ES2240517T3 - Complejos, que contienen perfluoroalquilo, con radicales de azucares, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. - Google Patents
Complejos, que contienen perfluoroalquilo, con radicales de azucares, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.Info
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Abstract
Complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales de azúcares de la **fórmula** en la que R representa un radical de monosacárido enlazado a través de la posición 1-OH o bien 1-SH, con 5 ó 6 átomos de carbono, sus desoxi- o tio-azúcares, Rf es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -CnF2nE, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30, K representa un complejo metálico de la **fórmula** en la que R1 significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a iones de metales con los números atómicos 21-29, 31- 33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83, con la condición de que por lo menos dos de los R1 han de representar equivalentes a iones de metales R2 y R3 independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C1-C7, bencilo, fenilo, -CH2OH o -CH2OCH3.
Description
Complejos, que contienen perfluoroalquilo, con
radicales de azúcares, procedimiento para su preparación y su
utilización.
El invento se refiere a los objetos
caracterizados en las reivindicaciones de esta patente, a saber a
complejos metálicos, que contienen perfluoroalquilo, con radicales
de azúcares de la fórmula general I, a procedimientos para su
preparación y a su utilización en el diagnóstico por NMR (de Nuclear
Magnetic Resonance = resonancia magnética nuclear) y por rayos X, el
diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones, en la
linfografía por MRT (de Magnetic Resonance Tomography = tomografía
por resonancia magnética) así como a agentes de agrupación de sangre
(= intravasculares) (del inglés
blood-pool-agents). Los compuestos
conformes al invento son apropiados de una manera muy especial para
la linfografía intravenosa, para el diagnóstico de tumores y para la
representación en imágenes de infartos y necrosis.
En la resonancia magnética nuclear, después de al
elemento hidrógeno le corresponde la máxima importancia al elemento
flúor.
- 1)
- El flúor tiene una alta sensibilidad, de un 83% de la que tiene el hidrógeno.
- 2)
- El flúor tiene solamente un isótopo activo en NMR.
- 3)
- El flúor tiene una frecuencia de resonancia similar a la del hidrógeno - el flúor y el hidrógeno se pueden medir con la misma instalación.
- 4)
- El flúor es biológicamente inerte.
- 5)
- El flúor no se presenta en un material biológico (excepción: en los dientes) y por lo tanto se puede emplear como sonda o agente de contraste ante un fondo exento de señales perturbadoras.
Estas propiedades condujeron a que el flúor ocupe
un amplio espacio en la bibliografía de patentes acerca de
diagnósticos con la resonancia magnética nuclear como fundamento:
La representación en imágenes con flúor-19 (en
inglés Fluor-19-imaging), la
diagnosis funcional y la espectroscopía.
Así, en la patente de los EE.UU. 4.639.364 (de
Mallinckrodt) se proponen
trifluorometano-sulfonamidas como agentes de
contraste para la representación en imágenes con
flúor-19:
\hskip4,9cmCF_{3}SO_{2}NH_{2}
CF_{3}SO_{2}NH-CH_{2}-(CHOH)_{4}-CH_{2}OH
Asimismo se ocupa de la representación en
imágenes con flúor-19 el documento de patente
alemana DE 4203254 (de
Max-Planck-Gesellschaft), en el que
se propone un derivado de anilina:
La representación en imágenes con
flúor-19 es objeto del documento de solicitud de
patente internacional WO 93/07907 (Mallinckrodt) en la que asimismo
se reivindican derivados de fenilo como agentes de contraste:
Para la representación en imágenes con
flúor-19 se reivindican también ciertos compuestos
constituidos de una manera considerablemente más sencilla. Así, en
la patente de los EE.UU. 4.586.511 (del Children's Hospital Medical
Center) se menciona el bromuro de perfluorooctilo,
CF_{3}(CF_{2})_{7}-Br
en el documento de patente europea
EP 307863 (de Air Products) se menciona el
perfluoro-15-corona-5-éter
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en el documento de patente
norteamericana US 4.588.279 (de la Universidad de Cincinnati,
Children's Hospital Research Foundation) se describen compuestos de
perfluorocarbono, tales como perfluorociclo-nonano o
-octano, éteres perfluorados tales como el
tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o diéteres tales como el
perfluoro-propilenglicol-diéter
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, para la representación en imágenes con
flúor-19 sirven los compuestos mencionados en el
documento de solicitud de patente internacional WO 94/22368 (de
Molecular Biosystems), p.ej.
que como radical con contenido de
flúor, poseen el grupo
perfluoro-1H,1H-neopentilo.
Un tipo adicional de estructura con utilidad
ampliada para diagnóstico lo muestra la patente norteamericana US
5.362.478 (de VIVORX), en la que se reivindica la combinación de un
fluorocarbono y una envoltura polimérica para finalidades de
representación en imágenes. Se mencionan el perfluorononano y la
albúmina de suero humano. Esta combinación se manifiesta, además de
ello, como apropiada para emplear el átomo de flúor como sonda para
la medición local de temperaturas y para la determinación de la
presión parcial de oxígeno.
Ciertos perfluorocarbonos se reivindican también
en la patente de los EE.UU. 4.586.511 para la determinación del
oxígeno.
En el documento de patente alemana DE 4008179 (de
Schering) se reivindican bencenosulfonamidas que contienen fluoro
como sondas del pH:
Para el diagnóstico por NMR se reivindican
también compuestos que contienen átomos de yodo y flúor, como
agentes reforzadores del contraste, así, en los documentos WO
94/05335 y WO 94/22368 (ambos de Molecular Biosystems):
También la combinación de flúor y un ion de metal
paramagnético se reivindica para la representación en imágenes con
flúor-19, y ciertamente para complejos de cadena
abierta en el documento WO 94/22368 (de Molecular Biosystems) con
p.ej.:
y en el documento EP 292.306 (de
TERUMO Kabushiki Kaisha) con
p.ej.:
pero también para compuestos
cíclicos tal como se mencionan en el documento EP 628.316 (de
TERUMO Kabushiki
Kaisha).
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación de un átomo de flúor y de un metal
de las tierras raras se reivindica también para las mediciones de
temperaturas mediante espectroscopía por NMR en el documento de
patente alemana DE 4317588 (de Schering):
Ln: elemento de tierras raras: La, Pr, Dy,
Eu.
Mientras que en el caso de compuestos, que
contienen los elementos flúor y yodo, no tienen lugar interacciones
de ningún tipo entre los dos núcleos, en compuestos, que contienen
flúor y centros paramagnéticos (radicales, iones de metal) tiene
lugar una intensa interacción, que se exterioriza en un
acortamiento del período de tiempo de relajación del núcleo de
flúor. La magnitud de este efecto depende del número de los
electrones no emparejados del ion de metal (Gd^{3+} >
Mn^{2+} > Fe^{3+} > Cu^{2+}) y de la distancia entre el
ion paramagnético y el átomo de ^{19}F.
Cuantos más electrones no emparejados del ion de
metal estén presentes y cuanto más cerca se lleven éstos junto al
flúor, tanto mayor es el acortamiento del período de tiempo de
relajación del núcleo de flúor.
El acortamiento del período de tiempo de
relajación como función de la distancia desde el ion paramagnético,
se hace apreciable en los casos de todos los núcleos con un número
impar de espín, así también en el caso de un protón, y los
compuestos de gadolinio encuentran por lo tanto una amplia
utilización como agentes de contraste en la tomografía por espín
nuclear (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).
En el caso de la representación en imágenes por
^{1}H-MR (^{1}H-MRI) se mide y
se utiliza para la generación de imágenes, sin embargo, el período
de tiempo de relajación T^{1} o T^{2} de los protones, es decir
sobre todo de los protones del agua, y no el período de tiempo de
relajación de los núcleos de flúor. La medida cuantitativa para el
acortamiento del período de tiempo de relajación es la relaxividad
[L/mmol\cdots].
Para el acortamiento de los períodos de tiempo de
relajación se emplean con éxito complejos de iones paramagnéticos.
En la siguiente Tabla, se indica la relaxividad de algunas
formulaciones comerciales:
| Relaxividad T^{1} en agua | Relaxividad T^{1} en plasma | |
| [L/mmol\cdots, 39ºC, 0,47 T] | [L/mmol\cdots, 39ºC, 0,47 T] | |
| MAGNEVIST® | 3,8 | 4,8 |
| DOTAREM® | 3,5 | 4,3 |
| OMNISCAN® | 3,8 | 4,4 |
| PROHANCE® | 3,7 | 4,9 |
En estos compuestos tienen lugar solamente
interacciones entre protones y el ion de gadolinio. Para estos
agentes de contraste en agua se observa por lo tanto una
relaxividad de aproximadamente 4 [L/mmol\cdots].
