.06 實測：C 37·02 Η 4.50 N 7.22 F 20.69 Gd 10.08 S 2.09 實例22 a) 6·Ν-{4-[2,3-貳-(N，N-貳（第三丁氧基羰甲基）_胺基 > 丙基l·苯基卜3-嘮-丙醯基-2-N-(l-a-D-羰甲基-甘露哌喃糖） -L-離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基哌畊]-醯胺將5·25克（7·72毫莫耳）之1-(4-羧曱氧基苄基）-EDTA之四第二丁酯（文獻：美國專利4622420)與781毫克（7.72毫莫耳）之二乙胺溶於50毫升二氣甲烷。在_15°c，在5分鐘内逐滴加入包括1.16克（8·5毫莫耳）之氣甲酸異丁酯於丨〇毫升二氣 f烧之溶液，及其在-15°C攪拌又20分鐘。然後將溶液冷卻至-25°C，及在30分鐘内逐滴加入包括7〇7克（7·72毫莫耳）之實例10e)之標題化合物與2.12克（2 1.0毫莫耳）之三乙胺於7 0毫升四氫呋喃之溶液，繼而在_丨5 °c攪拌再3 〇分鐘然後在室溫持續搜拌過夜。為了加工，真空抽出溶劑，及殘餘 105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）裝訂線 1243170 A7 B7 五、發明説明（1〇3 ) 之油狀殘渣溶於250毫升氣仿。氣仿相以各loo毫升之1〇〇/〇氣化錄水 >谷液萃取2次’有機相以硫酸儀乾燥，及將其真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷 /乙醇-20 : 1)。產率：9.60克（理論之79.0%)之無色非常黏之油。元素分析：計算：C 46·39 Η 5.55 N 5.32 F 20.45 S 2.03 實測：C 46.42 Η 5·51 Ν 5·29 F 20.49 S 2·〇9 b) 6_1^-{4-[2,3-貳-(1^，>1-貳（竣甲基）-胺基）-丙基]-苯基卜3· 呤-丙醯基-2-N-(l-a-D-羰曱基-甘露哌喃糖離胺酸 -[1-(4-全氟辛基續醯基）-喊畊]_醯胺將9.0克（5·70毫莫耳）之實例22a)製造之化合物溶於150 毫升甲醇。然後加入4.0克（100.0毫莫耳）之氫氧化鈉於25毫升蒸鶴水之溶液，及其在60°C攪拌6小時。在反應期間後，藉薄層層析術檢查，在上述反應時間後已定量地發生四第三丁酯之皂化。將其真空蒸發至乾燥狀態，將殘餘之殘渣加熱溶於50毫升二甲基亞砜，然後混合足量包括丙酮/乙酸乙醋（1 : 1)之混合物，直到上述標題化合物之沈澱完成，然後將沈澱吸出，以乙酸乙酯再清洗，乾燥，溶於水中，以1當量濃度氫氣酸將產物溶液之pH設為3.5，過濾可能存在之不溶成分，及濾液以AMICON(R) YM-3超濾膜（遮斷點 :3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率：6.76克（理論之87.6%)如無色凍乾物。 -106- 本纸張尺度適用中S目家料(CNS) A4規格(210X297公釐) ---- 1243170 A7 B7 五、發明説明（104 ) H20含量（Karl-Fischer): 3.30%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 39·89 Η 4.09 N 6.20 F 23.84 S 2.37 實測·· C 39.92 Η 4.15 Ν 6.22 F 23.92 S 2.29 c) 6-Ν-{4-[2,3-貳-(Ν，Ν-貳（羧化甲基）·胺基）-丙基]-苯基} -3·嘮-丙醯基-2-N-(l-a-D-羰曱基·甘露哌喃糖）-L-離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）-喊畊]-醯胺Μη錯合物二納鹽在沸騰加熱將3.0克（2.22毫莫耳）之實例22b)之標題化合物溶於150毫升水/乙醇（3: 1)混合物，而且在⑽它分批混合〇 · 2 5克（2 · 2 2耄莫耳）之碳酸猛（11)。然後將如此得到之反應溶液回流5小時。在冷卻至室溫後，將溶劑混合物完全真空抽出，及將殘餘之殘渣溶於包括200毫升蒸餾水/正丁烷（1 :1)之混合物。在劇烈地攪拌時，藉由混合1N氫氧化鈉溶液將pH設為7·2。在正丁醇完全真空抽出後，殘餘之水相以 AMICON(R) ΥΜ-3超濾膜（遮斷點：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率：3.19克（理論之99.0%)如無色凍乾物。 H2〇含量（Karl-Fischer): 5.08%。元素分析（相對於無水物質）：計算·· C 37.23 Η 3.54 F 22.25 Μη 3.78 N 5.79 Na S 2.21 實測：C 37.30 Η 3·49 F 22.29 Μη 3.81 Ν 5·76 Na 3·19 s 2.18 •107-

1243170 A7 B7 五、發明説明（1〇5 實例23 a) 3-苄氧基羰基胺基-戊二酸-[丨―（‘全氟辛基磺醯基）_哌畊]-單醯胺

將25.0克（94.96毫莫耳）之3-N-(芊氧基羰基）·戊二酸-酐 [依照 Hatanaka，Minoru ; Yamamoto, Yu-ichi ; Nitta，Hajime ;Ishimaru，Toshiyasu之 TELEAY ; Tetrahedron Lett. ; EN ;22 ; 39 ; 1981 ; 3883-3886合成]於150毫升無水四氫呋喃之攪拌溶液逐滴攪拌混合53.97克（95.0毫莫耳）之丨_全氟辛基續醯基哌畊於1 5 0毫升四氫呋喃之溶液，將如此得到之反應溶液回流1 2小時。在冷卻至室溫後，將其蒸發至乾燥狀態，及殘餘之油狀殘潰在石夕膠上使用二氯曱烧/2_丙醇（2〇 :1)作為溶離劑而純化。產率：75.80克（理論之96.0%)之上述標題化合物於無色黏油形式。元素分析：計算：C 36.11 Η 2.67 Ν 5·05 S 3.86 F 38,84 實測：C 36.12 Η 2.61 Ν 5.08 S 3.88 F 38.82 b) 3-知基-戊二酸-[ΐ-(4·全氟辛基續醯基）_味畊]•單醢胺將3 1.50克（37.88毫莫耳）之實例23b)製造之化合物溶於包括300毫升乙醇，混合2.5克Pearlman觸媒（Pd 20%，c)，及在1大氣壓力之氫壓氫化直到達到定量之氫吸收^將觸媒吸出’其以乙醇再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如泛白-黃色黏油。產率：25.22克（理論之95.5%)。

1243170 A7 B7 五、發明説明（1〇6 ) 元素分析：計算·· C29.28H2.31N6.03S4.06F46.31 實測：C 29.32 Η 2.29 N 6.08 S 4.08 F 46.28 c) 3-N-(l-oc-D-羰甲基-2,3,4,6-四-〇-芊基-甘露哌喃糖）-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）_哌畊卜單醯胺在室溫將21.52克（18.96毫莫耳）之1-羧甲氧基-2,3,4-四 -0-芊基-α-D-甘露哌喃糖苷[如專利de 197 28 954 C1所述而製造]溶於100毫升無水二曱基曱醯胺且在〇°C混合2.56 克（22.2毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺，繼而4.55克（22.2毫莫耳）之^一 $衣己基^ ^一酿亞胺。在〇C 60分鐘及22 °C 3小時之反應時間後，將不溶之二環己基脲過濾，及在〇°C將如此得到之上述標題化合物之透明活性酯溶液緩慢地逐滴加入 13.22克（1 8.96毫莫耳）之實例23b)之標題化合物溶於1〇〇毫升二甲基曱醯胺之攪拌溶液。在室溫12小時之反應時間後 ’將溶劑真空抽除，殘餘之殘渣溶於3 〇〇毫升乙酸乙酯，將尿素過濾，及有機濾液以各1 00毫升飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次及以1 0 0宅升1 〇 %檸檬酸水溶液清洗1次及以2 〇〇毫升水清洗1次。在有機相以硫酸納乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙醋/正己烷（1 : 15)作為溶離劑而純化。產率：21.39克（理論之88.3%)之上述標題化合物如無色強黏性油。元素分析：計算：C 49.81 Η 4.10 N 3.29 F 25.27 S 2.51

裝訂

-109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243170五、發明説明（107 A7 B7 實測：C49.89H4.11N3.32F25.22 S2.51 d) 3-N-(l-a-D-羰甲基-甘露哌喃糖戊二酸•全氟辛基續醒基辰畊]·單醯胺將19.55克（15.30毫莫耳）之實例23c)之標題化合物溶於包括250毫升2-丙醇與25毫升水之混合物，及將其混合15 克Peadman觸媒（i〇% Pd於活性碳上）。其在室溫及1大氣壓力之氫壓氫化12小時。將觸媒過濾，將濾液真空蒸發至乾燥狀態。得到之殘渣溶於2〇〇毫升曱醇，及反應產物藉由混合總共8 0 0耄升二乙驗而沈澱。在抽出如此得到之固體後，後者在40C真空乾燥。產率：17.49克（理論之97.5%)如非晶固體。元素分析：計算·· C 32.73 Η 3·08 N 4.58 S 3.49 F 35.20 實測：C32.68H3.15N4.55S3.50F35.17 e) 3-N_(l-a-D-羰甲基-甘露喊喃糖）·戊二酸]ι_(4·全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺-5-N-{2-羥基丙-3-基-[1，4,7-參 (羧化曱基）-1，4,7，10-四氮環十二-10-基]醯胺Gd錯合物在40 t將14.43克（15.84毫莫耳）之實例23d)之標題化合物溶與0.67克無水氣甲鋰（15.84毫莫耳）溶於1〇〇毫升二甲基亞颯同時攪拌，而且在此溫度混合總共1.82克（15 84毫莫耳）之N -經基J0酿亞胺及1 〇 - (2 -經基-3 -胺基丙基）-4，7，1 〇參（羧甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷之釓錯合物[製造參考 :WO 97/0205 1專利]於50毫升二甲基亞砜之溶液。在冷卻 -110-

裝訂線

1243170

至室溫後，反應混合物混合3 27克（15 84毫莫耳）之n，n，·二環己基羰二醯亞胺，及其在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈殿吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過滅，及濾液以AMICON⑻YM-3超濾膜（遮斷點：3,〇〇〇 Da)除鹽，而且同時去除在此情形可能仍存在之低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率：18.71克（理論之80.2%)如無色凍乾物。 H2〇含量（Karl-Fischer) : 4.87%。元素分析（相對於無水物質）：

