HRP20030172A2 - Perfluoroalkyl-containing complexes comprising sugar residues, method for producing the same and usethereof - Google Patents

Description

Izum koji se predlaže odnosi se na predmet istraživanja naznačen patentnim zahtjevima, odnosno na perfuoralkilne komplekse metala sa ostacima šećera opće formule I, načine (metode) njihove proizvodnje, te njihovu primjenu u NMR-i rentgenskoj dijagnostici, zatim u radijskoj dijagnostici i radioterapiji, te u MRT-limfografiji kao i u blood-pool-agensima.

Spojevi koji se odnose na izum su naročito važni u intravenoznoj limfografiji, tumorskoj dijagnostici, te u prikazima stanja infarkta, te nekroza.

U rezonanciji jezgrinog magnetizma nakon vodika najvažniju ulogu ima fluor.

Fluor ima viskoku osjetljivost, koja iznosi 83% od osjetljivosti vodika.

Fluor ima samo jedan NMR-aktivan izotop.

Fluor ima sličnu frekvenciju rezonancije- fluor i vodik mogu se mjeriti istim uređajem.

Fluor je biološki inertan.

Fluor se ne nalazi u biološkim materijalima (izuzetak: zubi), te se stoga može umetati (uvoditi) kao sonda ili sredstvo za kontrast u ioniziranom zračenju za stvaranje signala bez smetnji.

Navedena svojstva stoga ostavljaju fluoru puno mjesta u patentnoj literaturi kada se radi o dijagnostici sa magnetskom rezonancijom jezgre kao temeljem: fluor-19-prikaz, funkcijska dijagnoza, spektroskopija.

Stoga se prema US patentu 4,639,364 (Mallinckrodt) kao kontrastno sredstvo za fluor-19-prikazivanje predlažu trifluormetansulfonamidi:

CF3SO2NH2

CF3SO2NH- CH2-(CHOH)4-CH2OH

Također se fluor-19-prikazivanjem bavi i njemački patent DE 4203254 (Max-Planck-Institut), u kojemu su predloženi anilinski derivati:

[image]

Fluor-19-prikazivanje je predmet prijave WO 93/07907 (Mallinckrodt) u kojoj se kao kontrastno sredstvo spominju derivati fenila:

[image] [image]

Za fluor-19-prikazivanje također su važni jednostavno građeni spojevi. Tako se u patentnu US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center) navodi perfluoroktilbromid CF3(CF2)7-Br,

U europskom patentu EP 307863 (Air Products) navodi se perfluor-15-krunasti-5-eter,

[image]

a u američkom patentu US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) spojevi perfluorugljika kao što su perfluorciklononan ili-oktan, perfluorirani eter kao što je tetrahidrofuran

[image]

ili dieter kao što je perfluor-propilenglikol-dieter

[image]

Za fluor-19-prikazivanje također služe spojevi navedeni u prijavi WO 94/22368 (Molecular Biosystems) kao što su ostaci koji sadrže fluor, perfluor-1H, 1H-neopentilna skupina.

Sljedeći strukturni tip sa proširenom dijagnostičkom upotrebom dan je u američkom patentu US 5,362,478 (VIVORX), u kojemu je vnevedena kombinacija fluorugljik/polimer ovoja u svrhu prikazivanja. Navedeni su perfluornonan te humani serum albumin. Ova se kombinacija smatra prikladnom, atom fluora se koristi kao sonda pri lokalnom mjerenju temperature te za određivanje parcijalnog tlaka kisika.

Perfluorugljik se spominje pri određivanju kisika također i u patentu US 4,586,511.

U njemačkoj patentnoj objavi DE 4008179 (Schering) navode se benzolsulfonamidi koji sadrže fluor u smislu pH-sondi:

[image]

U NMR- dijagnostici također se nalaze spojevi koji sadrže jod te fluor, a koji služe kao pomoćna kontrastna sredstva, kako je opisano u WO 94/05335 i WO 94/22368 (oba molekulrna biosistema):

[image]

[image]

Također se spominje i kombinacija fluor-paramagnetskih iona metala za fluor-19-prikazivanje i to za otvorene lančene komplekse iz WO 94/22368 (Molecular Biosystems) sa primjerice:

[image]

i iz EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha) sa primjerice:

[image]

[image]

[image] [image]

ali također i za cikličke spojeve, kao što je navedeno u EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha).

[image] [image]

R=[image]

[image] [image]

Kombinacija fluor-rijetkih zemnoalkalijskih metala također se korsti pri NMR-spektroskopskom mjerenju temperature kako je nevedeno u DE 4317588 (Schering):

[image]

Ln: rijetki zemnoalkalijski metali: La, Pr, Dy, Eu

Dok u spojevima koji sadrže jod i fluor nema izmjene među jezgrama, u spojevima koji sadrže fluor i paramagnetske centre (radikali, ioni metala) dolazi do intenzivne izmjene koja se očituje u skraćivanju vremena relaksacije jezgre fluora. Jačina ovog efekta ovisi o broju nesparenih elektrona pojedinih iona metala (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+ ), te o udaljenosti između paramagnetskog iona i iona 19F-atoma.

Što je više nesparenih elektrona iona metala i što su oni bliže atomu fluora, to je veće skraćenje vremena relaksacije jezgre fluora.

Skraćenje vremena relaksacije kao funkcije udaljenosti paramagnetskog iona zamjećuje se kod svih jezgara sa neravnomjernim brojem okretaja, kao i kod protona, te gadolinij spojeva, te se oni zbog imaju široku primjenu kao kontrastna sredstva u jezgrinoj spintomografiji ( Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).

Pri 1H-MR-prikazu (1H-MRI) mjeri se vrijeme relaksacije T1 ili T2 protona, u prvome redu protona vode, a ne vrijeme relaksacije jezgre fluora za dobivanje prikaza. Kvantitativna mjera za skraćivanje vremena relaksacije je relaksivitet (L/mmol*s).

Za skraćivanje vremena relaksacije koriste se uspješno kompleksi paramagnetskih iona. U tabeli koja slijedi dani su podaci za relaksivitetpojedinih preparata koji se mogu naći na tržištu:

[image]

U ovim spojevima postoji samo izmjena između protona i iona gadolinija. Za ova kontrastna sredstva u vodi također se zamjećuje relaksivitet od otprilike 4 (L/mmol*s).

Također se uspješno primjenjuje za MR-prikazivanje kao spojevi fluora za fluor-19-prikazivanje, pri kojem se koristi skraćeno vrijeme relaksacije jezgre fluora, kao i spojevi koji ne sadržavanju fluor, pri kojima se mjeri vrijeme relaksacije protona vode.

Za uvođenje ostataka koji sadrže perfluorugljik u paramagnetsko kontrastno sredstvo , što znači u kombinaciji svojstava koja su prikladna za spojeve za fluor-prikazivanje sa spojevima koji se primijenjuju pri prikazu protona iznenađujuće se povisuje također i relaksivitet protona vode.

Vrijednost koju dostiže je 10-50 (L/mmol*s) u odnosu na proizvode koji se nalaze na tržištu već navedene u gornjoj tabeli.

Sukladno DE 196 03 033.1 su već poznati kompleksi metala koji Sadrže perfluoralkil. Ovi spojevi međutim nisu prikladni i zadovoljavajući za svaku primjenu. Postoji potreba za kontrastnim sredstvima koja se koja će se koristiti u prikazivanju (opisu) malignih tumora, limfnih čvorova, te tkiva zahvaćenog nekrozom.

Do matastaziranja malignih tumora često dolazi u području limfnih čvorova gdje su limfni čvorovi također podijeljeni i u više cijelina. Tako se u otprilike 50-60 posto pacijenata sa malignim tumorima nalaze metastaze u limfnim čvorovima (Elke, Limfografija, u : Frommhold, Steder, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik and Praxis, Svezak IV, Thieme Verlag Sttutgart, sedmo izdanje, 434-496, 1984). Dijagnoza u slučaju metastaziranih limfnih čvorova je odnosu na terapiju, te prognozu malignog oboljenja od velikog značaja. Sa modernim metodama prikazivanja (CT, US i MRI) limfogene se nakupine mogu razlikovati od malignih tumora, gdje većina limfnih čvorova proizlazi kao jedan od kriterija za dijagnostiku. Male metastaze koje se ne nalaze u povoćenom limfnom čvoru (< 2 cm) ne mogu razlikovati od hiperplazije limfnih čvorova (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergrosserung und Lymphknoten-matastasen am Hals, Radiol. Diagn. 33:158, 1992).

Bilo je poželjno da je moguće razlikovati prilikom uvođenja specifičnih kontrastnih sredstava limfne čvorove koji sadrže metastaze i hiperplastične limfne čvorove.

Poznata je direktna rentgenska limfografija (injekcija koja sadrži uljnu suspenziju kontrastnih sredstava u priprenljenoj limfnoj žili) kao jedna od rijetkih invezivnih metoda koje se koriste a koje mogu prikazati samo malen dio protoka limfe.

Eksperimentalno se je primijenjivao fluorescentno markirani dekstran na pokusnim životinjama, koji se nakon intersticijske aplikacije moga pratiti u toku limfe. Podrazumijeva se da svi uobičajeni markeri za prikaz toka limfe i limfnih čvorova nakon intersticijske/interkutane aplikacije također imaju i supstance sa partikularnim karakterom („particulates“ primjerice emulzije ili suspenzije nanokristala) ili velike polimere (s.a. WO 90/14846).

Opisani postupak pripreme pokazuje također njihovu manjkavu, lokalnu i sistemsku kompatibilnostkao i sposobnost limfe da ima neograničenu dijagnostičku efikasnost, no ipak još neprikladnu za optimalnu indirektnu limfografiju.

Dok je prikaz limfnih čvorova od krucijalnog značenja za rano otkrivanje oboljenjamatastaziranih stanja u pacijenata oboljelih od raka postoji i velika potreba za pripravcima kontrastnih sredstava koji će biti lifno specifični, te pomagati u dijagnozi navedenih promjena limfnog sistema.

Također je poželjno da kontrastna sredstva imaju visoko opterećenje, te visoku stabilnost kao i da budu dijagnostički relevantna, te da istovremeno imaju koncentraciju limfe preko više limfnih područja. Opterećenje cijelog organizma može se održati stalnim i brzim lučenjem kontrastnih sredstava. Brz utjecaj omogućuje da unutar nekoliko sati nakon aplikacije kontrastnog sredstva ima značenje u radiološkoj praksi. Visoka je kompatibilnost nužna.

Na posljetku, ali ne manje važno je da limfno-specifična kontrastna sredstva imaju kakarteristiku da dopuštaju u mjestu dijagnoze kao i u primarnim tumorima mogućnost prikaza metastaza limfnog čvora.

Drugo važno područje u medicini je detekcija, lokalizacija i kontrola stanja nekroza ili infarktnog stanja. Infarkt miokarda ne predstavlja stacionaran događaj već je to dinamičan proces koji se dešava (traje) duže vremensko razdoblje (tjednima do mjesecima). Bolest se razvija (odvija) u tri faze koje nisu međusobno oštro odijeljene jedana od druge, već se preklapaju. Prva faza je faza razvoja infarkta miokarda, i ona obuhvaća prva 24 sata nakon infarkta, u kojima se prenosi pogoršanje udarnog vala (fenomen prednjeg dijela) od subendokarda do miokarda. Druga faza obuhvaća već nastalo stanje infarkta, stabilizaciju područja zahvaćenog infarktom u kojoj slijedi izgradnja vlakana (fibroza) kao proces zacijeljivanja. Treća faza započinje kada svo uništeno područje bude zamijenjeno tkivom koje sadrži rupice. Za vrijeme ove faze dolazi do sveobuhvatnog restrukturiranja.

Do danas nije otkriven precizan i pouzdan postupak kojim bi se mogla dijagnosticirati aktualna faza infarkta miokarda na živućem pacijentu. Za utvrđivanje infarkta miokarda od presudnog je značaja znati da se prilikom infarkta gubi znatno područje tkiva i da vrsta i način terapije dalje ovise o tome koje je područje zahvaćeno gubitkom.

Do infarkta ne dolazi samo u miokardu već i u drugim tkivima, a posebice u mozgu.

Dok je infarkt u velikom opsegu izlječiv, pri nekrozi u ograničenom odumiranju tkiva, štetne se posljedice n ostatak organizma teško izbjegavaju ili se samo ublažavaju do određenog stupnja.Do stanja nekroze dolazi na vuše načina: oštećenjem, gubitkom, kemikalijama, zbog deficita kisika ili zračenjem. Kao i kod infarkta, poznavanje opseha i vrste nekroze vrlo je važno za daljnje liječenje.

Zbog toga je već prije provedeno ispitivanje lakalizacije infarkta i nekroza uvođenjem kontrastnih sredstava putem neinvazivnih metoda koa što je scintigrafija ili spintomografija jezgre. U literaturi za ispitivanje prikaza stanja nekroze velikim se dijelom koristi porfirin. Međutim dobiveni rezultati daju kontradiktornu sliku. Tako Winkelman i Hoyes opisuju u Nature, 200, 903 (1967), da se u seletktiranom dijelu nekroze povisuje koncentracija mangan-5, 10, 15, 20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirin (TPPS).

Lyon et. Al. (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)su primijetili da se mangan-TPPS u tijelu (organizmu) dijeli te da odlazi u bubrege, jetru, tumor, te jednim dijelom u mišiće. Pri tom je interesantno da se maksimalna koncentracija u tumoru doseže 4. dana, nakon čega autori povisuju dnevnu dozu sa 0.12 mmol/kg na 0,2 mmol/kg. Autori dalje govore o nespecifičnom primanju TPPS-a u tumor. Bockhrust et.al. ponovno izvještava u Acta neurochir 60, 347 (1994, Suppl.) da je MnTPPS selektivan za tumorske stanice.

Foster et. Al. (j. Nucl. Med 26, 756 (1985) pronašli su da se koncentracija 111 in-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metil-piridin)-porfirin (TMPyP) ne povisuje u nekrotičnom dijelu, već u živućoj rubnoj zoni. Soga je posljedica da je izmjena djelovanja porfirin-tkivo prisutna, ali ne i važna.

U Circulation vol. 90, broj 4, dio 2, stranica 1468, sažetak br. 2512 (1994) Ni et. Al. Izvještava da se pomoću mangan-tetrafenil-porfirin (Mn-TPP) i gadolinij-mezoporfirin (Gd-MP) može odrediti područje infarkta. U međunarodnij prijavi broj WO 95/31219 upotrebljene su bje supstance za prikaze stanja infarkta i nekroze. Autori Marchal i Ni navode (vidi primjer 3) da je spoj Gd-MP koji sadrži metal jadnako visok kada se radi o infarktu bubrega kao što je bio i u nepogođenim organima, a također je također jednako visok u pogođenom području miokarda (primjer 1). Omjer intenziteta signala pri MRI u odnosu pogođenog i zdravog tkiva je u oba slučaja 2.10 odnosno 2.19, što je amjetno viskoko. Daljnji porfirini metala opisani su u prijavi DE 19835082 (Schering AG). Porfirini se koncenriraju u koži što vodi do fotosenzibiliteta. Senzibilitet može trajati danima ali i tjednima. Ovo je predstavlja neželjeni sporedni efekt kada se radi o primjeni porfirina kaosredstva za dijagnostiku. Osim toga terapeutski indeks za porfirin je vrlo malen, primjerice za MN-TPPS prvo se djelovanje odnosi na dozu od 0.2 mmol/kg, LD50 , ali uskoro se daje doza od 0.5 mmol/kg. Sredstvo za kontrast za prikaz stanja infarkta i nekroze ne nalazi se u porfirinskoj strukturi, a opisano je u DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG), te u WO 99/17809 (EPIX). Do sada još nije pronađen spoj koji bi mogao u potpunosti djelovati kao kontrastno sredstvo pri prikazu stanja infarta i nekroze.

Zadaća je ovog izuma stoga pripremiti (pronaći) kontrastno sredstvo koje će imati primjenu , naročito u MRT-limfografiji, ali također i u tumorskoj dijagnostici, te pri prikazima stanja infarkta i nekroze.

Zadaća ovoga izuma će se riješiti pomoću kompleksa koji sadrže perfluoralkil sa ostacima šećera, opće formule I

[image] (I)

u kojoj se sljedeći parametri definiraju kako slijedi:

R predstavlja iznad 1-OH ili 1-SH-pozicije vezani ostatak mono- ili oligosaharida.

Rf predstavlja perfluorirani, nerazgranjeni ili razgranjeni lanac ugljika formule –CnF2nE, u kojemu se u E na kraju nalazi fluor-, klor-, brom-, jod- ili vodik, a n predstavlja cijeli brojod 4-30.

K predstavlja kompleks metala opće formule II

[image] (II)

U kojoj se sljedeći parametri definiraju kako slijedi:

R1 predstavlja vodik ili ekvivalentni ion metala rednog broja 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, gdje najmanje dva R1 predstavljaju ekvivalentni ion metala.

R2 i R3 nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodik, C1-C7- Alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili -CH2OCH3, te –C6H4-O-CH2 –ω-, -( CH2 )1-5- ω, fenilnu skupinu, - CH2 –NHCO-CH2-CH(CH2COOH)- C6H4-ω, - C6H4-(O CH2CH2)0-1-, N(CH2COOH)- CH2-ω, ili jedan ili više atoma kisika, 1 do 3-NHCO-, 1 do 3 CONH-skupina i/ili 1 do 3-( CH2)0-5COOH-skupina supstituiranih sa C1-C12-alkilnom- ili C7-C12-C6H4-O-skupinom, gdje je ω vezana na –CO-.

Ili

Opće formule III

[image] (III)

u kojoj je R1 ima gore navedeno značenje, R4 predstavlja vodik ili unutar R1 spomenuti ekvivalent iona metala; U1-C6H4-O-CH2-ω gdje je ω vezana na –CO-.

Ili opća formula IV

[image] (IV)

U kojoj R1 i R2 imaju gore navedeno značenje.

Ili opća formula V A ili V B

[image] (V A)

[image] (V B)

u kojoj R1 ima gore navedeno značenje,

ili opća formula VI

[image] (VI)

u kojoj R1 ima gore navedeno značenje,

ili opća formula VII

[image] (VII)

u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, a U1-C6H4-O-CH2-ω predstavlja gdje je ω vezana na –CO-.

Ili opća formula VIII

[image] (VIII)

u kojoj R1 ima gore navedeno značenje,

a u ostatku K nalaze se slobodne kisele skupine kao i soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina.

G odnosi se u ovom slučaju, kad K predstavlja kompleks metala II do VII, najmanje trodjelni funkcionalizirani ostatak koji se izmijenjuje sa sljedećim ostacima a) do j)

a)

[image]

b)

[image]

c)

[image]

d)

[image]

e)

[image]

f)

[image]

g)

[image]

h)

[image]

i)

[image]

j)

[image]

i

G odnosi se u ovom slučaju, kad K predstavlja kompleks metala VIII, najmanje trodjelni funkcionalizirani ostatak koji se izmjenjuje sa sljedećim ostacima k) do l)

k)

[image]

l)

[image]

gdje α predstavlja mjesto na G za kompleks K, β predstavlja mjesto na G za ostatk Y, a γ predstavlja mjesto na G za ostatak Z.

Y predstavlja -CH2-, δ-(CH2)nCO-β (gdje n predstavlja cijeli broj od 1 do 5), δ-(CH2)-CHOH-CO-β ili δ-CH(CHOH-CH2oh)-CHOH-CHOH-CO-β, gdje δ predstavlja mjesto vezivanja za ostatak R, a β predstavlja mjesto vezivanja za ostatak G

Z predstavlja

[image]

ili

[image]

ili

γ-NH CH2CH2-O-CH2CH2-ε,

gdje γ predstavlja mjesto vezivanja za Z za ostatk G, a ε predstavlja mjesto vezivanja za Z za perfluorirani ostatak Rf

i

l, m nezavisno jedan o drugome predstavljaju cijeli broj od 1 ili 2

i

p predstavlja cijeli broj od 1 do 4.

Spojevi koji se koriste u ovom izumu za primjenu u NMR-dijagnostici, moraju imati ion metala sa signalnom paramagnetskom skupinom. Ovo se naročito odnosi na dvovalentne i trovalentne ione elemenata rednih brojeva 21-29, 42, 44 i 58-70. Prikladni ioni su primjerice klor(III)-, željezo(II)-, kobalt(II)-, nikal(II)-, bakar(II)-, prazedij(III)-, neodij(III)-, samarij(III)-, i iterbij(III)-ion. Zbog svojih snažnih magnetskih momenata naročito su dobri gadolinij(III)-, terbij(III)-, disprozij(III)-, holmij(III)-, erbij(III)-, željezo(III)-, i mangan(II)-ion.

Za primjenu spojeva koji se koriste u ovom izumu u nuklearnoj medicini (radiodijagnostika i radioterapija) ion metala mora biti radioaktivan. Prikladni su primjerice radioizotopi elemenata rednog roja 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77. naročito dobri su tehnetij, galij, indij, renij i itrij.

Kada se radi o spojevima koji se koriste u ovom izumu, a odnose se na primijenu u rentgenskoj-dijagnostici, onda se radi u prvom redu o ionima metala koji imaju elementi viših rednih brojeva, te koji mogu dostići konentraciju apsorpcije rentgenskog zračenja. Pronađeno je da su za tu svrhu prikladna dijagnostička sredstva koja sadržavaju fiziološke komplekse soli sa ionima metala elemenata rednih brojeva 25, 26, 39, te 57 i 83.

Naročito se odlikuju mangan(II)-, željezo(II)-, željezo(III)-, prazedij(III)-, neodij(III)-, samarij(III)-, gadolinij(III)-, iterbij(III)-, ili bizmut(III)-ion, a posebice dizoprozij(III), te itrij(III)-ion.

U R1 kiselom atomu vodika koji nije supstituiran centralnim ionom, može se međutim potpuno ili djelomično zamijeniti kationima anorganskih i/ili organskih baza ili aminokiselinama, odnosno amidima amino kiselina.

Prikladni anorganski kationi su primjerice ioni litija, kalija, kalcija, te naročito ion natrija. Prikladni kationi organskih baza se nalaze unutar primarnih, sekundarnih ili tercijarnih amina, kao što je na primjer etanolamin,morfolin, glukamin, N,N-dimetilglukamin, te naročito N-metilglukamin. Prikladni kationi aminokiselina su primjerice lizin, arginin ili ornitin kao i amidi njihivih kiselih ili neutralnih aminokiselina.

Naročito prikladni su spojevi opće formule I koji imaju makrociklus K opće formule II.

Ostatak U u kompleksu metala K predstavlja u prvom redu -CH2- ili C6H4-O-CH2-ω gdje je ω vezana na –CO-.

Alkilne skupine R2 i R3 u makrociklusu opće formule II mogu biti razgranjene ili nerazgranane. Primjeri su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metil-propil, 2-metilpropil, -pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil.U prvome redu R2 i R3 predstavljaju neovisno jedan o drugome vodik ili C1-C4-alkil.

U slučaju koji se posebno odlikuje R2 predstavlja metil, a R3 vodik.

Benzilna skupina ili fenilna skupina R2 ili R3 u makrociklusu K opće formule II može biti supstituirana u prstenu.

Ostatak R u općoj formuli I predstavlja ostatak mono- ili oligosaharida ili ostatak tiošećera vezan na poziciju 1-OH ili 1-SH, gdje se također može raditi i o dezoksi šećerukoji sadrži jednu ili više Oh skupina H-atoma. U posebnoj izvedbi izuma R predstavlja ostatak monosaharida sa 5 ili 6 C atoma, u prvom redu glukozu, manozu, galaktozu, ribozu, arabinozu ili ksilozu, te njihove dezoksi šećere kao što jhe primjerice 6-dezoksigalaktoza (fukoza) ili 6-dezoksimanoza (ramoza) ili njihove tiošećere, pri čemu se posebno odlikuju glukoza, manoza ili galaktoza.

Nadalje, spojevi opće formule I koji se koriste u ovom izumu, a naročito su pogodni jesu spojevi u kojima Rf predstavlja –CnF2n+1. n u prvome redu predstavlja cijele brojeve od 4-15. Naročito su prikladni ostaci –C4F9, -C6F13, -C8F17-, -C12F25 i –C14F29 kao i ostaci spojeva koji su nevedeni u primjerima.