Por lo tanto, para la representación en imágenes
por MR (resonancia magnética) se utilizan con éxito tanto
compuestos de flúor para la representación en imágenes con
flúor-19, en los que se aprovecha el período de
tiempo acortado de relajación del núcleo de flúor, como también
compuestos que no contienen flúor, en los que se mide el período de
tiempo de relajación de los protones del agua.
Al realizar la introducción de un radical que
contiene perfluorocarbono en un agente de contraste paramagnético,
es decir en el caso de la combinación de propiedades, que hasta
ahora eran conocidas como apropiadas solamente para compuestos para
la representación en imágenes con flúor, con compuestos, que se
utilizaban para la representación en imágenes con protones, aumenta
sorprendentemente con rapidez también la relaxividad
correspondiente a los protones del agua. Ésta alcanza entonces unos
valores de 10-50 [L/mmol\cdots] en comparación
con unos valores comprendidos entre 3,5 y 3,8 [L/mmol\cdots], tal
como se expusieron ya para algunos productos comerciales en la
Tabla anterior.
A partir del documento de solicitud de patente
alemana DE 196.03.033.1 ya se conocen complejos metálicos que
contienen perfluoroalquilo. Estos compuestos, sin embargo, no se
pueden emplear satisfactoriamente para todas las aplicaciones. Así,
sigue existiendo una necesidad de agentes de contraste para la
representación de tumores malignos, de nudos linfáticos y de
tejidos necróticos.
Los tumores malignos se metastatizan de modo
creciente en nudos linfáticos regionales, pudiendo participar
también varias estaciones de nudos linfáticos. Así, se encuentran
metástasis de nudos linfáticos en aproximadamente un
50-69% de todos los pacientes con tumores malignos
(Elke, Lymphographie [Linfografía] en: Frommhold, Stender, Thurn
(coordinadores de edición), Radiologische Diagnostik in Klinik und
Praxis [Diagnóstico radiológico en la clínica y la práctica], tomo
IV, editorial Thieme, Stuttgart, 7ª edición,
434-496, 1984).). El diagnóstico de una infestación
metastática de nudos linfáticos es de gran importancia en lo que se
refiere a la terapia y al pronóstico de enfermedades malignas. Con
los modernos métodos de generación de imágenes (CT, US y MRI) las
colonizaciones linfógenas de tumores malignos se reconocen solamente
de una manera insuficiente, puesto que en la mayor parte de los
casos solamente el tamaño del nudo linfático se puede utilizar como
criterio de diagnóstico. Por consiguiente, las pequeñas metástasis
en nudos linfáticos no ampliados (< 2 cm) no se pueden
diferenciar con respecto de las hiperplasias de nudos linfáticos
sin infestación maligna (Steinkamp y colaboradores, Sonographie und
Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver
Lymphknoten-vergröBerung und
Lymphknoten-metastasen am Hals [Sonografía y
tomografía por espín nuclear: diagnóstico diferencial de la
ampliación de nudos linfáticos reactivos y metástasis de nudos
linfáticos en el cuello], Radiol. Diagn. 33:158, 1992).
Sería deseable que, en el caso del empleo de
agentes de contraste específicos, se pueda establecer diferencia
entre nudos linfáticos con una infestación por metástasis y nudos
linfáticos hiperplásicos.
Se conoce la linfografía directa por rayos X
(inyección de una suspensión oleosa de un agente de contraste en un
vaso linfático disecado) como un método invasivo utilizado
solamente raras veces, que puede representar solamente pocas
estaciones de salida de la linfa.
Experimentalmente se utilizan en experimentos con
animales también dextranos marcados con fluorescencia, con el fin de
poder observar, después de su aplicación por vía intersticial, la
salida de la linfa. Es común por lo tanto a todos los marcadores
habituales para la representación de vías linfáticas y nudos
linfáticos, después de una aplicación por vía
intersticial/intracutánea, el hecho de que se trata de sustancias
con carácter de partículas (en inglés "particulates", p.ej.
emulsiones y suspensiones de nanocristales) o de polímeros de gran
tamaño (véase el documento WO 90/14846 antes citado).
Las formulaciones descritas hasta ahora se
manifiestan sin embargo como todavía no óptimas para la linfografía
indirecta a causa de su falta de compatibilidad local y sistémica,
así como de su pequeña capacidad de paso por la linfa, que
condiciona una insuficiente eficiencia para diagnósticos.
Puesto que la representación de nudos linfáticos
presenta una importancia primordial para el reconocimiento precoz de
la infestación metastática en el caso de pacientes de cáncer,
existe una gran necesidad de formulaciones de agentes de contraste
que sean específicos para la linfa, con el fin de efectuar el
diagnóstico de correspondientes alteraciones del sistema
linfático.
Un grado de carga, lo más alto que sea posible,
con agentes de contraste y una alta estabilidad son asimismo tan
deseables como un enriquecimiento en la linfa lo más uniforme que
sea posible, relevante para diagnósticos, a lo largo de varias
estaciones linfáticas. El grado de carga del organismo global
debería ser mantenido pequeño por medio de una segregación rápida y
total del agente de contraste. Una rápida iniciación del efecto, en
lo posible ya en el transcurso de unas pocas horas después de una
aplicación de un agente de contraste, es importante para la práctica
radiológica. Se necesita una buena compatibilidad.
No en último término, es deseable tener a
disposición agentes de contraste específicos para la linfa, que
permitan llevar a representación en una sesión de diagnóstico tanto
el tumor primario como también una posible metástasis de nudos
linfáticos.
Otro sector importante en la medicina es el de la
detección, la localización y la vigilancia de necrosis o infartos.
Así, el infarto de miocardio no es un proceso estacionario, sino un
proceso dinámico, que se extiende durante un prolongado período de
tiempo (de desde semanas hasta meses). La enfermedad transcurre en
aproximadamente tres fases, que no están nítidamente separadas unas
de otras, sino que se solapan. La primera fase, el desarrollo del
infarto de miocardio, abarca las 24 horas después del infarto, en
las que la destrucción se propaga como una onda de choque (fenómeno
de frente de onda) desde el subendocardio hasta el miocardio. La
segunda fase, el infarto ya existente, abarca la estabilización de
la zona, en la que se efectúa la formación de fibras (fibrosis)
como un proceso de curación. La tercera fase, el infarto curado,
comienza después de que la totalidad del tejido destruido se ha
reemplazado por un tejido cicatricial fibroso. Durante este período
de tiempo, tiene lugar una extensa reestructuración.
Hasta hoy en día, no se conoce ningún
procedimiento preciso y confiable que haga diagnosticable la fase
real de un infarto de miocardio en un paciente vivo. Para la
evaluación de un infarto de miocardio, es de importancia decisiva
saber la magnitud de la proporción del tejido que se ha perdido
durante el infarto y en qué sitio se había efectuado la pérdida,
puesto que de este conocimiento depende el tipo de la terapia.
Los infartos se producen no solamente en el
miocardio, sino también en otros tejidos, en especial en el
cerebro.
Mientras que el infarto se puede curar en un
cierto grado, en el caso de una necrosis, es decir la muerte
tisular limitada localmente, solamente se pueden evitar, o por lo
menos aliviar, las secuelas perjudiciales para el organismo
restante. Las necrosis se pueden formar de una manera múltiple: por
lesiones, agentes químicos, defecto de oxígeno o por irradiación.
Igual que en el caso de un infarto, el conocimiento de la extensión
y del tipo de una necrosis es importante para el ulterior modo de
proceder por los médicos.
Ya tempranamente se efectuaron por lo tanto
intentos de mejorar la localización de infartos y necrosis mediante
empleo de agentes de contraste en procedimientos no invasivos tales
como escintigrafía o tomografía por espín nuclear. En la
bibliografía, los intentos de emplear porfirinas para la
representación en imágenes de necrosis, ocupan un gran espacio. Los
resultados conseguidos proporcionan, sin embargo, un cuadro
controvertido. Así, Winkelman y Hoyes en Nature, 200, 903
(1967), describen que la
manganeso-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirina
(TPPS) se enriquece selectivamente en la parte necrótica de un
tumor.
Por el contrario, Lyon y colaboradores (Magn.