計算：C 34.24 Η 3.83 N 7.61 F 21.92 S 2.18 Gd 10M 實測：C 34·26 Η 3·79 N 7.58 F 21.87 S 2.18 Gd 1〇 68 實例24 4 1，7-貳（卞氧基羰基）-4-{3-吟_戊烷_1，5-二羧酸_1_醯基 -5-[l-(4-全氟辛基磺醯基）_哌畊]•醯胺m〇_[2,6_n，n，_ [貳（l-0-a-D-(2-羰曱基-之^/…-四…-苄基-甘露哌喃糖）]· 1-離胺酸基-1，4,7，10-四氮環十二烷在〇°C及在氮大氣下，將溶於250毫升四氫呋喃之33 〇4克 (25.0毫莫耳）之實例18c)之標題化合物加入包括27 〇克 (24.4毫莫耳）之實例15a)製造之第二胺於包括15〇毫升四氫咬锋與丨5毫升氣仿之混合物之溶液。然後在分批加入總共18.0克（36.6毫莫耳）之EEDQ [2_乙氧基_丨_乙氧基羰基 -1，2-二氫峻啉]，及使其在室溫攪拌過夜。然後將真空蒸發而濃縮，及殘餘之油在矽膠上層析（移動溶劑··正己烷/異 • 111 · ¥紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) ---- 1243170 A7 B7 五、發明説明（1〇9 ) 丙醇25 · 1)。知到45·87克（理論之78.0%，相對於使用之第二胺）之標題化合物於無色油形式。元素分析：計算：C59.30H5.39F 13.40 N4.65S 1.33 實測：C 59.32 Η 5.37 F 13.37 Ν 4·70 S 1.34 b) 1 {3-呤-戊烷_ι，5-二羧酸_；μ醯基-5_[le(4_全氟辛基磺醯基）_哌畊]-醯胺}-7-[2,6-N，N’-[貳（l-0-oc-D·羰甲基-甘露喊喃糖）]-L-離胺酸基·ι，4,7，1〇 -四氮環十二燒將24.1克（1〇·〇毫莫耳）之實例24a)之標題化合物溶於25〇亳升乙醇及混合1.4克Pearlman觸媒（Pd 20%，〇。將其氫化直到達到定量之氫吸取，然後將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到之產物如泛黃色極黏性油。產率：12.80克（理論之90.1%)。元素分析：計算：C 39·72 Η 4.89 F 22.73 N 7.88 S 2.26 實測·· C 39.72 Η 4.87 F 22.77 Ν 7.90 S 2.24 (〇1-{3-吟-戊烷-1，5-二羧酸-1-醯基-5-[1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺}-7-[2,6-队：^，-[貳（1-0-〇^0-羰甲基-甘露哌喃糖）]-L-離胺酸基-4，10-貳[1，4,7-參（羧化甲基） -10-(3^号-4-氧巧-曱基-5-基-戊醯基）]-1，4,7，10-四氮環十二烧二亂錯合物在40 C將5 ·54克[8·8毫莫耳；相對於使用之實例24b)之胺成分為2.2莫耳當量]之專利申請案DE 197 28 954 C1，實例 112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（110 ) 31h)所述之10-(4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮丁基）-l，4,7，l〇-四氮環十二烧-1，4,7-三乙酸之Gd錯合物 '及無水氣化鐘（0.37 克，8.8毫莫耳）溶於60毫升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且在此溫度混合總共1. 〇 1克（8.8毫莫耳）之N -經基琥珀酿亞胺與5.68克（4.0毫莫耳）之實例24b)之標題化合物，其溶於 40毫升無水二甲基亞颯。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合1.82克（8.8毫莫耳）之N，N，_二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMICON(R)YM-3超遽膜 (遮斷點· 3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率· 8.52克（理論之8〇·6%;相對使用之二胺成分）如無色康乾物。 Η20含量（Karl-Fischer): 6.09%。元素分析（相對於無水物質）：計异·· C 38.61 Η 4.76 N 9.53 F 12.21 Gd 11.89 S 1.12 實測：C 38.57 Η 4.82 N 9.52 F 12.21 Gd 11.93 S 1.15 實例25 a) 1，7-貳（卞氧基羰基）-4-{3号-戊烷-丨，％二羧酸醯基 -5-[1-(4-全氟辛基磺醢基）-哌畊]-醯胺}-1〇-{2,6-队1^·-貳（1-0· a -D-(5-羰基）戊基-2,3,4,6-四- O-芊基-甘露泰喃糖）}-L-離胺酸基4,4,7，1〇_四氮環十二烷在〇°C及在氮大氣下，將溶於250毫升四氫呋喃之35.80克 -113-

1243170 A7

毫莫耳)之實例l7e)之標題化合物妓1"2升乳仿之混合物之溶液。然後在°°c分批加入總 :二1(36·6 t莫耳）之EEDQ[2_乙氧基小乙氧基幾基，一虱喹啉]，及使其在室溫攪拌過夜。然發而濃縮，及殘餘之油切膠上層析（移動溶劑/、正真己烧/ f丙醇20 · 1)'得到竹以克（理論之⑼⑽，相對於使用之第二胺）之標題化合物於無色油形式。元素分析：計算：C 60·47 Η 5·79 F 12.80 N 4.44 S 1.27 實測：C 60.52 Η 5.77 F12.77 Ν 4.50 S 1.30 b) 1-{3·π -戊烷-ΐ，5-二羧酸醯基_5_[1-(4•全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺卜7-[2,5·ν，ν，-貳（1-〇_ α _D_(5•羰基）_戊基-甘露哌喃糖）]-1^離胺酸基-1，4,7，10-四氮環十二烷將25.2克（1〇.〇毫莫耳）之實例25a)之標題化合物溶於250 毫升乙醇及混合1.8克Pearlman觸媒（Pd 20%，C)。將其氫化直到達到定量之氫吸取，然後將觸媒吸出，以乙醇完全再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到之產物如泛黃色極黏性油。產率：14.11克（理論之92·5%)。元素分析：計算：C49.60 H7.20F21.17N7.34S2.10 實測·· C 49.62 Η 7.17 F 21.20 Ν 7.3 0 S 2.14 c) 1-{3-吟-戊烷·1，5-二羧酸-1-醯基-5-[1-(4_全氟辛基磺醯 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X 297公釐)

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1243170 A7 ___B7 五、發明説明（112 ) 基）-旅_]-酸胺{-7-[2,6-队>}’_寶4(1-〇-^_0-(5-幾基）-戊基-甘露喊喃糖）]-L-離胺酸基-4，10-系[154,7-參（幾化甲基）-10-(3-口号-4-氧-5-甲基-5-基-戊醯基）]_1，4,7,10-四氮環十二烷二釓錯合物在40°C將5.54克[8.8毫莫耳；相對於使用之實例25b)之胺成分為2·2莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 C1，實例 3 111)所述之10-(4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮丁基）-147，1〇-四氮環十二烷-1，4,7-三乙酸之Gd錯合物、及無水氣化鋰（〇 37 克，8.8毫莫耳）溶於60毫升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且在此/孤度混合總共1.〇 1克（8 · 8毫莫耳）之N_經基號珀醯亞胺與6.10克（4.0毫莫耳）之實例25b)之標題化合物，其溶於 40毫升無水二甲基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合1·82克（8.8毫莫耳）之N，N，-二環己基羰二醯亞胺及在室溫授拌1 2小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以A]VIic〇N(r)YM-3超濾膜 (遮斷點：3,0〇〇 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率· 9.2 6克（理論之84.0% ;相對使用之二胺成分）如無色凍乾物。 H2〇含 1 (KarNFischer) : 5.89%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 40.52 Η 5.16 N 9.15 F 11.72 Gd 11.41 S 1,16 實測·· C 40.57 Η 5.20 Ν 9·12 F 11.69 Gd 11.43 S 1.18 -115-

1243170五、發明説明（113 A7 B7 實例26 a) 6-N-第三丁氧基羰基·2·Ν-芊氧基羰基離胺酸-[^(心全氟辛基磺醯基）·哌畊]-醯胺將19.02克（50.0亳莫耳）之（^;^-(芊氧基羰基）4^，-(第三丁氧基羰基）-L·離胺酸（商業得自Bachem公司）溶於15〇毫升四氫呋喃。在0eC逐滴加入溶於75毫升四氫呋喃之8·31克 (50.0毫莫耳）之羰基二咪唑及5〇3克（5〇〇毫莫耳）之三乙胺 ’而且攪拌在此溫度持續1〇分鐘。然後在〇〇c逐滴加入48 42 克（50.0毫莫耳）之全氟辛基磺醯基-哌畊與5 〇3克（5〇〇毫莫耳）之三乙胺於250毫升無水四氫呋。南之溶液。在攪拌過夜後，將四氫吱喃真空抽除，及殘餘之油在石夕膠上層析（移動溶液：正己烷/異丙醇15 : 1)。得到49.48克（理論之80.4%，相對於使用之第一胺）之標題化合物於無色油形式。元素分析（相對於無水物質）·· 計算：C 40·01 Η 3.79 N 6.02 F 34.70 S 3.45 實測·· C 40.07 Η 3.82 Ν 6.02 F 34.67 S 3.48 b) 2-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基磺醯基）_胺基乙醯基離胺酸-甲酯將30.0克（32.2¾莫耳）之實例26a)之標題化合物溶於3〇〇毫升異丙醇且混合1.5克Pearlman觸媒（20%氫氧化鈀於碳上）。在室溫將其氫化10分鐘，反應期間後藉薄層層析術檢查’芊氧基幾基保護基之氫解分離定量地進行，即使是在上述反應k間後。將觸媒過遽，及過濾液真空蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘渣在矽膠上層析（移動溶液：正己烷/異丙

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-116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 114 五、發明説明（醇；25 : 1)。得到25· 13克（理論之98 _0%)之標題化合物於無色油形成。元素分析：計算：C 34.68 Η 3.67 F 40.55 N 7.03 S 4.03 實測：C 34.72 Η 3.70 F 40.60 Ν 7.01 S 3.98 c) 6-Ν-第三丁氧基羰基-2-N-[l-S- a -D-(2-羰基乙基 -2,3,4,6-四-0-乙醯基-甘露喊喃糖]-1^-離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺將15.53克（35.60毫莫耳）之3-(2,3,4,6-四-〇-乙酿基.1_硫_ a -D -甘露喊喃糖基）-丙酸經基琥醯亞胺酯（依照j Haensler 等人之 Bioconjugate Chem. 4， 85，（1993);

Chipowsky，S.與 Lee，Υ· C. (1973)iSynthesisofi-Thio-aldosides; Carbohydrate Research 31，339-3 46製造）、及 3·6〇克（3 5.60毫莫耳）之三乙胺溶於300毫升無水四氫呋喃。在冷卻至-1 5 C至-20 °C後，在此溫度緩慢地逐滴加入4·92克 (35.60¾莫耳）之氯曱酸異丁醋於75毫升無水四氫咬之溶液同時攪拌，而逐滴加成速率可以不超過_ 1 〇艽之内溫之方式選擇。在-15°C 15分鐘之反應時間後，然後緩慢地逐滴加入 28·35克（3 5.60毫莫耳）之實例22b)之標題化合物與3.60克 (35.60毫莫耳）之三乙胺於2〇〇毫升無水四氫呋喃之2〇。〇溶液。在-1 5 °C 1小時及在室溫2小時之反應時間後，將反應溶液真空蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘渣溶於25〇毫升乙酸乙酿且以各1 00毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及以200毫升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空 -117· 本紙張尺度通财g时料Ws)織格_Χ297公羡〉裝訂線 1243170

抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/正己烧（1:2 5)作為溶離劑而純化。產率：34.21克（理論之791%)之上述標題化合物如無色黏性油。兀素分析· 計算：C 39.54 Η 4·23 N 4.61 F 26.58 S 5.28 實測·· C 3 9.49 Η 4·21 Ν 4.59 F 26.52 S 5·31 d) 6-Ν-第三丁氧基羰基·2善n:s- α _D_(2_幾基）乙基·甘露哌喃糖]-L-離胺酸·π_(4_全氟辛基磺醯基）_哌畊]_醯胺將29.93克（24.64毫莫耳）之實例25c)之標題化合物懸浮在300毫升無水甲醇且在5它混合催化量之甲氧化鈉。在室溫3小時之反應時間後，即使是反應期間間之薄層層析檢查 (溶離劑：氣仿/曱醇9 ··丨）顯示定量反應。為了加工，透明反應溶液藉由混合Amberlite⑻IR12〇(H +形式陽離子交換樹脂而中和，將交換劑吸出，以甲醇再清洗，及真空抽除如此得到之甲醇濾液直到達到乾燥狀態。得到之非晶殘^ 在矽膠上使用2-丙醇/乙酸乙酯/正己烷（1 :丨·· 15)作為溶離劑藉層析術純化。 ^ 產率：23.42克（理論之90·8%)之無色黏油。元素分析：計算：C 36.72 Η 4.14 N 5.35 F 30J5 S 實測·· C 3 6.69 Η 4.11 N 5.35 F 3 0.82 S 6.1 1 e) α _D(2-羰基）_乙基·甘露哌喃糖]_L·離胺酸 -118-