Najmanje trodijelni funkcionalizirani ostatak G u općoj formuli I, koji predstavlja okosnicu, u posebnoj se izvedbi ovog izuma odnosi na ostatak lizina (a) ili (b).

Y i Z predstavljaju veznike u općoj formuli I, gdje se nezavisno jedan o drugome za Z odlikuje ostatak,

[image]

a za Y ostatak δ-CH2CO-β.

Kompleks metala koji sadrži perfluoralkil sa ostacima šećera opće formule I

[image] (I)

biva proizveden sa K koji predstavlja kompleks metala opće formule II do VII, te G koji ppredstavlja formule a)do j), pri čemu Y, Z, R, Rf, m, p i l imaju gore navedeno značenje, u kojemu se na poznat način karbonska kiselina opće formule IIa

[image] (IIa)

gdje R5 predstavlja ekvivalent iona metala rednog broja 21-19, 31-33- 37-39, 42-44, 49 ili 57-83 ili pomoćnu karboksilnu skupinu, a R2 i R3, te U imaju već navedeno značenje ili karbonsku kiselinu opće formule IIIa

[image] (IIIa)

gdje R4, R5 i U1 imaju gore navedeno značenje ili karbonsku kiselinu opće formule IVa

[image] (IVa)

gdje R5 i R2 imaju gore navedeno značenje ili karbonska kiselina opće formule Va ili Vb

[image] (Va)[image] (Vb)

gdje R5 ima gore navedeno značenje

ili karbonska kiselina opće formule VIa

[image] (VI a)

gdje R5 ima gore navedeno značenje ili karbonska kiselina opće formule VIIa

[image] (VII a)

gdje R5 i U1 imaju gore navedeno značenje

u slučaju aktivirane forme sa aminom opće formule IX

[image] (IX)

gdje G predstavlja formule a) do j) a R, Rf, Y, Z, m i p imaju navedeno značenje u reakciji spajanja i u slučaju naknadnog cijepanja pomoćnih skupina do pretvorbe u kompleks metala opće formule I

ili

kada R5 predstavlja pomoćnu skupinu, a nakon cijepanja pomoćne skupine u sljedećem stupnju reakcije na već poznat način nastaje oksid metala ili sol metala elemenata rednog broja 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83 te kiseli atom vodika koji može biti supstituirana anorganskim i/ili organskim bazama, aminokiselinama ili amidima aminokiselina.

Spojevi opće formule I sa K koji predstavlja kompleks metala opće formule VIII i G koji predstavlja formule k) ili l) koji se koriste u ovom izumu proizvode se na poznat način, a sadrže amin opće formule VIIIa

[image] (VIIIa)

gdje R5 predstavlja ekvivalent metalnog iona rednih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83 ili karboksilnu pomoćnu skupinu,

sa eventualno aktiviranom karbonskom kiselinom opće formule X

[image] (X)

gdje G predstavlja formule k) ili l) a R, Rf, Y, Z, m i p

imaju navedeno značenje u reakciji spajanja i u slučaju naknadnog cijepanja pomoćnih skupina do pretvorbe u kompleks metala opće formule I ili

kada R5 predstavlja pomoćnu skupinu, a nakon cijepanja pomoćne skupine u sljedećem stupnju reakcije na već poznat način nastaje oksid metala ili sol metala elemenata rednog broja 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, te kiseli atom vodika koji može biti supstituirana anorganskim i/ili organskim bazama, aminokiselinama ili amidima aminokiselina.

Dobivena karbonska kiselina opće formule IIa do VIIa nastaje ili kao već poznati spoj ili se prizvodi prema opisanom postupku sukladno primjeru. Tako je proizvodnja karbonske kiseline opće formule IIa poznata iz DE 196 52 386. Proizvodnja karbonske kiseline opće formule IIIa može se raditi na analogan način kako je opisano u primjeru 3 prijave koja se predlaže. Način na koji se dobiva karbonska kiselina opće formule IV a prikazan je u DE 197 28 954.

Prethodni stupanj dobivanja opće formule VA je N3-(2,6-dioksomorfolinoetil)-N6-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diaza-oktanska dikiselina, sukladno kako je opisano u EP 263 059.

Dobivanje opće formule VB izvodi se iz izomera dietilentriamin-pentanoctene kiseline, koji se veže na N-atom octene kiseline. Ova je DTPA je opisana u patentima DE 195 07 819 i DE 195 08 058.

Dobivanje opće formule VII izvodi se od 1-(4-karboksimetoksibenzil)-etilendiamin-tetraoctene kiseline sukladno kako je opisano u US 4,622,420.

Dobivanje amina opće formule IX i karbonske kiseline opće formule X detaljno je opisano u primjerima prijave koja se predlaže i može se primijeniti analogni postupak kako je opisano u primjerima. Amin opće formule VIIIa je poznati početni spoj.

Izlazni produkti perbenziliranih šećernih iselina dobivaju se sukladno kako je opisano u Lockhoff, Agnew. Chem. 1998, 110 broj 24, S. 3634ff. Tako primjerice dobivanje 1-O-octene kiseline iz perbenzil-glukoze ide u dva stupnja preko trikloracetimidata, te pretvorbom sa etilesterom hidroksioctene kiseline, BF3-katalize u THF te sljedećom saponifikacijom sa NaOH u MeOH/THF.

U postupku poželjnom postupku mogu nastati također i izlazni produkti perbenzilirani ostaci šećera u kojima perbenzilirani 1-OH-šečer nije otopljen u vodi sa smjesom organskog otapala, te sa alkilirajućim reagensom opće formule XI,

Nu-1-COO-Sg (XI),

Gdje Nu predstavlja nukleofag, L-(CH2)-n (gdje n predstavlja cijeli broj od 1 do 5), -CH2-CHOH-, CH(CHOH- CH2OH-CHOH-CHOH-, a Sg predstavlja pomoćnu skupinu.

U suprotnosti mogu nastati jedna baza i eventualno faza-transfer katalizator. Kao nukleofag može se u alkilirajućem reagensu opće formule XI nalaziti primjerice ostatak –Cl, Br-, -J, -Ots, Oms, -OSO2CF3, -OSO2C4F9 ili –OSO2C8F17. U pomoćnoj skupini radi se o uobičajenim pomoćnim skupinama kiselina. Ove pomoćne skupine su stručnjacima dobro poznate iz literature Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991).

Pretvorba koja se odnosi na ovaj izum može uslijediti pri temperaturi od 0-50°, u prvome redu pri temperaturi od 0°C pa do sobne temperature. Vrijeme reakcije iznosi od 10 minuta do 24 sata, ali u prvome redu od 20 minuta pa do 12 sati.

Baza se nalazi ili u čvrstoj foemi ili u fino usitnjenom prahu, ili u 10-70%-tnom, a u prvome redu 30-50%-tnom vodenom pripravku otopine. Kao naročito dobre baze služe NaOH i KOH.

Kao organska, ali ne i sa vodom pripravljene mješavine otapala u postupku alkiliranja izuma koji se predlaže služe primjerice toluol, benzol, CF3-benzol, heksan, cikloheksan, dietileter, tetrahidrofuran, diklormetan, MTB ili njihove

smjese.

Kao faznitransfer-katalizatori koji se koriste u postupku izuma koji se predlaže koriste se u ovu svrhu poznate kvartarne soli amonijaka i soli fosfora, a također se može koristiti i krunasti eter kao što je na primjer (15)-kruna-5 ili (18)-kruna-6. U prvome redu u obzir dolaze kvartarne soli amonijaka sa istim ili različitim ugljikovodičnim skupinama na kationu, a koje se sastoje od metila, etila, propila, izopropila, butila ili izobutila. Ugljikovodične skupine na kationu moraju biti dovoljno velike, te moraju imati sposobnost otapanja alkilirajućeg reagensa u organskom otapalu. Katalizatori koji se koriste u izumu koji se predlaže su N(butil)4+-Cl-, N(butil)4+-HSO4-, ali također i N(metil)4+-Cl-.

Pokazalo se da kompleks metala koji se odnosi na izum koji se predlaže, a koristi se naročito u NMR- i rentgenskoj dijagnostici, zatim u radijskoj dijagnostici i radioterapiji je za ove metode istraživanja vrlo prikladan.

Stoga je predmet istraživanja koje se predlaže također i primjena kompleksa metala koji sadrže perfluoralkil sa ostacima šećera za proizvodnju kontrastnih sredstava koja se koriste u NMR- i rentgenskoj dijagnostici, te u prikazima stanja infarkta i nekroza, kao i u u radijskoj dijagnostici i radioterapiji. Iz ovoga proizlazi da su spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže vrlo prikladni za za primjenu u intersticijskoj,a naročito u intravenoznoj limfografiji. Također se mogu koristiti i za prikazivanje te opis žilnih prostora (blood-pool-agents).

Predmet istraživanja izuma koji se predlaže su također i farmaceutska sredstva koja imaju barem jedno fiziološki važno svojstvo koje se odnosi na izum koji se predlaže, eventualno sa uobičajenim pripravcima sa galenikom.

Spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže odlikuju se visokom sistematskom sposobnošću, te visokom koncentracijom limfnih čvorova u tri uzastopna stanja limfnih čvorova (što je naročito pogodno i važno za limograiju). Stoga su ovi spojevi iznimno prikladni za primjenu u MRT-limfografiji.

Spojevi koji se koriste u izumu koji se predlaže su također prikladni i za prepoznavanje, te lokalizaciju oboljenja krvnih žila, gdje se ovi spojevi uvode aplikacijom i intravezalni prostor i to isključivo u tome dijelu. Spojevi koji se koriste u izumu koji se predlaže omogućiju uz pomoć jegrine spintomografije ograničavanje dobro prokrvljenog tkiva od loše prokrvljenog tkiva, te time dijagnosticiranje ishemije. Također je moguće ograničavanje inficiranog tkiva od zdravog okolnog tkiva ili od ishijamičnog tkiva kada se primijenjuju kontrastna sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže. Ovo je od naročitog značenja kada se na primjer radi o razlikovanju srčanog infarkta i ishemije.

Nasuprot tomu, spojevi koji sadrže makromolekule blood-pool-Agentes, ako što su na primjer Gd-DTPA-polilizin pokazuju visoki T1- relaksivitet, i to ga pokazuju povišenjem intenziteta signala pri NMR-prikazu. Ovdje dolazi do produljene retencije u krvnom prostoru, te se može aplicirati sa relativno niskim dozama (na primjer < 50 μmol Gd/1 po težini tijela). Prije svega spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže stalno se eliminiraju iz tijela.

Dalje se pokazuje da spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže povisuju svoju koncentraciju u područjima sa visokom permeabilnošću žila kao što je primjer u tumor. Oni omogućavaju perfuziju tkiva, otvarajući mogućnost za određenje volumena krvi u tkivu, vremena relaksacije i tako dalje. Denizitet krvi se selektivno smanjuje, te se permeabilitet žila može slikovito prikazati. Ovakve fiziološke informacije se ne mogu dobiti uvođenjem ekstracelularnih kontrastnih sredstava kao što je na primjer Gd-DTPA (Magnevist®). Ovi su podaci bitni i za prikaze modernih metoda jezgrine spintomografije, te kompjuteromografije: specifične dijagnoze malignih tumora, rane kontrole terapije citostaticima, antifiziološke ili vazo-dilatacijske terapije, ranog otkrivanja slabo provodnih područja (tkiva) (primjerice miokarda), angiografije pri oboljenjima žila, te prepoznavanju i dijagnozi sterilnih ili infektivnih upalnih procesa.

Proizvodnja farmaceutskih sredstava koja se odnose na izum koji se predlaže ide na poznat način, u kojemu se na komplekse spojeva koji se odnose na izukm koji se predlaže eventualno dodaju u galenik uobičajeni dodaC1- u vodenom mediju suspenzirani ili otopljeni te se nakon toga suspenzije ili otopine još eventualno steriliziraju. Prikladni dodaci su primjerice fiziološki puferi (kao što je Primjerice trometamin), dodaci kompleksa ili teških kompleksa (kao što je na primjer dietilentriaminpenta octena kiselina Ili kompleksi metala koji korespondiraju sa Ca-kompleksima) ili vrlo rijetko- elektroliti kao što su natrijev klorid ili antioksidansi kao što je askorbinska kiselina.

Bilo da se radi o enteralnoj odnosno parenteralnoj primijeni Ili bilo da se radi o nekoj drugoj svrsi suspenzije odnosno otopine u vodi sredstava koja se odnose na izum koji se predlaže ili fiziološke soli, sredstva se miješaju sa jednim ili više uobičajenih galenskih pomoćnih preparata (kao što je na primjer matil-celulaza, laktoza, manit) i/ili tensid(i) (primjerice lecitin, Tween®, Myrj®) i/ili aromatske tvari koje se koriste za korekturu mirisa (na primjer eterična ulja).

Principijelno je također moguće da se farmaceutska sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže proizvode bez izoliranja kompleksa. U svakom slučaju posebna se pažnja mora obratiti na to da kompleksi koji se koriste u izumu koji se predlaže budu praktički slibodna to jest da ne budu kopleksirana sa ionima metala koji imaju toksično djelovanje.

Ovo se može izvesti sa pomoćnim tvarima kao što su indikatori boja primjerice ksilenorange koji se koriste za kontroliranu titraciju u proizvodnome procesu. Izum kmoji se predlaže također se odnosi i na proizvodnju kompleksnih spojeva i njihovih soli. Na kraju se izolirani kompleks čisti kako bi se postigla sigurnost.

Pri in-vivo aplikaciji sredstva koja se koriste u izumu koji se predlaže mogu se primijenjivati zajedno sa prikladnim nosačima kao što su serumi ili fiziološka kuhinjska sol, te zajedno sa drugim proteinima kao što je na primjer humani serum albumin (HSA).

Sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže uobičajeno se daju parenteralno u prvome se redu apliciraju. Također se mogu uzimati i intravenozno ili intersticijski/interkutano. Nakon čega se mora pregledati krvožilni sustav cijelog organizma ili pojedinog tkiva.

Sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže sadrže u prvom redu 0,1 μmol -2 mol/L kompleksa, a u pravilu se doziraju u količinama od 0,0001-5 mmol/kg.

Sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže ispunjavaju višestruke uvjete za djelovanje kontrastnih sredstava pri jezgrinoj spintomografiji. Iz ovoga proizlazi da su ona prikladna za poboljšanje prikaza slike i njene interpretacije nakon oralne ili parenteralne aplikacije i to tako da poboljšavaju intenzitet signala jezgrine spintomografije. Nadalje ona pokazuju visoku djelotvornost što je nužno da se organizam riješi stranih tijela, te dobru kompatibilnost što je nužno za održavanje ne invazivnog karaktera tijekom pretraga.

Dobra topivost u vodi i sličan osmolaritet sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže omogućavaju proizvodnju koncentriranih otopina koje zadržavaju opterećenje volumena u granicama, te njegovo razrijeđenje kako teče tijelom. Nadalje

sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže nemaju samo visoku stabilnost in vitro već imaju i iznenađujuće visoku stabilnost in vivo, tako da je moguća izmjena u kompleks ugrađenih iona unutar nekog vremena.

Općenito, sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže, a imaju primijenu u NMR-dijagnostici doziraju se u količini od 0,0001-5 mmol/kg, a u prvom redu od 0,005-0,5 mmol/kg.

Nadalje spojevi kompleksa koji se odnose na izum koji se predlaže mogu se primijenjivati kao reagensi osjetljivosti te kao reagensi za izmjenu pri in-vivo-NMR-spektroskopiji.

Sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže imaju vrlo dobra radioaktivna svojstva te dobru stabilnost u kompleksnim spojevima kao i u radiodijagnostici. Detalji ove i slične primijene te doziranje opisani su na primjer u „Radiotracers for Medical Applications“, CRS-Press, Boca Raton, Florida.

Spojevi i sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže mogu se također primijenjivati i u pozitronoskoj-emisijskoj-tomografiji gdje se kao pozitronemitirajući izotopi koriste primjerice 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga i 86Y (Heiss, W.D.;

Phelps, M.E.; Positron Emission Tomografhy of Brain, Springer verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Spojevi koji se odnose na izum koji se predlaže su iznenađujuće prikladni i za diferencijaciju malignih i benignih tumora u područjima bez krv-mozak-granice.

Kontrastna sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže mogu nakon intravenozne aplikacije također služiti i za određivanje promjena kapilarnog integritata, koji se mijenja prilikom hiperoksije („akuter kapillarer Locher“ i ponovnim zračenjem normalnog endotelnog integriteta nakon hiperoksičnog djelovanja). Histološkim pregledom utvrđuje se regionalna mikrovaskularna hiperpermeabilnost.

Kontrastnim sredstvima koja se odnose na izum koji se predlaže također prikazati abnormalnu kapilarnu permeabilnost. Odlikuju se također i sposobnošću da se stalno eliminiraju iz organizma, te su stoga vrlo kompatibilni.

Supstance koje se odnose na izum koji se predlaže povećavaju koncentraciju u malignim tumorima(nema difuzije u zdravo tkivo, ali postoji velika prokrvljenost tumorskog spleta žila), a mogu se koristiti i prilikom terapije zračenja malignih tumora. Ovo se razlikuje od spomenute dijagnostike samo u količini i vrsti izozopa kiji se primijenjuju. Cilj je stoga uništenje tumorskih stanica energetskim kratkovalnim zračenjem sa sličnim dometom. Ovdje je iskorištena sposobnost izmjene djelovanja u kompleksima koji sadrže metale (primjerice Željezo ili gadolij) sa ioniziranim zračenjem (na primjer rentgensko zračenje) ili sa neutronskim zračenjem. Ovim se načinom lokalna doza zračenja na mjestu gdje se nalazi kompleks metala (primjerice u tumoru) značajno povisuje. Za postizanje istih doza zračenja u malignim tkivima moguće je primijeniti takve komplekse metala čije djelovanje (opterećenje) zračenja neće štetiti zdravom tkivu , te će se stoga izbjeći neželjena opterećujuća djelovanja na pacijenta. Konjugat-kompleks metala kaoristi se i kao radiosenzibilirajuća supstanca pri terapiji malignih tumora zračenjem od Mossbauer-efekta ili pri početnoj terapiji neutronima). Prikladni β-emitirajući ioni su primjerice: 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga i 90Y. Prikladno vrijeme poluraspada pronađenih α-emitirajućih iona imaju primjerice 211Bi, 212Bi, 213Bi, i 214Bi, gdje se naročita prednost daje 212Bi. Također prikladan foton- i elektron-emitirajući ion je 158Gd, te 157Gd koji dolaze na početku terapije neutronima.

Ako se primijenjuje sredstvo koje se odnosi na izum prema R.L.Mills et. Al. (Nature Vol. 336, (1988), s. 787) jedna od varijanti koja određuje terapiju zračenjem centralni se ion mora izvesti od Mossbauer-izotopa kao što je primjerice 57Fe ili 151Eu.

Pri in-vivo aplikaciji sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže mogu se primijenjivati zajedno sa prikladnim nosačima kao što je primjerice serum ili fiziološka kuhinjska sol, te zajedno sa drugim proteinima kao što je humani serum albumin. Doziranje je ovisno o vrsti celularnog zračenja, korištenom ionu metala i vrsti metode koja se prikazuje.

Sredstva koji se odnose na izum koji se predlaže su stoga prikladna kao rentgenska kontrastna sredstva, gdje se ne može dopustiti kontrastno sredsvo sa jodom u poznatoj anafilaksičnoj reakciji u biokemijsko-farmakološkom istraživanju. Naročito su vrijedni u apsorpcijskim svojstvima u područjima visokog napona cijevi za digitalnu supstrakcijsku tehniku.

Općenito, sredstva koja se odnose na izum koji se predlaže za kada se primijenjuju kao rentgenska kontrastna sredstva doziraju se analogno kako je predstavljeno primjerom Meglumin_diatrizoat u količinama 0,1-5 mmol/kg, a u prvom redu u količini od 0,25-1 mmol/kg.

Sa spojevima koji se odnose na izum kao ekstracelularna kontrastna sredstva postiže se naročito visoka koncentracija krvi. Ona se nakon aplikacije rasporede po intravenoznom prostoru te time imaju odlučujuću prednost pred ekstracelularnim kontrastnim sredstvima.

Primjer 1

a) 2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin

100,0 g (356,7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizina otopi se u smjesi koja se sastoji od 1000 ml metilestera trifluoroctene kiseline i 500 ml etanola, te se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. Isparavanje se suši, te ostatak kristalizira iz izopropiletera.

Dobiva se: 128,9 g (96% od teorije) bezbojnih kristalića praha.

točka tališta: 98,5°C.

Elementarna analiza:

ber.: C 51,07 H 5,09 N 7,44 F 15,14

gef.: C 51,25 H 5,18 N 7,58 F 15,03

b) 2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

K 125,0 g (332,0 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1a) i 188,7 g (332,0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperacina (dobiveno prema DE 19603033) u 750 ml tetrahidrofurana dodaje se pri 0°C 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrohinolin-1-etilester karbonske kiseline) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. U vakuumu se isparava do suhoga i kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/metanol= 20:1).

Dobiva se: 286,0 g (93% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

točka tališta: 92°C.

elementarna analiza:

ber.: C 36,30 H 2,83 N 6,05 F 41,01 S 3,46

gef.: C 36,18 H 2,94 N 5,98 F 40,87 S 3,40

c) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 280,0 g (302,2 mol) glavnoga spoja iz primjera 1B) u 2000 ml etanola dovodi se plinoviti amonijak pri 0°C kroz jedan sat. Nadalje se miješa 4 sata pri 0°C. Isparava se do suhoga, a ostatak se izmiješa sa vodom. Čvrsta se faza filtrira i suši u vakuumu pri 50°C.

Dobiva se: 243,5 g (97% od teorije) amorfne čvrste tvari.

točka tališta: 92°C.

elementarna analiza:

ber.: C 37,60 H 3,28 N 6,75 F 38,89 S 3,86

gef.: C 37,55 H 3,33 N 6,68 F 38,78 S 3,81

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

Otopini koja se sastoji iz 100,0 g (120,4 mol) glavnoga spoja iz primjera 1c), 72,1 g (120,4 mol) 1-O-α-D-karbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze i 13,86 g (120,4 mol) N-hidroksisukcinamida, otopljenog u 500 ml dimetilformamida dodaje se 41,27 g (200,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid pri 0°C. Nakon toga se smjesa miješa 3 sata, te preko noći na sobnoj temperaturi. Otfiltrira se iz dobivenog karbamida, isparava u vakuumu do suha i kromatografira na slikilagelu.

sredstvo za rastvaranje: diklormetan/metanol= 20:1).

Dobiva se: 136,1 g (87% od teorije) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47

gef.: C 57,38 H 5,07 N 4,22 F 24,78 S 2,39

e) 2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

130,0 g (100 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1d otopi se u 2000 ml etanola te se otopini doda 10,0 g paladij katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se hidrira 12 sati pri sobnoj temperaturi. Otfiltrira se iz katalizatora te se isparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 91,7 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber.: C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24

gef.: C 33,91 H 3,72 N 6,04 S 3,40 F 35,31

f) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan 10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (54,55 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1e), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)]-10-pri temperaturi od karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks otopi se laganim zagrijavanjem u 400 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C dodaje se 16,88 g (81,8 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid, te se miješa tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: : gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 75,9 g(91,0% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 8,6%

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28

gef.: C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14

Primjer 2

a) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan 10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (54,55 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1e), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)]-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks otopi se laganim zagrijavanjem u 400 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C dodaje se 16,88 g (81,8 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid, te se miješa tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 76,0 g (92,0% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 6,88%

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 34,90 H 3,93 N 8,32 S 2,12 F 21,33 Gd 10,38

gef.: C 34,81 H 4,02 N 8,27 S 2,09 F 21,22 Gd 10,19

b) 2-[4-3-etilester oksapropionske kiseline]-metilester feniloctene kiseline

K 200,0 g (1204,0 mmol) metilester-4-hidroksifeniloctenoj kiselini, te 212,0 g (2000 mmol) natrijevog karbonata u 2000 ml acetona dodaje se 233,8 g (1400,0 mmol) metilester-2-bromoctene kiseline, te se kuha 5 sati do refluksa. Zatim se otfiltrira čvrsta faza i suši u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: : n.heksan/etilester octene kiseline= 15:1).