Res. Med. 4, 24 (1987)) observaron que la
manganeso-TPPS se distribuye en el cuerpo, y
concretamente en los riñones, el hígado, en un tumor y, solamente
en una pequeña parte, en los músculos. Es interesante en este
contexto el hecho de que la concentración en un tumor alcanza su
máximo tan sólo en el 4º día y esto también solamente después de
que los autores hubieron aumentado la dosis desde 0,12 mmol/kg
hasta 0,2 mmol/kg. Los autores hablan, por lo tanto, también de una
recepción no específica de la TPPS en un tumor. Bockhurst y
colaboradores, a su vez, informaron en Acta Neurochir 60,
347 (1994, suplemento), que la MnTPPS se fija selectivamente a
células de tumores.
Foster y colaboradores (J. Nucl. Med. 26,
756 (1985)) por su parte encontraron que la
^{111}In-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metil-piridinio)-porfirina
(TMPyP) no se enriquece en la parte necrótica, sino en las capas
marginales vivas. Deducir de estos hechos que existe una
interacción entre una porfirina y un tejido, resulta evidente pero
no obligado.
En Circulation volumen 90, Nº 4, parte 2, página
1468, resumen Nº 2512 (1994), Ni y colaboradores informan que ellos
pueden representar zonas de infarto con una
manganeso-tetrafenil-porfirina
(Mn-TPP) y con una
gadolinio-mesoporfirina (Gd-MP). En
la solicitud de patente internacional WO 95/31219 ambas sustancias
se emplearon para la representación en imágenes de infartos y
necrosis. Los autores Marchal y Ni escriben (véase el Ejemplo 3),
que para el compuesto Gd-MP el contenido en cuanto a
metal del riñón infartado era similarmente tan alto como el del
órgano no infartado, pero que éste era sin embargo nueve veces
mayor para el miocardio en el caso de un tejido infartado (Ejemplo
1). Fue asombroso el hecho de que la relación de las intensidades de
señales en la MRI para un tejido infartado en comparación con un
tejido sano era comparablemente alta en ambos casos, con unos
valores de 2,10 o bien 2,19. Otras metaloporfirinas han sido
descritas en el documento de solicitud de patente alemana DE
19835082 (de Schering AG).
Las porfirinas tienen tendencia a depositarse en
la piel, lo cual conduce a una fotosensibilización. La
sensibilización puede persistir durante varios días e incluso
durante varias semanas. Esto constituye un efecto colateral
indeseado en el caso de la utilización de porfirinas como agentes
para diagnóstico. Además, el índice terapéutico para las porfirinas
es solamente muy pequeño, puesto que p.ej. para la
Mn-TPPS un efecto se inicia tan sólo con una dosis
de 0,2 mmol/kg, pero la LD_{50} (dosis letal del 50%) ya está
situada en 0,5 mmol/kg.
Ciertos agentes de contraste, que no se derivan
del entramado de la porfirina para la representación en imágenes de
necrosis e infartos, se describen en los documentos DE 19744003 (de
Schering AG), DE 19744004 (de Schering AG) y WO 99/17809 (de EPIX).
Sin embargo, hasta ahora no existe todavía ningún compuesto que se
pueda emplear satisfactoriamente como agente de contraste en la
representación en imágenes de infartos y necrosis.
Por lo tanto, fue misión del invento poner a
disposición agentes de contraste, que se pueden emplear en
particular para la linfografía por MRT, pero también para el
diagnóstico de tumores y la representación en imágenes o imagen de
necrosis e infartos.
El problema planteado por la misión del invento
se resuelve mediante los complejos que contienen perfluoroalquilo
con radicales de azúcares de la fórmula general I
(I)(K)_{l} ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y-R) _{p} }}
--- (Z ---
R_{f})_{m}
en la
que
- R
- representa un radical de mono- u oligo-sacárido enlazado a través de la posición 1-OH o bien 1-SH,
- R_{f}
- es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo metálico de la fórmula general II
en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a iones de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,
- \quad
- con la condición de que por lo menos dos de los R^{1} han de representar equivalentes a iones de metales
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo,
-CH_{2}OH o -CH_{2}OCH_{3}
y
- U
- representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega,
- \quad
- un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega o un grupo alquileno de C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno,
- \quad
- por 1 a 3 grupos -NHCO-, por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}-COOH, representando \omega el sitio de unión a -CO-,
o
de la fórmula general III
en la que R^{1} tiene el
significado antes
mencionado,
R^{4} representa hidrógeno o un
equivalente a iones de metales, mencionado para R^{1}
y
U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
significando \omega el sitio de unión a
-CO-
o de la fórmula general IV
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados antes
mencionados
o de la fórmula general V A ó V B
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes
mencionados,
o de la fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el
significado antes
mencionado,
\newpage
o de la fórmula general VII
en la que R^{1} tiene el
significado antes mencionado
y
U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
significando \omega el sitio de unión a
-CO-
o de la fórmula general VIII
en la que R^{1} tiene el
significado antes
mencionado,
y los grupos de ácidos libres eventualmente
presentes en el radical K se pueden presentar eventualmente en
forma de sales con bases orgánicas y/o inorgánicas o con
aminoácidos o amidas de aminoácidos,
- G
- para el caso de que K signifique los complejos metálicos II hasta VII, representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre los siguientes radicales a) hasta j) y
\vskip1.000000\baselineskip
- G
- para el caso de que K signifique el complejo metálico VIII, representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre k) o l),
significando \alpha el sitio de
unión de G al complejo K, siendo \beta el sitio de unión de G al
radical Y y representando \gamma el sitio de unión de G al radical
Z
- Y
- significa -CH_{2}-, \delta-(CH_{2})_{n}CO-\beta (siendo n = 1-5),
- \quad
- \delta-CH_{2}-CHOH-CO-\beta o \delta-CH(CHOH-CH_{2}OH)-CHOH-CHOH-CO-\beta, representando \delta el sitio de unión con el radical de azúcar R y siendo \beta el sitio de unión con el radical G
- Z
- representa
\gamma-COCH_{2}-N(C_{2}H_{5})-SO_{2}-\varepsilon
\gamma-COCH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-SO_{2}-\varepsilon
o
\gamma-NHCH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-\varepsilon
- \quad
- representando \gamma el sitio de unión de Z al radical G y \varepsilon el sitio de unión de Z al radical perfluorado R_{f}
y
l, m independientemente uno de
otro, significan los números enteros 1 ó
2
y
- p
- significa los números enteros de 1 a 4.
Si el compuesto conforme al invento está
destinado para su utilización en el diagnóstico por NMR, entonces el
ion de metal del grupo emisor de señales debe ser paramagnético.
Son éstos en particular los iones con las valencias dos y tres de
los elementos con los números atómicos 21-29, 42, 44
y 58-70. Iones apropiados son por ejemplo los iones
de cromo(III), hierro(II), cobalto(II),
níquel(II), cobre(II), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III) e iterbio(III). A
causa de su fuerte momento magnético se prefieren especialmente los
iones de gadolinio(III), terbio(III),
disprosio(III), holmio(III), erbio(III),
hierro(III) y manganeso(II).
Para la utilización de los compuestos conformes
al invento en la medicina nuclear (diagnóstico radiológico y
terapia por radiaciones), el ion de metal debe ser radiactivo. Son
apropiados por ejemplo radioisótopos de los elementos con los
números atómicos 27, 29, 31-33,
37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 y 77. Se prefieren
tecnecio, galio, indio, renio e itrio.
Si el compuesto conforme al invento está
destinado a su utilización en el diagnóstico por rayos X, entonces
el ion de metal se deriva preferiblemente de un elemento con un
número atómico más alto, con el fin de conseguir una absorción
suficiente de los rayos X. Se encontró que para esta finalidad son
apropiados los agentes de diagnóstico que contienen una sal de
complejo fisiológicamente compatible con iones de metal de elementos
con los números atómicos 25, 26 y 39 así como
57-83.
Se prefieren los iones de manganeso(II),
hierro(II), hierro(III), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III), gadolinio(III),
iterbio(III) o bismuto(III), en particular iones de
disprosio(III) y de itrio(III).
Los átomos de hidrógeno de carácter ácido,
eventualmente presentes en R^{1}, es decir los que no han sido
sustituidos por el ion central, pueden ser reemplazados
eventualmente de un modo total o parcial por cationes de bases
inorgánicas y/u orgánicas o de aminoácidos o amidas de
aminoácidos.