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-[1-(4-全氟辛基續醯基）_喊畊卜酿胺在〇°C將20.93克（20.0毫莫耳）之實例26d)之標題化合物溶於包括50毫升三氟乙酸與100毫升二氣甲烷之混合物同時劇烈攪拌，而且在此溫度攪拌1 〇分鐘。然後將其真空蒸發至乾燥狀態，及殘渣溶於150毫升水。藉由逐滴加入2莫耳濃度氫氧化鈉水溶液將此產物水溶液之pH設為9 5。產物水溶液以AMICON(R)YM-3超濾膜（遮斷點：3,000 Da)除鹽，而且同時去除在此情形可能仍存在之低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率·· Π·79克（理論之94.2%)之自由胺如無色凍乾物。 Η20含量（Karl-Fischer): 3.09%。元素分析（相對於無水物質）：計算·· C 34.26 Η 3·73 N 5.92 F 34.12 S 6.77 實測：C 34.26 Η 3·79 Ν 5.88 F 34.07 S 6.80 f) 2-N-[l-S - a -D-(2-羰基）·乙基-甘露喊喃糖卜參（竣化甲基）-10-(3-嘮-4-氧-5-曱基-5-基-戊醯基）]_ ^々，，⑺-四氮環十二烷卜^離胺酸^卜^-全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺釓錯化合物在40艽將5.54克[8.8毫莫耳，相對於使用之實例26勾之胺成分為2.2莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 C1 ,實例 3 lh)所述之10-(4-羧基-1-曱基-2-氧-3 -氮丁基）-i，4,7，l〇-四氮環十二烧-1，4,7-三乙酸之Gd錯合物、及0 37克之無水氣化鉀（8.8毫莫耳）溶於60毫升無水二甲基亞碱同時攪拌，而且在此溫度混合總共1.01克（8.8毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞 119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243170

胺與3.78克（4_〇毫莫耳）之實例26e)之標題化合物，其溶於 40笔升無水二曱基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合1·82克（8·8毫莫耳）之n，N，-二環己基羰二醯亞胺及在室溫授摔12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈殿吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMICON(R)YM-3超濾膜 (遮斷：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷束乾燥。產率：5.17克（理論之83·0〇/〇)如無色凍乾物。 Η2Ο含量（Karl-Fischer) : 4.43%。元素分析（相對於無水物質）·· 計算·· C 35.45 Η 4.07 N 8.09 F 20.72 Gd 10.09 S 4.11 實測：C 35.50 Η 4·01 N 8.12 F 20.68 Gd 10.13 S 4·14 實例27 a) 6-N-亨氧基羰基_2-N•(卜-Dj炭曱基-2 3 4,6-四-〇_ 爷基葡萄哌喃糖）離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）_哌啩]-醯胺將8.02克（13.4毫莫耳）之專利申請案〇Ε 197 28 954 C1 , 實例46a)所述之標題化合物[丨·（羧甲氧基-2,3,4,6-四-〇_; 基-/3 -D-葡萄哌喃糖]與3 24克（2814毫莫耳）之基琥珀酿亞胺溶於100毫升二甲基曱醯胺，及在〇。〇分批混合總共 5.80克（28.14毫莫耳）之N，N，-二環己基羰二醯亞胺。其在此溫度攪拌再3小時。將冷卻至〇它之1113克（13 4毫莫耳）之貫例1 c)之標題化合物溶於5〇毫升二曱基甲醯胺之溶液逐 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243170

滴加入如此製造之活性酯溶液，並且在ot：攪拌2小時及在室溫攪拌12小時。為了加工，將沈澱之二環己脲過濾，然後真空抽出溶劑直到達到乾燥狀態。如此得到之殘渣然後在矽膠上層析（移動溶劑：二氣曱烷/乙醇2〇 : i ;層析使用連續增加乙醇含量之溶劑梯度進行）。產率· 12.67克（理_之67.0%)之標題化合物於無色強黏性油之形式。元素分析：計算：C 52.77 Η 4·50 N 3.97 F 22.89 S 2.27 實測：C 52.75 Η 4·61 Ν 3·98 F 22.94 S 2·26 b) 2·Ν-(1-0-召-D-羰曱基葡萄哌喃糖）L_離胺酸_[卜（4·全氟辛基續醯基）-旅呼]-酿胺將11.52克（8.17毫莫耳）之實例27a)製造之化合物溶於 100毫升乙醇，混合0.5克Peadman觸媒（Pd 20%，〇，及在室溫在氫壓下（1 atm)氫化直到不再觀察到氫吸收。將觸媒吸出，其以乙醇完全再清洗（在各情形以約4〇毫升清洗3次）及真空蒸發至乾燥狀態。得到.標題化合物如強黏性無色油。產率：7.36克（理論之98·4°/〇)。元素分析：計算：C 34.07 Η 3·63 Ν 6.11 F 35.24 S 3.50 實測：C 34.11 Η 3·59 Ν 6.08 F 35.23 S 3.52 c) 2-Ν-(1-0-点-D-叛甲基-葡萄喊啥糖）-6-Ν-[1，4,7 -參（敌化曱基）-10-(3-口号-4 -氧-5 -曱基-5-基-戊醯基）]·ι，4,7 ι〇_ 四氮環十二烧]離胺酸- [1-(4-全氟辛基續酿基）_喊喷] 121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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-醯胺釓錯合物在40C將9.98克[15.84毫莫耳，相對於使用之實例27b) 之胺成分為2.2莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 Cl ’貫例3 lh)所述之10-(4-羧基-卜甲基_2_氧·3·氮丁基） -1，4,7，10-四氮環十二统_1，4,7-三乙酸之〇(1錯合物、及〇.67 克（15.84毫莫耳）之無水氯化鋰溶於8〇毫升無水二曱基亞砜同時授拌，而且在此溫度混合總共1 ·82克（1 5 ·84毫莫耳）之 Ν-羥基琥珀醯亞胺與7.25克（7.19毫莫耳）之實例27b)之標題化合物’其溶於30毫升無水二甲基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合3.27克（15.84毫莫耳）之N，N，·二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以 AMICON(R)YM-3超濾膜（遮斷點：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率· 9.11克（理論之83.0%)如無色;東乾物。 H20含量（依照 Karl-Fischer) : 4.02〇/〇。元素分析（相對於無水物質）：計算·· C 35.37 Η 4.02 N 8.25 F 21.13 S 2.10 Gd 10.29 實測·· C 35.42 Η 4.07 N 8.18 F 21.09 S 2.06 Gd 10.34 實例28 a) 2-N-二氟乙酿基離胺酸- [l-(4-全氟辛基續酿基）·旅畊]-醯胺將1〇·〇克（11·46毫莫耳）之實例lb)製造之化合物溶於1〇〇 -122- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)

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!24317〇 A7 B7 五、發明説明（12〇毫升乙醇，混合觸媒（Pd 20% C)，及氫化直到達到定量氫吸取。將觸媒吸出，其以乙醇再清洗及真空洛發至乾燥狀態。得到標題化合物如黏性無色油。產率：8.85克（理論之97.5%)。元素分析：

計算：C 30.31 Η 2·54 N 7.07 F 47.95 S 4.05 實測：C 30·36 Η 2·50 Ν 7·11 F 47.99 S 4.00 b) 2-Ν-三氟乙醯基_6-N-[1-〇-a\D气％羰基）·戊基-2,3,4,6- 四苄基-甘露哌喃糖]-L-離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺

將27·51克（36.6毫莫耳）之實例17c)之標題化合物於15〇毫升二甲基曱醯胺之溶液逐滴加入冷卻至〇°C之包括29.0 克（36.6毫莫耳）之實例28a)之標題化合物與4 〇5克（4〇 26毫莫耳）之三乙胺於100毫升二甲基甲醯胺之溶液。在加成完成時，其在0 °c攪拌在1小時然後在室溫攪拌過夜。將其真空洛發至乾燥狀態，及殘渣溶於300毫升乙酸乙酯。將不溶成分過渡，及濾液以各100毫升之5%鈉鹼水溶液清洗2次。有機相以硫酸鎂乾燥且真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑··正己烷/異丙醇25 : 1}。得到42 〇5克（理論之80.4%)之標題化合物於無色油形成。元素分析：計算：C 50.42 Η 4.51 N 7.96 F 26.59 S 2·24 實測：C 50.38 Η 4.50 Ν 7.91 F 26.62 S 2.20 c) 6-Ν·[1-〇- a -D-(5-羰基）-戊基·2,3,4,6-四 _〇·芊基 _ 甘露 -123-