Dobiva se: 288,5 g (95,0% od teorije) bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 61,90 H 6,39

gef.: C 61,75 H 6,51

b) 2-[4-3-etilester oksapropionske kiseline]-fenil-metilester 2-bromoctene kiseline

K 285,0 g (1130,0 mmol) glavnoga spoja iz primjera 3a, otopljenog u 2000 ml tetraklorougljikovodika doda se 201,0 g (1130,0 mmol) N-bromsukcinimida i 100,0 mg dibenzoilperoksida, te se kuha osam sati do refluksa. Potom se hladi u ledenoj kupki, filtrira se dobiveni sukcinimid te se isparava u vakuumu do suha. Ostatak se čisti na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: :n-heksan/aceton=15:1).

Dobiva se: 359,2 g (96,0% od teorije) bezbojnog viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 47,28 H 4,57 Br 24,16

gef.: C 47,19 H 4,71 Br 24,05

c) 2-[4-3-etilester oksapropionske kiseline]-fenil-2-[1-(1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1-il]-metilester octene kiseline

K 603,0 g (3500,0 mmol) 1,4,7,10- tetraazaciklododekana, u 6000 ml kloroforma dodaje se 350,0 g (1057,0 mmol) glavnoga spoja iz primjera 3b) i miješa se tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Ekstrahira se 3 puta sa 3000 ml vode, a organska se faza suši preko magnezijevog sulfata, te u vakuumu isparava do suha. Ostatak se bez čišćenja odvodi u sljedeću reakciju (primjer 3d).

Dobiva se: 448,0 g(kvantitativno) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 59,70 H 8,11 N 13,26

gef.: C 59,58 H 8,20 N 13,18

d) 2-[4-3-etilester oksapropionske kiseline]-fenil-2-[1-(1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina

445,0 g (1053,0 mmol) glavnoga spoja iz primjera 3c) i 496,0 g (5270,0 mmol) kloroctene kiseline otopi se u 4000 ml vode. pH vrijednost se namjesti na 10 pomoću 30%-tne natrijeve lužine, te se miješa 8h pri 70°C. zatim se pH vrijednost reakcijske smjese pomoću dodatka 30%-tne natrijeve lužine namjesti na 13, te se kuha 30 minuta do refluksa. Otopina se hladi u ledenoj kupki, te se pomoću dodatka koncentrirane solne kiseline pH vrijednost namjesti na 1. U vakuumu isparava do suha. Ostatak se dodaje u 4000 ml metanola, te se miješa 1h pri sobnoj temperaturi. nakon toga se dobivena kuhinjska sol otfiltrira, filtrat isparava do suha, a ostatak se čisti na RP-18 C sredstvo za rastvaranje: : gradijent/ voda/etanol/acetonitril).

Dobiva se: 403,0 g (69,0 % od teorije) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 10,2%.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodnoj supstanci)

ber.: C 51,98 H 6,18 N 10,10

gef.: C 51,80 H 6,31 N 10,01

e) 2-[4-3-etilester oksapropionske kiseline]-fenil-2-[1-(1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina, Gd-kompleks

K 400 g (721,3 mmol) glavnoga spoja iz primjera 3d) u 2000 ml vode dodaje se 130,73 g (360,65 mmol)gadolinijoksida i miješa se 5 sati pri 80°C. Otopina se filtrira, te se filtrat suši.

Dobiva se: 511 g (kvantitativno) amorfne čvrste tvari.

udio vode: 11,0%.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodnoj supstanci)

ber.: C 40,67 H 4,41 N 7,98 Gd 22,19

gef.: C 40,51 H 4,52 N 8,03 Gd 22,05

f) 6-N-[2-[4-3-etilester oksapropionske kiseline)-fenil]-2-[1-(1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

octena kiselina, Gd-kompleks, natrijeva sol

50,0 g (54,55 mmol) glavnoga spoja iz primjera 3e), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mol) litijevog klorida i 38,66 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)]-10-pri temperaturi od karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks otopi se laganim zagrijavanjem u 400 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C dodaje se 16,88 g (81,8 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid, te se miješa tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril). Dobiveni se produkt otopi u maloj količini vode, te se pH vrijednost pomoću natrijeve lužine namjesti na 7,4. Nakon toga se otopina produkta suši.

Dobiva se: 79,1 g (89% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 10,3%

elementarna analiza: (izračunata na bezvodnoj supstanci)

ber.: C 36,86 H 3,77 N 6,88 S 1,97 F 19,82 Gd 22,19

gef.: C 36,75 H 3,84 N 6,80 S 2,03 F 19,75 Gd 22,05

Primjer 4

a) 6-N-[1,4,7-tris-(t-butiloksikarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-karbonilmetil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

15,0 g (26,19 mmol) 1,4,7-tris-(t-butiloksikarbonilmetil)-10-karboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana (dobiveno prema: WO91/05762), 24,0 g (26,19 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1e) i 3,01 g (26,19 mmol) N-hidroksisukcinimida otopi se u 150 ml dimetilformamida, te se pri 0°C toj smjesi još doda i 8,25 g (40,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid. Miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Istaloženi se karbamid otfiltrira, a filtrat isparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: :diklormetan/metanol=20:1).

Dobiva se: 35,45 g (92% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza (izračunata na bezvodnoj supstanci):

ber.: C 44,08 H 5,69 N 7,62 F 21,95 S 2,18

gef.: C 44,01 H 5,81 N 7,53 F 21,87 S 2,03

b) 6-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-karbonilmetil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

30,0 g (20,39 mmol) glavnoga spoja iz primjera 4a) otopi se u 50 ml kloroforma, te se doda 300 ml trifluoroctene kiseline. Miješa se 10 minuta na sobnoj temperaturi. U vakuumu isparava do suha, a ostatak se otopi u 300 ml vode. Doda se 3,69 g (10,19 mmol) dadolinijoksida i miješa se 5 sati pri 80°C. Otopina isparava u vakuumu do suha, te se čisti na silikagelu (RP-18; sredstvo za rastvaranje: : gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 11,0 g (37,0 % od teorije) bezbojne i amorfne čvrste tvari.

udio vode:11,3%

elementarna analiza: (izračunata na bezvodnoj supstanci)

ber.: C 34,62 H 3,87 N 7,69 S 2,20 F 22,16 Gd 10,97

gef.: C 34,57 H 3,95 N 7,60 S 2,13 F 22,05 Gd 10,90

Primjer 5

a) 6-N-[3,6,9-tris-(karboksmetil)-3,6,9-triazaundekanskakiselina-1-karboksi-11-oil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

K 24,0 g (26,19 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1e) otopljenog u 100 ml dimetilformamida/30 ml piridin, doda se 12,10 g (30,0 mmol) 3-N-(2,6-dioksomorfolinoetil)-6-N-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diazaoktandikiselina, te se miješa 5 sati pri 50°C. Potom se suši u vakuumu do suha. Ostatak se otopi u 200 ml vode, te se pH vrijednost dobivene otopine uz dodatak 20%-tne natrijeve lužine namjesti na 13. Nakon toga se otopina miješa 8 sati pri 22°C uz pH vrijednost 13. pH vrijednost otopine se zatim dovede do 7,2 pomoću dodatka koncentrirane solne kiseline, te isparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu RP-18 sredstvo za rastvaranje: :gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 17,26 g (51,0 % od teorijske vrijednosti) bezbojne čvrste tvari.

udio vode:9,3%

elementarna analiza (izračunata na bezvodnoj supstanci):

ber.: C 37,19 H 4,21 N 7,59 F 25,00 S 2,48

gef.: C 37,10 H 4,30 N 7,48 F 25,07 S 2,42

b) 6-N-[3,6,9-tris-(karboksmetil)-3,6,9-triazaundekanskakiselina-1-karboksi-11-oil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

K 10,0 g (7,74 mmol) glavnoga spoja iz primjera 5a) u 100 ml doda se 1,40 g (3,87 mmol)galodinijoksida, te se miješa 2 sata pri 70°C. Otopina se potom filtrira. Filtrat se postavi pomoću natrijeve lužine na pH vrijednost 7,4, te se suši.

Dobiva se: 11,36 g (kvantitativno) amorfne čvrste tvari.

udio vode: 10,5 %.

elementarna analiza (izračunata na bezvodnoj supstanci):

ber.: C 32,72 H 3,43 N 6,68 S 2,48 Gd 10,71 Na 1,57 F 22 ,00

gef.: C 32,65 H 3,51 N 6,71 S 2,08 Gd 10,61 Na 1,68 F 21,87

Primjer 6

a)6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (60,20 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1c), 6,93 g (60,20 mmol) N-hidroksisukcinimida, 5,09 g (120,0 mol) litijevog klorida i 37,91 g (60,20 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il), Gd-kompleks otopi se laganim zagrijavanjem u 400 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C dodaje se 20,63 g (100 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid, te se miješa tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 75,53 g (87,0% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 10,1%

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 37,48 H 3,84 N 8,74 S 2,22 F 22,39 Gd 10,90

gef.: C 37,39 H 4,02 N 8,70 S 2,16 F 21,29 Gd 10,75

b) 2-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

70,0 g (48,53 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1d otopi se u 500 ml vode/100 ml etanola te se otopini doda 5,0 g paladij katalizatora (10% Pd/C), te se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (dva puta sa oko 75 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 63,5 g (kvantitativno).

udio vode: 9,8%.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 37,48 H 3,84 N 8,74 S 2,22 F 22,39 Gd 10,90

gef.: C 37,39 H 4,03 N 8,65 S 2,20 F 21,31 Gd 10,78

c) 6-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-2-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

50,0 g (38,22 mmol) glavnoga spoja iz primjera 6b), 4,40 g (38,22 mmol) N-hidroksisukcinimida, 3,39 g (80,0 mol) litijevog klorida i 22,88 g (38,22 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza otopi se laganim zagrijavanjem (30°do 40°C) u 400 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C dodaje se 10,32 g (50,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid, te se miješa tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 64,25 g (89,0% od teorije) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 10,9%

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 46,42 H 4,54 N 6,67 S 1,70 F 17,10 Gd 8,33

gef.: C 46,36 H 4,71 N 6,60 S 1,61 F 17,19 Gd 8,21

d) 6-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-2-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

60,0 g (31,77 mmol) glavnoga spoja iz primjera 6c otopi se u 500 etanola te se otopini doda 6,0 g paladij katalizatora (10% Pd/C), te se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (dva puta sa oko 150 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 48,55 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 3,9 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 35,37 H 4,02 N 8,25 S 2,10 F 21,13 Gd 10,29

gef.: C 35,28 H 4,13 N 8,17 S 2,03 F 21,05 Gd 10,20

Primjer 7

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]- 1,4,7,10-tetraazaciklododekan)

K 50,0 g (113,5 mmol) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekana i 66,42 g (113,5 mmol) 2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-aminooctene kiseline (dobiveno prema DE 196 03 033) u 300 ml tetrahidrofurana dodaje se pri 0°C 49,46 g (200 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrohinolin-1-etilester karbonske kiseline) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. U vakuumu se isparava do suhoga i kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/metanol= 20:1).

Dobiva se: 65,2 g (57 % od teorije) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber.: C 42,91 H 3,80 N 6,95 F 32,05 S 3,18

gef.: C 42,85 H 3,90 N 6,87 F 31,98 S 3,15

b) 1,7-bis(benziloksi)-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-10-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]- 1,4,7,10-tetraazaciklododekan

K 60,0 g (59,53 mmol) glavnoga spoja iz primjera 7a) i 35,64 g (59,53 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza (dobiveno prema DE 19728954) u 300 ml tetrahidrofurana dodaje se pri 0°C 24,73 g (100 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrohinolin-1-etilester karbonske kiseline) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. U vakuumu se isparava do suhoga i kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/metanol= 20:1).

Dobiva se: 76,6 g (81,0 % od teorije) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber.: C 54,44 H 4,70 N 4,41 F 20,33 S 2,02

gef.: C 54,37 H 4,81 N 4,35 F 20,27 S 1,96

c) 1-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-7-[1-O-α-D-karbonilmetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

70,0 g (44,07 mmol) glavnoga spoja iz primjera 7b otopi se u 800 ml etanola te se otopini doda 8,0 g paladij katalizatora (10% Pd/C), te se hidrira na sobnoj temperaturi. Nakon toga se upije iz katalizatora, te isparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 42,3 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 35,04 H 3,99 N 7,30 F 33,65 S 3,34

gef.: C 35,15 H 4,13 N 7,13 F 33,48 S 3,26

d) 1,7-bis-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-10-[1-O-α-D-karbonilmetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

20,0 g (20,84 mmol) glavnoga spoja iz primjera 7c, 5,09 g (120,0 mmol) litijevog klorida i 37,78 g (60,0 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks otopi se laganim zagrijavanjem u 400 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C smjesi se još doda 29,67 g (120,0 mmol)EEDQ, te se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti kromatografijom (Silikagel RP-18, sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 13,2 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 11,8 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 36,31 H 4,34 N 9,62 S 1,47 F 14,79 Gd 14,41

gef.: C 36,24 H 4,27 N 9,58 S 1,51 F 14,85 Gd 14,25

Primjer 8

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-1,4,7-tris-(karboksilatometil)-Gd-kompleks-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

50,0 g (49,61 mmol) glavnoga spoja iz primjera 7a, 5,71 g (49,61 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,24 g (100 mmol) litijevog klorida i 31,24 g (49,61 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks otopi se laganim zagrijavanjem u 350 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C smjesi se još doda 15,47 g (75,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 2000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti kromatografijom (Silikagel RP-18, sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 65,1 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 7,9 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 40,79 H 4,11 N 8,65 S 1,98 F 19,94 Gd 9,72

gef.: C 40,71 H 4,20 N 8,58 S 2,03 F 19,87 Gd 9,68

b) 1-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-7- {pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-[1,4,7-tris (karboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-Gd-kompleks}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

60,0 g (37,05 mmol) glavnoga spoja iz primjera 8a) otopi se u 600 ml etanola te se otopini doda 6,0 g paladij katalizatora (10% Pd/C), te se hidrira na sobnoj temperaturi. Nakon toga se upije iz katalizatora, te isparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 50,06 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 3,9 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 34,67 H 4,03 N 10,37 S 2,37 F 23,90 Gd 11,64

gef.: C 34,58 H 4,15 N 10,28 S 2,30 F 23,84 Gd 11,57

c) 1-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-4,10-bis-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]- 7-{pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-[1,4,7-tris (karboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-Gd-kompleks}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

40,0 g (29,60 mmol) glavnoga spoja iz primjera 8b, 2,54 g (60,0 mmol) litijevog klorida i 44,9 g (75,0 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze otopi se laganim zagrijavanjem u 300 ml dimetilsulfoksida. Pri temperaturi od 10°C smjesi se još doda 24,73 g (100,0 mmol)EEDQ, te se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina se ulije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Dobivena se čvrsta tvar otfiltrira i čisti kromatografijom (Silikagel RP-18, sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 31,98 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 3,5 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 53,06 H 5,05 N 5,57 S 1,28 F 12,85 Gd 6,26

gef.: C 52,95 H 5,19 N 5,48 S 1,23 F 12,77 Gd 6,14

d) 1-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino-acetil]-4,10-bis-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]- 7-{pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-[1,4,7-tris (karboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-Gd-kompleks}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

30,0 g (11,94 mmol) glavnoga spoja iz primjera 8c otopi se u 300 ml etanola/30 ml vode te se otopini doda 4,0 g paladij katalizatora (10% Pd/C), te se hidrira na sobnoj temperaturi. Nakon toga se upije iz katalizatora, te isparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 21,39 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 3,4 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 36,87 H 4,39 N 7,82 S 1,79 F 18,03 Gd 8,78

gef.: C 36,80 H 4,50 N 7,85 S 1,68 F 17,91 Gd 8,70

Primjer 9

a) 6-N-[3,6-bis(karboksimetil)-oktan-1,8-dikarbonska kiselina-1-karboksi-8-oil]-2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

K 27,5 g (30,0 mmol) glavnoga spoja iz primjera 1e), otopljenog u 300 ml dimetilformamida/100 ml piridina, doda se 25,62 g (100,0 mmol) etilendiamin-N,N,N',N'-anhidrida tetraoctene kiseline, te se smjesa miješa 5 sati pri 50°C. Ostatak se otopi u 300 ml vode, a pH vrijednost se pomoću dodatka 20% natrijeve lužine namjesti na 10, a zatim se pH bazične konačne otopine pomoću dodatka koncentrirane solne kiseline namjesti na 3, te smjesa otparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu RP-18, sredstvo za rastvaranje: gradijent iz vode/etanol/acetonoitril).

Dobiva se: 18,22 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 7,9 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.: C 36,31 H 3,98 N 7,06 F 27,12 S 2,69

gef.: C 36,23 H 4,07 N 6,98 F 27,05 S 2,62

b) 6-N-[3,6-bis(karboksimetil)-oktan-1,8-dikarbonska kiselina-1-karboksilato-8-oil-Mn-kompleks, natrijeva sol]-2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

10,0 g (8,397 mmol) glavnoga spoja iz primjera 9a) otopi se u 200 ml vode. Dobije se 965,0 mg (8,397 mmol) mangan(II)-karbonata, te se miješa 3 sata na 60°C. pH vrijednost otopine se pomoću 5%-tne natrijeve lužine namjesti na 7,4, te se otopina filtrira i suši smrzavanjem.

Dobiva se: 10,52 g (99 % od teorijske vrijednosti) bezbojne čvrste tvari.

udio vode: 7,8 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 34,16 H 3,50 N 6,64 S 2,53 F 25,52 Mn 4,34 Na 1,82

gef.:C 34,06 H 3,61 N 6,58 S 2,47 F 25,47 Mn 4,30 Na 1,97

Primjer 10

a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-α,β-D-manopiranoza

Na analogan način kako je opisano u literaturi [M. L. Wolfrom i A. Thompson u Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M.L. Wolfrom i J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol.II, 53, pp. 211-215, (1963)] dolazi do pretvorbe 150 g (832,5 mmol) α,β-D-manopiranoze u smjesi koja se sastoji od 1500 ml apsolutnog piridina i 1500 ml anhidrida octene kiseline nakon konačne dorade 315 g (96,7 %) gore navedenog glavnoga spoja čiji je sirovi produkt u formi viskoznog i bezbojnog ulja. Prilikom 1H-NMR-spektroskopskog pretraživanja utvrđeno je da tako dobiveni naslovni spoj sadrži α- do β- anomere u omjeru 4:1. Dijeljenje α,β-anomera gore navedenog naslovnog spoja može poslužiti za provođenje sljedećeg stupanja reakcije.

elementarna analiza:

ber.: C 49,21 H 5,68

gef.: C 49,12 H 5,78

b) 1-O-α-D-(5-etoksikarbonil)-pentil-1,2,3,4,-tetra-O-acetil-manopiranoza

Na analogan način kako je opisano u literaturi o sintezi aril glikopiranozida [J. Conchie i G. A. Levy u Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M.L. Wolfrom i J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol.II, 90, pp. 345-347, (1963)] pretvorba ide od 156,2 g (400 mmol) naslovnog spoja iz primjera 10a) kao smjese α,β-anomera sa 67 ml (400 mmol) 6-hidroksi-etilester-heksanske kiseline i 60,8 ml (520 mmol) cink-IV-klorida u 600 ml 1,2 –dikloretana nakon čišćenja metodom kromatografije na stupcu (eluent:heksan/etilester octene kiseline 2:1) za dobivanje 100,05 g (51 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja kao viskoznog i bezbojnog ulja. 1H-NMR-spektroskopskim pretraživanjem ovako nastalog naslovnog spoja pokazalo se da se gore navedeni naslovni spoj isključivo sastoji od čistog α-anomera.

elementarna analiza:

ber.: C 52,94 H 6,77

gef.: C 52,80 H 6,78

c) 1-O-α-D-(5-karboksi)-pentil-1,2,3,4,-tetra-O-benzil-manopiranoza

Izmiješana suspenzija koja se sastoji od 141,0 g (289 mmol) glavnoga spoja iz primjera 10b) u 200 ml dioksana pomiješa se pri sobnoj temperaturi, uz istovremeno jako miješanje sa 238,5 g (4,26 mol) fino usitnjenog kalijevog hidroksida. Za povišenje efikasnosti miješanja reakcijska se smjesa pomiješa sa daljnjih 200 ml dioksana, te se tako dobivena suspenzija zagrije do točke vrelišta, a potom se pri toj temperaturi dokapava 372 ml (3,128 mol) benzilbromida unutar vremenskog razdoblja od dva sata. Nakon 4 sata trajanja reakcije pri 110°C slijedi dvanaest satna konačna obrada reakcijske smjese, gdje se smjesa polagano ulijeva u 2,5 litara ledene vode, a vodena se faza pritom stalno ekstrahira sa dietileterom. Nakon ispiranja, ovako se dobivena faza etera suši preko natrijevog sulfata te se odvaja od soli, dok dietileter otparava (reducira se) u vakuumu. Pretek benzilbromida se redistilira pomoću vakuum uljne pumpe, kvantitativno pri temperaturi uljne kupke od 180°C iz reakcijske smjese. Ovako dobiveni smolasto-uljni ostatak se čisti na silikagelu pomoću etilester octena kiselina/heksan (1:10) kao eluenta.

Dobiva se: 172,2 g (91 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i vanjski viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 75,68 H 7,16

gef.: C 75,79 H 7,04

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-1,2,3,4,-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

100,0 g (134 mmol) iz primjera 10c) dobivene karbonske kiseline i 32,4 g (281,4 mmol) N-hidroksisukcinimida otopi se u 500 ml dimetilformamida te se pomiješa sa 58,0 g (281,4 mmol) N,N-dicikloheksilkarbadiimida pri temperaturi od 0°C, te se smjesa miješa 3 sata pri toj temperaturi. Za ovako dobivenu aktiviziranu otopinu dodaje se otopina ohlađena na 0°C od 111, 3 g (134,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c), otopljena u 300 ml dimetilformamida, te se miješa 2 sata pri temperaturi od 0°C, a potom i 12 sati pri sobnoj temperaturi. Za konačnu doradu otfiltrira se iz istaloženog dicikloheksilkarbamida, te se sredstvo za otapanje izdvaja do suha. Ovako dobiveni ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol 20:1), izvođenje kromatografije događa se uslijed gradijenta otapala sa kontinuiranim povišenjem komponenata etanola).