Cationes inorgánicos apropiados son por ejemplo
el ion de litio, el ion de potasio, el ion de calcio y en
particular el ion de sodio. Apropiados cationes de bases orgánicas
son, entre otros, los de aminas primarias, secundarias o terciarias,
tales como por ejemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina,
glucamina, N,N-dimetil-glucamina y
en particular N-metil-glucamina.
Apropiados cationes de aminoácidos son por ejemplo los de la
lisina, la arginina y la ornitina, así como las amidas de
aminoácidos por lo demás ácidos o neutros.
Compuestos especialmente preferidos de la fórmula
general I son los que tienen el macrociclo K de la fórmula general
II.
El radical U en el complejo metálico K significa
de modo preferido -CH_{2}- o
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
representando \omega el sitio de unión a -CO-.
Los grupos alquilo R^{2} y R^{3} en el
macrociclo de la fórmula general II pueden ser lineales o
ramificados. A modo de ejemplos se mencionarán metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo. De modo preferido, R^{2} y
R^{3}, independientemente uno de otro, significan hidrógeno o
alquilo de C_{1}-C_{4}.
En una forma de realización muy especialmente
preferida, R^{2} representa metilo y R^{3} representa
hidrógeno.
El radical R en la fórmula general I significa un
radical de monosacárido o un radical de tioazúcar unido a través de
la posición 1-OH o 1-SH, pudiéndose
tratar en este caso conforme al invento también de
desoxi-azúcares, que en lugar de uno o varios
grupos OH contienen un átomo de H. En una forma preferida de
realización del invento, R significa un radical de monosacárido con
5 ó 6 átomos de C, de modo preferido glucosa, manosa, galactosa,
ribosa, arabinosa o xilosa o sus desoxi-azúcares
tales como por ejemplo
6-desoxi-galactosa (fucosa) o
6-desoxi-manosa (ramnosa) o sus
tioazúcares, siendo especialmente preferidas glucosa, manosa y
galactosa.
De los compuestos conformes al invento de la
fórmula general I son preferidos además aquellos en los que R_{f}
significa -C_{n}F_{2n+1}. n representa de modo
preferido los números 4-15. Son muy especialmente
preferidos los radicales -C_{4}F_{9},
-C_{6}F_{13}, -C_{8}F_{17},
-C_{12}F_{25} y -C_{14}F_{29} así como los
radicales de los compuestos mencionados en los Ejemplos.
El radical G, funcionalizado por lo menos tres
veces, en la fórmula general I, que constituye el "entramado",
significa en una forma preferida de realización del invento el
radical de lisina (a) o (b).
Y y Z significan los engarzadores indicados en la
fórmula general I, siendo preferidos, independientemente uno de
otro, para Z el radical
y para Y el radical
\delta-CH_{2}CO-\beta.
Los complejos metálicos, que contienen
perfluoroalquilo, con radicales de azúcares de la fórmula general
I
(I)(K)_{l} ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}
con K en el significado de un
complejo metálico de las fórmulas generales II hasta VII y con G en
el significado de las fórmulas a) hasta j), teniendo Y, Z, R,
R_{f}, m, p y l los significados antes mencionados, se preparan
mediante el recurso de que, de un modo de por sí
conocido,
un ácido carboxílico de la fórmula general
IIa
en la que R^{5} significa un
equivalente a iones de metales con los números atómicos
21-29, 31-33, 37-39,
42-44, 49 ó 57-83 o un grupo
protector de carboxilo, y R^{2}, R^{3} y U tienen los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4}, R^{5} y
U^{1} tienen los significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IVa
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{2} tienen
los significados
mencionados
o un ácido carboxílico de la fórmula general Va o
Vb
en las que R^{5} tiene el
significado
mencionado
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIa
en la que R^{5} tiene el
significado
mencionado
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIIa
en la que R^{5} y U^{1} tienen
los significados
mencionados,
se hace reaccionar, en una forma eventualmente
activada, con una amina de la fórmula general IX
(IX)H ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}
en la que G tiene el significado de
las fórmulas a) hasta j) y R, R_{f}, Y, Z, m y p tienen los
significados indicados, en una reacción de acoplamiento y
eventualmente una subsiguiente separación de grupos protectores
eventualmente presentes, para dar un complejo metálico de la
fórmula general
I
o
cuando R^{5} tiene el significado de un grupo
protector, después de haber separado estos grupos protectores, se
hace reaccionar en una etapa consecutiva, de manera en sí conocida,
con por lo menos un óxido de metal o una sal de metal de un elemento
con los números atómicos 21-29,
31-33, 37-39, 42-44,
49 ó 57-83 y, a continuación, en caso de que se
desee, átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente
presentes, se sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u
orgánicas, o de aminoácidos o amidas de aminoácidos.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula
general I con K en el significado de un complejo metálico de la
fórmula general VIII y con G en el significado de las fórmulas k) o
l), se preparan mediante el recurso de que, de una manera en sí
conocida, una amina de la fórmula general VIIIa
en la que R^{5} significa un
equivalente a iones de metales con los números atómicos
21-29, 31-33, 37-39,
42-44, 49 ó 57-83 o un grupo
protector de
carboxilo,
se hace reaccionar con un ácido carboxílico,
eventualmente activado, de la fórmula general X
(X)HO ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}
en la que G tiene los significados
de las fórmulas k) ó l) y R, R_{f}, Y, Z, m y p tienen los
significados indicados, en una reacción de acoplamiento y
eventualmente una separación subsiguiente de grupos protectores
eventualmente presentes, para dar un complejo metálico de la
fórmula general
I,
o
cuando R^{5} tiene el significado de un grupo
protector, después de una separación de estos grupos protectores en
una etapa consecutiva, se hace reaccionar de una manera de por sí
conocida con por lo menos un óxido de metal o una sal de metal de un
elemento con los números atómicos 21-29,
31-33, 37-39, 42-44,
49 ó 57-83, y a continuación, caso de que se desee,
átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente presentes, se
sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, o de
aminoácidos o amidas de aminoácidos.
Los ácidos carboxílicos empleados de las fórmulas
generales IIa hasta VIIa, o bien son compuestos conocidos o se
preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en los
Ejemplos. Así, la preparación de los ácidos carboxílicos de la
fórmula general IIa es conocida a partir del documento DE
196.52.386. La preparación de ácidos carboxílicos de la fórmula
general IIIa puede efectuarse por analogía al Ejemplo 3 de la
presente solicitud. La preparación de los ácidos carboxílicos de la
fórmula general IVa se puede deducir del documento DE
197.28.954.
El compuesto precursor para compuestos de la
fórmula general VA es el ácido
N^{3}-(2,6-dioxomorfolinoetil)-N^{6}-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diaza-octanodioico,
que se ha descrito en el documento EP 263.059.
Los compuestos de la fórmula general VB se
derivan del ácido dietilentriamina-pentaacético
isómero, que se une a través del ácido acético situado junto al
átomo de N central. Este DTPA está descrito en los documentos de
patentes DE 195.07.819 y DE 195.08.058.
Los compuestos de la fórmula general VI se
derivan de la
N-(carboximetil)-N-[2-(2,6-dioxo-4-morfolinil)-etil]-glicina,
cuya preparación se describe en J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982),
59 (2), 104-107.
Los compuestos de la fórmula general VII se
derivan del ácido
1-(4-carboximetoxibencil)-etilendiamina-tetraacético,
que se ha descrito en la patente de los EE.UU. US 4.622.420.
La preparación de las aminas de la fórmula
general IX y de los ácidos carboxílicos de la fórmula general X se
describe detalladamente en los Ejemplos de la presente solicitud y
se puede llevar a cabo de una manera análoga a la de los
procedimientos descritos en los Ejemplos. La amina de la fórmula
general VIIIa es un conocido compuesto de partida.
Los ácidos de azúcares perbencilados, empleados
como sustancias de partida, se pueden preparar de una manera análoga
a como en la cita de Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110, Nº 24,
páginas 3634 y siguientes. Así, p.ej. la preparación del
1-O-ácido acético de
perbencil-glucosa se efectúa a través de dos etapas,
pasando por el tricloroacetimidato y la reacción con el éster
etílico de ácido hidroxiacético, una catálisis con BF_{3} en el
seno de THF y una subsiguiente saponificación con NaOH en una
mezcla de MeOH y THF.