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哌喃糖]-L-離胺酸-[丨·^-全氟辛基磺醯基卜哌〃井]-醯胺將20.0克（14.0毫莫耳）之實例28b)製造之化合物溶於15〇毫升乙醇。然後加入2.8克(70.0毫莫耳)之氫氧化鈉於25毫升蒸館水之溶液，及其在飢㈣。小時。依照薄層層析圖，此時已定量地發生保護基分離。將其真空蒸發至乾燥狀態，及藉乙醇之重複共蒸餾去除殘量之水。殘潰在矽膠上層析（移動溶液：正己烷/異丙醇：2〇 :丨）。得到16 66克 (理論之89.3%)之標題化合物於無色油形式。元素分析：計异：C52.25H4.91N4.20F24.22S241 實測：C 52.30 Η 4.90 N 4.18 F 24.22 S 2·38 d) 6-Ν-[1-0- α -D-(5-羰基）-戊基甘露哌喃糖]_L•離胺酸 -[1-(4-全氟辛基磺醯基）-喊，井卜醯胺將1 5.0克（1 1.25毫莫耳）之實例28c)製造之化合物溶於 150毫升包括乙醇與水之10 :丨混合物，及其混合1〇克 Pearlman觸媒（Pd 20% C)。然後在室溫及在！大氣，壓力之氮壓下氫化直到達到定量氫吸取。將觸媒吸出，其以乙醇/水 (10 ·· 1)完全再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如黏性無色油。產率·· 10.77克（理論之98.4°/0)。元素分析：計算：C 37.04 Η 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30 實測：C 37.06 Η4.20Ν 5.18 F 33.19 S 3.30 e) 6·Ν-[1-0- a -D-(5-羰基）-戊基-甘露哌喃糖卜2_ν_[μ，7· -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 _____ B7 五、發明説明（122 ) 參（羧化甲基）-10(3呤氧j甲基-5-基_戊醯基） -1，4,7，10-四氮環十二烷]_L•離胺酸·[卜（4•全氟辛基磺醯基）-旅畊]-醯胺Gd錯合物在40°C將5.54克[8.8毫莫耳；相對於使用之實例28d)之胺成分為2.2毫莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 c卜實例31h)所述之10·(4_羧基-卜曱基·2-氧_3·氮丁基四氮％十一烷-1，4,7-三乙酸2Gd錯合物、及〇37克（88毫莫耳）之無水氣化鋰溶於60毫升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且在此溫度混合總共1.01克（8 8毫莫耳）之沁羥基琥珀醯亞胺與3.89克（4.0毫莫耳）之實例28d)之標題化合物，其溶於 60毫升無水二曱基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合1.82克（8.8毫莫耳）之N，N，_二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以A]y[ICON(R>YM-3超濾膜 (遮斷：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率：4.81克（理論之75·9%)之無色凍乾物。 Η2Ο含量（Karl-Fischer) : 8.98%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 37.15 Η 4.39 N 7.96 F 20.38 Gd 9.92 S 2.02 實測·· C 3 7·27 Η 4·40 N 8.02 F 20.3 1 Gd 10.00 S 1.98 實例29 a) 1，7-貳（芊氧基羰基）·4_(1-〇·^ 幾曱基-2,3,4,6-四-〇_ __-125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 1243170 123 五、發明説明（爷基-半乳喊脅糖）·10]3斗戍烧-1，5-二幾酸醢基 -5_Π-(4-全氟辛基續酿基）_嗓呼]_酿胺卜14,7算四氮環十二烷在代及在氮大氣下，將溶於25〇毫升四氯咬叙μ.的克 (25.0宅莫耳）之實例17e)之標題化合物加人包括η 〇克 (24.4毫莫耳)之實例15a)製造之第二胺於包括15〇毫升四氫呋喃與15毫升氣仿之混合物之溶液。然後在吖分批加入總共18.0克（36.6毫莫耳）之EEDQ[2.乙氧基小乙氧基獄基 -1，2-二氫4啉]，及使其在室溫攪拌過夜。然後將其真空蒸發而濃縮，及殘餘之油在矽膠上層析(移動溶劑：正己烷/ 異丙醇20 . 1)。得到32.1!克（理論之78 〇%，相對於使用之第二胺）之標題化合物於無色油形式。元素分析：計算：C 54.09 Η 4.72 F 19.14 N S 1^0 實測：C 54.12 Η 4.77 F 19.17 Ν 5.03 S 1.90 b) 1-(1-0-万-D-羰甲基_半乳哌喃糖>八{3•呤-戊烷·•二羧酸小醯基-5-[1-(4-全氟辛基磺醯基 >哌畊卜醯胺} -1，4,7，1〇-四氮環十二烷將30.0克（17.77毫莫耳）之實例29a)製造之標題化合物溶於150毫升乙醇及混合3川克以“以⑽觸媒（pd 2〇%，c)。將其氫化直到達到定量之氫吸取，將觸媒吸出，其以乙醇完全再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如泛黃色極黏性油。產率：17.89克（理論之95.1%)。 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 124 1243170 五、發明説明（元素分析：計算·· C36.3〇H4.〇9F3() 5()N 7 94 s3 ()3 實測：C 36.26 H4.12F3〇46N7 9()s3 ()4 c) l-(l-〇U-幾甲基·半乳哌味糖）-7·{3+戍院」，5_二叛酸-1-酿基-5-[1-(4-全氟辛基磺醯基）哌畊]_醢胺} •4，10-貳（1，4,7-參（綾化甲基）_1〇_(3_口号_4_氧-5_曱基_5- 基-戊醯基）-1，4,7，1〇_四氮環十二烷二(3^1錯合物在40 C將5.54克[8.8毫莫耳；相對於使用之實例28d)之胺成分為4·4宅莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 ci，實例3 1)所述之10-(4-羧基-i-甲基_^氧·3•氮丁基^丨，^?，1〇· 四氮環十二烷-1，4,7-三乙酸2Gd錯合物、及〇.37克（8.8毫莫耳）之無水氯化鋰溶於60亳升無水二甲基亞砜同時攪拌，而且在此溫度混合總共l.(H*(8.8亳莫耳）之斗羥基琥珀醯亞胺與2.11克（2.0毫莫耳）之實例29b)之標題化合物，其溶於 25毫升無水二曱基亞砜。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合1.82克（8.8毫莫耳）之N，N，-二環己基羰二醯亞胺及在室溫授拌1 2小日寸。付到之懸浮液然後混合足量丙酮直到上述標題化合物之沈澱完成，將沈澱吸出，乾燥，溶於水中，將不溶之二環己脲過濾，及濾液以AMICON(R)YM-3超濾膜 (遮斷：3,000 Da)除鹽，而且去除低分子量成分。然後將保留液冷凍乾燥。產率·· 3.29克（理論之72.2% ;相對使用之胺成分）如無色凍乾物。 H20含量（KarUFischer): 5.99%。 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂線 1243170

元素分析（相對於無水物質）：計算：C 36.84 Η 4.37 N 9.82 F 14.15 Gd 19.63 S 1·40 實測· C 36.87 Η 4·40 Ν 9.82 F 14.09 Gd 19.59 s 1·38 實例30 a) 3-(1-0- α -〇-2,3,4,6-四基 _甘露哌喃糖）-2-Ν·苄氧基羰基-L-絲胺酸-甲酯將21.42克（39.61毫莫耳）之2,3,4,6_四_〇_爷基1_1^甘露哌喃糖（依照 F. Kong等人之 j Carb〇hydr chem.，16; 6; 1997; 877-890)溶於500毫升無水乙腈。在反應溶液冷卻至 5°C後，在此溫度緩慢地逐滴加入13 23克（59 52毫莫耳）之二氟甲烷％酸-二曱基矽烷酯於3〇毫升乙腈之溶液，繼而包括20.06克（79.21毫莫耳）之N-苄氧基羰基絲胺酸曱酯（商業得自Bachem公司）於50毫升乙腈同時攪拌，而逐滴加成速率可以不超過-10°c之内溫之方式選擇。在室溫15小時之反應時間後，將反應溶液真空蒸發至乾燥狀態。殘餘之殘渣溶於250毫升乙酸乙酯且以各i 〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗2次及200毫升水清洗1次。在有機相以硫酸鈉乾燥後，將鹽吸出，及真空抽除乙酸乙酯。殘餘之油狀殘渣在矽膠上使用乙酸乙酯/正己烧（1 : 5)作為溶離劑而純化。產率：23.60克（理論之76.8%)之上述標題化合物如無色強黏性油。元素分析：計算：C 71.21 Η 6·37 N 1.81 實測·· C 71.19 Η 6·41 Ν 1.79 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱)

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1243170 A7 ____B7 五、發明説明（126 ) b) 3-(1-0- a -D-2,3,4,6-四 _〇_ 芊基-甘露哌喃糖）-2_N•苄氧基幾基· L -絲胺酸將10.0克（12.90毫莫耳）之實例3〇a)製造之化合物溶於包括20毫升甲醇、20毫升水與50毫升四氫呋喃之混合物。然後在室溫加入溶於25毫升蒸餾水之0 47克（19.35毫莫耳）之氫氧化鋰，然後在60°C攪拌6小時。在反應期間後藉薄層層析術檢查（溶離劑：二氣曱烷/曱醇1〇 :丨），在上述反應時間後已定量地發生實例30a)之曱酯之皂化。為了加工，將產物溶液真空蒸發至乾燥狀態，及將殘餘之殘渣加熱（約6〇艺）溶於250毫升乙酸乙酯。然後如此得到之乙酸乙酯相以各5〇毫升15%氫氣酸水溶液清洗2次，及以1〇〇毫升清洗卜欠。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾及真空蒸發至乾燥狀態。殘渣在石夕膠上層析（移動溶劑：正己烷/乙酸乙酯5 :丨）。得到8.4〇克（理論之85.7%)之標題化合物於無色油形式。元素分析：計算：C 70.94 Η 6.22 Ν 1.84 實測：C 70.97 Η 6.30 Ν 1.78 c) 3-(1-0- a -D-2,3,4,6 -四-〇 -芊基-甘露咬喃糖-节氧基幾基絲胺酸-[1_(4-全氟辛基續酿基）_喊畊卜酿胺在〇°C及在氮大氣下，將溶於50毫升四氫呋喃之2〇 57克 (27.0¾莫耳）之依照實例3〇b)製造之羧酸逐滴加入^料克 (24.40毫莫耳）之1-全氟辛基磺醯基哌畊（依照1^196〇3〇33 專利製造），其溶於包括15〇毫升四氫呋喃與15毫升氣仿之混合物。然後在〇°C分批加入總共ΐ8·0克（36.0毫莫耳）之 -129- 本紙張尺度適用巾g S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1243170

1243170 A7 ____ B7_____ 五、發明説明（128 ) 5.7克[9.06毫莫耳；相對於使用之實例3〇d)之標題化合物 (第一胺）相當於1.5莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 C1，實例31h)所述之1〇-(4·羧基· ^甲基-2-氧-3-氮丁基） -1，4,7，10-四氮環十二烷- i，4,7-三乙酸之Gd錯合物於75毫升無水二曱基亞颯之攪拌懸浮液在7〇艽混合〇 68克（15 9毫莫耳）之氣化經。在70°C攪拌3〇分鐘後，將透明反應溶液分批混合總共1.83克（15.9亳莫耳）之N—羥基琥珀醯亞胺，及反應混合物在70 C保持再1小時。在將反應溶液冷卻至丨〇艺後，其混合4.52克（23.85毫莫耳）之二環己基羰二醯亞胺，及在〇°C將反應溶液攪拌又1小時，繼而在22它攪拌12小時。在22°C將如此得到之10-(4-羧基-10•甲基氧氮丁基） 1,4,7,10-四氲環十一烧·1，4,7-三乙酸之Gd錯合物之N·經基琥珀醯亞胺酯溶液逐滴混合4 94克（6〇3毫莫耳）之實例 30d)之標題化合物於15毫升無水二甲基亞砜之溶液，及在室溫攪拌又12小時。為了加工，在22t將反應溶液緩慢地逐滴加入包括250毫升丙酮與250毫升2-丙醇之溶劑混合物中而在1 〇 C 12小時後，標題化合物完全沈積如泛淺黃色油。小心地傾析上清溶離劑混合物，及將油狀產物溶於2〇〇毫升蒸餾水，後者完全地溶解使得得到上述標題化合物之泛淺黃色水溶液。繼而首先以膜濾器將產物水溶液過濾，然後為了除鹽及分離低分子量成分，以γΜ_3超濾膜 (AMIC〇N⑻··遮斷：3，_Da)超濾38。然後將如此得^之保留液冷凍乾燥。產率$ · 6 3克（理論之8 0 · 2 %，相對於使用之實例3 〇 d)之 -131 - 本紙張尺度適财® @家蘇^) A4規格(Ιΐϋ_97公釐) 1243170 A7 ______ Β7 五、發明説明（129 ) 標題化合物）如具有7·65%之水含量之無色凍乾物。元素分析（相對於無水物質）：計算·· C 33.57 Η 3·80 Ν 7.83 F 22.57 Gd 10.99 S 2.24 實測：C 33.57 Η 3.76 N 7.82 F 22·63 Gd 11.06 S 2· 18 實例3 1 a) 6-N-芊氧基羰基_2-N-[〇u_半乳哌喃糖基（1·>4)_葡萄庚醯基]離胺酸_[!-(4-全氟辛基磺醯基 >哌畊ρ醯胺在室溫將O-y? -D半乳哌喃糖基（1->4)葡萄庚内酯 [乳糖醛内酯；依照（a) willianis，τ· J.; Plessas，N. R·， Goldstein，I. J. Carbohydr. Res. 1978, 67, Cl » (b)