Dobiva se: 132,5 g (67,4 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 54,02 H 4,88 N 3,82 F 22,01 S 2,19

gef.: C 53,87 H 4,85 N 4,02 F 22,55 S 2,06

e) 2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)pentil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

U 800 ml etanola otopi se 120,0 g (81,77 mmol) naslovnog spoja iz primjera 10d,te se otopina pomiješa sa 4,5 g paladij katalizatora (20% Pd/C), a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika (otprilike 8 sati). Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (otprilike oko 200 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 78,5 g (98,7 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 37,04 H 4,25 N 5,76 F 33,20 S 3,30

gef.: C 36,96 H 4,85 N 5,41 F 34,13 S 3,22

f) 2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)pentil-manopiranoza]-6-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

99,8 g (158,4 mmol; 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 10a) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 6,7 g bezvodenog litijevog klorida (158,4 mmol) otopi se pri temperaturi od 40°C u 800 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 18, 2 g (158,4 mmol) N-hidroksisukcinimida, te 70,0 g (71,96 mmol) naslovnog spoja iz primjera 10e), otopljenog u 250 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 32,7 g (158,4 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 93,0 g (81,6 % od teorijske vrijednosti) bezbojnoga liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 9,53 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 37,15 H 4,39 N 7,96 S 2,02 F 20,38 Gd 9,92

gef.:C 36,92 H 4,50 N 7,68 S 1,91 F 19,77 Gd 10,08

Primjer 11

a) 2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)pentil-manopiranoza]-6-N-{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]octena kiselina}-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

Izmiješana suspenzija koja se sastoji od 5,0 g (9,06 mmol) naslovnog spoja iz primjera 3e) u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida pomiješa se sa 0,68 g (15,9 mmol) litijevog klorida pri temperaturi od 70°C. Nakon 30 minutnog miješanja pri temperaturi od 70°C čista se otopina još pomiješa sa 1,83 g (15,9 mmol) N-hidroksisukcinimida, te se reakcijska smjesa ostavi još 1 sat na toj temperaturi. Nakon hlađenja na 0°C primiješa se 4,52 g (23,85 mmol) dicikloheksilkarbamida, te se reakcijska otopina ostavi još 1 sat pri 0°C. Nakon toga slijedi miješanje koje traje 12 sati pri temperaturi od 22°C. Ovako dobivena reakcijska otopina N-hidroksisukcinimidestera naslovnog spoja iz primjera 3e) dokapava se pri 22°C sa otopinom koja sadrži 4,0 g (4,12 mmol) naslovnog spoja iz primjera 10e) u apsolutnom dimetilsulfoksidu, te se ostavi miješati narednih 12 sati na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu reakcijska se otopina dokapa u 900 ml acetona pri temperaturi od 22°C, pri čemu se naslovni spoj istaloži kao bezbojni talog. Talog se upije, otopi u 200 ml destilirane vode, te se pomoću 1 molarne natrijeve lužine pH vrijednost otopine namjesti točno na 7,2. Ovako dobiveni vodeni produkt se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka i to uzastopnom ultrafiltracijom (3 puta). Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 6,33 g (92,4 % od teorijske vrijednosti, reducirano umetanjem aminokomponenata) bezbojnoga liofilizata.

udio vode: 7,38 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 38,48 H 4,13 N 6,65 S 1,90 F 19,16 Na 1,36

gef.:C 39,52 H 4,12 N 6,67 S 1,89 F 19,70 Na 1,41

Primjer 12

a) 3,5-bis-benziloksikarbonilamino-benzenska kiselina-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

U smjesi otapala koja se sastoji od 125 ml suhog tetrahidrofurana i 125 ml suhog dioksana otopi se 20 g (47,5 mmol) 3,5-bis-benziloksikarbonilamino-benzenska kiseline (sinteza prema sljedećoj literaturi: Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D.; et. al.; Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164) kao i 4,78 g (47,5 mmol) trietilamina. Nakon hlađenja na -15°C uz miješanje se smjesi polagano dokapa otopina koja se sastoji od 6,56 g (48,0 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 30 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutrašnja temperatura ne smije preći -10°C. Nakon vremena reakcije od 15 minuta pri temperaturi od -15°C dokapa se otopina koja se sastoji od 58,6 g (47,5 mmol) 1-amino-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekan i 4,78 g (47,5 mmol) trietilamina u 100 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od -20°C. Nakon vremena reakcije od dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesareakcijska se suši u vakuumu do suha. Ostatak se dodaje u 300 ml etilester octene kiseline i dva puta ispire sa zasićenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, te jedanput sa 300 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octena kiselina se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak se čisti na na silikagelu pomoću diklormetan/heksan/2-propanol (10:5:1) kao eluenta.

Dobiva se: 36,2 g (82,5 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.:C 46,82 H 3,27 N 4,55 F 34,97

gef.:C 47,21 H 3,31 N 4,61 F 34,48

b) 3,5-di-amino-benzenska kiselina-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

U 300 ml etanola otopi se 30,0 g (32,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 12a) dobivenog amida, te se otopina pomiješa sa 1,2 g paladij katalizatora (20% Pd/C), a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (otprilike oko 300 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i žuto obojeno ulje.

Dobiva se: 20,12 g (94,8 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 36,66 H 2,77 N 6,41 F 49,28

gef.: C 36,07 H 2,87 N 6,23 F 49,43

c) 3-N-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-5-amino-benzenska kiselina-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

10,95 g (18,30 mmol)1-kerboksimetiloksi-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranozid (kako je predstavljano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1) otopi se u 150 ml dimetilformamida, i pomiješa sa 2,09 g (18,30 mmol) N-hidroksisukcinimida. Ohladi se na 0°C i doda 3,78 g (18,30 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se jedan sat pri temperaturi od 0°C, a nakon toga još 4 sata na sobnoj temperaturi . Ohladi se na 0°C, te se unutar tri sata polagano doakapa otopina koja se sastoji od 24,0 g (36,6 mmol, 2 molekvivalenta reducirana umetanjem karbonske kiseline) iz primjera 12b) opisanog diamino spoja, otopljenog u 350 ml dimetilformamida. Potom se smjesa miješa još jedan sat pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . U vakuumu se suši do suha, a ostatak se dodaje u 300 ml etilester octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 100 ml 5%-tne vodene otopine sode. Organska faza se suši preko magnezijevog sulfata i otparava u vakuumu. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 13:1). Dobiva se 16,8 g (74,3 % od teorijske vrijednosti, reducirano za umetanje karbonske kiseline) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja. Povišenjem polariteta eluentnih pripravaka na n-heksan/izopropanol 5:1 u sljedećim se kromatografskim frakcijama sve skupa može ponovno dobiti (obnoviti) 10,15 g na ne umetnute diamino spojeve, koji se obnavljaju nakon gore rečenog stupnja pretvorbe reakcije.

elementarna analiza:

ber.: C 54,42 H 4,40 N 3,40 F 26,13

gef.: C 54,32 H 4,49 N 3,48 F 25,94

d) 3-N-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza)]-5-amino-benzenska kiselina-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

Na analogan način kako je opisana sinteza naslovnog spoja iz primjera 12b) slijedi i hidrogenoliza 12,0 g (9,70 mmol) naslovnog spoja iz primjera 12c), uz primjenu 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) u smjesi etanol/voda (9:1) nakon konačne dorade 8,08 g (96,7 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi žuto obojanog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 37,64 H 3,28 N 4,88 F 37,49

gef.: C 37,32 H 3,17 N 4,97 F 37,55

e) 3-N-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza)-5-N-{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]octena kiselina}-benzenska kiselina-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

13,6 g (19,2 mmol; 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 12d) u primjeru 3e) opisan Gd-kompleks i 0,81 g bezvodenog litijevog klorida (19,2 mmol) otopi se pri temperaturi od 40°C u 100 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 2,2 g (19,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, te 7,5 g (8,7 mmol) naslovnog spoja iz primjera 12d), otopljenog u 50 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 3,96 g (19,2 mmol) dicikloheksilkarbodiimida, te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 11,51 g (84,5 % od teorijske vrijednosti) bezbojnoga liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 6,77 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 40,05 H 3,94 N 6,29 F 20,71 Gd 10,08 Na 1,47

gef.:C 39,98 H 4,00 N 6,31 F 20,73 Gd 10,11 Na 1,42

Primjer 13

a) 3,5-bis-(benziloksikarbonilamino)-1-{N-[1-(4-perfluorsulfonil)-piperacin]}-benzamid

U smjesi otapala koja se sastoji od 60 ml suhog tetrahidrofurana i 70 ml suhog dioksana otopi se 10 g (23,75 mmol) 3,5-bis-benziloksikarbonilamino-benzenske kiseline (sinteza prema sljedećoj literaturi: Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D.; et. al.; Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164) kao i 2,39 g (23,75 mmol) trietilamina. Nakon hlađenja na -15°C uz miješanje se smjesi polagano dokapa otopina koja se sastoji od 3,28 g (24,0 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 20 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutrašnja temperatura ne smije preći -10°C. Nakon vremena reakcije od 15 minuta pri temperaturi od -15°C dokapa se otopina koja se sastoji od 23,0 g (23,75 mmol) perfluorsulfonilpiperacina i 2,39 g (23,75 mmol) trietilamina u 50 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od -20°C. Nakon vremena reakcije od jednog sata pri temperaturi od -15°C , kao i dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesareakcijska se suši u vakuumu do suha. Ostatak se dodaje u 200 ml etilester octene kiseline i dva puta ispire sa 100 ml zasićenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, te jedanput sa 300 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octena kiselina se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak se čisti na NA SILIKAGELU pomoću diklormetan/heksan/2-propanol (15:5:1) kao eluenta.

Dobiva se: 18,35 g (79,6 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.:C 43,31 H 2,80 N 5,77 F 33,27 S 3,30

gef.:C 43,21 H 2,75 N 5,61 F 33,38 S 3,22

b) 3,5-di-amino-1-{N-[1-(4-perfluorsulfonil)-piperacin]}-benzamid

U 100 ml etanola otopi se 9,70 g (10,0 mmol) dobivenih amida naslovnog spoja iz primjera 13a), te se pomiješa sa 0,4 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (otprilike oko 150 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i žuto obojeno ulje.

Dobiva se: 6,9 g (98,2 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 32,49 H 2,15 N 7,98 F 45,98 S 4,56

gef.: C 32,56 H 2,17 N 8,09 F 45,63 S 4,61

c) 5-amino-3-N-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-benzenska kiselina-N-[1-(4-perfluorsulfonil)-piperacin]-amid

5,48 g (9,15 mmol)1-karboksimetiloksi-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranozid (kako je predstavljano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1) otopi se u 100 ml dimetilformamida, i pomiješa sa 1,04 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida. Ohladi se na 0°C i doda 1,89 g (9,15 mmol mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se jedan sat pri temperaturi od 0°C, a nakon toga još 4 sata na sobnoj temperaturi . Ohladi se na 0°C, te se unutar tri sata polagano dokapa otopina koja se sastoji od 12,85 g (18,30 mmol, 2 molekvivalenta reducirana umetanjem karbonske kiseline) iz primjera 13b) opisanog diamino spoja, otopljenog u 250 ml dimetilformamida. Potom se smjesa miješa još jedan sat pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . U vakuumu se suši do suha, a ostatak se dodaje u 100 ml etilester octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 100 ml 5%-tne vodene otopine sode. Organska faza se suši preko magnezijevog sulfata i otparava u vakuumu. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 13:1). Dobiva se 8,14 g (69,4 % od teorijske vrijednosti, reducirano za umetanje karbonske kiseline) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja. Povišenjem polariteta eluentnih pripravaka na n-heksan/izopropanol 6:1 u sljedećim se kromatografskim frakcijama sve skupa može ponovno dobiti (obnoviti) 4,36 g na ne umetnute diamino spojeve 13b), koji se obnavljaju nakon gore rečenog stupnja pretvorbe reakcije.

elementarna analiza:

ber.: C 51,49 H 4,01 N 4,37 F 25,17 S 2,50

gef.: C 51,60 H 4,19 N 4,28 F 25,14 S 2,44

d) 5-amino-3-N-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-benzenska kiselina-N-[1-(4-perfluorsulfonil)-piperacin]-amid

Na analogan način kako je opisana sinteza naslovnog spoja iz primjera 13b) slijedi i hidrogenoliza 6,4 g (5,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 13c), uz primjenu 0,3 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) u smjesi etanol/voda (8:1) nakon konačne dorade 4,43 g (96,7 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi žuto obojanog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 35,15 H 2,95 N 6,07 F 35,01 S 3,48

gef.: C 35,32 H 3,02 N 5,89 F 35,05 S 3,58

e) 3-N-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza]-5-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-benzenska kiselina-N-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, Gd-kompleks

5,54 g (8,8 mmol; 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 10a) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 3,7 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 13d), otopljenog u 40 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 5,36 g (87,4 % od teorijske vrijednosti) bezbojnoga liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 6,77 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 36,01 H 3,61 N 8,22 F 21,05 Gd 10,25 S 2,09

gef.:C 35,87 H 3,70 N 8,22 F 20,91 Gd 10,18 S 2,16

Primjer 14

a) 1,4,7-triazaheptan-1,7-bis-(2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin)-diamid

100,0 g (107,9 mmol) iz primjera 10a) dobivene karbonske kiseline i 26,1 g (226,59 mmol) N-hidroksisukcinimida otopi se u 500 ml dimetilformamida te se pomiješa sa 46,7 g (226,59 mmol) N,N-dicikloheksilkarbadiimida pri temperaturi od 0°C, te se smjesa miješa 3 sata pri toj temperaturi. Za ovako dobivenu aktiviziranu otopinu dodaje se otopina ohlađena na 0°C od 5,57 g (53,95 mmol) dietiltriamina, otopljena u 60 ml dimetilformamida, te se miješa 2 sata pri temperaturi od 0°C, a potom i 12 sati pri sobnoj temperaturi. Za konačnu doradu otfiltrira se iz istaloženog dicikloheksilkarbamida, te se sredstvo za otapanje izdvaja do suha. Ovako dobiveni ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol 15:1), izvođenje kromatografije događa se uslijed gradijenta otapala sa kontinuiranim povišenjem komponenata etanola).

Dobiva se: 26,0 g (58,8 % od teorijske vrijednosti, reducirano za uvođenje amino komponenata) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 52,74 H 5,78 N 11,96 F 13,90

gef.: C 52,66 H 5,89 N 11,88 F 14,02

b) 1,4,7-triazaheptan-1,7-bis-(2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin)-diamid-4[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil

U otopini koja se sastoji od 20 g (24,4 mmol) iz primjera 14a) predstavljenih diamida, otopi se smjesa koja sadrži 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 16,18 g (27,0 mmol) 2-[N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-aminooctena kiselina (sukladno DE 196 03 033) otopljeno u 50 ml tetrahidrofurana . Potom se smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi , a zatim otparava u vakuumu. Preostalo ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 15:1). Dobije se 24,74 g (72,4 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje sekundarnih amina) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 42,01 H 3,96 F 13,90 N 8,00 S 2,29

gef.: C 41,92 H 4,07 F 14,02 N 7,87 S 2,34

c) 1,7-bis-(6-N-benziloksikarbonil-1-lizin)-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan U 100 ml etanola otopi se 22,0 g (15,7 mmol) iz primjera 14b) predstavljenog naslovnog spoja i u tu se otopinu uvodi pri temperaturi od 0°C na 40 minuta plinoviti amonijak. Nakon toga se 4 sata miješa pri temperaturi od 0°C, te 3 sata na sobnoj temperaturi , te se reducira u kupki pri temperaturi od 0°C. Uljni ostatak se čisti na na silikagelu primjenom diklormetan/heksan/2-propanol (20:10:1) kao eluenta.

Dobiva se: 19,92 g (98,4 % od teorijske vrijednosti, gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 44,22 H 4,64 N 9,38 S 2,68 F 27,03

gef.: C 44,31 H 4,72 N 9,30 S 2,74 F 26,99

d) 1,7-bis-6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-1-lizin-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan

5,47 g (9,15 mmol)1-karboksimetiloksi-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranozid (kako je predstavljano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1) otopi se u 80 ml dimetilformamida, i pomiješa sa 1,05 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida. Ohladi se na 0°C i doda 1,9 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se jedan sat pri temperaturi od 0°C, a nakon toga još 4 sata na sobnoj temperaturi . Ohladi se na 0°C, te se unutar tri sata polagano doakapa otopina koja se sastoji od 7,65 g (9,15 mmol) iz primjera 13b) opisanog diamino spoja, otopljenog u 50 ml dimetilformamida. Potom se smjesa miješa još jedan sat pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . U vakuumu se suši do suha, a ostatak se dodaje u 100 ml etilester octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 50 ml 5%-tne vodene otopine sode. Organska faza se suši preko magnezijevog sulfata i otparava u vakuumu. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 20:1). Dobiva se 17,01 g (78,9 % od teorijske vrijednosti, reducirano za umetanje karbonske kiseline) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 59,13 H 5,43 N 4,76 F 13,17 S 1,36

gef.: C 59,22 H 5,39 N 4,85 F 13,70 S 1,40

e) 1,7-bis-6-N-benziloksikarbonil-manopiranoza)-1-lizin-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan

U 150 ml etanola otopi se 15,0 g (6,36 mmol) dobivenih amida naslovnog spoja iz primjera 14d), te se pomiješa sa 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (otprilike oko 100 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i žuto obojeno ulje.

Dobiva se: 8,54 g (97,2 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 39,13 H 5,04 N 8,11 F 23,38 S 2,32

gef.: C 39,07 H 4,98 N 8,18 F 23,40 S 2,30

f) 1,7-bis-6-N-benziloksikarbonil-manopiranoza)-6-N-[1,4,7-tris(karboksimetil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1-lizin-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan, digadolij-kompleks

Izmiješana suspenzija koja se sastoji od 5,7 g (9,06 mmol) kako je opisano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina u 75 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješa se sa 0,68 g (15,9 mmol) litijevog klorida pri temperaturi od 70°C. Nakon trideset minutnog miješanja smjesa se još pomiješa sa manjim dijelovima čiste reakcijske otopine koja sadrži 1,83 g (15,9 mmol) N-hidroksisukcinimida, te se reakcijska smjesa ostavi još jedan sat na ovoj temperaturi. Nakon hlađenja na 0°C primiješa se 4,52 g (23,85 mmol) dicikloheksilkarbodiimida , te se reakcijska otopina ostavi još jedan sat pri temperaturi od 0°C, a zatim slijedi 12 satno miješanje pri temperaturi od 22°C. Ovako dobivena reakcijska smjesareakcijska N-hidroksisukcinimidestera Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina dokapa se pri temperaturi od 22°C sa otopinom koja se sastoji od 2,84 g (2,06 mmol) naslovnog spoja iz primjera 14e) u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, te se miješa narednih 12 sati na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu reakcijska se otopina dodaje u 500 ml acetona, gdje se naslovni spoj taloži kao bezbojni talog. Talog se upije, otopi u 200 ml destilirane vode, te filtrira preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 4,80 g (89,6 % od teorijske vrijednosti) bezbojnoga liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 8,98 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 38,28 H 4,84 N 9,68 F 12,40 Gd 12,07 S 1,23

gef.:C 38,20 H 4,91 N 9,77 F 12,45 Gd 12,10 S 1,19

Primjer 15

1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}- 1,4,7,10-tetraciklododekan

U otopini koja se sastoji od 10,75 g (24,4 mmol) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-1,4,7,10-tetraciklododekana, otopi se smjesa koja sadrži 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 16,56 g (24,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 15e), otopljenog u 50 ml tetrahidrofurana. Potom se smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi , a zatim otparava u vakuumu. Preostalo ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 15:1). Dobije se 17,22 g (64,3 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje sekundarnih amina) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 43,41 H 3,92 F 29,18 N 7,59 S 2,60

gef.: C 43,52 H 4,07 F 29,24 N 7,67 S 2,55

b) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-10-[1-O-α-D-(5-karbonil)-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

10,0 g (13,4 mmol) iz primjera 10c) dobivene karbonske kiseline i 3,24 g (28,1 mmol) N-hidroksisukcinimida otopi se u 100 ml dimetilformamida, te se pomiješa sa 14,83 g (13,4 mmol) N,N-dicikloheksilkarbadiimida pri temperaturi od 0°C, te se smjesa miješa 3 sata pri toj temperaturi. Za ovako dobivenu aktiviziranu otopinu dodaje se otopina ohlađena na 0°C od 14,83 g (13,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 15a), otopljenog u 100 ml dimetilformamida, te se miješa 2 sata pri temperaturi od 0°C, a potom i 12 sati pri sobnoj temperaturi. Za konačnu doradu otfiltrira se iz istaloženog dicikloheksilkarbamida, te se sredstvo za otapanje izdvaja do suha. Ovako dobiveni ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etilester octene kiseline 20:1), izvođenje kromatografije događa se uslijed gradijenta otapala sa kontinuiranim povišenjem etilestera octene kiseline).

Dobiva se: 18,3 g (78,2 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 55,11 H 5,03 N 4,82 F 18,52 S 1,84

gef.: C 54,87 H 4,85 N 4,92 F 18,55 S 1,86

c) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-7-[1-O-α-D-(5-karbonil)-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 150 ml etanola otopi se 17,0 g (9,75 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 14b), te se pomiješa sa 1,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (otprilike oko 75 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 10,76 g (99,0 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 38,78 H 4,61 N 7,54 F 28,97 S 2,88

gef.: C 38,86 H 4,65 N 7,41 F 29,02 S 2,92

d) 1,7-bis(1,4,7-tris(karboksilatometil)- 1,4,7,10-tetraciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-2-oksa-acetil]-10-[1-O-α-D-(6-karbonilpentil-manopiranoza)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan

24,86 g (39,46 mmol; 4,4 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 15c) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 1,67 g bezvodenog litijevog klorida (39,46 mmol) otopi se pri temperaturi od 40°C u 200 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 4,53 g (39,46 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 10,0 g (8,97 mmol) naslovnog spoja iz primjera 14c), otopljenog u 100 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 8,14 g (39,46 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 16,37 g (79,3,4 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 7,65 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 38,01 H 4,61 N 9,58 F 13,81 Gd 13,45 S 1,37

gef.:C 37,92 H 4,55 N 9,58 F 13,77 Gd 13,48 S 1,31

e) 3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-mono-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

25 g (44,0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperacina otopi se u 150 ml tetrahidrofurana, te se na sobnoj temperaturi pomiješa sa 5,1 g (44,0 mmol) anhidrida diglikolne kiseline. Tako se dobivena reakcijska otopina kuha 12 sati do refluksa. Nakon hlađenja do sobne temperature se suši, a uljni ostatak se čisti kromatografijom na silikagelu primjenom diklormetan/2-propanol (16:1) kao eluenta.

Dobiva se: 27,94 g (92,8 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i viskoznog ulja..

elementarna analiza:

ber.: C 58,52 H 4,27 N 1,98 F 22,80 S 2,26

gef.: C 58,42 H 4,41 N 1,80 F 23,02 S 2,28

Primjer 16

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-10-[1-O-β-D-6-karbonilpentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-glukopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 750 ml suhog tetrahidrofurana otopi se 68,5 g (91,79 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozida (kako je predstavljeno u patentu DE 197 28 954 C1), te se toj smjesi doda 9,25 g (91,79 mmol) trietilamina. Nakon hlađenja na -15°C do -20°C uz miješanje se smjesi polagano dokapa otopina koja se sastoji od 12,64 g (92,5 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 150 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutrašnja temperatura ne smije prijeći -10°C. Nakon vremena reakcije od 15 minuta pri temperaturi od -15°C dokapa se otopina koja se sastoji od 101,6 g (91,79 mmol) naslovnog spoja iz primjera 15a) i 9,25 g (91,79 mmol) trietilamina u 500 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od -20°C. Nakon vremena reakcije od jednog sata pri temperaturi od -15°C , kao i dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesareakcijska se suši u vakuumu do suha. Ostatak se dodaje u 450 ml etilester octene kiseline i dva puta ispire sa 300 ml zasićene otopine natrij-hidrogenkarbonata, te jedanput sa 400 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octena kiselina se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak se čisti na NA SILIKAGELU pomoću diklormetan/heksan/2-propanol (10:20:1) kao eluenta.

Dobiva se: 18,35 g (79,6 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.:C 55,11 H 5,03 N 4,82 F 18,52 S 1,84

gef.:C 55,20 H 5,09 N 4,91 F 18,48 S 1,80

b) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-7-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 1000 ml etanola otopi se 110,0 g (63,08 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 16a), te se pomiješa sa 5,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira uz apsorpciju vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i žuto obojeno ulje.