En un ventajoso procedimiento, los ácidos de
azúcares perbencilados, que se emplean como sustancias de partida,
se pueden preparar también mediante el recurso de que los
1-OH-azúcares perbencilados se
disuelven en un disolvente orgánico no miscible con agua, y se
hacen reaccionar con un reactivo de alquilación de la fórmula
general XI
(XI),Nu-L-COO-Sg
en la que Nu significa un radical
nucleófugo, L es -(CH_{2})-_{n}
(siendo n = 1-5), -CH_{2}CHOH,
-CH(CHOH-CH_{2}OH)-CHOH-CHOH-,
y Sg representa un grupo
protector,
en presencia de una base y eventualmente de un
catalizador para transferencia de fases. Como radical nucleófugo
pueden estar contenidos en el reactivo de alquilación de la fórmula
general XI por ejemplo los radicales -Cl,
-Br, -J, -OTs, -OMs,
-OSO_{2}CF_{3}, -OSO_{2}C_{4}F_{9}
ó -OSO_{2}C_{8}F_{17}.
En el caso del grupo protector se trata de un
usual grupo protector de ácidos. Estos grupos protectores resultan
bien familiarizados para un experto en la especialidad (Protective
Groups in Organic Syntheses [Grupos protectores en síntesis
orgánicas], segunda edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley
& Sons Inc., Nueva York 1991).
La reacción conforme al invento se puede efectuar
a unas temperaturas de 0-50ºC, preferiblemente de
desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. Los períodos de tiempo de
reacción son de desde 10 minutos hasta 24 horas, de modo preferido
de desde 20 minutos hasta 12 horas.
La base se añade o bien en forma sólida, de modo
preferido finamente pulverizada, o en forma de una solución acuosa
al 10-70%, de modo preferido al
30-50%. Como bases preferidas sirven NaOH y
KOH.
Como disolventes orgánicos, no miscibles con
agua, se pueden emplear en el procedimiento de alquilación conforme
al invento, por ejemplo, tolueno, benceno,
CF_{3}-benceno, hexano, ciclohexano, dietil-éter,
tetrahidrofurano, diclorometano, MTB o sus mezclas.
Como catalizadores para transferencia de fases
sirven en el procedimiento conforme al invento las sales
cuaternarias de amonio o fosfonio, conocidas para esta finalidad, o
también éteres corona tales como p.ej.
[15]-corona-5 o
[18]-corona-6. De modo preferido
entran en cuestión sales cuaternarias de amonio con cuatro grupos
hidrocarbilo, iguales o diferentes, junto al catión, seleccionados
entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. Los
grupos hidrocarbilo junto al catión deben ser lo suficientemente
grandes como para garantizar una buena solubilidad del reactivo de
alquilación en el disolvente orgánico. De modo especialmente
preferido conforme al invento se emplea
N(butil)_{4}^{+}
-Cl^{-}, N(butil)_{4}^{+}-HSO_{4}^{-}, pero también N(metil)_{4}^{+}-Cl^{-}.
-Cl^{-}, N(butil)_{4}^{+}-HSO_{4}^{-}, pero también N(metil)_{4}^{+}-Cl^{-}.
Se ha mostrado que los complejos metálicos
conformes al invento son apropiados en particular para el
diagnóstico por NMR y por rayos X, pero también para el diagnóstico
radiológico y la terapia por radiaciones. Es objeto del invento, por
lo tanto, también la utilización de los complejos metálicos, que
contienen perfluoroalquilo, con radicales de azúcares, conformes al
invento, para la preparación de agentes de contraste destinados a
su utilización en el diagnóstico por NMR y rayos X, en particular
para la linfografía, para el diagnóstico de tumores y para la
representación en imágenes de infartos y necrosis, así como en el
diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones. Son
sobresalientemente apropiados los compuestos conformes al invento
para su utilización en la linfografía intersticial y especialmente
en la linfografía intravenosa. Junto a esto, pueden servir también
para la representación del espacio vasal (agentes para agrupación de
sangre = intravasculares).
Son objeto del invento también agentes
farmacéuticos que contienen por lo menos un compuesto conforme al
invento, fisiológicamente compatible, eventualmente con los
aditivos usuales en la galénica.
Los compuestos del presente invento se distinguen
por una muy buena compatibilidad sistémica y un alto enriquecimiento
en los nudos linfáticos en tres estaciones sucesivas de nudos
linfáticos (lo cual es importante especialmente para la linfografía
i.v. (intravenosa)). Por consiguiente, ellos son especialmente bien
apropiados para su utilización en la linfografía por MRT.
Los compuestos conformes al invento son
apropiados también de una manera sobresaliente para el
reconocimiento y la localización de enfermedades vasculares, puesto
que, en el caso de la aplicación en el espacio intravasal, se
distribuyen exclusivamente en éste. Los compuestos conformes al
invento hacen posible, con ayuda de la tomografía por espín
nuclear, delimitar un tejido bien recorrido por la sangre con
respecto de un tejido mal recorrido por la sangre, y por
consiguiente diagnosticar una isquemia. También un tejido infartado
se puede delimitar, a causa de su anemia, con respecto del tejido
sano o isquémico circundante, cuando se utilizan los agentes de
contraste conformes al invento. Esto presenta una importancia
especial, cuando p.ej. se trata de diferenciar un infarto cardíaco
con respecto de una isquemia.
En comparación con los compuestos
macromoleculares empleados hasta ahora como agentes para agrupación
de sangre (intravasculares) tales como por ejemplo la
Gd-DTPA-polilisina, los compuestos
conformes al invento muestran asimismo una más alta relaxividad en
T^{1} y por consiguiente se distinguen por un aumento de la
intensidad de señales en la generación de imágenes por NMR. Puesto
que ellos, junto a esto, tienen una retención prolongada en el
espacio sanguíneo, pueden ser aplicados también en unas
dosificaciones relativamente pequeñas (de p.ej. # 50 \mumol de
Gd/l de peso corporal). Sin embargo, sobre todo los compuestos
conformes al invento se eliminan desde el cuerpo con rapidez y de
un modo ampliamente total.
Además, se mostró que los compuestos conformes al
invento se enriquecen en zonas con una permeabilidad vascular
aumentada, tal como p.ej. en tumores; permiten obtener
informaciones acerca de la perfusión de tejidos, ofrecen la
posibilidad de determinar el volumen de sangre en tejidos, de
acortar de una manera selectiva los períodos de tiempo de
relajación o bien las densidades de la sangre, y de representar en
imágenes la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Tales
informaciones fisiológicas no se pueden obtener mediante el empleo
de agentes de contraste extracelulares, tales como p.ej.
Gd-DTPA (Magnevist®). Desde estos puntos de vista,
se ofrecen también los sectores de empleo en los modernos
procedimientos generadores de imágenes tomografía por espín nuclear
y tomografía por ordenador: diagnóstico específico de tumores
malignos, control precoz de la terapia en el caso de una terapia
citostática, antiflogística y vasodilatadora, reconocimiento precoz
de zonas deficientemente perfundidas (p.ej. en el miocardio),
angiografía en el caso de enfermedades vasculares, y reconocimiento
y diagnóstico de inflamaciones estériles o infecciosas.
La preparación de los agentes farmacéuticos
conformes al invento se efectúa, de una manera de por sí conocida,
mediante el recurso de que los compuestos complejos conformes al
invento -eventualmente mediando adición de los aditivos
usuales en la galénica- se suspenden o disuelven en un
medio acuoso, y a continuación la suspensión o solución se
esteriliza eventualmente. Adiciones apropiadas son, por ejemplo, la
de tampones fisiológicamente inocuos (tales como por ejemplo
trometamina), adiciones de compuestos formadores de complejos o
complejos débiles (tales como por ejemplo ácido
dietilen-triamina-pentaacético o los
complejos con Ca correspondientes a los complejos metálicos
conformes al invento) o -caso de que sea necesario-
electrólitos tales como por ejemplo cloruro de sodio o
-caso de que sea necesario- antioxidantes
tales como por ejemplo ácido ascórbico.
Si para la administración por vía enteral o bien
parenteral, o para otras finalidades, se desean suspensiones o
soluciones de los agentes conformes al invento en agua o en una
solución fisiológica de cloruro de sodio, entonces ellas se mezclan
con una o varias sustancias coadyuvantes usuales en la galénica
[por ejemplo metil-celulosa, lactosa, manita] y/o
uno o varios agente(s) tensioactivo(s) [por ejemplo
lecitinas, Tween®, Myrj®] y/o una o varias
sustancia(s)
aromatizante(s) para la corrección del sabor [por ejemplo aceites esenciales].
aromatizante(s) para la corrección del sabor [por ejemplo aceites esenciales].