Kobayashi，K·; Sumitomo, H·; Ina，Y· p〇iym· j· 1985，17, 567 , (c) Hiromi Kitano、Katsuko Sohda與 Ayako Kosaka之 Bioconjugate Chem· 1995, 6 13 1-134 製造]於 40 毫升無水二曱基亞颯之溶液逐滴加入4.98克（6.0毫莫耳）之實例1〇之標題化合物於40毫升無水二甲基亞颯之攪拌溶液。如此得到之反應溶液然後在401：攪拌1 4小時。為了加工，其在室溫混合500毫升無水2-丙醇，及使用G4玻料吸出產生之無色沈叙且以總共2 5 0毫升無水2 -丙醇完全再清洗。將如此得到之固體溶於300毫升蒸餾水且以YM3-超濾膜（AMICON(R): 遮斷：3,000 Da)超濾總共3次。藉重複3次之超濾過程自所需產物分離過量之乳糖醛内酯及可能仍存在之低分子量成分。繼而將殘留在超濾膜中之殘渣完全溶於3 00毫升蒸館水且冷凍乾燥。 -132- 本纸張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243170 A7

產率·· 6.51克（理論之92 7%)如無色康乾物。元素分析（相對於無水物質）：计异·· C 3 8.98 Η 4.05 N 4.79 F 27.5 8 S 2.74 貫測· C 39.04 Η 4.09 Ν 4.82 F 27.61 S 2.71 、）Ν [〇冷半礼哌喃糖基（^>4)葡萄唐醯基]•離 fe： S欠[1-(4-全氟辛基續醯基）·喊畊卜醯胺 *將5.0克(4.27毫冑耳)之實例31a)製造之化合物溶於1〇〇，升乙醇，混合0.5克Pearlman觸媒（pd 2〇%，c)，及在1大氣壓力之氫壓下氫化直到達到定量氫吸取。將觸媒吸出，將其以乙醇再清洗及真空蒸發至乾燥狀態。得到標題化合物如無色黏性油。產率：4·36克（理論之98.5%)。元素分析：計算：C 34.76 Η 3.99 Ν 5.40 F 3h51 S 3«09 實測：C 34.78 Η 4.04 N 5.34 F 31.51 S 3.15 c) 2-N-[〇- /5 -D-半乳哌喃糖基（1_>4)_葡萄庚醯基]·6_Ν· [1，4,7-參（羧化曱基）-10·(3-ιτ号·4_氧·％甲基_5•基_戊醯基） -1，4,7，10-四氮環十二烷〇(1錯合物在40 C將5.54克[8.8毫莫耳；相對於使用之實例3 ld)之胺成分為2.2毫莫耳當量]之專利申請案de 197 28 954 C1，實例31h)所述之10-(4-羧基·ΐ·曱基_2•氧_3_氮丁基卜丨〆，^-四氮環十二烷-1,4,7-三乙酸之〇4錯合物、及〇37克（88毫莫耳）之無水氯化鋰溶於60毫升無水二甲基亞颯同時攪拌，而且在此溫度混合總共1·01克（8.8亳莫耳）之Ν-羥基琥珀醯亞 -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱·)

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1243170 A7

五、發明説明（131 胺與3.85克（4.0毫莫耳）之實例31b)之標題化合物，其溶於 6〇毫升無水二甲基亞颯。在冷卻至室溫後，將反應溶液混合1·82克（8·8毫莫耳）之N，N’-二環己基羰二醯亞胺及在室溫攪拌12小時。得到之懸浮液然後混合足量丙酮/2_丙醇（i : 1)直到上述標題化合物之沈澱完成，及將沈澱吸出。繼而將如此得到之沈澱溶於300毫升水，及將不溶之二環己脲過濾。濾液以AMICON(R)YM_3超濾膜（遮斷·· 3,〇〇〇Da)超濾3 次。藉實行3次之超濾過程自所需產物分離過量之乳糖醛内酯及可能仍存在之低分子量成分。繼而將殘留在超濾膜中之殘渣完全溶於500毫升蒸館水且冷凍乾燥。產率：4.64克（理論之70.4%)如無色凍乾物。 H2〇含量（Karl-Fischer): 10.08%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 35.70 Η 4.22 N 7.65 F 19^9 (3d S 1J5 實測：C 35.77 H4.nN7.71 F 19.61 Gd9 6() s i 99 實例32 a) 6-N-苄氧基羰基·2_N-(2,3,45，·五羥基己醯基）_l_離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）_哌畊]•醯胺在5〇°C將包括n.45^^4莫耳）之5_葡萄庚内酯於5〇毫升四氫呋喃之溶液逐滴加入包括1〇〇〇克〇2〇 4莫耳）之實例1C)之標題化合物於500毫升無水四氫呋味之溶液。其在60°C攪拌3小時然後在室溫攪拌過夜❶將其真空蒸發至乾燥狀態’及殘潰切膠上層析（移動溶劑：二氣甲院/乙^ =20 : 1) 〇 _ -134-

1243170五、發明説明（132 ) A7 B7 產率：98·37克（理論之82°/❶）之黏油。元素分析：計算：C 38.10 Η 3.70 F 32.02 Ν 5.55 S 3.18 實測：C 38.22 Η 3.79 F 32.02 Ν 5.42 S 3.29 b) 2-Ν-(2,3,4,5-五經基己醢基）-L-離胺酸- [ΐ-(4-全氣辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺將100.9克（100.0毫莫耳）之32 a)之標題化合物溶於2〇〇〇毫升乙醇，及加入10·0克鈀觸媒（10% Pd/Cp其在室溫氩化 12小時。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：87.46克（定量）之無色固體。元素分析：計算：C 32·96 Η 3·57 N 6.41 S 3.67 F 36.93 實測：C 32.91 Η 3·72 Ν 6·34 S 3.50 F 36.78 c) 6-Ν-[1，4,7-參（叛化甲基）]]，4,7，l〇-四氮環十二统 -10-Ν-(戊醯基-3-氮-4-氧-5-甲基-5-基）]-2-Ν-[1_〇- α 羰甲基-甘露哌喃糖]-L-離胺酸全氟辛基磺醯基）-17辰呼]-酿胺，G d錯合物將50.0克（54.55毫莫耳）之實例ie)之標題化合物、6·28克 (54.55毫莫耳）之Ν-羥基琥珀醯亞胺、4 62克（1〇9 〇莫耳）之氣化鋰、與34.35克（54.55莫耳）之1，4,7-參（羧化甲基卜1〇· (幾基-3-氮-4·氧-5-甲基-戍-5-基）-i，4,7，10-izg氮環十二燒，Gd錯合物溶於400毫升二曱基亞砜，同時稍微加熱。在 10C ,加入16.88克（81.8莫耳）之n，N-二環己基羰醯亞胺，然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙鲷中且攪拌

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10分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（RP_18移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率· 75.9克（理論之91.0%)之無色固體。水含量：8.6%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 35.34 Η 4·09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28 實測：C 35.28 Η 4·15 N 8.19 S 2·15 F 21.03 Gd 1〇·14 實例33 a) 6-Ν-φ氧基羰基-2氺（2,3,4,5_五羥基己醯基）1^離胺酸 -[1-(4-全氟辛基續醯基）_喊畊]-醯胺在5(TC將包括21.45克（120.4莫耳）之％葡萄庚内酯於5〇毫升四氫吱喃之溶液逐滴加入包括1〇〇〇克（12〇·4莫耳）之實例le)之標題化合物、及12.18克（12〇 4莫耳）之三乙胺於 500亳升無水四氫呋喃之溶液。其在6〇它攪拌3小時然後在室溫攪拌過夜。然後加入400毫升5%氫氣酸水溶液，在室 art授拌5分鐘，混合氯化納，分離有機相，以硫酸鎮乾燥，將其真空蒸發至乾燥狀態，及殘渣在矽膠上層析（移動溶劑 :二氣甲烷/乙醇=20 : 1)。產率：100.97克（理論之82%)之黏油。元素分析：計算：C 37.58 Η 3.45 F 31.58 N 5.48 S 3·14 實測：C 37.72 Η 3.59 F 31.72 Ν 5.42 S 3·29 5)2七-(2,3,4,5-五經基己酿基）-1^-離胺酸-[1-(4_全氟辛基磺醯基）-哌畊]-醯胺

1243170 A7 B7 五、發明説明（134 將100.9克（100.0毫莫耳）之32a)之標題化合物溶於2〇〇〇毫升乙醇，及加入10.0克鈀觸媒（1〇% Pd/C)。其在室溫氫化 12小時。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：87.46克（定量）之無色固體。元素分析··

計异：C 32.96 Η 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93 貫測：C 32.91 Η 3.72 Ν 6.34 S 3.50 F 36.78 c) 6-Ν-[1，4,7 -參（羧化曱基四氮環十二烷·1〇· Ν-(戊醯基-3-氮氧甲基乃·基）μ2_Ν·[ι 〇-α -D-羰裝甲基·甘露哌喃糖卜L-離胺酸·[i-(4-全氟辛基磺醯基卜哌畊]-醯胺，Gd錯合物

將50.0克（54.55毫莫耳）之實例le)之標題化合物、6.28克 (54.55毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺、462克（1〇9〇莫耳）之氯化鐘、與31.35克（5 4.55莫耳）之1，1,7_參⑽化甲基）-1〇-(羧基-3-氮-4-氧-5-甲基-戊-5-基）-1，4,7，10-四氮環十二烷 Gd。錯合物溶於4〇〇毫升二甲基亞颯，同時稍微加熱。在 10C，加入16.88克（81·8莫耳）之n，N_二環己基羰醯亞胺，然後在至溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙酮中且攪拌 1 〇刀鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（RP-1 8移動溶劑··包括水/乙醇/乙腈之梯度。產率· 75.9克（理論之91 ·〇〇/〇)之無色固體。水含量·· 8.6%。元素分析（相對於無水物質）：

1 算· C 35.34 Η 4.09 N 8.24 S 2·10 F 21.12 Gd 10.28 1243170 A7 B7

實測：C 35.28 Η 4.15 N8.19S2.15F21〇3Gdl〇l4 在實例If之條件下，以葡萄糖或半乳糖取代甘露糖。實例34 a) 6-Ν·辛氧基幾基.2_Ν_π_〇_α 办幾甲基（2,3,4 6，·^〇· 爷基葡萄哌味糖]_L_離胺酸_[W4•全氟辛基磺醯基）_哌畊]-醯胺在0t將4L27克（测.〇毫莫耳）之心二環己基幾二酿亞胺加人包括100.0克（12〇.4莫耳）之實例lc)之標題化合物、72.1克（120.4莫耳汰卜“ _D_m甲基_2 3,4 6•四〇爷基葡萄哌嗔糖、及13.86克（120.4莫耳）2N•經基號抬醯亞胺溶於500毫升二曱基甲酿胺之溶液。其在〇它攪拌3小時然後在室溫搜拌過冑。將沈殿之尿素過將渡液真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氣曱烷/乙醇=2〇: 1)〇產率：136.1克（理論之87%)之黏油。元素分析：计异·· C57_32H4.89N4.31F24.86S2.47 實測·· C 57.48 Η 5.04 N 4.20 F 24.69 S 2·38 b) 2·Ν-[1-〇- α -D_羰甲基葡萄哌喃糖pL·離胺酸乂卜㈠·全氟辛基續酿基）-喊p井]-酿胺將130.0克（100.0毫莫耳）之34a)之標題化合物溶於2〇〇〇毫升乙醇，及加入10.0克鈀觸媒（10% Pd/C)。其在室溫氫化 12小時。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率·· 91.7克（定量）之無色固體。 _____ -138- 本紙張尺度適用中㈣家標準(CNS) A4規格(2i〇X297公嫠) 1243170

136 元素分析：計算：C 34.07 Η 3.63 Ν 6·11 S 3.50 F 35·24 實測·· C 33.92 Η 3.71 Ν 6.02 S 3.42 F 3 5.33 e) 6·Ν[1，4,7-參（羧化甲基）]-ΐ，4,7，10-四氮環十二烷-1〇-Ν-(戊醯基 _3_ 氮-4_ 氧-5 -甲基-5-基）]-2-N-[l-〇- a -D-羰甲基-葡萄哌喃糖]離胺酸-[1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌畊]·醯胺，Gd錯合物