Dobiva se: 92,61 g (99,5 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 52,10 H 5,12 N 5,70 F 21,89 S 2,17

gef.: C 52,20 H 5,09 N 5,71 F 21,87 S 2,20

b) 1,7-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-il-pentanoil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-10-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan, digadolij-kompleks

55,4 g (88,0 mmol; 4,4 molekvivalenta reducirana na uvođenje diaminokomponenata iz primjera 13d) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 3,7 g bezvodenog litijevog klorida (88,0 mmol) otopi se pri temperaturi od 40°C u 500 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 10,1 g (88,0 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 29,5 g (20,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 16b), otopljenog u 200 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 18,2 g (88,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 35,96 g (76,9 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 5,98 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 38,01 H 4,61 N 8,22 F 13,81 Gd 13,45 S 1,37

gef.:C 37,87 H 4,70 N 8,22 F 13,90 Gd 13,48 S 1,36

Primjer 17

a) 5-(etoksikarbonil)pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-manopiranozid

Na analogan način kako je opisano u literaturi o sintezi aril glikopiranozida [J. Conchie i G. A. Levy u Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M.L. Wolfrom i J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol.II, 90, pp. 345-347, (1963)] pretvorba ide od 156,2 g (400 mmol) D-manozapentaacetata kao smjese α,β-anomera (α,β su u omjeru 4:1) [sa 67 ml (400 mmol) 6-hidroksi-etilester-heksanske kiseline i 60,8 ml (520 mmol) cink-IV-klorida u 600 ml 1,2 –dikloretana nakon čišćenja metodom kromatografije na stupcu (eluent:heksan/etilester octene kiseline 2:1) za dobivanje 100,05 g (51 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja kao viskoznog i bezbojnog ulja. 1H-NMR-spektroskopskim pretraživanjem ovako nastalog naslovnog spoja pokazalo se da se gore navedeni naslovni spoj isključivo sastoji od čistog α-anomera.

elementarna analiza:

ber.: C 52,94 H 6,77

gef.: C 52,80 H 6,78

b) 5-(karboksi)pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-manopiranozid

Izmiješana suspenzija koja se sastoji od 141,0 g (289 mmol) glavnoga spoja iz primjera 17a) u 200 ml dioksana pomiješa se pri sobnoj temperaturi, uz istovremeno jako miješanje sa 238,5 g (4,26 mol) fino usitnjenog kalijevog hidroksida. Za povišenje efikasnosti miješanja reakcijska se smjesa pomiješa sa daljnjih 200 ml dioksana, te se tako dobivena suspenzija zagrije do točke vrelišta, a potom se pri toj temperaturi dokapava 372 ml (3,128 mol) benzilbromida unutar vremenkog razdoblja od dva sata. Nakon 4 sata trajanja reakcije pri 110°C slijedi dvanaest satna konačna obrada reakcijske smjese, gdje se smjesa polagano ulijeva u 2,5 litre ledene vode, a vodena se faza pritom stalno ekstrahira sa dietileterom. Nakon ispiranja, ovako se dobivena faza etera suši preko natrijevog sulfata te se odvaja od soli, dok dietileter otparava (reducira se) u vakuumu. Pretek benzilbromida se redistilira pomoću vakuum uljne pumpe, kvantitativno pri temperaturi uljne kupke od 180°C iz reakcijske smjese. Ovako dobiveni smolasto-uljni ostatak se čisti na silikagelu pomoću etilester octena kiselina/heksan (1:10) kao eluenta.

Dobiva se: 172,2 g (91 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i vanjski viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 75,68 H 7,16

gef.: C 75,79 H 7,04

c) 5-[(karboksi)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-manopiranozid]-N-hidroksisukcinimidester

60,0 g (91,5 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17b) otopi se u 750 ml dimetilformamida, te se pomiješa sa 10,4 g (91,5 mmol) N-hidroksisukcinimida. Otopina se ohladi na 0°C, te joj se potom doda 18,9 g (91,5 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 1 sat pri temperaturi od 0°C, a zatim još 4 sata na sobnoj temperaturi . Otapalo se reducira u vakuumu, a preostali se ostatak pomiješa sa etilesterom octene kiseline i ohladi na 0°C. Istaloženi karbamid se otfiltrira, a dobiveni se filtrat suši u vakuumu. Ovako dobiveni smolasto-uljni ostatak kromatografira na silikagelu pomoću etilester octena kiselina/heksan (1:20) kao eluenta.

Dobiva se: 61,23 g (89,0 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 70,29 H 6,57 N 1,86

gef.: C 70,39 H 5,64 N 1,91

d) 2,6-bis-{6-Nε-2-Nα-[[-1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoza}-1-lizin}-metilester

U ohlađenu otopinu koja se sastoji od 4,26 g (18,30 mmol; 0,5 molekvivalenta reducirana na umetanje karbonske kiseline) L-lizinmetilester-dihidroklorid (komercijalno dostupan kod tvrtke Bachem) i 4,05 g (40,26 mmol) trietilamina u 100 ml dimetilformamida dokapa se u otopinu koja se sastoji od 27,51 g (36,6 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17c) u 150 ml dimetilformamida. Nakon dovršetka dodavanja ove otopine smjesa se miješa još jedan sat pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja, suši se (otparava) u vakuumu, a ostatak se dodaje u 300 ml etilestera octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 100 ml 5%-tne otopine sode. Organska se faza suši preko magnezijevog sulfata, te u vakuumu otparava do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 25:1).

Dobiva se: 39,56 g (75,4 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 72,88 H 7,31 N 1,95

gef.: C 72,90 H 7,29 N 2,02

e) 2,6-bis-{6-Nε-2-Nα-[[-1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoza}-1-lizin

U 150 ml etanola otopi se 30,0 g (20,92 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17d). Zatim se dodaje otopina koja se sastoji od 4 g (100,0 mmol) natrijevog hidroksida u 10 ml destilirane vode, te se smjesa miješa 3 sata pri temperaturi od 50°C. Nakon tankoslojne kromatografije saponifikacija je kvantitativna. Produkt otparava u vakuumu do suha, a preostali se ostatak stavlja u 300 ml etilestera octene kiseline, te se organska faza dva puta ekstrahira sa 100 ml vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, smjesa se filtrira i otparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 13:1).

Dobiva se: 25,56 g (88,5 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 72,88 H 7,31 N 1,95

gef.: C 72,78 H 7,33 N 1,96

f) 2,6-bis-{6-Nε-2-Nα-[[-1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoza]-1-lizin]-N-hidroksisukcinimidester

14,0 g (9,15 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17e) otopi se u 100 ml dimetilformamida, te se pomiješa sa 1,04 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida. Otopina se ohladi na 0°C, te joj se potom doda 1,89 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 1 sat pri temperaturi od 0°C, a zatim još 4 sata na sobnoj temperaturi . Otapalo se reducira u vakuumu, a preostali se ostatak pomiješa sa etilesterom octene kiseline i ohladi na 0°C. Istaloženi karbamid se otfiltrira, a dobiveni se filtrat suši u vakuumu. Ovako dobiveni smolasto-uljni ostatak kromatografira na silikagelu pomoću etilester octena kiselina/heksan (1:20) kao eluenta.

Dobiva se: 12,94 g (92,4 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 71,40 H 7,05 N 2,74

gef.: C 71,39 H 7,14 N 2,81

g) 2,6-N,N'-bis-[1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoza]-1-lizin-1,7-(1,4,7-triazaheptan)-diamid

U ohlađenu otopinu koja se sastoji od 0,47 g (4,57 mmol) dietiltriamina u 25 ml dimetilformamida dokapa se otopina koja se sastoji od 14,0 g (9,15 mmol; 2 molekvivalenta reducirana na umetanje amina) naslovnog spoja iz primjera 17f) u 100 ml. Nakon dovršetka dodavanja ove otopine smjesa se miješa još jedan sat pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja, suši se (otparava) u vakuumu, a ostatak se dodaje u 200 ml etilestera octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 50 ml 5%-tne otopine sode. Organska se faza suši preko magnezijevog sulfata, te u vakuumu otparava do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 25:1).

Dobiva se: 9,53 g (71,4 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 72,79 H 7,42 N 3,36

gef.: C 72,90 H 7,39 N 3,32

h) 2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-6-N-(benziloksikarbonil)-1-lizin-metilester

20,8 g (35,6, mmol) 2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino octene kiseline kao i 3,60 g (35,6, mmol) trietilamina otopi se u 200 ml dimetilformamida, te se otopini doda 4,09 g (35,6, mmol) N-hidroksisukcinimida. Otopina se ohladi na 0°C, te joj se potom doda 7,34 g (35,6, mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 1 sat pri temperaturi od 0°C, a zatim još 4 sata na sobnoj temperaturi . Ohladi se na 0°C, te se unutar 10 minuta doda otopina koja se sastoji od 11,77 g (35,6, mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizin-metilester-hidroklorida i 4,0 g (40,0 mmol) trietilamina u 100 ml dimetilformamida. Miješa se jedan sat pri temperaturi od 0°C, a zatim još i preko noći na sobnoj temperaturi . Otapalo se reducira u vakuumu, a preostali se ostatak pomiješa sa 100 ml etilesterom octene kiseline. Istaloženi karbamid se otfiltrira, te dva puta ispere sa 100 ml 5%-tne otopine sode. Organska se faza suši preko magnezijevog sulfata, te u vakuumu otparava do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 20:1).

Dobiva se: 27,43 g (88,0 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 38,41 H 3,45 N 4,80 F 36,89 S 3,66

gef.: C 38,45 H 3,38 N 4,88 F 37,02 S 3,71

i) 2-Nα-{[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil}-6-Nε-(benziloksikarbonil)-1-lizin

U 150 ml etanola otopi se 25,0 g (28,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17h). Zatim se dodaje otopina koja se sastoji od 4 g (100,0 mmol) natrijevog hidroksida u 10 ml destilirane vode, te se smjesa miješa 3 sata pri temperaturi od 50°C. Nakon tankoslojne kromatografije saponifikacija je kvantitativna. Produkt otparava u vakuumu do suha, a preostali se ostatak stavlja u 300 ml etilestera octene kiseline, te se organska faza dva puta ekstrahira sa 100 ml vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, smjesa se filtrira i otparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 10:1).

Dobiva se: 22,73 g (92,4 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 37,64 H 3,28 N 4,88 F 37,49 S 3,72

gef.: C 37,65 H 3,38 N 4,88 F 37,52 S 3,73

j) 1,4,7-triazaheptan-4-{2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-6-N-(benziloksikarbonil)-1-lizin-amid- 1,7-bis-{2,6-N,N'-bis[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-1-lizin-diamid

U 250 ml suhog tetrahidrofurana otopi se 15,33 g (17,8 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17i) kao i 1,80 g (17,8 mmol) trietilamina. Nakon hlađenja na -15°C do -20°C uz miješanje se smjesi polagano dokapa otopina koja se sastoji od 4,92 g (35,6 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 50 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutrašnja temperatura ne smije prijeći -10°C. Nakon vremena reakcije od 15 minuta pri temperaturi od -15°C dokapa se otopina koja se sastoji od 52,0 g (17,8 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17g) i 1,80 g (17,8 mmol) trietilamina u 300 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od -20°C. Nakon vremena reakcije od jednog sata pri temperaturi od -15°C , kao i dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesareakcijska se suši u vakuumu do suha. Ostatak se dodaje u 500 ml etilester octene kiseline i dva puta ispire sa 200 ml zasićene otopine natrij-hidrogenkarbonata, te jedanput sa 200 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octena kiselina se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak se čisti na NA SILIKAGELU pomoću etilester octene kiseline /n-heksan/(1:20) kao eluenta.

Dobiva se: 54,6 g (81,6 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.:C 65,09 H 6,45 N 3,72 F 8,58 S 0,85

gef.:C 65,13 H 4,41 N 3,69 F 8,52 S 0,90

k) 1,4,7-triazaheptan-4-{2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-6-N-(benziloksikarbonil)-1-lizin-amid- 1,7-bis-{2,6-N,N'-bis[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-1-lizin-diamid

U 500 ml etanola otopi se 50,0 g (13,28 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 17j), te se pomiješa sa 4,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (otprilike oko 400 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 26,85 g (93,0 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 45,85 H 6,35 N 6,44 F 14,86 S 1,47

gef.: C 45,76 H 6,35 N 6,41 F 14,92 S 1,39

l) 1,4,7-triazaheptan-4-{2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan}-1-lizin-amid-1,7-bis-{2,6-N,N'-bis[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-1-lizin-diamid}, gadolinij-kompleks

5,54 g (8,8 mmol; 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 17k) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 1,84 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17k), otopljenog u 40 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 8,77 g (78,7 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 4,43 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 43,98 H 5,97 N 7,54 F 11,59 Gd 5,64 S 1,15

gef.:C 43,97 H 6,02 N 7,62 F 11,61 Gd 10,18 S 1,15

Primjer 18

a) 2-Nα-6-Nε-bis-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-1-lizin-]-metilester

10,95 g (18,30 mmol)1-karboksimetiloksi-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranozid (kako je predstavljano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1) otopi se u 150 ml dimetilformamida, i pomiješa sa 2,09 g (18,30 mmol) N-hidroksisukcinimida. Ohladi se na 0°C i doda 3,78 g (18,30 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se jedan sat pri temperaturi od 0°C, a nakon toga još 4 sata na sobnoj temperaturi . Ohladi se na 0°C, te se unutar jednog sata polagano doakapa otopina koja se sastoji od 2,13 g (9,15 mmol; 0,5 molekvivalenta reducirana za uvođenje karbonske kiseline) l-lizinmetilester-dihidroklorida (komercijalno dostupan kod tvrtke Bachem) i 2,02 g (20,13 mmol) trietilamina u 70 ml dimetilformamida. Nakon dovršetka dodavanja ove otopine smjesa se miješa još jedan sat pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja, suši se (otparava) u vakuumu, a ostatak se dodaje u 300 ml etilestera octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 100 ml 5%-tne otopine sode. Organska se faza suši preko magnezijevog sulfata, te u vakuumu otparava do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 25:1).

Dobiva se: 10,05 g (82,3 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 71,94 H 6,79 N 2,10

gef.: C 71,90 H 6,79 N 2,09

b) 2-Nα-6-Nε-bis-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-1-lizin

Na analogan način kako je opisana sinteza naslovnog spoja iz primjera 17e) slijedi i saponifikacija metilestera 15,0 g (11,23 mmol) naslovnog spoja iz primjera 18a), za stvaranje 13,89 g (93,6 od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 71,80 H 6,71 N 2,12

gef.: C 71,84 H 6,69 N 2,15

c) 2-Nα-6-Nε-bis-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-1-lizin-N-hidroksisukcinimidester

12,09 (9,15 mmol) naslovnog spoja iz primjera 18b) otopi se u 100 ml dimetilformamida i pomiješa sa 1,04 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida. Smjesa se ohladi na 0°C te joj se doda 1,89 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 1 sat pri temperaturi od 0°C, a zatim još 4 sata na sobnoj temperaturi . Otapalo se reducira u vakuumu, a preostali se ostatak pomiješa sa 100 ml etilesterom octene kiseline i ohladi na 0°C. Istaloženi karbamid se otfiltrira, a dobiveni se filtrat suši u vakuumu. Ovako dobiveni smolasto-uljni ostatak kromatografira na silikagelu pomoću etilester octena kiselina/heksan (1:20) kao eluenta.

Dobiva se: 12,24 g (94,4 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 70,27 H 6,47 N 2,96

gef.: C 70,31 H 6,44 N 3,01

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-{2,6-N,N'-bis-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)]-1-lizin}-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

19,0 g (13,4 mmol) iz primjera 18c) dobivene N-hidroksisukcinimidestera karbonske kiseline otopi se u 75 ml dimetilformamida , te se pomiješa pri temperaturi od 0°C sa ohlađenom otopinom koja se sastoji od 11,13 g (13,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c), otopljenog u 50,0 ml dimetilformamida. Smjesa se miješa 2 sata pri pri temperaturi od 0°C , te još 12 sati na sobnoj temperaturi. Za konačnu doradu otfiltrira se iz istaloženog dicikloheksilkarbamida, te se sredstvo za otapanje izdvaja do suha. Ovako dobiveni ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol 28:1), izvođenje kromatografije događa se uslijed gradijenta otapala sa kontinuiranim povišenjem polarnih komponenata eluenta (ovdje: etanol).

Dobiva se: 25,28 g (88,4 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 59,10 H 5,34 N 3,94 F 15,13 S 1,50

gef.: C 59,18 H 5,35 N 4,02 F 15,15 S 1,56

e) 2-N-{[2,6-N,N'-bis-[1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza)] L-lizin}-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid

U 200 ml etanola otopi se 20,0 g (9,37 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 18d), te se pomiješa sa 1,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (dva puta sa otprilike oko 400 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 11,62 g (97,0 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 38,50 H 4,65 N 6,57 F 25,25 S 2,51

gef.: C 38,46 H 4,65 N 6,51 F 25,23 S 2,52

f) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan}-1-lizin-2-N-{[2,6-N,N'-bis[1-O-α-D-(5-karbonilmetil)]L-lizil}-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piparacin]-amid, gadolinij-kompleks

9,98 g (15,84 mmol; 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 18e) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,67 g bezvodenog litijevog klorida (15,84 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 100 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,82 g (15,84 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 9,19 g (7,19 mmol) naslovnog spoja iz primjera 18e), otopljenog u 50 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 3,27 g (15,84 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 11,85 g (87,2 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 5,54 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 38,12 H 4,64 N 8,15 F 20,38 Gd 8,32 S 1,70

gef.:C 38,16 H 4,59 N 8,18 F 20,37 Gd 8,28 S 1,68

Primjer 19

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-2H.2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)- 1,4,7,10-tetraciklododekan

U otopini koja se sastoji od 10,75 g (24,4 mmol) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-1,4,7,10-tetraciklododekana, otopi se smjesa koja sadrži 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 12,74 g (24,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 19g), otopljenog u 150 ml tetrahidrofurana. Potom se smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi , a zatim otparava u vakuumu. Preostalo ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 16:1). Dobije se 15,89 g (64,3 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje sekundarnih amina) monoamina kao i 3,8 g (8,8 od teorijske vrijednosti) diamida kao dodatnih produkata. Naslovni spoj se izolira u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 45,77 H 3,95 F 34,19 N 5,93

gef.: C 45,72 H 4,01 F 34,22 N 5,88

b) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-2H.2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-10-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

7,09 g (13,4 mmol) 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-thio-α-D-manopiranozil)-propionska kiselina-N-hidroksisukcinimidester (kako je predstavljeno u: J. Heansler et.al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1983); Chipovsky, S., and Lee, Y. C. (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346) otopi se u 100 ml dimetilformamida, te se pomiješa sa sa na 0°C ohlađenom otopinom koja se sastoji od 12,56 g (13,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 19a), otopljenog u 100 ml dimetilformamida. Smjesa se miješa 2 sata pri temperaturi od 0°C, a potom i 12 sati pri sobnoj temperaturi. Za konačnu doradu otfiltrira se iz istaloženog dicikloheksilkarbamida, te se sredstvo za otapanje izdvaja do suha. Ovako dobiveni ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etilester octene kiseline 20:1), izvođenje kromatografije događa se uslijed gradijenta otapala sa kontinuiranim povišenjem komponenata etilestera octene kiseline).

Dobiva se: 16,23 g (88,9 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 46,70 H 4,36 N 4,11 F 23,69 S 2,35

gef.: C 46,66 H 4,35 N 4,12 F 23,65 S 2,30

c) 1-(3-oksa-2H.2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-7-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 150 ml etanola otopi se 15,0 g (11,0 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 19b), te se pomiješa sa 1,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (dva puta sa otprilike oko 75 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 11,56 g (96,0 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 40,59 H 4,33 N 5,12 F 29,50 S 2,93

gef.: C 40,63 H 4,35 N 5,11 F 29,52 S 2,92

d) 1-(3-oksa-2H.2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-7-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoza]-1,4,7,10-tetraciklododekan

10,0 g (9,13 mmol) naslovnog spoja iz primjera 19c) otopi se u 100 ml apsolutnog metanola, te se pri temperaturi od 5°C pomiješa sa katalitičkom količinom natrijevog metanolata. Nakon vremena reakcije od 3 sara na sobnoj temperaturi tankoslojnakromatografska kontrola (eluent: kloroform/metanol 4:1) pokazuje da je tijek reakcije gotovo kvantitativna pretvorba. U svrhu konačne dorade se čista se reakcijska otopina neutralizira miješanjem sa Amberlite IR 120 (H+ -forma)- kationskim izmjenjivačem na bazi smole, zatim se upije iz izmjenjivača , naknadno ispere sa metanolom, te se tako dobiveni metanolski filtrat reducira u vakuumu. Dobiveni se uljni ostatak čisti metodom kromatografije na stupcu na silikagelu sredstvo za rastvaranje: : diklormetan/n-heksan/etilester octene kiseline 15:20:1; provođenje kromatografije primjenom gradijenta otapala sa kontinuiranim prirastom komponenata etilestera octene kiseline. Nakon 1H-NMR- spektroskopskog istraživanja naslovnog spoja, veličina konstanti vezivanja J1,2= 0,9 Hz može se jednoznačno na prijedlog α-konfiguracije na anomerama centra D-manopiroze zatvoriti. Konfiguracija koja se predlaže je isključivo konfiguracija na centralnim anomerima, što znači da se količina mogućih načina izgradnje β-konfiguriranih anomera naslovnog spoja nalazi unutar 1H-NMR- spektroskopski dokazane granice. Gore navedeni naslovni spoj se stoga predstavlja u formi čistih α-konfiguriranih anomera.

Dobiva se: 8,28 g (98,0 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber.: C 37,59 H 4,24 N 6,05 F 34,85 S 3,46

gef.: C 37,57 H 4,28 N 6,02 F 34,85 S 3,44

e) 1-(3-oksa-2H.2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-7-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoza]-4,10-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraciklododekan, digadolij-kompleks

2,48 g [(3,94 mmol); 4,4 molekvivalenta reducirana na uvođenje diaminokomponenata iz primjera 19d) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 167 g bezvodenog litijevog klorida (3,94 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 40 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 453 g (3,94 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 980 g (0,895 mmol) naslovnog spoja iz primjera 19d), otopljenog u 10 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 814 g (3,946 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 1,32 g (69,1 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 7,65 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 37,43 H 4,45 N 9,12 F 15,02 Gd 14,63 S 1,49

gef.:C 37,42 H 4,50 N 9,18 F 15,07 Gd 14,58 S 1,51

f) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanska kiselina-t-butilester

25,0 g (53,8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-1-dekanol (komercijalno dostupan kod tvrtke Lancaster) otopi se u 250 ml apsolutnog toluola, te se na sobnoj temperaturi pomiješa sa katalitičkom količinom (oko 0,75 g) tetra-n-butil-amonijak-hidrogensulfata. Nakon toga se pri temperaturi od 0°C doda 7,55 g (134,6 mmol; 2,5 molekvivalenta reduciranih za uvođenje alkoholnih komponenata) fino usitnjenog praha kalijevog hidroksida, te 15,73 g (80,7 mmol; 1,5 molekvivalenta reduciranih za uvođenje alkoholnih komponenata) tert-butilester-bromoctene kiseline. Tako pripremljena smjesa ostavi se miješati 2 sata pri temperaturi od °C. Dobivena se reakcijska otopina miješa 12 sati na sobnoj temperaturi , te se u svrhu konačne dorade pomiješa sa 500 ml etilester octene kiseline i 250 ml vode. Organska se faza potom odvaja, nakon čega se dva puta ispire sa vodom. Nakon sušenja organske faze preko natrijevog sulfata upija se od soli, a otapalo se reducira u vakuumu. Preostali se uljni ostatak čisti na silikagelu pomoću etilester octene kiseline/heksan (1:10) kao eluenta.

Dobiva se: 26,3 g (84,6 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 33,23 H 2,61 F 55,85

gef.: C 33,29 H 2,61 F 55,90

g) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanska kiselina

20,0 g (34,58 mmol) naslovnog spoja iz primjera 19f) suspenzira se u 200 ml smjese koja se sastoji od metanola i 0,5 molarne natrijeve lužine u omjeru 2:1, te se uz miješanje na sobnoj temperaturi zagrije na 60°C. Nakon vremena reakcije od 12 sati pri temperaturi od 60°C čista se reakcijska otopina neutralizira miješanjem sa Amberlite IR 120 (H+ -forma)- kationskim izmjenjivačem na bazi smole, zatim se upije iz izmjenjivača , naknadno ispere sa metanolom, te se tako dobiveni metanolsko-vodeni filtrat reducira u vakuumu do suha. Dobiveni se amorfno-uljni ostatak čisti metodom kromatografije na silikagelu sredstvo za rastvaranje: : etilester octene kiseline/n-heksan (1:3) kao eluenta.