En principio también es posible preparar los
agentes farmacéuticos conformes al invento sin aislamiento de los
complejos. En cualquier caso, se debe dedicar un especial cuidado a
llevar a cabo la formación de los quelatos de tal manera que los
complejos conformes al invento estén prácticamente exentos de iones
de metales con acción tóxica, no convertidos en complejos.
Esto puede ser garantizado por ejemplo con ayuda
de indicadores cromáticos, tales como anaranjado de xilenol,
mediante valoraciones de control durante el proceso de preparación.
El invento se refiere por lo tanto también a procedimientos para la
preparación de los compuestos complejos y de sus sales. Como última
medida de seguridad queda una purificación del complejo
aislado.
En el caso de la aplicación in vivo de los
agentes conformes al invento, éstos se pueden administrar en común
con un vehículo apropiado, tal como por ejemplo un suero o una
solución fisiológica de cloruro de sodio, y en común con otra
proteína distinta, tal como por ejemplo albúmina de suero humano
(HSA, de HumanSerumAlbumin).
Los agentes conformes al invento se aplican
usualmente por vía parenteral, preferiblemente i.v. Ellos se pueden
aplicar también por vía intravasal o intersticial/intracutánea,
dependiendo de si se tienen que investigar vasos o tejidos
corporales.
Los agentes farmacéuticos conformes al invento
contienen de modo preferido 0,1 \mumol - 2
mol/l del complejo y se añaden dosificadamente por regla general en
unas cantidades de 0,0001-5 mmol/kg.
Los agentes conformes al invento cumplen las
numerosas premisas para la idoneidad como agentes de contraste para
la tomografía por espín nuclear. Así, ellos son sobresalientemente
apropiados para mejorar en su poder informativo la imagen obtenida
con ayuda del tomógrafo por espín nuclear después de una aplicación
por vía oral o parenteral mediante aumento de la intensidad de
señal. Además, ellos muestran la alta actividad, que es necesaria
para cargar al cuerpo con unas cantidades lo más pequeñas que sean
posibles de sustancias ajenas, y la buena compatibilidad, que es
necesaria para conservar el carácter no invasivo de las
investigaciones.
La buena solubilidad en agua y la pequeña
osmolalidad de los agentes conformes al invento, permiten preparar
soluciones muy concentradas, para que la carga con volumen de la
circulación se mantenga dentro de límites soportables y se compense
la dilución mediante el líquido corporal. Además, los agentes
conformes al invento presentan no solamente una alta estabilidad
in vitro, sino también una estabilidad sorprendentemente
alta in vivo, de modo que una puesta en libertad o un
intercambio de los iones -en sí tóxicos-
fijados en los complejos, dentro del período de tiempo, en el que
los nuevos agentes de contraste se segregan de nuevo totalmente, se
efectúa solamente de un modo extremadamente lento.
Por lo general, los agentes conformes al invento,
para su utilización como agentes de diagnóstico por NMR, se añaden
dosificadamente en unas cantidades de 0,0001–5 mmol/kg, de modo
preferido de 0,005-0,5 mmol/kg.
Además, los compuestos complejos conformes al
invento se pueden utilizar ventajosamente como reactivos de
susceptibilidad y como reactivos de desplazamiento (en inglés
shift) para la espectroscopía por NMR in vivo.
Los agentes conformes al invento, a causa de sus
favorables propiedades radiactivas y de la buena estabilidad de los
compuestos complejos contenidos en ellos, son apropiados también
como agentes de diagnóstico radiológico. Detalles acerca de una
utilización tal y de una dosificación tal se describen p.ej. en la
cita de "Radiotracers for Medical Applications" [Trazadores
radiológicos para aplicaciones médicas], CRC-Press,
Boca Raton, Florida.
Los compuestos y agentes conformes al invento se
pueden emplear también en la tomografía por emisión de positrones,
que utiliza isótopos emisores de positrones tales como p.ej.
^{43}Sc, ^{44}Sc, ^{52}Fe, ^{55}Co, ^{68}Ga y ^{86}Y
(Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain
[Tomografía por emisión de positrones del cerebro] editorial
Springer, Berlín, Heidelberg, Nueva York 1983).
Los compuestos conformes al invento son
apropiados sorprendentemente también para la diferenciación entre
tumores malignos y benignos en zonas sin barrera
hematoencefálica.
Los agentes de contraste conformes al invento,
después de una aplicación por vía intravenosa, se pueden utilizar
también para la determinación cuantitativa de modificaciones de la
integridad capilar, causadas por una hiperoxia (inclusive
"agujeros capilares agudos" y el restablecimiento de la
integridad endotelial normal después de una lesión hiperóxica).
Las investigaciones histológicas confirman una
hiperpermeabilidad microvascular regional.
Por lo tanto, los agentes de contraste conformes
al invento se pueden utilizar también para la representación de una
permeabilidad capilar anormal.
Ellos se distinguen también por el hecho de que
son eliminados totalmente desde el cuerpo y por consiguiente son
bien compatibles.
Puesto que las sustancias conformes al invento se
enriquecen en tumores malignos (no presentan ninguna difusión en un
tejido sano, pero sí una alta permeabilidad de vasos tumorales),
ellas pueden ayudar también a la terapia por radiaciones de tumores
malignos. Ésta se diferencia del correspondiente diagnóstico
solamente por la cantidad y el tipo del isótopo utilizado. La meta
es en este caso la destrucción de células tumorales por una
radiación de onda corta rica en energía, con una amplitud de alcance
lo más pequeña que sea posible. Para esto, se aprovechan las
interacciones de los metales contenidos en los complejos (tales
como p.ej. hierro o gadolinio) con radiaciones ionizantes (p.ej.
rayos X) o con rayos de neutrones. Mediante este efecto, se aumenta
de una manera significativa la dosis local de radiaciones, en el
sitio donde se encuentra el complejo metálico (p.ej. en tumores).
Con el fin de generar la misma dosis de radiaciones en un tejido
maligno, en el caso de la utilización de tales complejos metálicos
se puede reducir considerablemente en la carga con radiaciones para
un tejido sano y se pueden evitar los efectos colaterales, gravosos
con ello, para los pacientes. Los conjugados de complejos metálicos
conformes al invento son apropiados, por lo tanto, también como
sustancia sensibilizadora radiológica en una terapia por
radicaciones de tumores malignos (p.ej. el aprovechamiento de
efectos de Mössbauer o en el caso de una terapia por captación de
neutrones). Apropiados iones emisores de partículas \beta son por
ejemplo ^{46}Sc, ^{47}Sc, ^{48}Sc, ^{72}Ga, ^{73}Ga y
^{90}Y. Apropiados iones emisores de partículas \alpha, que
tienen pequeños períodos de tiempo de semivida, son, por ejemplo,
^{211}Bi, ^{212}Bi, ^{213}Bi y ^{214}Bi, siendo preferido el
^{212}Bi. Un apropiado ion emisor de fotones y electrones es el
^{158}Gd, que se puede obtener a partir del ^{157}Gd por
captación de
neutrones.
neutrones.
Si el agente conforme al invento está destinado a
su utilización en la variante de la terapia por radiaciones, que ha
sido propuesta por R.L. Mills y colaboradores (Nature volumen 336,
(1988), página 787), entonces el ion central debe de derivarse de
un isótopo de Mössbauer, tal como por ejemplo ^{57}Fe o
^{151}Eu.
En el caso de la aplicación in vivo de los
agentes conformes al invento, éstos se pueden administrar en común
con un apropiado vehículo, tal como por ejemplo un suero o una
solución fisiológica de cloruro de sodio y en común con otra
proteína distinta, tal como por ejemplo albúmina de suero humano.
La dosificación es dependiente en este caso del tipo del trastorno
celular, del ion de metal que se use y del tipo del método de
generación de imágenes.
Los agentes conformes al invento se aplican
usualmente por vía parenteral, preferiblemente por vía i.v.
(intravenosa). Ellos se pueden aplicar también -tal como
ya se ha señalado- por vía intravasal o
intersticial/intracutánea, dependiendo de que se tengan que
investigar vasos o tejidos corporales.
Los agentes conformes al invento son apropiados
sobresalientemente como agentes de contraste por rayos X, habiéndose
de resaltar especialmente el hecho de que con ellos no se pueden
reconocer signos de ningún tipo de las reacciones de tipo
anafiláctico, que son conocidas de los agentes de contraste que
contienen yodo, en investigaciones bioquímicas y farmacológicas.
Ellos son especialmente valiosos a causa de las favorables
propiedades de absorción en zonas con tensiones tubulares más altas
para técnicas digitales por sustracción.