將50.0克（54.55毫莫耳）之實例34b)之標題化合物、6.28 克（54.55毫莫耳）之义羥基琥珀醯亞胺、4 62克（1〇9〇莫耳）之氣化經、與34.35克（54.55莫耳）之1，4,7·參（羧化甲基） -1〇-(羧基氮-4·氧-5-甲基-戊-5-基）-1，4,7，10-四氮環十二院Gd錯合物溶於4〇〇毫升二甲基亞砜，同時稍微加熱。在 10°C ,加入16.88克（81.8莫耳）之N，N-二環己基羰醯亞胺，然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙酮中且攪拌 =分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（Rp_18移動溶劑··包括水/乙醇/乙腈之梯度。

產率：75.9克（理論之91.0%)之無色固體。水含量：8.6%。元素分析（相對於無水物質）·· F 21.12 Gd 10.28 F 21.01 〇d 10.13 計算：C 35.34 Η 4.09 N 8.24 S 2· 1〇實測·· C 3 5.26 Η 4.18 Ν 8.14 S 2.158 實例35 a) 6-N-苄氧基羰基 _2-N-[1-0- _ * 艰〒丞-(2,3,4,6，-四卞基半乳哌味糖]4-離胺酸-n_(4_全氟辛基磺醯基 -139-

1243170

137 畊]·醯胺在〇°C將20.64克（100.0毫莫耳）之N，N_二環己基羰二醯亞胺加入包括50.0克（60·2莫耳）之實例le)之標題化合物、 36.05克（60.2毫莫耳）之 i-〇-a -D-羧甲基 _2,3,4,6-四-〇-芊基葡萄哌喃糖、及6.93克（60.2毫莫耳）之冰羥基琥珀醯亞胺溶於500毫升二曱基甲醯胺之溶液。其在〇t攪拌3小時然後在室溫攪拌過夜。將沈澱之尿素過濾，將濾液真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氣曱烷/乙醇=2〇 :1) 〇產率：68.1克（理論之87%)之黏油。元素分析·· 計算：C 57.32 Η 4·89 N 4.31 F 24.86 S 2.47 實測：C 57.47 Η 5·05 Ν 4.19 F 24.72 S 2.29 b) 2-Ν-[1-〇-α -D-羰曱基半乳哌喃糖•離胺酸^-(4•全氟辛基續醯基）·喊_]•醯胺將65·0克（50.0毫莫耳）之35a)之標題化合物溶於ioqo毫升乙醇，及加入5.0克鈀觸媒（10% Pd/c)。其在室溫氮化12 小時。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：45.85克（定量）之無色固體。元素分析：計算：C 34.07 Η 3.63 N 6.11 S 3·50 F 35.24 實測：C 33.93 Η 3.74 Ν 6.01 S 3.39 F 35.05 c) 6-N[l，4,7 -參（幾化甲基）]·1，4,7，1〇-四氮環十二烧 N-(戊醯基-3-氮-4-氧-5-曱基-5-基）]-2·Ν-[1-〇-α -D·幾 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170

甲基-半乳喊味糖]-L-離胺酸- [1-(4-全氟辛基續酿基） p井]-酿胺Gd錯合物將50.0克（54.55毫莫耳）之實例35b)之標題化合物、628 克（54.55毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺、4.62克（109.0莫耳）之氣化鋰、與34.35克（54.55莫耳）之1，4,7-參（羧化甲基） 1〇·(竣基-3-氮-4-氧-5_曱基-戊-5-基）·1，4,7，10-四氮環十二烷Gd錯合物溶於400毫升二甲基亞砜，同時稍微加熱。在 ’加入16.88克（81.8莫耳）之N，N-二環己基羰醯亞胺，」後在至溫授拌過夜。將溶液倒入3 〇〇 Q毫升丙酮中且擾拌 B分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（Rp_18移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度。產率：37.95克（理論之91.0%)之無色固體。水含量：8.6%。元素分析（相對於無水物質）：計算·· C 35·34 Η 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28 實測：C35.22H4.17N8.18S2.19F20.91Gd 10.12 實例36 a) N -二氟乙酿基麵胺酸-單节g旨將100克（421.5毫莫耳）之L-麩胺酸-單芊酯溶於包括10〇〇毫升二氟乙酸乙酯/500毫升乙醇之混合物，及其在室溫攪掉24小時。將其蒸發至乾燥狀態，及殘渣由二異丙醚結晶。產率：140.47克（理論之96%)之無色結晶粉末。元素分析：計算：C 50.46 Η 4.23 F 17.10 N 4.20 ____-141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐)

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1243170 A7 B7 五、發明説明（139 實測：C 51.35 Η 4.18 F 17.03 N 4.28 b) 2-Ν-三氟乙醯基-L-麩胺酸-單芊酯乃-Ν(甲基） -Ν-2,3,4,5,6-五羥基己基）·醯胺在0°C將8·25克（40毫莫耳）之ν，Ν-二環己基羰二醯亞胺加入包括24.9克（24.08毫莫耳）之實例36a)之標題化合物、2χ 克（24.08毫莫耳）之Ν-曱基麩醯胺酸、與2.77克（24.08毫莫耳）之Ν-羥基琥珀醯亞胺溶於15〇毫升二甲基曱醯胺之溶液。其在〇°C攪拌3小時然後在室溫攪拌過夜。將沈澱之尿素過濾 ’將濾液真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑 :二氯甲烷/乙醇=20 : 1)。產率：109.40克（理論之89%)之黏油。元素分析：计异.C51.43H5.51F13.56N6.66 實測：C 51.22 Η 5.41 F 13.40 N 6.75 c) Ν-三氟乙醯基-L·麩胺酸-Ν-(曱基）-^(2,3,4,5,6-五羥基己基）-醯胺將77.33克（15.15毫莫耳）之36b)之標題化合物溶於5〇〇毫升乙醇，及加入3克鈀觸媒（10% Pd/C)。其在室溫氫化。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：43.0克（定量）之無色固體。元素分析：計算：C 40.01 Η 5.19 F 17.26 N 8.48 實測：C 39.84 Η 5.13 F 17.09 Ν 8·68 d) 三氟乙酿‘基-L-麩胺酸-5-Ν-(甲基）-仏（2,3,4,5,6-五羥基 •142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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己基）-醯胺-[1-(4-全氟辛基磺醯基）_哌畊]—醯胺基哌畊] -醯胺

在〇 C將16.42克（66.4毫莫耳）之EEDq(2·乙氧基-丨^-二氫喹啉-1-羧酸乙酯）加入10.96克（33 2毫莫耳）之實例36勾之標題化合物及18.87克（33·2毫莫耳）之卜全氣辛基續酿基哌畊（依照DE 19603033專利製造），其溶於8〇毫升四氫呋喃，並且在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇2〇 :丨）。產率：28.67克（理論之92%)之無色油。元素分析：裝計算：C 39.61 Η 2.89 F 35.66 Ν 6.19 S 3.54 實測：C 39.68 Η 2.74 F 35.81 Ν 6.13 S 3·40 e) L-麩胺酸-5·Ν(甲基）·Ν_(2,3,4,5,6_五羥基己基）_醯胺 -[1-(4-全氟辛基續醯基）〇辰ρ井]•酿胺

在〇°C將氨氣引入包括28.36克（30.22毫莫耳）之實例36d) 之標題化合物於2 0 0毫升乙醇之溶液中1小時。其然後在〇 C攪拌4小時。將其蒸發至乾燥狀態，及殘渣由水吸附性地沈澱。將固體過濾及真空乾燥（5〇D。產率：24· 19克（理論之95%)之非晶固體。元素分析：計算：C 41· 12 Η 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54 實測：C 41.15 Η 2.83 F 35.78 Ν 6.28 S 3.71 f) Ν-[Μ，7-參（羧化甲基）-1，4,7，1〇_四氮環十二烷·1(Η戊醢基-3-氮-4-氧-5-甲基-5-基）]-L-楚胺酸- (甲基 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明（141 ) (2,3,4,5,6-五羥基己基）-醯胺-5-[1-(4-全氟辛基磺醯基）_ 哌畊]-醯胺，Gd錯合物將20.43克（24.25毫莫耳）之實例36c)之標題化合物、2.79 克（24.25毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺、2.12克（50毫莫耳）之氯化經、與15.27克（24.25毫莫耳）之1，4,7-參（羧化甲基） -1〇-[(3-氮-4-氧-5-甲基-5-基）]-戊酸]-1，4,7，10-四氮環十二烷Gd錯合物溶於200毫升二甲基亞砜，同時稍微加熱。在 l〇°C ’加入8.25克（40毫莫耳）之N，N-二環己基羰醯亞胺，然後在室溫授拌過夜。將溶液倒入3 〇 0 0毫升丙酮中且授拌1 〇分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（矽膠RP-1 8，移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率·· 28.45克（理論之79%)之無色固體。水含量·· 1 1.0%。元素分析（相對於無水物質）·· 計算·· C 34.41 Η 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11·26 實測·· C 34.34 Η 3.98 F 23.29 Ν 9.19 S 2.15 Gd 11.07 實例37 a) 6-N-芊氧基羰基_D•幾甲基-(2,3,4•三_〇4 基-葡萄糖醛酸芊酯]-L-離胺酸-[1-(4_全氟辛基磺醯基）· 哌畊]-醯胺在〇t將4L27克（200.0毫莫耳）之N，N•二環己基幾二酿亞胺加入包括1〇0.0克（120.4莫耳）之實例lc)之標題化合物、 ⑴了克⑴以毫莫耳⑷-^小-幾甲基〜^三办爷基 -葡萄糖醛酸芊酯、及丨3.86克（12〇4毫莫耳）2N•甲基麩^ 1 ___ 義 144 _ ^張尺度適用中關家_CNS) Μ規格(⑽卿公爱)