Dobiva se: 16,0 g (88,6 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 27,60 H 1,35 F 61,85

gef.: C 27,58 H 1,36 F 61,90

Primjer 20

a) 6-benziloksikarbonil-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metilester

K 8,0 g (24,4 mmol) ε-karboniloksibenzil-1-lizinmetilester hidroklorida (komercijalno dostupan kod tvrtke Bachem), otopljenog smjesi koja se sastoji od 150 ml tetrahidrofurana , 15 ml kloroforma i 2,62 g (26,0 mmol) trietilamina dokapa se pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 16,18 g (27,0 mmol) 2-[N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino octena kiselina (kako je opisano u DE 196 03 033), otopljena u 50 ml tetrahidrofurana. Nakon toga se pri temperaturi od 0°C doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati pri temperaturi od 0°C, te preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja, suši se (otparava) u vakuumu, a ostatak ulja kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 15:1).

Dobiva se: 17,0 g (79,6 % od teorijske vrijednosti, reducirano za uvođenje primarnih amina) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 38,41 H 3,45 F 36,89 N 4,80 S 3,66

gef.: C 38,42 H 3,47 F 36,92 N 4,87 S 3,64

b) 2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metilester

U 200 ml etanola otopi se 15,0 g (20,23 mmol) naslovnog spoja iz primjera 20a) dobivenih spojeva, te se pomiješa sa 800 mg Perlman-katalizatora (Pd 20% na aktivnom ugljenu) i hidrira do izračunate količine apsorpcije vodika. Odvoji se od katalizatora, temeljito ispere sa etanolom, te nakon toga otparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj se dobiva u formi bezbojnog ulja.

Dobiva se: 14,68 g (97,9 % od teorijske vrijednosti). elementarna analiza:

ber.: C 32,40 H 3,26 F 43,56 N 5,67 S 4,32

gef.: C 32,42 H 3,27 F 43,60 N 5,67 S 4,34

c) 6-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoza]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metilester

U 500 ml suhog tetrahidrofurana otopi se 21,31 g (35,6 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozida (kako je opisano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1) kao i 3,60 g (35,6 mmol) trietilamina.

Nakon hlađenja na -15°C do -20°C uz miješanje se smjesi polagano dokapa otopina koja se sastoji od 4,92 g (35,6 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 75 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutrašnja temperatura ne smije prijeći -10°C. Nakon vremena reakcije od 15 minuta pri temperaturi od -15°C dokapa se otopina koja se sastoji od 26,39 g (35,6 mmol) naslovnog spoja iz primjera 20b) i 3,60 g (35,6 mmol) trietilamina u 100 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od -20°C. Nakon vremena reakcije od jednog sata pri temperaturi od -15°C , kao i dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesareakcijska se suši u vakuumu do suha. Ostatak se dodaje u 250 ml etilester octene kiseline i dva puta ispire sa 150 ml zasićene otopine natrij-hidrogenkarbonata, te jedanput sa 200 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octena kiselina se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak se čisti na NA SILIKAGELU pomoću etilester octene kiseline /n-heksan/(1:10) kao eluenta.

Dobiva se: 38,12 g (81,0 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 49,92 H 3,92 N 2,53 F 29,18 S 2,90

gef.: C 49,99 H 4,11 N 2,69 F 29,22 S 3,01

d) 6-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

U 250 ml etanola otopi se 27,65 g (20,92 mmol) naslovnog spoja iz primjera 20c). Zatim se dodaje otopina koja se sastoji od 4,0 g (100,0 mmol) natrijevog hidroksida u 10 ml destilirane vode, te se smjesa miješa 3 sata pri temperaturi od 50°C. Nakon tankoslojne kromatografije saponifikacija je kvantitativna. Produkt otparava u vakuumu do suha, a preostali se ostatak stavlja u 300 ml etilestera octene kiseline, te se organska faza dva puta ekstrahira sa 100 ml vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, smjesa se filtrira i otparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/kloroform/izopropanol 15:10:1).

Dobiva se: 24,31 g (88,9 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber.: C 51,46 H 4,70 N 3,21 F 24,71 S 2,45

gef.: C 51,49 H 4,71 N 3,19 F 24,72 S 2,41

e) 6-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

20,0 g (15,30 mmol) naslovnog spoja iz primjera 20d) otopi otopi se u mješavini koja se sastoji od 250 ml 2-propanola i 25 ml vode, te se pomiješa sa 1,0 g paladij-katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu). Hidrira se 12 sati na sobnoj temperaturi i pod 1 atmosferom dušika. Nakon toga se otfiltrira iz katalizatora, te otparava u vakuumu do suha. Ostatak se otopi u 200 ml metanola, te se produkt reakcije pomiješa sa 800 ml dietiletera kako bi došlo do taloženja. Nakon upijanja ovako se dobivena čvrsta faza suši u vakuumu pri temperaturi od 50°C.

Dobiva se: 14,32 g (99,0% od teorije) amorfne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber.: C 35,56 H 3,84 N 4,44 F 34,15 S 3,39

gef.: C 35,58 H 3,81 N 4,45 F 34,17 S 3,40

f) 6-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-N-{2-hidroksi-prop-3-il-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraciklododekan-10-il]}-amid, Gd-kompleks

7,48 g (7,91 mmol) naslovnog spoja iz primjera 19d) otopi se u 50 ml dimetilsulfoksida pri temperaturi od 40°C, te se toj smjesi još doda 1,00 g (8,70 mmol) N-hidroksisukcinimida. Otopina se ohladi na temperaturu od 20°C , pa joj se doda 1,795 g (8,70 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Nakon toga se miješa jedan sat pri temperaturi od 20°C, te još 4 sata pri temperaturi od 40°C. Nadalje se pri toj temepraturi reakcijskoj smjesi dodaje unutar 10 minuta otopina koja se sastoji od Gd-kompleksa 10-(2-hidroksi-3-aminopropil)-4,7,10-tris-(karboksimetil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekanina (kako je opisano u WO 97/02051) u 20 ml dimetilsulfoksida. Reakcijska se smjesa miješa pri temperaturi od 40°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Ovako dobivena suspenzija se dalje pomiješa sa čistim acetonom uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 9,71 g (81,7 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 3,97 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber.:C 35,16 H 4,16 N 7,45 F 21,48 Gd 10,46 S 2,13

gef.:C 35,17 H 4,20 N 7,42 F 21,49 Gd 10,48 S 2,09

Primjer 21

a) 6-(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metilester

5,23 g (8,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 10c) 5-(karboksi)pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil- α-D-manopiranozida, 1,3 g (8,0 mmol) 1-hidroksibenzotriazola i 2,6 g (8,0 mmol) 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij tetrafluorborat (TBTU; Peboc Limited, UK) otopi se u 75 ml DMF i miješa 15 minuta. Otopina se potom pomiješa sa 5,16 ml (30,0 mmol) N-etildizopropilamina i sa 5,93 g (8,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 20a) opisanoga amina, te se ostavi miješati 1,5 dan na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu otapalo se reducira u vakuumu do suha , te se nakon toga, ovako dobiveni ostatak čisti na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/ etilester octene kiseline 30:1; izvođenje kromatografije ide pomoću primjene gradijenta otapala uz kontinuirani prirast komponenata etilester octene kiseline ).

Dobiva se: 9,70 g (88,0 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 52,29 H 4,97 N 3,05 F 23,43 S 2,33

gef: C 52,33 H 4,95 N 3,12 F 23,50 S 2,30

b) 6-N-(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

U 150 ml etanola otopi se 9,0 g (12,40 mmol) naslovnog spoja iz primjera 21a). Zatim se dodaje otopina koja se sastoji od 2,48 g (62,0 mmol) natrijevog hidroksida u 15 ml destilirane vode, te se smjesa miješa 3 sata pri temperaturi od 50°C. Nakon kontrole tijeka reakcije tankoslojne kromatografije saponifikacija metilestera je gotovo kvantitativna. Produkt otparava u vakuumu do suha, a preostali se ostatak stavlja u 300 ml etilestera octene kiseline, te se organska faza dva puta ekstrahira sa 100 ml vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, smjesa se filtrira i otparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/kloroform/izopropanol 25:10:1).

Dobiva se: 15,88 g (93,9 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 51,95 H 4,88 N 3,08 F 23,67 S 2,35

gef: C 51,99 H 4,91 N 3,09 F 23,70 S 2,33

c) 6-N-(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

13,0 g (9,52 mmol) naslovnog spoja iz primjera 21b) otopi otopi se u mješavini koja se sastoji od 150 ml 2-propanola i 25 ml vode, te se pomiješa sa 1,0 g paladij-katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu). Hidrira se 12 sati na sobnoj temperaturi i pod 1 atmosferom dušika. Nakon toga se otfiltrira iz katalizatora, te otparava u vakuumu do suha. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/kloroform/izopropanol 15:10:1).

Dobiva se: 9,09 g (95,1 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 37,10 H 4,22 N 4,19 F 32,18 S 3,10

gef: C 37,09 H 4,21 N 4,19 F 32,20 S 3,13

d) 6-N-(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-N-{2-hidroksi-prop-3-il-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraciklododekan-10-il]}-amid, Gd-kompleks

7,93 g (7,91 mmol) naslovnog spoja iz primjera 21c) otopi se u 75 ml dimetilsulfoksida pri temperaturi od 40°C, te se toj smjesi još doda 1,00 g (8,70 mmol) N-hidroksisukcinimida. Otopina se ohladi na temperaturu od 20°C , pa joj se doda 1,795 g (8,70 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Nakon toga se miješa jedan sat pri temperaturi od 20°C, te još 4 sata pri temperaturi od 40°C. Nadalje se pri toj temepraturi reakcijskoj smjesi aktiviziranih estera naslovnog spoja iz primjera 21c) dodaje unutar 10 minuta otopina koja se sastoji od 4,53 g (7,91 mmol) Gd-kompleksa 10-(2-hidroksi-3-aminopropil)-4,7,10-tris-(karboksimetil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekanina (kako je opisano u WO 97/02051) u 20 ml dimetilsulfoksida. Reakcijska se smjesa miješa pri temperaturi od 40°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Ovako dobivena suspenzija se dalje pomiješa sa određenim količinom mješavine koja se sastoji od aceton/2-propanol u omjeru 2:1 uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 9,71 g (78,8 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 6,65 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 36,97 H 4,52 N 7,19 F 20,21 Gd 10,08 S 2,06

gef: C 37,02 H 4,50 N 7,22 F 20,69 Gd 10,08 S 2,09

Primjer 22

a) 6-N-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-2-N-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

5,25 g (7,72 mmol) tetra-t-bu-estera 1-(4-karboksimetoksibenzil)-EDTA (Lit.: Patent, US 4622420) i 781 mg (7,72 mmol) trietilamina otopi se u 50 ml metilenklorida.

Pri temperaturi od -15°C smjesi se polagano dokapa otopina koja se sastoji od 1,16 g (8,5 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 10 ml metilklorida i to unutar 5 minuta, te se smjesa miješa daljnjih 20 minuta pri temperaturi od -15°C. Otopina se nakon toga ohladi na -25°C, te se unutar 30 minuta dokapa otopina koja se sastoji od 7,07 g (7,72 mmol) naslovnog spoja iz primjera 10e) i 2,12 g (21,0 mmol) trietilamina u 70 ml tetrahidrofurana: Smjesa se miješa narednih 30 minuta pri temperaturi od -15 i još preko noći na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu otapalo se reducira u vakuumu, a ostatak se dodaje u 250 ml kloroforma. Kloroformna se faza ekstrahira dva puta sa 100 ml 10%-tne vodene otopine amonij-klorida, organska se faza suši preko magnezij-sulfata, te otparava u vakuumu do suha. Preostali ostatak se čisti na NA SILIKAGELU sredstvo za rastvaranje: metilenklorid/etanol (20:1).

Dobiva se: 9,60 g (79,0 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog ulja i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 46,39 H 5,55 N 5,32 F 20,45 S 2,03

gef: C 46,42 H 5,51 N 5,29 F 20,49 S 2,09

b) 6-N-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(karboksimetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-2-N-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 150 ml metanola otopi se 9,0 g (5,70 mmol) naslovnog spoja iz primjera 22a) dobivenih spojeva. Toj se smjesi doda otopina koja se sastoji od 4,0 g (100,0 mmol) natrijevog hidroksida u 25 ml destilirane vode, te se smjesa miješa 6 sati pri temperaturi od 60°C. Nakon kontrole tijeka reakcije tankoslojne kromatografije saponifikacija tetra-t.-butilestera je gotovo kvantitativna. Produkt otparava u vakuumu do suha, a preostali se ostatak stavlja u 50 ml dimetilsulfoksida, te nakon toga u određenu količinu smjese koja se sastoji iz aceton/ etilester octene kiseline (1:1) do kontinuiranog taloženja gore navedenog naslovnog spoja. Ovako dobiveni talog se upija, naknadno dobro ispire sa etilester octene kiseline, suši, dodaje u vodu, pH-vrijednost se pomoću 1 molarne solne kiseline namjesti na 3,5, te se moguće komponente refiltriraju preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 6,76 g (87,6 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 3,30 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 39,89 H 4,09 N 6,20 F 23,84 S 2,37

gef: C 39,92 H 4,15 N 6,22 F 23,92 S 2,29

c) 6-N-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(karboksimetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-2-N-(1-O-α-D-(5-karbonilmetil-manopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, dinatrijeva sol

3,0 g (2,22 mmol) naslovnog spoja iz primjera 22b) otopi se u točci vrelišta 150 ml smjese koja se sastoji od vode i etanola u omjeru 3:1, te se pri temperaturi od 80°C pomiješa sa 0,25 g (2,22 mmol) mangan-II-karbonata raspoređenog u manje dijelove. Nakon toga se ovako dobivena reakcijska otopina kuha 5 sati do refluksa. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa se otapala stalno reducira u vakuumu, preostali se dio otopi u 200 ml smjese koja se sastoji od od destilirane vode i n-butanola (1:1). U uvjetima snažnog miješanja i dodatkom 1 molarne natrijeve lužine pH vrijednost otopine se namjesti na 7,2. Nakon konstantne redukcije n-butanola u vakuumu ostatak se vodene faze čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira, te čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 3,19 g (99,0 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 5,08 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 37,23 H 3,54 F 22,5 Mn 3,78 N 5,79 Na 3,17 S 2,21

gef: C 37,30 H 3,49 F 22,29 Mn 3,81 N 5,76 Na 3,19 S 2,18

Primjer 23

a) 3-benziloksikarbonilamino-glutarna kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

Izmiješana se otopina, koja se sastoji od 25,0 g (94,96 mmol) 3-N-(benziloksikarbonil)-anhidrida glutarne kiseline (Sinteza prema: Hatanaka, Minoru; Yamamoto, Yu-ichi; Nitta, Hajime; Ishimaru, Toshiyasu; TELEAY; Tetrahedron Lett.; EN; 22; 39; 1981; 33883-3886;) u 150 ml apsolutnog tetrahidrofurana uz miješanje dokapa sa otopinom koja se sastoji od 53,97 g (95,0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperacina u 150 ml tetrahidrofurana, te se na taj način dobivena otopina kuha 12 h do refluksa. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu otopina se suši, a preostali se uljni ostatak čisti na silikagelu primjenom diklormetan/2-propanol (20:1) kao eluenta.

Dobiva se: 75,80 g (96,0 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 36,11 H 2,67 N 5,05 S 3,86 F 38,84

gef: C 36,12 H 2,61 N 5,08 S 3,88 F 38,82

b) 3-amino-glutarna kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 300 ml etanola otopi se 31,50 g (37,88 mmol) naslovnog spoja iz primjera 23b) dobivenih spojeva, te se pomiješa sa 2,5 g Perlman-katalizatora (Pd 20% ,C) i hidrira do izračunate količine apsorpcije vodika. Odvoji se od katalizatora, temeljito ispere sa etanolom, te nakon toga otparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj se dobiva u formi blijedo-žutog i viskoznog ulja.

Dobiva se: 25,22 g (95,5 % od teorijske vrijednosti). elementarna analiza:

ber: C 29,28 H 2,31 N 6,03 S 4,06 F 46,31

gef: C 29,32 H 2,29 N 6,08 S 4,08 F 46,28

c) 3-N-(1-O-α-D-5-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-glutarna kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-monoamid

21,52 g (18,96 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil- α-D-manopiranozid (kako je predstavljano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1) na sobnoj temperaturi se otopi u 100 ml apsolutnog dimetilformamida, te se pri temperaturi od 0°C pomiješa sa 2,56 g (22,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, te sa 4,55 g (22,2 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Nakon vremena reakcije od 60 minuta pri temperaturi od 0°C, te vremenu reakcije od 3 sata pri temperaturi od 22°C smjesa se filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida , te se tako dobivena aktivizirana otopina gore navedenog naslovnog spoja lagano dokapa pri temperaturi od 0°C u izmiješanu otopinu koja se sastoji od 13,22 g (18,96 mmol) naslovnog spoja iz primjera 23b), otopljenog u 100 ml dimetilformamida. Nakon vremena reakcije od 12 sati produkt otparava u vakuumu, a preostali se ostatak stavlja u 300 ml etilestera octene kiseline, otfiltrira od karbamida, te se organska faza dva puta ispire sa 100 ml zasićene otopine natrijhidrogen-karbonata kao i jedanput sa 100 ml 10%-tne vodene otopine limunske kiseline i sa 200 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octene kiseline se reducira u vakuumu. Preostali ostatak se čisti na silikagelu primjenom etilester octene kiseline / n-heksan (1:15) kao eluenta.

Dobiva se: 21,39 g (88,3 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 49,81 H 4,10 N 3,29 F 25,27 S 2,51

gef: C 49,89 H 4,11 N 3,32 F 25,22 S 2,51

d) 3-N-(1-O-α-D-5-karbonilmetil-manopiranoza)-glutarna kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-monoamid

19,55 g (15,30 mmol) naslovnog spoja iz primjera 23c) otopi otopi se u mješavini koja se sastoji od 250 ml 2-propanola i 25 ml vode, te se pomiješa sa 1,5 g paladij-katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu). Hidrira se 12 sati na sobnoj temperaturi i pod 1 atmosferom dušika. Nakon toga se otfiltrira iz katalizatora, te otparava u vakuumu do suha. Ostatak se otopi u 200 ml metanola, te se reakcijski produkt taloži miješanjem 800 ml dietiletera. Nakon upijanja ovako se dobiveni čvrsti produkt suši u vakuumu pri temperaturi od 40°C.

Dobiva se: 17,49 g (97,5 % od teorijske vrijednosti) amorfne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 32,73 H 3,08 N 4,58 S 3,49 F 35,20

gef: C 32,68 H 3,15 N 4,55 S 3,50 F 35,17

e) 3-N-(1-O-α-D-5-karbonilmetil-manopiranoza)-glutarna kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid-5-N-{2-hidroksi-prop-3-il-[1,4,7,10-tetraazaciklodekan-10-il]}-amid, Gd-kompleks

14,43 g (15,84 mmol) naslovnog spoja iz primjera 23d) i 0,67 g (15,84 mmol) bezvodenog litijevog klorida otopi se u 100 ml apsolutnog dimetilsulfoksida pri temperaturi od 40°C, te se toj smjesi uz miješanje još doda 1,82 g (15,84 mmol) N-hidroksisukcinimida, te otopina koja se sastoji od 9,08 g (15,84 mmol) Gd-kompleksa 10-(2-hidroksi-3-aminopropil)-4,7,10-tris-(karboksimetil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekanina (kako je opisano u WO 97/02051) u 50 ml dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja reakcijska se smjesa pomiješa sa 3,27 g (15,84 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida, te se ostavi miješati još preko noći na sobnoj temperaturi . Ovako dobivena suspenzija se dalje pomiješa sa određenim količinom acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 18,71 g (80,2 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 4,87 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 34,24 H 3,83 N 7,61 F 21,92 S 2,18 Gd 10,67

gef: C 34,26 H 3,79 N 7,58 F 21,87 S 2,18 Gd 10,68

Primjer 24

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-10-[2,6-N,N'-bis(1-O-α-D-(karbonilmetil)-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1-lizil-1,4,7,10-tetraciklododekan

U otopini koja se sastoji od 27,0 g (24,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 15a) dobivenih sekundarnih amina, otopi se smjesa koja sadrži 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 33,04 g (25,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 18c), otopljenog u 250 ml tetrahidrofurana. Potom se pri temperaturi od 0°C smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi , a zatim otparava u vakuumu. Preostalo ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 45,87 g (78,0 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje sekundarnih amina). Naslovni spoj se izolira u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 59,30 H 5,39 F 13,40 N 4,65 S 1,33

gef: C 59,32 H 5,37 F 13,37 N 4,70 S 1,34

b) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bis(1-O-α-D-(karbonilmetil)-manopiranoza]-1-lizil-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 250 ml etanola otopi se 24,1 g (10,0 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 24a), te se pomiješa sa 1,4 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom, te isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i svijetlo žuto ulje.

Dobiva se: 12,80 g (90,1 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 39,72 H 4,89 F 22,73 N 7,88 S 2,26

gef: C 39,72 H 4,87 F 22,77 N 7,90 S 2,24

c) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bis(1-O-α-D-(karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizil-4,10-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraciklododekan, digadolij-kompleks

5,54 g [(8,8 mmol); 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 24b) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 5,68 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 24b), otopljenog u 40 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 8,52 g (80,6 % od teorijske vrijednosti, reducirano na uvođenje diaminokomponenata) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 6,09 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 38,61 H 4,76 N 9,53 F 12,21 Gd 11,89 S 1,12

gef: C 38,57 H 4,82 N 9,52 F 12,21 Gd 11,93 S 1,15

Primjer 25

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-10-[2,6-N,N'-bis(1-O-α-D-(karbonilmetil)-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1-lizil-1,4,7,10-tetraciklododekan

U otopini koja se sastoji od 27,0 g (24,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 15a) dobivenih sekundarnih amina, otopi se smjesa koja sadrži 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 35,08 g (25,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17e), otopljenog u 250 ml tetrahidrofurana. Potom se pri temperaturi od 0°C smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi , a zatim otparava u vakuumu. Preostalo ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 20:1).

Dobije se 49,48 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje sekundarnih amina). Naslovni spoj se izolira u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 60,47 H 5,79 F 12,80 N 4,44 S 1,27

gef: C 60,52 H 5,77 F 12,27 N 4,50 S 1,30

b) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bis(1-O-α-D-(karbonilmetil)-manopiranoza]-1-lizil-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 250 ml etanola otopi se 25,2 g (10,0 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 25a), te se pomiješa sa 1,8 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom, te isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i svijetlo žuto ulje.

Dobiva se: 14,11 g (92,5 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 49,60 H 7,20 F 21,17 N 7,34 S 2,10

gef: C 49,62 H 7,17 F 21,20 N 7,30 S 2,14

c) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bis(1-O-α-D-(karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizil-4,10-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraciklododekan, digadolij-kompleks

5,54 g [(8,8 mmol); 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 25b) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 6,10 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 25b), otopljenog u 40 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 9,26 g (84,0 % od teorijske vrijednosti, reducirano na uvođenje diaminokomponenata) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 5,89 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 40,52 H 5,16 N 9,15 F 11,72 Gd 11,41 S 1,16

gef: C 40,57 H 5,20 N 9,12 F 11,69 Gd 11,43 S 1,18

Primjer 26

a) 6-N-t-butiloksikarbonil-2-N-benziloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

19,02 g (50,00 mmol) α-N-(benziloksikarbonil)-ε-N'-(tert. butiloksikarbonil)-1-lizin (komercijalno dostupan kod tvrtke Bacehem)otopi se u 150 ml apsolutnog tetrahidrofurana. Zatim se doda 8,31 g (50,00 mmol) karbonildiimidazola i 5,03 g (50,00 mmol) trietilamina, otopljenog u 75 ml suhog tetrahidrofurana, dokapavanje traje 10 minuta pri temperaturi od 0°C. Nakon toga se dokapava otopina koja se sastoji od 48,42 g (50,00 mmol) perfluoroktilsulfonilpiperacina i 5,03 g (50,00 mmol) trietilamina, otopljenog u 250 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od 0°C. Nakon miješanja preko noći tetrahidrofurana se odvaja u vakuumu, a preostalo ulje kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 15:1).