Por lo general, los agentes conformes al invento
para la utilización como agentes de contraste por rayos X de una
manera análoga al ejemplo del diatrizoato de meglumina, se añaden
dosificadamente en unas cantidades de 0,1-5 mmol/kg,
de modo preferido de 0,25-1 mmol/kg.
En particular, con los compuestos conformes al
invento se alcanzan unas concentraciones en sangre más altas que con
agentes de contraste extracelulares. Después de una aplicación i.v.
ellos se distribuyen solamente en el espacio intravasal y por
consiguiente presentan una ventaja decisiva con respecto a los
agentes de contraste extracelulares.
100,0 g (356,7 mmol) de
6-N-benciloxicarbonil-L-lisina
se disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido
trifluoroacético y 500 ml de etanol, y se agitan durante 24 horas a
la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación
y el residuo se cristaliza a partir de diisopropil-éter.
Rendimiento: 128,9 g (96% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro. Punto de fusión: 98,5ºC.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 51,07 H 5,09 N 7,44 F 15,14 |
| Encontrado: | C 51,25 H 5,18 N 7,58 F 15,03 |
A 125,0 g (332,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 1a) y 188,7 g (332,0 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 750 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 164,2 g (0,664 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroxiquinolina-1-carboxílico)
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente
eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 286,0 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Punto de fusión: 92ºC.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 36,30 H 2,83 N 6,05 F 41,01 S 3,46 |
| Encontrado: | C 36,18 H 2,94 N 5,98 F 40,87 S 3,40 |
A una solución de 280,0 g (302,2 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 1b) en 2.000 ml de etanol se
introduce amoníaco gaseoso durante una hora a 0ºC. A continuación,
se agita durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se extrae por agitación con agua. El
material sólido se separa por filtración y se seca en vacío a
50ºC.
Rendimiento: 243,5 g (97% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,60 H 3,28 N 6,75 F 38,89 S 3,86 |
| Encontrado: | C 37,55 H 3,33 N 6,68 F 38,78 S 3,81 |
A una solución de 100,0 g (120,4 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c), 72,1 g (120,4 mol) de
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa
y 13,86 g (120,4 mol) de N-hidroxisuccinimida,
disueltos en 500 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 41,27 g
(200,0 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se
agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la
urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento: 136,1 g (87% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47 |
| Encontrado: | C 57,38 H 5,07 N 4,22 F 24,78 S 2,39 |
130,0 g (100,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1d) se disuelven en 2.000 ml de etanol y se añaden a esto
10,0 g de un catalizador de paladio (10% de Pd/C). Se hidrogena
durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se separa por filtración
con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 91,7 g (cuantitativo) de un material
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24 |
| Encontrado: | C 33,91 H 3,72 N 6,04 S 3,40 F 35,31 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 400
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18 con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 75,9 g (91,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28 |
| Encontrado: | C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 400
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se vierte la
solución en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18 con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 76,0 g (92,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 6,88%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,90 H 3,93 N 8,32 S 2,12 F 21,33 Gd 10,38 |
| Encontrado: | C 34,81 H 4,02 N 8,27 S 2,09 F 21,22 Gd 10,19 |
A 200,0 g (1.204,0 mmol) del éster metílico de
ácido 4-hidroxifenilacético, 212,0 g (2.000,0 mmol)
de carbonato de sodio en 2.000 ml de acetona se les añaden 233,8 g
(1.400,0 mmol) del éster etílico de ácido
2-bromo-acético y se hierve a
reflujo durante 5 horas. El material sólido se separa por
filtración y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice. (Con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano y éster etílico
de ácido acético = 15:1).
Rendimiento: 288,5 g (95,0% del teórico) de un
aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 61,90 H 6,39 |
| Encontrado: | C 61,75 H 6,51 |
A 285,0 g (1.130,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 3a), disueltos en 2.000 ml de tetracloruro de carbono,
se les añaden 201,0 g (1.130,0 mmol) de
N-bromosuccinimida y 100,0 mg de peróxido de
dibenzoílo y se hierve a reflujo durante ocho horas. Se enfría en
un baño de hielo, la succinimida precipitada se separa por
filtración y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se purifica en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de n-hexano y
acetona = 15:1).
Rendimiento: 359,2 g (96,0% del teórico) de un
aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 47,28 H 4,57 Br 24,16 |
| Encontrado: | C 47,19 H 4,71 Br 24,05 |
A 603,0 g (3.500,0 mmol) de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano en 6.000 ml de
cloroformo se les añaden 350,0 g (1.057,0 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 3b) y se agita durante una noche a la
temperatura ambiente. Se extrae 3 veces, cada vez con 3.000 ml de
agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
emplea sin ninguna purificación adicional en la siguiente reacción
(Ejemplo 3d).
Rendimiento: 448,0 g (cuantitativo) de un aceite
viscoso. Análisis elemental:
| Calculado: | C 59,70 H 8,11 N 13,26 |
| Encontrado: | C 59,58 H 8,20 N 13,18 |
445,0 g (1.053,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 3c) y 496,0 g (5.270,0 mmol) de ácido cloroacético se
disuelven en 4.000 ml de agua. Se ajusta a un valor del pH de 10
con una solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio y se agita
durante 8 horas a 70ºC. A continuación se ajusta a 13 el valor del
pH de la solución de reacción por mezclamiento con una solución
acuosa al 30% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante
30 minutos. La solución se enfría en un baño de hielo y se ajusta a
un valor del pH de 1 por adición de ácido clorhídrico concentrado.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en 4.000 ml de metanol y se extrae por agitación durante una
hora a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con
respecto del cloruro de sodio precipitado, el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se purifica
en presencia de RP-18C (con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 403,0 g (69,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 10,2%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 51,98 H 6,18 N 10,10 |
| Encontrado: | C 51,80 H 6,31 N 10,01 |
A 400 g (721,3 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 3d) en 2.000 ml de agua se les añaden 130,73 g (300,65
mmol) de óxido de gadolinio y se agita durante 5 horas a 80ºC. La
solución se filtra y el material filtrado se seca por congelación (=
se liofiliza).
Rendimiento: 511 g (cuantitativo) de un material
sólido amorfo.
Contenido de agua: 11,0%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 40,67 H 4,41 N 7,98 Gd 22,19 |
| Encontrado: | C 40,51 H 4,52 N 8,03 Gd 22,05 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mmol) de cloruro
de litio y 38,66 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 3e) se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido mediando
ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mmol) de
N,N-diciclohexil-carbodiimida y a
continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente.
La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. El material sólido precipitado se separa por filtración y
a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18; con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo). El producto obtenido se
disuelve en un poco de agua y con una solución acuosa de hidróxido
de sodio se ajusta a 7,4 el valor del pH de la solución. A
continuación, la solución del producto se liofiliza.
Rendimiento: 79,1 g (89,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 10,3%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,86 H 3,77 N 6,88 S 1,97 F 19,82 Gd 9,65 |
| Encontrado: | C 36,75 H 3,84 N 6,80 S 2,03 F 19,75 Gd 9,57 |
15,0 g (26,19 mmol) de
1,4,7-tris(t-butiloxicarbonilmetil)-10-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(preparado de acuerdo con: el documento WO 91/05762), 24,0 g (26,19
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1e) y 3,01 g (26,19 mmol)
de N-hidroxisuccinimida se disuelven en 150 ml de
dimetilformamida y a 0ºC se añaden 8,25 g (40,0 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una
noche a la temperatura ambiente. La urea precipitada se separa por
filtración y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y
metanol = 20:1).
Rendimiento: 35,45 g (92,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 44,08 H 5,69 N 7,62 F 21,95 S 2,18 |
| Encontrado: | C 44,01 H 5,81 N 7,53 F 21,87 S 2,03 |
30,0 g (20,39 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 4a) se disuelven en 50 ml de cloroformo y se añaden 300 ml
de ácido trifluoroacético. Se agita durante 10 minutos a la
temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío y el residuo se disuelve en 300 ml de agua. Se añaden 3,69 g
(10,19 mmol) de óxido de gadolinio y se agita a 80ºC durante 5
horas. La solución se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío y se purifica en presencia de gel de sílice (en presencia de
RP-18; con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 11,0 g (37,0% del teórico) de un
material sólido incoloro y amorfo.