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胺酸（溶於二甲基f醯胺5〇〇毫升中）之溶液。其在代授掉3 小？然後在室溫授拌過夜。將沈澱之尿素過遽，將滤液真空瘵發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲 / 乙醇=20: 1)。產率：147.58克（理論之86%)之黏油。元素分析：計异：C 52.25 Η 4·31 N 3.93 F 22.66 S 2.45 實測：C 52.38 Η 4.17 Ν 4.12 F 22·78 S 2.39 b) 2_Ν-[1 - α 羰甲基-葡萄糖醛酸卜離胺酸[^(4·全氟辛基續酿基）喊呼]-醯胺將142.52克（100.0毫莫耳）之37a)之標題化合物溶於2〇〇〇毫升乙醇，及加入10.0克鈀觸媒（10%Pd/c)e其在室溫氫化 1 2小時。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：93.06克（定量）之無色固體。元素分析：計算：C 33.56 Η 3.36 N 6.02 S 3.45 F 34·71 貫測：C 33·3 1 Η 3.42 Ν 6.04 S 3.40 F 3 5.5 1 c) 6-Ν-[1，4,7-參（羧化曱基）]-1，4,7，10-四氮環十二烷 -10-Ν-(戊醯基-3 -氮-4-氧-5 -曱基-5-基）]-2-Ν-[1-氧-α -D-羰基曱基-葡萄糖醛酸-L-離胺酸-5-[1-(4-全氟辛基磺醯基）-哌喷]-醯胺，Gd錯合物鈉鹽將50.76克（54.55毫莫耳）之實例37b)之標題化合物、6.28 克（54.55毫莫耳）之N-羥基琥珀醯亞胺、4.62克（109.0莫耳）之氣化鋰、與34.3 5克（54.55莫耳）之1，4,7-參（羧化甲基） -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1243170 五、發明説明（143 ) -1〇-(羧基-3-氮-4-氧-5-甲基-戊-5-基）-1，4,7，1〇-四氮環十二烷Gd錯合物溶於400毫升二甲基亞砜，同時稍微加熱。在 l〇°C，加入16·88克（81·8莫耳）之N，N_二環己基羰醯亞胺，然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙g同中且授拌 10分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（Rp_18移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度）。產率：75.149克（理論之88.0%)之無色固體。水含量：8.6%。元素分析（相對於無水物質）：計算：C 34.53 Η 3·80 N 8.05 Na 1·47 S 2.05 F 20.63 Gd 10.05 實測：C 34.38 Η 3.95 N 8·19 Na 1.63 S 2·15 F 20.83 Gd 10.14 實例3 8 a) 6 ·Ν-节氧基幾基-2-[2-N-乙基-N-全氟辛基續酿基]·胺基] -乙醯基-L -離胺酸在〇°C將49.46克（200.0毫莫耳）之EEDQ(2-乙氧基-L2-二氫喹啉-1-羧酸乙酯）加入3 1.820克（113.5毫莫耳）之6-N-节氧基幾基-L -離胺酸與66.42克（113.5毫莫耳）之2-(N-乙基全氟辛基磺醯基）_胺基乙酸（依照DE 196 03 033專利製造），其溶於3 00毫升四氫呋喃，並且在室溫攪拌過夜。將其真空蒸發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷/乙醇=20 : 1)。產率：55.79克（理論之58%)之無色固體。 -146 - 本紙银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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元素分析·· 計算：C 36.85 Η 3.09 N 4.96 F 38.U S3.78 實測.C 36.85 Η 3.19 N 4.87 F 3 8.28 S 3.95 b) ό-Ν-爷氧基罗炭基 7 i 八，vr β # 六# L (N-乙基-N-全氟辛基石黃酿基）_ 胺基]-乙酿基-L-離胳醅田甘χτ 床妝曱基_Ν-(2,3,4,5,6-五羥基己基）-醯胺在〇°C將20.64克（100.0毫莫耳）之Ν，Ν-二環己基叛二酿亞胺加入包括51.02克（60.2莫耳）之實例38&)之標題化合物、 11.75克（60.2莫耳）之N-甲基麵酿胺酸、及6 93克（6〇2莫耳）之N-甲基麩醯胺酸（溶於二甲基曱醯胺25〇毫升中）之溶液。其在〇°C攪拌3小時然後在室溫攪拌過夜。將沈澱之尿素過濾，將濾液真空瘵發至乾燥狀態，及在矽膠上層析（移動溶劑··二氯曱烷/乙醇=20 : 1)。產率：53.05克（理論之86%)之黏油。元素分析· 計算：C 38.68 Η 4·03 N 5.47 F 31.52 S 3.13 實測：C 38.49 Η 4·17 Ν 5.32 F 31.70 S 3.29 c) 2-[2-(Ν-乙基-Ν-全氟辛基磺醯基）·胺基卜乙醯基離胺酸-N-曱基-Ν-(2,3,4,5,6·五經基己基）-醯胺將102.48克（100.0毫莫耳）之3 8b)之標題化合物溶於2000 毫升乙醇，及加入10.0克鈀觸媒（10% Pd/C)。其在室溫氫化 12小時。將觸媒過濾，及將濾液真空蒸發至乾燥狀態。產率：89.06克（定量）之無色固體。元素分析： -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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1243170 A7 一 ____ B7 五、發明説明（145 ) 計算·· C 33.72 Η 3.96 N 6.29 S 3.60 F 36·26 實測：C33.91H3.82N6.14S3.47F36.31 d) 6-Ν-[1，4,7-參（羧化甲基仏mjjo-四氮環十二烷 -1〇-Ν-(戊醯基-3-氮-4-氧-5-曱基-5-基）]-2-Ν-[2-(Ν-乙基 -Ν-全氟辛基磺醯基）_胺基]·乙醯基離胺酸•甲基 -Ν-(2,3,4,5,6-五羥基己基）-醯胺，Gd錯合物將48.58克（54.55毫莫耳）之實例38c)之標題化合物、628 克（54.55 ¾莫耳）之N-經基琥珀醯亞胺、4.62克（109.0莫耳）之氣化鋰、與34.35克（54.55莫耳）之1，4,7-參（羧化甲基） -1〇-(羧基-3-氮-4-氧-5-曱基-戊-5-基）-1，4,7，10-四氮環十二烷Gd錯合物溶於400毫升二曱基亞颯，同時稍微加熱。在 10C ’加入16.88克（81.8莫耳）之N，N-二環己基羰醯亞胺，然後在室溫攪拌過夜。將溶液倒入3〇〇〇毫升丙酮中且攪拌 1 〇分鐘。將沈澱之固體過濾然後藉層析術純化（Rp_丨8移動溶劑：包括水/乙醇/乙腈之梯度。產率：73.27克（理論之89.4%)之無色固體。水含量：8.6%。元素分析（相對於無水物質）·· 計算：C 35·18 Η 4.23 N 4.23 S 2.13 F 21.50 Gd 10.47 實測·· C 35.2 8 Η 4.15 N 4.19 S 2.18 F 21.3 3 Gd 10.61 實例39 在患刖列腺癌之老鼠將貫例1之依照本發明之對比介質靜脈施藥後之器官分布（包括腫瘤及淋巴節濃度）在對老鼠（Cop-近親繁殖Dunning R3327 MAT-Lu前列腺 -148-

1243170 A7 B7 五、發明説明（146 ) 癌i.m.-在12天前移植）靜脈施藥總共225微莫耳之釓/體重公斤數之實例1之標題化合物後，測定在施藥10分鐘、1及 24小時後各器官、腫瘤及淋巴節（積存在隔膜及末梢淋巴節）之金屬含量（MW土SD，n = 3)。 I iteiveroinaung aus beispiel 1 c 10min p.i. id-Konzentratio 1h p.i. m ^moi/IJ 24h p.i. % Uos 10min p.i. iis pro Gesamtg 1h p.i. 丨 ewebe 24h p.i. Leber 387 ± 26 364 ± 8 746 ± 34 5i46 ± 0,16 5,81 土 0,16 11,65 ± 0,97 Μϋζ 548 土 22 487 ± 25 645 土 27 0:39 土 0,03 0,39 ± 0,02 0,57 ± 0,03 Pankreas 229 士 27 199 土 30 130 士 13 0,26 土 0,05 0,21 土 0,05 0,17 士 0,02 Niere 2081 士 537 883 ± 94 1178 土 139 5,02 土 1,29 2,15 ± 0,23 2,97 士 0,21 Lunge 837 土 32 658 士 29 370 ± 34 1,69 士 0,06 1,38 土 0,08 0,73 士 0,04 Herz 438 ± 29 289 土 24 131 ± 9 0,46 ± 0,01 0,31 土 0,03 0,14 土 0,02 Gehirn 47 ± 13 26 士 5 14 ± 2 0,15 士 0,03 0,08 土 0,02 0,04 ± 0,00 MuskeT* 99 ± 5 78 土 1 36 土 1 0,11 士 0,03 0,09 士 0,03 0,04 ± 0,00 Tumor 185 士 36 184 ± 13 199 土 19 0,28 土 0,10 0,21 ± 0,02 0,31 士 0,01 Femur 184 士 4 127 士 9 87 土 6 0,65 土 0,01 0,46 士 0,03 0,31 士 0,03 mes. LK 359 士 72 697 ± 42 854 ± 135 0,11 士 0,04 0,24 土 0,02 0,32 ± 0,04 periph. LK 229 土 15 436 + 44 373 士 24 0,10 ± 0,01 0,20 土 0,03 0,18 ± 0,01 Magen (entleert) 231 土 10 219 土 46 138 士 9 0,57 ± 0,04 0,54 土 0.12 0,37 土 0,06 Darm (entleert) 342 士 16 409 ± 67 243 士 22 2,91 土 0.18 3,41 土 1,02 2,14 ± 0,14 Blut* 1665 士 110 825 土 · .67 214 土 9 42,95 土 2,59 21,47 土 1.78 1.78 土 0,03 Restkorper 225 土 31 30,83 士 4,05 Harn 0-24 h 94 ± 20 20,20 土 4,41 Faeces 0-24 h - - - - - - 3128 士 204 21,85 士 1,46 Summe der Organe **β 60,47 土 3.68 36.33 士 2,11 52,01 ± 5.22 Bilanz 士土 94,1 土 6,41 [表之關鍵字：]

Titelverbindung aus Beispiel 1 =實例 1 之標題化合物 Gd-Konzentration [μπιοΙ/1] = Gd -濃度[微莫耳 / 公升] % Dosis pro Gesamtgewebe =各組織全部之劑量％ Leber =肝臟 Milz=脾臟 Pankreas =騰臟 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 A7 B7 五、發明説明 147

Niere=腎臟 Lunge=肺臟 Herz =心臟 Gehirn=腦 Muskel**=肌肉 ** Tumor =腫瘤 Femur =大腿骨 mes. LK=隔膜.LK Periph. LK=末梢.LK Magen (entleert)=胃（清空） Darm (entleert)=腸（清空） Blut* = jk 液 * RestkGrper**** =身體其餘部份 Harn 0-24 h =尿液 0-24 小時 Faeces 0-24 h =臉部 0-24小時 Summe der Organe=所有器官之總和 Bilanz=其餘 *58 ml Blut/kg KGW = 58毫升血液/體重公斤 **nur Gewebealiquot ν· rechten unterschenkelmuskel=僅組織樣品 ***Summe Organe 10 und 60 min p.i· ohne Restk0rper=戶斤有器官在10與60分鐘p.i.之總和，低於身體其餘部份 ****Restki5rper beinhaltet auch Restblut =身體其餘部份

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¥

-150- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱] ^ ___ 1243170

明之對比介質靜在患VX2腫瘤之兔子將實例1之依照本發脈施藥後之淋巴節視覺化（Mrt) 此圖顯示在移植VX2腫瘤之兔子，對比前絲脈施藥· 微莫耳之Gd/體重公斤數之實例!之標題化合物後至多24小時之藤淋巴節之MR影像。Tl.加權梯度回應影像（1·5 τ;順序 MpRange , TR 11 · 1 ms，τε 4.3 ms，α 1 5。）描述在健康淋巴節、，且織之強烈彳§號發生。淋巴節内無信號發生之區診斷為轉移及組織學地證實（淋巴節部份之H/E-染色）。然而，對比介質施藥後梢後（24小時），非常令人驚奇地觀察到信號反轉。健康淋巴節組織之信號發生降低，而轉移現在呈現大量信號發生。非常令人驚奇地，在施藥後立即觀察到主要腫瘤（特別是末梢）。稍後（24小時ρ·ί·)，此增強亦自腫瘤中心傳播出去。

裝訂基線 5分鐘p.i. 30 分鐘 p.i·:、 60 分鐘 p.i.

24小時p丄

線

實例1之標題化合物，200微莫耳/公斤靜脈施藥； 3D-Tl-MPRange，TR/TE 11.1/4.3 ms，α 15。；（箭頭··轉移 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1243170

;τ :腫瘤）基線 30分鐘P.i. @分鐘p.i. 24小時p.i.