Dobiva se: 49,48 g (80,4 % od teorijske vrijednosti, reducirano na uvođenje sekundarnih amina) naslovng spoja u obliku bezbojnog ulja.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 40,01 H 3,79 N 6,02 F 34,70 S 3,45

gef: C 40,07 H 3,82 N 6,02 F 34,67 S 3,48

b) 6-N-t-butiloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

30,0 g (32,2 mmol) naslovnog spoja iz primjera 26a) otopi se u 300 ml izopropanola, te se pomiješa sa 1,5 g Pearlman-katalizatora (20% paladij-hidroksida na ugljenu). Hidrira se 10 sati na sobnoj temperaturi , te se nakon kontrole tijeka reakcije pomoću metode tankoslojne kromatografije hidrogenolitičko cijepanje pomoćnih skupina benziloksikarbonil, gore navedenog vremena reakcije je kvantitativno. Smjesa se filtrira od katalizatora, te otparava u vakuumu do suha. Preostali dio kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 25:1).

Dobiva se: 25,13 g (98,0 % od teorijske vrijednosti) naslovng spoja u obliku bezbojnog ulja.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 34,48 H 3,67 F 40,55 N 7,03 S 4,03

gef: C 34,72 H 3,70 F 40,60 N 7,01 S 3,98

c) 6-N-t-butiloksikarbonil-2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 300 ml suhog tetrahidrofurana otopi se 15,53 g (35,60 mmol) 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-thio-α-D-manopiranozil)-propionska kiselina-N-hidroksisukcinimidester (kako je predstavljeno u: J. Heansler et.al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1983); Chipovsky, S., and Lee, Y. C. (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346), ako i 3,60 g (35,60 mmol) trietilamina. Nakon hlađenja na -15°C do -20°C uz miješanje se smjesi polagano dokapa otopina koja se sastoji od 4,92 g (35,6 mmol) izobutilesterklormajsenske kiseline u 75 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutrašnja temperatura ne smije prijeći -10°C. Nakon vremena reakcije od 15 minuta pri temperaturi od -15°C dokapa se otopina koja se sastoji od 28,35 g (35,60 mmol) naslovnog spoja iz primjera 22b) i 3,60 g (35,60 mmol) trietilamina u 200 ml suhog tetrahidrofurana pri temperaturi od -20°C. Nakon vremena reakcije od jednog sata pri temperaturi od -15°C , kao i dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesareakcijska se suši u vakuumu do suha. Ostatak se dodaje u 250 ml etilester octene kiseline i dva puta ispire sa 200 ml zasićene otopine natrij-hidrogenkarbonata, te jedanput sa 200 ml vode. Nakon sušenja organska se faza odvaja od soli preko natrijevog sulfata, a etilester octena kiselina se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak se čisti na NA SILIKAGELU pomoću etilester octene kiseline /n-heksan/(1:25) kao eluenta.

Dobiva se: 34,21 g (79,1 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 39,54 H 4,23 N 4,61 F 26,58 S 5,28

gef: C 39,49 H 4,21 N 4,59 F 26,52 S 5,31

d) 6-N-t-butiloksikarbonil-2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

29,93 g (24,64 mmol) naslovnog spoja iz primjera 26c) suspenzira se u 400 ml apsolutnog metanol, te se pri temperaturi od 5°C pomiješa sa katalitičkom količinom natrij-metanolata. Nakon vremena reakcije od 3 sata na sobnoj temperaturi kontrola tankoslojnom kromatografijom 8eluent: kloroform/metanol = 9:1) pokazuje da je tijek reakcije kvantitativna pretvorba. U svrhu konačne dorade čista se reakcijska otopina neutralizira miješanjem sa Amberlite IR 120 (H+ -forma)- kationskim izmjenjivačem na bazi smole, zatim se upije iz izmjenjivača , naknadno ispere sa metanolom, te se tako dobiveni metanolsko-vodeni filtrat reducira u vakuumu do suha. Dobiveni se amorfni ostatak čisti metodom kromatografije na silikagelu pomoću sredstvo za rastvaranje: : 2-propanol/etilester octene kiseline/n-heksan (1:1:15) kao eluenta.

Dobiva se: 23,42 g (90,8 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 36,72 H 4,14 N 5,35 F 30,85 S 6,13

gef: C 36,89 H 4,11 N 5,35 F 30,82 S 6,11

e) 2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

20,93 g (20,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 26d) otopi se u smjesi koja se sastoji od 50 ml trifluoroctene kiseline i 100 ml diklormetana pri temperaturi od 0°C u uvjetima snažnog miješanja tijekom 10 minuta. Zatim smjesa otparava u vakuumu do suha, a ostatak se dodaje u 150 ml vode. pH vrijednost otopine se namjesti na 9,5 dodatkom 2 molarne vodene natrijeve lužine. Ostatak se vodene faze čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira, te čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 17,79 g (94,2 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 3,09 %.

ber: C 34,26 H 3,73 N 5,92 F 34,12 S 6,77

gef: C 34,26 H 3,79 N 5,88 F 34,07 S 6,80

f) 2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoza]-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, gadolinij-kompleks 5,54 g [(8,8 mmol); 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 26e) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 3,78 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 26e), otopljenog u 40 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 5,17 g (83,0 % od teorijske vrijednosti, reducirano na uvođenje diaminokomponenata) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 4,43 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,45 H 4,07 N 8,09 F 20,72 Gd 10,09 S 4,11

gef: C 35,50 H 4,01 N 8,12 F 20,68 Gd 10,13 S 4,14

Primjer 27

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-S-β-D-karbonilmetil-manopiranoza]-2,3,4,6-tetra-O-benzilglukopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

8,02 g (13,4 mmol) iz primjera 46a) opisanog prema patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 naslovnog spoja [1-karboksimetiloksi- 2,3,4,6-tetra-O-benzil- β-D-glukopiranozid i 3,24 g (28,14 mmol) N-hidroksisukcinimida otopi se u 100 ml dimetilformamida te se pomiješa sa 5,80 g (28,14 mmol) N,N-dicikloheksilkarbadiimida pri temperaturi od 0°C, te se smjesa miješa 3 sata pri toj temperaturi. Za ovako dobivenu aktiviziranu otopinu dodaje se otopina ohlađena na 0°C od 11,13 g (13,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c), otopljenog u 50 ml dimetilformamida, te se miješa 2 sata pri temperaturi od 0°C, a potom i 12 sati pri sobnoj temperaturi. Za konačnu doradu otfiltrira se iz istaloženog dicikloheksilkarbamida, te se sredstvo za otapanje izdvaja do suha. Ovako dobiveni ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol 20:1), izvođenje kromatografije događa se uslijed gradijenta otapala sa kontinuiranim povišenjem komponenata etanola).

Dobiva se: 12,67 g (67,0 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog i jako viskoznog ulja.

ber: C 52,77 H 4,50 N 3,97 F 22,89 S 2,27

gef: C 52,75 H 4,61 N 3,98 F 22,94 S 2,26

b) 2-N-[1-O-β-D-karbonilmetil-glukopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 100 ml etanola otopi se 11,52 g (8,17 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 27a), te se pomiješa sa 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom ( tri puta sa otprilike oko 40 ml) isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 7,36 g (98,4 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 34,07 H 3,63 N 6,11 F 35,24 S 3,50

gef: C 34,11 H 3,59 N 6,08 F 35,23 S 3,52

c) 2-N-[1-O-β-D-karbonilmetil-glukopiranoza]-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, gadolinij-kompleks 9,98 g [(15,84 mmol); 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 27b) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,67 g bezvodenog litijevog klorida (15,84 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 80 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,82 g (15,84 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 7,25 g (7,19 mmol) naslovnog spoja iz primjera 27b), otopljenog u 30 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 3,27 g (15,84 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 9,11 g (83,0 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 4,02 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,37 H 4,02 N 8,25 F 21,13 S 2,10 Gd 10,29

gef: C 35,42 H 4,07 N 8,18 F 21,09 S 2,06 Gd 10,34

Primjer 28

a) 2-N-trifluoracetil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 100 ml etanola otopi se 10,0 g (11,46 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 1b), te se pomiješa sa 1,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom, te isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 8,85 g (97,5 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 30,31 H 2,54 N 7,07 F 47.95 S 4,05

gef: C 30,36 H 2,50 N 7,11 F 47,99 S 4,00

b) 2-N-trifluoracetil-6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U, na 0°C ohlađenu otopinu koja se sastoji od 29,0 g (36,6 mmol) naslovnog spoja iz primjera 28a) i 4,05 g (40,26 mmol) trietilamina u 100 ml dimetilformamida dokapa se otopina koja se sastoji od 27,51 g (36,6 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17c) u 150 ml dimetilformamida. Nakon što se završi s dokapavanjem otopina se miješa jedan sat pri temperaturi od 0°C, a nakon toga još preko noći na sobnoj temperaturi . U vakuumu se suši do suha, a ostatak se dodaje u 300 ml etilester octene kiseline. Filtrira se iz istaloženog karbamida, te se filtrat dva puta ispire sa 100 ml 5%-tne vodene otopine sode. Organska faza se suši preko magnezijevog sulfata i otparava u vakuumu. Ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 25:1).

Dobiva se 42,05 g (80,4 % od teorijske vrijednosti) naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 50,42 H 4,51 N 7,96 F 26,59 S 2,24

gef: C 50,38 H 4,50 N 7,91 F 26,62 S 2,20

c) 6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 150 ml etanola otopi se 20,0 g (14,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 28b) dobivenih spojeva. Tomu se doda otopina koja se sastoji od 2,8 g (70,0 mmol) natrijevog-hidroksida u 25 ml destilirane vode, te se miješa 30 minuta pri temperaturi od 50°C. Nakon tankoslojnog kromatograma, u ovome je trenutku, cijepanje pomoćnih skupina gotovo kvantitativno. Smjesa otparava u vakuumu, te se odvaja od vode pomoću višekratne kodestilacije sa etanolom. Preostali dio kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 20:1).

Dobiva se: 16,66 g (89,3 % od teorijske vrijednosti) naslovng spoja u obliku bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 52,25 H 4,91 N 4,20 F 24,22 S 2,41

gef: C 52,30 H 4,90 N 4,18 F 24,22 S 2,38

d) 6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 150 ml smjese koja se sastoji od etanola i vode u omjeru 10:1 otopi se 15,0 g (11,25 mmol) naslovnog spoja iz primjera 28c) dobivenih spojeva, te se pomiješa sa 1,0 g Pearlman-katalizatora (20% paladij-hidroksida na ugljenu). Hidrira se 10 sati na sobnoj temperaturi , pod tlakom vodika od jedne atmosfere. Nakon toga se odvaja od katalizatora, ispire sa etanol/voda (10:1), te otparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj se dobiva u formi viskoznog i bezbojnog ulja.

Dobiva se: 10,77 g (98,4 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 37,04 H 4,25 N 5,76 F 33,20 S 3,30

gef: C 37,06 H 4,20 N 5,81 F 33,19 S 3,30

e) 6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoza]-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, gadolinij-kompleks 5,54 g [(8,8 mmol); 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 28d) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 3,89 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 28d), otopljenog u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 4,81 g (75,9 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 8,98 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 37,15 H 4,39 N 7,96 F 20,38 Gd 9,92 S 2,02

gef: C 37,27 H 4,40 N 8,02 F 20,31 Gd 10,00 S 1,98

Primjer 29

a) 1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-(1-O-β-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-galaktopiranoza-10-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-1,4,7,10-tetraciklododekan

U otopini koja se sastoji od 27,0 g (24,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 15a) dobivenih sekundarnih amina, otopi se smjesa koja sadrži 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 35,08 g (25,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 17e), otopljenog u 250 ml tetrahidrofurana. Potom se pri temperaturi od 0°C smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi , a zatim otparava u vakuumu. Preostalo ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 20:1).

Dobije se 32,11 (78,0 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje sekundarnih amina). Naslovni spoj se izolira u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 54,09 H 4,72 F 19,14 N 4,98 S 1,90

gef: C 54,12 H 4,77 F 19,17 N 5,03 S 1,90

b) 1-(1-O-β-D-karbonilmetil-galaktopiranoza-7-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-1,4,7,10-tetraciklododekan

U 250 ml etanola otopi se 30,0 g (17,77 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 29a), te se pomiješa sa 3,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom, te isparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 17,89 g (95,1 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 36,30 H 4,09 F 30,50 N 7,94 S 3,03

gef: C 36,26 H 4,12 F 30,46 N 7,90 S 3,04

c) 1-(1-O-β-D-karbonilmetil-galaktopiranoza-7-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid}-4,10-bis-[1,4,7-tris-(karbonilmetil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1,4,7,10-tetraciklododekan], di-gadolinij-kompleks

5,54 g [(8,8 mmol); 4,4 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 29b) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 2,11 g (2,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 29b), otopljenog u 25 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja , talog se otfiltrira, suši, doda u vodu, filtrira od netopivog dicikloheksilkarbamida, a filtrat se čisti preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka. Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 3,29 g (72,2 % od teorijske vrijednosti, reducirano za uvođenje aminokomponenata) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 5,99 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 36,84 H 4,37 N 9,82 F 14,15 Gd 19,63 S 1,40

gef: C 36,87 H 4,40 N 9,82 F 14,09 Gd 19,59 S 1,38

Primjer 30

a) 3-(1-O-α-D—2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-2-N-benziloksikarbonil-1-serin-metilester

U 500 ml suhog acetonitrila otopi se 21,42 g (39,61 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze (kako je predstavljeno u F. Kong et.al., J. Carbohydr. Chem.; 16;6;1997; 877-890). Nakon što se reakcijska smjesa ohladi na 5°C lagano se dokapa pri toj temperaturi uz miješanje otopina koja se sastoji od 13,23 g (59,52 mmol) trimetilsililester-trifluormetansulfonska kiselina u 30 ml acetonitrila, te otopina koja se sastoji od 20,06 g (79,21 mmol) N-benziloksikarbonil-1-serinmetilester (komercijalno dostupan kod tvrtke Bachem) u 50 ml acetonitrila, i to tako da se dokapavanjem unutrašnja temperatura sistema zadrži ispod 10°C. nakon vremena reakcije od 15 sati na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa otparava u vakuumu. Ostatak se dodaje u 250 ml etilester octene kiseline, te se ispire sva puta sa 100 ml zasićene otopine natrij-hidrogenkarbonata, kao i jedanput sa 200 ml vode. Nakon sušenja organske faze preko natrij-sulfata sol se upija, a etilester octene kiseline se reducira u vakuumu. Preostali uljni ostatak čisti se na silikagelu pomoću etilester octene kiseline /n-heksan (1:5) kao eluenta.

Dobiva se: 23,60 g (76,8 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 70,21 H 6,37 N 1,81

gef: C 71,19 H 6,41 N 1,79

b) 3-(1-O-α-D—2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-2-N-benziloksikarbonil-1-serin

U smjesi koja se sastoji od 20 ml metanola, 20 ml vodei 20 ml tetrahidrofurana otopi se 10,0 g (12,90 mmol) naslovnog spoja iz primjera 30a) dobivenih spojeva. Nakon toga se reakcijskoj smjesi dodaje 0,47 g (19,35 mmol) litij-hidroksida, otopljenog u 25 ml destilirane vode, na sobnoj temperaturi , te se miješa narednih 6 sati pri temperaturi od 60°C. Nakon kontrole tijeka reakcije primjenom metode tankoslojne kromatografije (eluent: metilenklorid/metanol 10:1)je saponifikacija metilestera iz primjera 30a) gore navedenog vremena reakcije gotovo kvantitativna. Za konačnu doradu otopina produkata otparava u vakuumu do suha, a preostali se ostatak stavlja u 250 ml etilester octene kiseline na toplo, na temperaturu od 60°C. Potom se ovako dobivena faza etilester octene kiseline dva puta ispire sa 50 ml 15%-tne solne kiseline, te jedanput sa 100 ml destilirane vode. Organska se faza suši preko magnezijevog sulfata, te u vakuumu otparava do suha. Preostali ostatak kromatografira na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/etilester octene kiseline 5:1).

Dobiva se: 8,40 g (85,7 % od teorijske vrijednosti) gore navedenog naslovnog spoja u formi bezbojnog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 70,94 H 6,22 N 1,84

gef: C 70,97 H 6,30 N 1,78

c) 3-(1-O-α-D—2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoza)-2-N-benziloksikarbonil-1-serin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

K 13,86 g (24,40 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperacia (dobivenog iz DE 19603033), otopljenog u otopini koja se sastoji od 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, te se tomu doda pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 20,57 g (27,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 30b) predstavljene karbonske kiseline, otopljenog u 50 ml tetrahidrofurana. Potom se pri temperaturi od 0°C smjesi doda 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu reakcijska otopina otparava u vakuumu, preostalo viskozno ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-heksan/izopropanol 15:1)-koji služe kao smjesa eluenta.

Dobije se 17,0 (79,6 % od teorijske vrijednosti , reducirano za umetanje primarnih amina). Naslovni spoj se izolira u formi bezbojnog i viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 51,53 H 4,23 N 3,15 F 25,65 S 2,41

gef: C 51,48 H 4,27 N 3,10 F 25,71 S 2,35

d) 3-(1-O-α-D—manopiranoza)-1-serin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 200 ml etanola otopi se 15,0 g (11,41 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 30c), te se pomiješa sa 3,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika (otprilike 8 sati). Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom (dva puta sa otprilike 100 ml), te produkt koji sadržava etanolski filtrat otparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je jako viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 8,79 g (94,0 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 30,78 H 3,20 N 5,13 F 39,41 S 3,91

gef: C 30,87 H 3,14 N 5,19 F 39,50 S 3,88

e) 3-(1-O-α-D—manopiranoza)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1-serin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid,Gd-kompleks

Izmiješana suspenzija koja se sastoji od 5,7 g (9,06 mmol; 1.5 molekvivalenata za uvođenje naslovnog spoja (primarnih amina) iz primjera 30d) kako je opisano u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 pod primjerom 31h) Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina u 75 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješa se sa 0,68 g (15,9 mmol) litijevog klorida pri temperaturi od 70°C. Nakon trideset minutnog miješanja smjesa se još pomiješa sa manjim dijelovima čiste reakcijske otopine koja sadrži 1,83 g (15,9 mmol) N-hidroksisukcinimida, te se reakcijska smjesa ostavi još jedan sat na ovoj temperaturi. Nakon hlađenja na 0°C primiješa se 4,52 g (23,85 mmol) dicikloheksilkarbodiimida , te se reakcijska otopina ostavi još jedan sat pri temperaturi od 0°C, a zatim slijedi 12 satno miješanje pri temperaturi od 22°C. Ovako dobivena reakcijska smjesareakcijska N-hidroksisukcinimidestera Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina dokapa se pri temperaturi od 22°C sa otopinom koja se sastoji od 4,94 g (6,03 mmol) naslovnog spoja iz primjera 30d) u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, te se miješa narednih 12 sati na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu reakcijska se otopina dodaje u 250 ml acetona u sa 250 ml 2-propanola, gdje se naslovni spoj kontinuirano taloži kao žuto obojeno ulje. Talog se pažljivo dekantira od eluente smjese i otopi u 200 ml destilirane vode, pri čemu se se u otopini stalno pojavljuje gore navedeni naslivni spoj. Otopina produkata se nalprije filtrira preko membranskog flitera, a zatim za konačnu doradu i desalinizaciju još preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da), desalinizira i čisti od malih molekularnih kemijskih sastojaka (flitracija se vrši tri puta). Retencija se dalje suši smrzavanjem.

Dobiva se: 8,63 g (82,2 % od teorijske vrijednosti, reducirano za uvođenje naslovnog spoja iz primjera 30d) bezbojnoga liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 7,65 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 33,57 H 3,80 N 7,83 F 22,57 Gd 10,99 S 2,24

gef: C 33,57 H 3,76 N 7,82 F 22,63 Gd 11,06 S 2,18

Primjer 31

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[O-β-D-galaktopiranozil (1→4)-glukonozil]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U izmiješanu otopinu koja se sastoji od 4,98 g (6,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c) u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida na sobnoj temperaturi se doakpaotopina koja se sastoji od 13,3 g (37,2 mmol) O-β-D-galaktopiranozil (1→4)-glukono-1,5-lakton (Lactobionolacton; predstavljeno prema: (a) Williams, T.J.; Pleassas, N.R., Goldstein, I.j. Carbohydr. Res. 1978, 67, Cl. (b) Kobayashi, K.; Sumitomo, H.; Ina, Y. Polym. J. 1985, 17,567, (c) Hiromi, Kitano, Katsuko, Sohda, i Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995, 6131-134) u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida. Ovako dobivena reakcijska otopina se potom miješa 14 sati pri temperaturi od 40°C. Za konačnu doradu reakcijska se otopina na sobnoj temperaturi pomiješa sa 500 ml apsolutnog 2-propanola, te se bezbojni talog koji nastaje odvaja pomoću G4-stakla, i sve se još dobro ispere sa 250 ml apsolutnog 2-propanola. Ovako dobivena čvrsta tvar se otopi u 300 ml destilirane vode i tri puta ultrafiltrira preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da). Pomoću višekratne filtracije moguće je odijeliti pretek laktobinolaktona, te male molekularne komponente od željenog produkta. Ostatak koji ostane u ultrafiltracijskoj membrani otopi se u 300 ml destilirane vode i suši smrzavanjem.

Dobiva se: 6,51 g (92,7 % od teorijske vrijednosti) bezbojnoga liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 10,03 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 38,98 H 4,05 N 4,79 F 27,58 S 2,74

gef: C 39,04 H 4,09 N 4,82 F 27,61 S 2,71

b) 2-N-[O-β-D-galaktopiranozil (1→4)-glukonozil]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U 100 ml etanola otopi se 5,0 g (4,27 mmol) dobivenih spojeva naslovnog spoja iz primjera 31a), te se pomiješa sa 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) a zatim se hidrira na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) tako dugo dok se više ne primjećuje apsorpcija vodika. Nakon toga se upije iz katalizatora, temeljito ispere etanolom, te produkt otparava u vakuumu do suha. Naslovni spoj koji se dobiva je viskozno i bezbojno ulje.

Dobiva se: 4,36 g (98,5 % od teorijske vrijednosti).

elementarna analiza:

ber: C 34,76 H 3,99 N 5,40 F 31,51 S 3,09

gef: C 34,78 H 4,04 N 5,34 F 31,51 S 3,15

c) 2-N-[O-β-D-galaktopiranozil (1→4)-glukonozil]-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

5,54 g [(8,8 mmol); 2,2 molekvivalenta reducirana na uvođenje aminokomponenata iz primjera 31b) prema patentnoj prijavi (DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisan Gd-kompleks 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiselina i 0,37 g bezvodenog litijevog klorida (8,8 mmol ) otopi se pri temperaturi od 40°C u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida uz miješanje. Pri toj temperaturi dodatno se još doda 1,01 g (8,8 mmol ) N-hidroksisukcinimida, te 3,85 g (4,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 31b), otopljenog u 60 ml apsolutnoga dimetilsulfoksida. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska se smjesa pomiješa sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbamida te se miješa 12 sati na sobnoj temperaturi . Dobivena se suspenzija čisti pomoću acetona/2-propanol (1:1) uz konstantno taloženje gore navedenog naslovnog spoja . Ovako dobiveni talog se doda u 300 ml vode, te otfiltrira od netopivog dicikloheksilkarbamida. Filtrat se čisti tri puta preko AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da). Ovakvom višekratnom filtracijom moguće je odijeliti pretek Gd-kompleksa, te male molekularne komponente od željenog produkta. Ostatak koji ostane u ultrafiltracijskoj membrani otopi se u 500 ml destilirane vode i suši smrzavanjem.

Dobiva se: 4,64 g (70,04 % od teorijske vrijednosti) bezbojnog liofilizata.

udio vode (Karl-Fischer): 10,08 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,70 H 4,22 N 7,65 F 19,59 Gd 9,54 S 1,95

gef: C 35,77 H 4,17 N 7,71 F 19,61 Gd 9,60 S 1,99

Primjer 32

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 100,0 g (124,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c), u 500 ml suhog tetrahidrofurana dokapa se pri temperaturi od 50°C otopina koja se sastoji od 21,45 g (124,4 mmol) 5-glukonolaktona u 50 ml tetrahidrofurana. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 60°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina otparava u vakuumu do suha, a ostatak kromatografira na silikagelu.

sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 98,37 g (82 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 38,10 H 3,70 F 32,02 N 5,55 S 3,18

gef: C 38,22 H 3,79 F 32,02 N 5,42 S 3,29

b) 2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

100,9 g (100,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 32a) otopi se u 2000 ml etanola, te se smjesi doda 10,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi. Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 87,46 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 32,96 H 3,57 N 6,41 S 3,67 F 36,93

gef: C 32,91 H 3,72 N 6,34 S 3,50 F 36,78

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (54,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1e), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- 1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks

otopi se uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 75,9 g (91,0 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28

gef: C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14

Primjer 33

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 100,0 g (120,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c) i 12,18 g (120,4 mmol) trietilamina u 500 ml suhog tetrahidrofurana dokapa se pri temperaturi od 50°C otopina koja se sastoji od 21,45 g (120,4 mmol) 5-glukonolaktona u 50 ml tetrahidrofurana. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 60°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja reakcijskoj se otopini doda 400 ml 5%-tne otopine solne kiseline, miješa se kroz 5 minuta na sobnoj temperaturi , pomiješa sa natrij-kloridom, zatim se organska faza odijeli, suši preko magnezij-sulfata, otparava u vakuumu do suha, te konačno ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 100,97 g (82 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 37,58 H 3,45 F 31,58 N 5,48 S 3,14

gef: C 37,72 H 3,59 F 31,72 N 5,42 S 3,29

b) 2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

100,9 g (100,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 32a) otopi se u 2000 ml etanola, te se smjesi doda 10,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi . Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 87,46 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 32,96 H 3,57 N 6,41 S 3,67 F 36,93

gef: C 32,91 H 3,72 N 6,34 S 3,50 F 36,78

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (54,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1e), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- 1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks

otopi se uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 75,9 g (91,0 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

udio vode: 8,6 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28

gef: C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14

Pod uvjetima primjera 1f dobiva se manoza umjesto glukoze odnosno galaktoze.

Primjer 34

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-glukopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 100,0 g (120,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c) i 72,1 g (120,4 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-glukopiranoze, te 13,86 g (120,4 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenog u 500 ml dimetilformamida doda se pri temperaturi od 0°C 41,27 g (200,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 0°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja od filtrira se od istaloženog karbamida, otparava u vakuumu do suha, te konačno ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 136,1 g (87 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47

gef: C 57,48 H 5,04 N 4,20 F 24,69 S 2,38

b) 2-N-(1-O-α-D-karbonilmetilglukopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

130,0 g (100,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 34a) otopi se u 2000 ml etanola, te se smjesi doda 10,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi . Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 91,7 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24

gef: C 33,92 H 3,71 N 6,02 S 3,42 F 35,33

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-glukopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (54,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 34b), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- 1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks

otopi se uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 75,9 g (91,0 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

udio vode: 8,6 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28

gef: C 35,26 H 4,18 N 8,14 S 2,158 F 21,01 Gd 10,13

Primjer 35

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-galaktopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 50,0 g (60,2 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c) i 36,05 g (60,2 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-galaktopiranoze, te 6,93 g (60,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenog u 500 ml dimetilformamida doda se pri temperaturi od 0°C 41,27 g (200,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 0°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja od filtrira se od istaloženog karbamida, otparava u vakuumu do suha, te konačno ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 68,1 g (87 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47

gef: C 57,47 H 5,05 N 4,19 F 24,72 S 2,29

b) 2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-galaktopiranoza)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

65,0 g (50,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 35a) otopi se u 1000 ml etanola, te se smjesi doda 5,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi . Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 45,85 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24

gef: C 33,93 H 3,74 N 6,01 S 3,39 F 35,05

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-glukopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (54,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 35b), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- 1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks

otopi se uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 37,95 g (91,0 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

udio vode: 8,6 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28

gef: C 35,22 H 4,17 N 8,18 S 2,19 F 20,91 Gd 10,12

Primjer 36

a) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-mono-benzilester

100,0 g (421,5 mmol) L-glutaminska kiselina-mono-benzilester otopi se u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etilester trifluoroctene kiseline/500 ml etanola, te se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi . Produkt otparava zatim u vakuumu, a preostali ostatak kristalizira kao diizopropileter.

Dobiva se: 140,47 g (96,0 % od teorijske vrijednosti) bezbojnih kristalića praha.

elementarna analiza:

ber: C 50,46 H 4,23 F 17,10 N 4,20

gef: C 51,35 H 4,18 F 17,03 N 4,28

b) 2-N- trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-mono-benzilester-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5,6-penta-droksiheksil)-amid

U otopinu koja se sastoji od 24,9 g (24,08 mmol) naslovnog spoja iz primjera 36a) i 2 puta po 24,08 mmol N-metilglukamina, te 2,77 g (24,08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenog u 150 ml dimetilformamida doda se pri temperaturi od 0°C 8,25 g (40,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 0°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja od filtrira se od istaloženog karbamida, otparava u vakuumu do suha, te konačno ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 109,40 g (89 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 51,43 H 5,51 F 13,56 N 6,66

gef: C 51,22 H 5,41 F 13,40 N 6,75

c) N- trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-amid

77,33 g (15,15 mmol) naslovnog spoja iz primjera 36b) otopi se u 500 ml etanola, te se smjesi doda 3,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi . Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 43,0 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 40,01 H 5,19 F 17,26 N 8,48

gef: C 39,84 H 5,13 F 17,09 N 8,68

d) N- trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5,6-penta-droksiheksil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amidpiperacin]-amid

K 10,96 g (33,2 mmol) naslovnog spoja iz primjera 36c) i 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperacina (dobivenog iz DE 19603033), otopljenog u 80 ml tetrahidrofurana , doda se pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etilester karbonske kiseline] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu reakcijska otopina otparava u vakuumu, preostalo viskozno ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-diklor/metanol = 20:1)-koji služe kao smjesa eluenta.

Dobije se 28,67 (92 % od teorijske vrijednosti) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 39,61 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54

gef: C 39,68 H 2,74 F 35,81 N 6,13 S 3,40

e) L-glutaminska kiselina-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5,6-penta-droksiheksil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 28,36 g (30,22 mmol) naslovnog spoja iz primjera 36d) u 200 ml etanola uvodi se pri temperaturi od 0°C u trajanju od jednog sata plinoviti amonijak. Nakon toga se reakcijska smjesa miješa 4 sata pri temperaturi od 0°C. Nakon miješanja, produkt otparava u vakuumu, a ostatak se miješa sa vodom. Filtrira se čvrsta tvar, te se suši u vakuumu pri temperaturi od 50°C.

Dobije se: 24,19 (95 % od teorijske vrijednosti) amorfne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 41,12 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54

gef: C 41,15 H 2,83 F 35,78 N 6,28 S 3,71

f) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5,6-penta-droksiheksil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

20,43 g (24,25 mmol) naslovnog spoja iz primjera 36e), 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50,0,0 mmol) litijevog klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks otopi se uz lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 8,25 g (40,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 28,45 g (79,0 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

udio vode: 11,0 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 34,41 H 3,83 F 23,13 N 9,03 S 2,30 Gd 11,26

gef: C 34,34 H 3,98 F 23,29 N 9,19 S 2,15 Gd 11,07

Primjer 37

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-(2,3,4-tri-O-benzil-glukaraonska kiselina-benzilester]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

U otopinu koja se sastoji od 100,0 g (120,4 mmol) naslovnog spoja iz primjera 1c) i 73,77 g (120,4 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4-tri-O-benzil-glukaraonska kiselina-benzilestera, te 13,86 g (120,4 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenog u 500 ml dimetilformamida doda se pri temperaturi od 0°C 41,27 g (200,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 0°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja od filtrira se od istaloženog karbamida, otparava u vakuumu do suha, te konačno ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 68,1 g (87 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 52,25 H 4,31 N 3,93 F 22,66 S 2,45

gef: C 52,38 H 4,17 N 4,12 F 22,78 S 2,39

b) 2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-glukaraonska kiselina]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid

142,52 g (100,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 37a) otopi se u 2000 ml etanola, te se smjesi doda 10,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi . Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 93,6 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 33,56 H 3,36 N 6,02 S 3,45 F 34,71

gef: C 33,31 H 3,42 N 6,04 S 3,40 F 35,51

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-glukuronska kiselina]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

50,76 g (54,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 37b), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- 1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks

otopi se uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 75,14,9 g (88,0 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

udio vode: 8,6 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 34,53 H 3,80 N 8,05 Na 1,47 S 2,05 F 20,63 Gd 10,05

gef: C 34,38 H 3,95 N 8,19 Na 1,63 S 2,15 F 20,83 Gd 10,14

Primjer 38

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-[2-N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-1-lizin

31,82 g (113,5 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizina i 66,42 (113,5 mmol) 2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil-aminooctene kiseline (dobiveno prema DE 19603033), u 300 ml tetrahidrofurana , doda se pri temperaturi od 0°C pod atmosferom dušika 49,46 g (200,0 mmol) EEDQ-[2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etilester karbonske kiseline] u manjim dijelovima, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi . Za konačnu doradu reakcijska otopina otparava u vakuumu, preostalo viskozno ulje kromatografira na na silikagelu sredstvo za rastvaranje: n-diklor/metanol = 20:1)-koji služe kao smjesa eluenta.

Dobije se 28,67 (92 % od teorijske vrijednosti) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 36,85 H 3,09 N 4,96 F 38,11 S 3,78

gef: C 36,85 H 3,19 N 4,87 F 38,28 S 3,95

b) 6-N-benziloksikarbonil-2-[2-N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-1-lizin-N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid

U otopinu koja se sastoji od 51,02 g (60,2 mmol) naslovnog spoja iz primjera 38a) i 11,75 g (60,2 mmol) l N-metil-glukamina, te 6,93 g (60,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenog u 250 ml dimetilformamida doda se pri temperaturi od 0°C 20,64 g (100,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata pri temperaturi od 0°C, te još preko noći na sobnoj temperaturi . Nakon miješanja od filtrira se od istaloženog karbamida, otparava u vakuumu do suha, te konačno ostatak kromatografira na silikagelu. sredstvo za rastvaranje: diklormetan/etanol = 20:1).

Dobiva se: 53,05 g (86 % od teorijske vrijednosti) viskoznog ulja.

elementarna analiza:

ber: C 38,68 H 4,03 N 5,47 F 31,52 S 3,13

gef: C 38,49 H 4,17 N 5,32 F 31,70 S 3,29

c) 2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid

102,48 g (100,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 38b) otopi se u 2000 ml etanola, te se smjesi doda 10,0 g paladij-katalizatora (10% Pd/C). Nakon toga se reakcijska smjesa hidrira 12 sati na sobnoj temperaturi . Nakon hidracije, otfiltrira se od katalizatora, te filtrat otparava u vakuumu do suha.

Dobiva se: 89,06 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

elementarna analiza:

ber: C 33,72 H 3,96 N 6,29 S 3,60 F 36,26

gef: C 33,91 H 3,82 N 6,14 S 3,47 F 36,31

d) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]- 1,4,7,10-tetraciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid, [1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperacin]-amid, Gd-kompleks

48,58 g (54,55 mmol) naslovnog spoja iz primjera 38c), 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litijevog klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)- 1,4,7,10-tetraciklododekan- Gd-kompleks

otopi se uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida. pri temperaturi od 10°C reakcijskoj se otopini doda 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te se ostavi miješati preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina se stavlja u 3000 ml acetona, te se miješa narednih 10 minuta. Ovako se dobivena čvrsta tvar filtrira, te se čisti metodom kromatografije (RP-18 sredstvo za rastvaranje: gradijent od vode/etanola/acetonitrila).

Dobiva se: 73,27 g (89,4 % od teorijske vrijednosti) čvrste tvari.

udio vode: 8,6 %.

elementarna analiza: (izračunata na bezvodenoj supstanci)

ber: C 35,18 H 4,23 N 4,23 S 2,13 F 21,50 Gd 10,47

gef: C 35,28 H 4,15 N 4,19 S 2,18 F 21,33 Gd 10,61

Primjer 39

Podjela organa (uključujući i koncentraciju tumora i limfnih čvorova) nakon intravenoznog davanja kontrastnih sredstava koja se odnose na izum koji se predlaže, a predstavljana su primjerom 1 u karcinom prostate oboljelih štakora.

Nakon intravenozne aplikacije 225 µmol skupnog gadolija/kg KGW naslovnog spoja iz primjera 1 u štakora (Cop-Inzucht, sa 12 dana prije implementiranim karcinomom prostate R3327 MAT-Lu) određuje se 10 minuta, 1 i 24 sati nakon aplikacije udio metala u različitim organima, u tumoru, kao i u limfnim čvorovima (mezenterijalni i periferni limfni čvorovi) (MW+- SD, n=3).

[image]

*58 ml krvi/kg KGW

** samo tkivno područje mišića

*** suma organa 10 i 60 min p.i. bez ostatka tijela

**** ostatak tijela kao i ostatak krvi

Primjer 40

Prikaz limfnog čvora (MRT) nakon intravenoznog dodatka kontrastnih sredstava iz primjera 1 koja se odnose na izum u laboratorijske kuniće koji su nositelji VX2-tumora.

Prikaz na slici 1 pokazuje MR-snimku limfnoga čvora prije kontrasta kao i nakon intravenozne aplikacije (poslije 24 sata) od 200 µmol Gd/kg KGW naslovnog spoja iz primjera 1 u

148a/2

kunića koji su nositelji VX2-tumora. T1primanja Gradientenecho (1.5 T; sequenz:MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15°C) jasnog jakog signala u zdravom tkivu limfnog čvora. Zona bez signala unutar limfnog čvora dijagnosticirana je kao metastazna zona, te je to potvrđeno histološki (H/E-bojanje prereza limfnog čvora). Na kraju (nakon 24 sata) nakon aplikacije kontrastnog sredstva moguće je zamijetiti iznenađujuće skretanje signala. Jačina signala u zdravom tkivu limfnog čvora biva reduciran, i sada područje metastaza daje jasan signal.

Iznenađujuće je povećanje jakosti signala primarnog tumora (naročito u periferiji) neposredno nakon aplikacije. Na kraju se (nakon 24 h p.i.) ovo povećanje širi i u smjeru samog centra tumora.

Primjer 41

Prikaz infarktnog stanja (MRT) nakon dodatka kontrastnih sredstava koja se odnose na izum koji se predlaže iz primjera 1 u štakore.

Prikaz na slici 2 prikazuje MR-snimku srca(in vivo i post mortem) 24 sata nakon intravenozne aplikacije 100 µmol Gd/kg KGW naslovnog spoja iz primjera 1 u štakora sa induciranim srčanim infarktom. T1-označena Spin-Echo snimka (1.5 T; TR:400 ms, TE: 6 ms; NA:4; Matrix: 128*128; Drebljina sloja: 2,5 mm) jasnog jakog intenziteta signala u području infarkta. Uspješna indukcija akutnog infarkta miokarda određuje se (utvrđuje) pomoću NBT-bojanja.

Claims (23)

1. Kompleksi koji sadrže perfluoralkil sa ostacima šećera, opće formule I [image] (I) u kojoj se sljedeći parametri definiraju kako slijedi: R predstavlja iznad 1-OH ili 1-SH-pozicije vezani ostatak mono- ili oligosaharida. Rf predstavlja perfluorirani, nerazgranjeni ili razgranjeni lanac ugljika formule –CnF2nE, u kojemu se u E na kraju nalazi fluor-, klor-, brom-, jod- ili vodik, a n predstavlja cijeli brojod 4-30. K predstavlja kompleks metala opće formule II [image] (II) U kojoj se sljedeći parametri definiraju kako slijedi: R1 predstavlja vodik ili ekvivalentni ion metala rednog broja 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, gdje najmanje dva R1 predstavljaju ekvivalentni ion metala. R2 i R3 nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodik, C1-C7-Alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili -CH2OCH3, te –C6H4-O-CH2 –ω-, -( CH2 )1-5- ω, fenilnu skupinu, - CH2 –NHCO-CH2-CH(CH2COOH)- C6H4-ω, - C6H4-(O CH2CH2)0-1-, N(CH2COOH)- CH2-ω, ili jedan ili više atoma kisika, 1 do 3-NHCO-, 1 do 3 CONH-skupina i/ili 1 do 3-( CH2)0-5COOH-skupina supstituiranih sa C1-C12-alkilnom- ili C7-C12-C6H4-O-skupinom, gdje je ω vezana na –CO-. Ili Opće formule III [image] (III) u kojoj je R1 ima gore navedeno značenje, R4 predstavlja vodik ili unutar R1 spomenuti ekvivalent iona metala; U1-C6H4-O-CH2-ω gdje je ω vezana na –CO-. Ili opća formula IV [image] (IV) U kojoj R1 i R2 imaju gore navedeno značenje. Ili opća formula V A ili V B [image] (V A) [image] (V B) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, ili opća formula VI [image] (VI) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, ili opća formula VII [image] (VII) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, a U1-C6H4-O-CH2-ω predstavlja gdje je ω vezana na –CO-. Ili opća formula VIII [image] (VIII) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, a u ostatku K nalaze se slobodne kisele skupine kao i soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina. G odnosi se u ovom slučaju, kad K predstavlja kompleks metala II do VII, najmanje trodjelni funkcionalizirani ostatak koji se izmijenjuje sa sljedećim ostacima a) do j) a) [image] b) [image] c) [image] d) [image] e) [image] f) [image] g) [image] h) [image] i) [image] j) [image] i G odnosi se u ovom slučaju, kad K predstavlja kompleks metala VIII, najmanje trodjelni funkcionalizirani ostatakkoji se izmijenjuje sa sljedećim ostacima k) do l) k) [image] l) [image] gdje α predstavlja mjesto na G za kompleks K, β predstavlja mjesto na G za ostatk Y, a γ predstavlja mjesto na G za ostatak Z. Y predstavlja -CH2-, δ-(CH2)nCO-β (gdje n predstavlja cijeli broj od 1 do 5), δ-(CH2)-CHOH-CO-β ili δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β, gdje δ predstavlja mjesto vezivanja za ostatak R, a β predstavlja mjesto vezivanja za ostatak G Z predstavlja [image] ili [image] ili γ-NH CH2CH2-O-CH2CH2-ε, gdje γ predstavlja mjesto vezivanja za Z za ostatk G, a ε predstavlja mjesto vezivanja za Z za perfluorirani ostatak Rf i l, m nezavisno jedan o drugome predstavljaju cijeli broj od 1 ili 2 i p predstavlja cijeli broj od 1 do 4.

2. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevom 1, naznačeni time da je ekvivalentni ion metala R1 element rednog broja 21-29, 39, 42, 44 ili 57-83.

3. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevom 1, naznačeni time da je ekvivalentni ion metala R1 element rednog broja 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77.

4. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 3, naznačeni time da je Rpredstavlja ostatak monosaharida sa 5 do 6 C-atomaili njihov dezoksi-spoj, u prvom redu glukozu, manozu ili galaktozu.

5. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 4, naznačeni time da K predstavlja kompleks metala opće formule II.

6. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 5, naznačeni time da R2 i R3 nezavisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil.

7. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 6, naznačeni time da E u formuli –CnF2nE predstavlja fluor.

8. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 7, naznačeni time da G u općoj formuli I predstavlja ostatk lizina (a) ili (b).

9. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 8, naznačeni time da Z u općoj formuli I predstavlja [image] gdje γ predstavlja mjesto vezivanja za Z za ostatk G, a ε predstavlja mjesto vezivanja za Z za perfluorirani ostatak Rf.

10. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 9, naznačeni time da γ u općoj formuli I predstavlja δ-CH2CO-β, gdje γ predstavlja mjesto vezivanja za ostatak šećera R, a β predstavlja mjesto vezivanja za ostatak G.

11. Kompleksi metala u skladu sa patentnim zahtjevima 1 do 10, naznačeni time da U u kompleksu metala predstavlja K-CH2- ili –C6H4-O-CH2-ω, gdje ω predstavlja mjesto vezivanja za –CO-.

12. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja imaju primijenu u NMR-, te rentgenskoj dijagnostici.

13. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 12 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja imaju primijenu u prikazivanju stanja infarkta i nekroza.

14. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 3 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja imaju primijenu u radiodijagnostici, te radioterapiji.

15. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja imaju primijenu u limfografiji za dijagnozu i promjene limfnog sustava.

16. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja imaju primijenu u indirektnoj limfografiji.

17. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja imaju primijenu u i.v. limfografiji.

18. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja se primijenjuju za predstavljanje vazalnih prostora.

19. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja se primijenjuju za prikazivanje tumora.

20. Primjena kompleksa metala u skladu sa patentnim zahtjevom 2 naznačena time da se kompleksi primijenjuju pri proizvodnji kontrastnih sredstava koja se primijenjuju za predstavljanje abnormalnosti kapilarnog permeabiliteta.

21. Farmaceutska sredstva u skladu sa patentnim zahtjevom 1 do 11 naznačena time da sadrže barem jedan fiziološki značajan spoj i eventualno u galenskim preparatima uobičajene dodatke.

22. Postupak proizvodnje kompleksa koji sadrže perfluoralkil sa ostacima šećera, opće formule I [image] (I) gdje K predstavlja kompleks metala opće formule II do VII, sukladno patentnom zahtjevu 1, te G koji ppredstavlja formule a) do j), sukladno patentnom zahtjevu 1, a Y, Z, R, Rf, m, p i l imaju gore značenje sukladno patentnom zahtjevu 1, naznačen time da postupak proizvodnje karbonske kiseline opće formule IIa ide na poznat način i da [image] (IIa) R5 predstavlja ekvivalent iona metala rednog broja 21-19, 31-33- 37-39, 42-44, 49 ili 57-83 ili pomoćnu karboksilnu skupinu, a R2 i R3, te U imaju već navedeno značenje ili karbonske kiseline opće formule IIIa [image] (IIIa) gdje R4, R5 i U1 imaju gore navedeno značenje ili karbonske kiselie opće formule IVa [image] (IVa) gdje R5 i R2 imaju gore navedeno značenje ili karbonske kiseline opće formule Va ili Vb [image] (Va) [image] (Vb) gdje R5 ima gore navedeno značenje ili karbonske kiseline opće formule VIa [image] (VI a) gdje R5 ima gore navedeno značenje ili karbonske kiseline opće formule VIIa [image] (VII a) gdje R5 i U1 imaju gore navedeno značenje u slučaju aktivirane forme sa aminom opće formule IX [image] (IX) gdje G predstavlja formule a) do j) a R, Rf, Y, Z, m i p imaju navedeno značenje u reakciji spajanja i u slučaju naknadnog cijepanja pomoćnih skupina do pretvorbe u kompleks metala opće formule I ili kada R5 predstavlja pomoćnu skupinu, a nakon cijepanja pomoćne skupine u sljedećem stupnju reakcije na već poznat način nastaje oksid metala ili sol metala elemenata rednog broja 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83 te kiseli atom vodika koji može biti supstituirana anorganskim i/ili organskim bazama, aminokiselinama ili amidima aminokiselina.

23. Postupak proizvodnje kompleksa koji sadrže perfluoralkil sa ostacima šećera, opće formule I [image] (I) gdje K predstavlja kompleks metala opće formule VIII, sukladno patentnom zahtjevu 1, te G koji ppredstavlja formule k) do l), sukladno patentnom zahtjevu 1, a Y, Z, R, Rf, m, p i l imaju značenje sukladno patentnom zahtjevu 1, naznačen time da postupak proizvodnje amina opće formule VIIIa ide na poznat način i da [image] (VIIIa) R5 predstavlja ekvivalent metalnog iona rednih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83 ili karboksilnu pomoćnu skupinu, sa eventualno aktiviranom karbonskom kiselinom opće formule X [image] (X) gdje G predstavlja formule k) ili l) a R, Rf, Y, Z, m i p imaju navedeno značenje u reakciji spajanja i u slučaju naknadnog cijepanja pomoćnih skupina do pretvorbe u kompleks metala opće formule I ili kada R5 predstavlja pomoćnu skupinu, a nakon cijepanja pomoćne skupine u sljedećem stupnju reakcije na već poznat način nastaje oksid metala ili sol metala elemenata rednog broja 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, te kiseli atom vodika koji može biti supstituirana anorganskim i/ili organskim bazama, aminokiselinama ili amidima aminokiselina.