J1例1之標題物，_2〇〇微莫耳/公斤靜脈施藥;TR/TE 11.1/4.3 ms，α 15。；主要腫瘤實例4 1 在老鼠將實例1之依照本發明之對比介質靜脈施藥後之梗塞視覺化（MRT) 此圖顯不在具有急性誘發心肌梗塞之老鼠，靜脈施藥1〇〇微莫耳之Gd/體重公斤數之實例丨之標題化合物後24小時之心臟（活體及死後）之MR影像。Tl_加權旋轉回應影像（1·5 τ ,TR · 400 ms，ΤΕ · 6 ms ; ΝΑ : 4 ;基質：128*128 ;層厚 • 2.5毫米）描述在梗塞區域之強烈信號發生。使用νβτ染色證實急性心肌梗塞之成功顯示。 152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

1243170 A7 B7 五、發明説明（150 ) 24小時p.i·， 24小時p.i·， 24小時p.i.，活體，轴向 ^ ‘死後，軸向死後，冠狀實例1之標題化合物，100微莫耳/公斤靜脈施藥；+1-SE， TR/TE 400/6 ms ;箭頭：心肌梗塞 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝訂

Claims

第〇y〇l 19623號專利申請案中文申請專利範圍替換本Γ94年6月） Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 v ；| ! y；A, -,r; ·: 丨竹-::l· —:h 種通式I之具糖基團之含全氟烷基錯合物 (K)rG - (Z^Rf)m (^R)p (i) 其中 R代表經l-OH位置或l-SH位置鍵結之單糖化物或募糖化物基團， Rf為具有式-CnF2nE之全氟化直鏈或分支碳鏈，其中e 代表終端氟、氣、溴、碘或氫原子，及11表示數目 4-30， κ表示通式II之金屬錯合物

(II) 其中 R1表示氫原子或原子序21_29、31_33、37_39、42_44 、4:或57-83之金屬離子等致物’其條件為至少兩個R1表示金屬離子等致物， R2與R3彼此獨立地代表氫、Cl-C7烷基、苄基、苯基、 -CH2〇H或 _CH2〇CH3，及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1243170 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 U 代表-C6H4-O-CH2-0)、-(CHJwCO、伸苯基、 CH2-NHCO-CH2-CH(CH2C〇OH)-C6H4-co-、-C6H4-(OCHzCHJo」-、N(CH2COOH)-CH2-co、或(^-(：12伸烧基、或C7-C12-C6H4-O基’其視情況地以一或更多個氧原子、1至3個-NHCO基或1至3個-CONH基插入，及/或經1至3個-(CHOwCOOH基取代，其中ω表示對-C 0 _之結合位置，或通式III

裝 COOR1 ROOC

(III) 其中R1具有上述之意義，R4代表R1提及之氫或金屬離子等致物，及U1代表-ί：6Η4-(ΧΗ2-ω-，其中ω表示對-CO-之結合位置或通式IV -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243170 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 COOR1

(IV) 其中R1與R2具有上述之意義或通式V A或V B

CO^1 ^COOR1 ROOC 一 N / (v A) \ n^coor1

(v B) 其中R1具有上述之意義，或通式VI (VI) ROOC—~\ 〆一C〇一^ N N ROOC—^ 、C〇OR1 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1243170 申請專利範圍其中R1具有上述之意義或通式VII ROOC ROOC ROOC ROOC—〆 NL N* •U 〇丨 (VII) 其中R1具有上、述之意義，及 U1代表- C6H4_〇-CH2-〇)· ’其中co表不對- CO-之結合位置或通式VII COOR1 Rn〇〇C

Η (VIII) 其中R1具有上述之意義，及基團K視情況地代表自由酸基，視情況地可代表有機及/或無機驗或胺基酸或胺基酸酸胺之鹽， G對於K表示金屬錯合物II至VII之情形，代表在至少三處官能化之基團，並且選自以下基團a)至j) -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 8 8 8 8 A B CD 1243170 申請專利範圍 (a) α^-Ν—(CH2)4-C-C0·-^ γ NH (b) y ^-CO-C—(CH2)4~^j NH a (c) a

(d)

-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243170 as B8 C8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1243170 申請專利範圍 (g) NH /NH—C〇—CH— N—CO—CH—(CH2)「NH"^〇c NH 、NH—C〇—〒H—(CH2)厂 NH~^3 NH 3 (h) (c onh I〇 Ho Ic—i% Y NH β 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243170 申請專利範圍 (i) 8 8 8 8 A B c D α N-(CH2)—c-CON NH VN a (j) a^NH-CH -CO v^y 及 G對於K表示金屬錯合物VIII之情形，代表在至少處官能化之基團，並且選自k)至1)， 00 βν^ΝΗ—(CH2)厂 CH— NH Y (1) av^CO—CH^-CH—CHj-CO-^Y NH 4 β -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1243170 六、申請專利範圍其中α表示G對錯合物K之結合位置，β為G對基團Y之結合位置，及γ代表G對基團Ζ之結合位置， Υ 表示-CH2、5-(CH2)nCO-p(其中 n=l-5)、3-CH2-CHOH-CO-β、或 3-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β，其中δ代表對糖基團R之結合位置及β為對基團G之結合位置 Ζ 表示 y—N〔^N-S〇rs Y-COCH-N(CH) -β〇Γξ, γ-COCH厂〇-(CH2)「SO,;, 〇 0 N( )N-S〇「s γ - NHCH2CH2 -CH2 CH2 - ξ, 其中γ代表Z對基團G之結合位置，及ξ代表Z對全氟化基團Rf之結合位置，及 I、m彼此獨立地表示整數1或2，及 p 表示1至4之整數。 2.根據申請專利範圍第1項之金屬錯合物，其特徵為金屬離子等致物R1為原子序21_29、39、42、44、或57_83之元素。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243170 申清專利範圍 ABCD 3·根據申請專利範圍第1項之金屬錯合物，其中金屬離子等致物R 為原子序 27、29、31-33、37_39、43、49、62、 64、70、75、與77之元素。 4·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之金屬錯合物，其中R代表具有5至6個c原子之單糖化物基團或其去氧化合物。 5·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之金屬錯合物，其中Κ表示通式π之金屬錯合物。 6·根據申請專利範圍第5項之金屬錯合物，其中R2與R3彼此獨立地表示氫*Cl_C4烷基。 7·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之金屬錯合物，其中式-CnF2nE中之E表示氟原子。 8.根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之金屬錯合物，其中通式1中之G代表離胺酸基團（a)或（b)。 9·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之金屬錯合物，其中通式I中之Z表示 T—^：N-SQ2-£ 其中γ代表Z對基團G之結合位置，及ζ表示z對全氟化基團Rf之結合位置。 1〇·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之金屬錯合物，其中在通式1中，Y表示5-(CH2)nCO-P，其中δ代表對糖基團 R之結合位置及β代表對基團G之結合位置。根據申明專利範圍第1至3項中任一項之金屬錯合物，其 -10 - t紙張尺度適财關家標-____ _ _ _ 六、申請專利範圍中金屬錯合物κ中之 ω表示對-CO-之結合位置yCH2_或，其 12· —種根據申請專利範於NMR診斷之對比介質之、'、、之孟屬錯合物用於製造 13. —種根據申請專利範，於梗塞與壞死顯像之對士人項之金屬錯合物用於製造) Η· —種根據中請專利範圍:二之=途。於放射診斷與放射治瘁之對屬錯合物用於製造’ ^ ^ ^ ^ 康之對比介質之用途。 .-根據申請專利範圍第2項之金屬於淋巴系統變化診斷之淋巴系造影術之對比= 16. —種根據申請專利範圍第2項之全於間接淋巴系造影術之對比介質之用：5物用於製造拜 π·—種根據申請專利範圍第2 於靜脈淋巴系造影術之對比介質之屬用^物用於製造用 18. —種根據申請專利範圍第2 於使胞隙空間視覺化之對比介質之=:物用於製造用 19· 一種根據申請專利範圍第2 於腫瘤顯像之對比介質之用途。屬錯5物用於製造用 2〇·-種根^巾請專利範圍第2項之金屬錯合於不正常毛細管滲透力研究之對比介質之用.a 21;==之醫藥劑’其含至少-種‘申請專利粑圍弟1至11項中任一項之生理相、目& 有製藥常用之添加劑。 °物，視情況地具 -11 - 本紙張尺度適财®目家標準(CNS) A^S(210 X 297公iT--— 1243170 8 8 8 8 ABCD 申請專利範園 22. — 種製造通式I之具糖基 (K)rG ^ (Z-Rf)m (Y 屮)P 團之含全氟垸基錯合物之方法 (I) /、義為根據申请專利範圍第1項之通式Η至Vii之金屬錯合物，G意義為根據申請專利範圍第i項之a)至j R、Rf、m、p、與1為根據申請專利範圍第項之意義，其中以此技藝已知之方式，藉由通式IIa之魏酸 CQOR5 oc 500 R

Η 〇 1 U r> / RIN 'C〇〇R5 (He 49、或其中 R5表示原子序 21_29、31-33、37-39、42-44 57-83之金屬離子等致物或羧基保護基，及R2、R3與U具有上述之意義，或通式Ilia之叛酸 -12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1243170 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 RS〇〇C

OR4 Ο OH (Ilia) 其中R4、R5與U1具有上述之意義或通式IVa之羧酸 r5〇〇c

OH (IVa)

其中R5與R2具有上述之意義或通式Va或Vb之羧酸 r5〇〇ct

N； -CO-OH -CO OR5

-N

h〇oct VnCcc°〇^ (Vb) (Va) -13-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1243170 申請專利範圍其中R5具有上述之意義或通式Via之魏酸 r5〇〇c· r5〇〇c· ：N N -CO-OH C〇〇R5 (Via) 其中R5具有上述之意義或通式Vila之羧酸 r5〇〇c-r5〇〇c r5ooc—^ r5〇〇c- 〇 OH (Vila) 其中R5與U1具有上述之意義，在偶合反應中以視情況活化形式反應通式IX之胺 Η — G - (Z-Rf)m I (IX) (Y-R)p 其中G、R、Rf、Y、Z、m、與p具有根據申請專利範圍所示之意義，及視情況地後續分離本保護基成為通式I 之金屬錯合物，或者如果R5具有保護基之意義，在後續步驟中以此技藝已知之方式分離這些保護基後反應至少一種原子序21-29、 3 1-33、37-3 9、42-44、49、或57-83之元素之金屬氧化物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243170 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍或金屬鹽，然後如果需要，視情況地存在之酸經無機及/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺之陽取代。之方法 23.—種製造通式：!之具糖基團之含全氟烷基錯合物 (K)r『一 (Z-Rf)m 叫 (I) 其中κ思義為根據申請專利範圍第i項之通式νπι之金屬錯合物，G思義為根據申請專利範圍第1項之或1 )，及γ 、Z、R、Rf、m、p、與1為根據申請專利範圍第工項之意義，其中以此技藝已知之方式，藉由通式VHIa之胺 COOR5 R5〇〇C

Ή (Villa) 或其中 R5 表示原子序 21-29、31-33、37-39、42-44、49 57-83之金屬離子等致物或羧基保護基，在偶合反應中反應通式X之視情況活化羧酸 15 本紙張尺歧财關家料(CNS) A4^(21G X 297公釐) (X) 1243170

ho-g - 口规 I H 以中G、R、Rf、γ、z、m、與p具有根據申請專利範圍所示之意義，及視情況地後續分離本保護基成為通式〗之金屬錯合物，或者如果R具有保護基之意義，在後續步驟中以此技藝中已知之方式分離這些保護基後反應至少一種原子序 29 3 1-33、37-39、42-44、49、或 57-83 之元素之金屬氧化物或金屬鹽，然後如果需要，視情況地存在之酸 ^氫原子經無機及/或有錢、胺基酸或胺基酸·胺之陽離子取代。 24·根據申請專利範圍第4項之金屬錯合物，其中R代表葡糖、甘露糖或半乳糖。 " 击 -16- A4 規格⑽ x 297錄）