Contenido de agua: 11,3%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,62 H 3,87 N 7,69 F 22,16 S 2,20 Gd 10,97 |
| Encontrado: | C 34,57 H 3,95 N 7,60 F 22,05 S 2,13 Gd 10,90 |
A 24,0 g (26,19 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 1e), disueltos en 100 ml de dimetilformamida y 30 ml de
piridina, se les añaden 12,10 g (30,0 mmol) de ácido
3-N-(2,6-dioxomorfolinoetil)-6-N-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diazaoctanodioico
y se agita durante 5 horas a 50ºC. Se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se disuelve en 200 ml de agua y el
valor del pH de la solución resultante se ajusta a 13 por adición
de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio. Se agita
durante 8 horas a 22ºC y a un valor del pH de 13. La solución se
lleva a un valor del pH de 7,2 por adición de ácido clorhídrico
concentrado y a continuación se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 17,26 g (51% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 9,3%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,19 H 4,21 N 7,59 F 25,00 S 2,48 |
| Encontrado: | C 37,10 H 4,30 N 7,48 F 25,07 S 2,42 |
A 10,0 g (7,74 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 5a) en 100 ml de agua se les añaden 1,40 g (3,87 mmol) de
óxido de gadolinio y se agita a 70ºC durante 2 horas. La solución
se filtra. El material filtrado se ajusta a un valor del pH de 7,4
con una solución 2 N de hidróxido de sodio y se liofiliza.
Rendimiento: 11,36 g (cuantitativo) de un
material sólido amorfo.
Contenido de agua: 10,5%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 32,72 H 3,43 N 6,68 S 2,18 Gd 10,71 Na 1,57 F 22,00 |
| Encontrado: | C 32,65 H 3,51 N 6,71 S 2,08 Gd 10,61 Na 1,68 F 21,87 |
50,0 g (60,20 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c), 6,93 g (60,20 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 5,09 g (120,0 mmol) de cloruro
de litio y 37,91 g (60,20 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-ilo),
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 20,63 g (100,0 mmol)
de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de
sílice RP-18; con el agente eluyente: un gradiente
de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 75,53 g (87,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 10,1%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,48 H 3,84 N 8,74 S 2,22 F 22,39 Gd 10,90 |
| Encontrado: | C 37,39 H 4,02 N 8,70 S 2,16 F 22,29 Gd 10,75 |
70,0 g (48,53 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1d) se disuelven en una mezcla de 500 ml de agua y 100 ml
de etanol, se reúnen con 5,0 g de un catalizador de paladio (10% de
Pd/C) y se hidrogenan a la temperatura ambiente bajo una atmósfera
de hidrógeno (1 atm), hasta tanto que ya no se pueda observar
ninguna recogida de hidrógeno. A continuación, se filtra con succión
con respecto del catalizador, se lava posteriormente a fondo con
etanol (dos veces, cada vez con 75 ml) y se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El compuesto del título se obtiene como
un aceite fuertemente viscoso e incoloro.
Rendimiento: 63,5 g (cuantitativo).
Contenido de agua: 9,8%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,48 H 3,84 N 8,74 S 2,22 F 22,39 Gd 10,90 |
| Encontrado: | C 37,39 H 4,03 N 8,65 S 2,20 F 22,31 Gd 10,78 |
50,0 g (38,22 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 6b), 4,40 g (38,22 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 3,39 g (80,0 mmol) de cloruro
de litio y 22,88 g (38,22 mmol) de
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa
se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero
calentamiento (a 30 hasta 40ºC). A 10ºC se añaden 10,32 g (50,0
mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a
continuación se agita a la temperatura ambiente durante una noche.
La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. El material sólido precipitado se separa por filtración y
a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de
sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente
de mezcla de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 64,25 g (89,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 10,9%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 46,42 H 4,54 N 6,67 S 1,70 F 17,10 Gd 8,33 |
| Encontrado: | C 46,36 H 4,71 N 6,60 S 1,61 F 17,19 Gd 8,21 |
60,0 g (31,77 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 6c) se disuelven en 500 ml de etanol y se mezclan con 6,0 g
de un catalizador de paladio (10% de Pd/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. A
continuación, se filtra con succión con respecto del catalizador,
se lava a fondo posteriormente con etanol (dos veces, cada vez con
150 ml) y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 48,55 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 3,9%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,37 H 4,02 N 8,25 S 2,10 F 21,13 Gd 10,29 |
| Encontrado: | C 35,28 H 4,13 N 8,17 S 2,03 F 21,05 Gd 10,20 |
A 50,0 g (113,5 mmol) de
1,7-bis(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
y 66,42 g (113,5 mmol) de ácido
2-(N-etil-N-perfluorooctilsulfonil)-aminoacético
(preparado de acuerdo con el documento DE 196.03.033) en 300 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 49,46 g (200,0 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico)
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 65,2 g (57% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 42,91 H 3,80 N 6,95 F 32,05 S 3,18 |
| Encontrado: | C 42,85 H 3,90 N 6,87 F 31,98 S 3,15 |
A 60,0 g (59,53 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 7a) y 35,64 g (59,53 mmol) de
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
preparada de acuerdo con el documento DE 19728954, en 300 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 24,73 g (100 mmol de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico),
y se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 76,6 g (81,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 54,44 H 4,70 N 4,41 F 20,33 S 2,02 |
| Encontrado: | C 54,37 H 4,81 N 4,35 F 20,27 S 1,96 |
70 g (44,07 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7b se disuelven en 800 ml de etanol y se añaden 8 g de un
catalizador de paladio (10% de Pd/C). Se hidrogena a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío.
Rendimiento: 42,3 g (cuantitativo) de un material
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 35,04 H 3,99 N 7,30 F 33,65 S 3,34 |
| Encontrado: | C 35,15 H 4,13 N 7,13 F 33,48 S 3,26 |
20,0 g (20,84 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7c, 5,09 g (120 mmol) de cloruro de litio y 37,78 g (60
mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden a esto 29,67 g (120
mmol) de EEDQ y a continuación se agita a la temperatura ambiente
durante una noche. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y
se agita durante 10 minutos. El material sólido precipitado se
separa por filtración y a continuación se purifica por
cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18,
con el agente eluyente: un gradiente de mezcla de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 13,2 g (29,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,8%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,31 H 4,34 N 9,62 S 1,47 F 14,79 Gd 14,41 |
| Encontrado: | C 36,24 H 4,27 N 9,58 S 1,51 F 14,85 Gd 14,25 |
50,0 g (49,61 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7a), 5,71 g (49,61 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,24 g (100 mmol) de cloruro
de litio y 31,24 g (49,61 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 350 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 15,47 g (75 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se
vierte en 2.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de
sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente
de mezcla de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 65,1 g (81,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 7,9%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 40,79 H 4,11 N 8,65 S 1,98 F 19,94 Gd 9,72 |
| Encontrado: | C 40,71 H 4,20 N 8,58 S 2,03 F 19,87 Gd 9,68 |
60,0 g (37,05 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 8a) se disuelven en 600 ml de etanol y se añaden 6,0 g de
un catalizador de paladio (10% de Pd/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 50,06 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 3,9%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,67 H 4,03 N 10,37 S 2,37 F 23,90 Gd 11,64 |
| Encontrado: | C 34,58 H 4,15 N 10,28 S 2,30 F 23,84 Gd 11,57 |
40,0 g (29,60 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 8b), 2,54 g (60,0 mmol) de cloruro de litio y 44,9 g (75,0
mmol) de
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa
se disuelven en 300 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero
calentamiento. A 10ºC se añaden a esto 24,73 g (100,0 mmol) de EEDQ
y a continuación se agita a la temperatura ambiente durante una
noche. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita
durante 10 minutos. El material sólido precipitado se separa por
filtración y a continuación se purifica por cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 31,98 g (43,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 3,5%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 53,06 H 5,05 N 5,57 S 1,28 F 12,85 Gd 6,26 |
| Encontrado: | C 52,95 H 5,19 N 5,48 S 1,23 F 12,77 Gd 6,14 |
30,0 g (11,94 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 8c) se disuelven en una mezcla de 300 ml de etanol y 30 ml
de agua y se añaden 4,0 g de un catalizador de paladio (10% de
Pd/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente, se separa por
filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 21,39 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 3,4%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,87 H 4,39 N 7,82 S 1,79 F 18,03 Gd 8,78 |
| Encontrado: | C 36,80 H 4,50 N 7,85 S 1,68 F 17,91 Gd 8,70 |
A 27,5 g (30,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e), disueltos en una mezcla de 300 ml de dimetilformamida
y 100 ml de piridina, se les añaden 25,62 g (100,0 mmol) de
dianhídrido de ácido
etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético
y se agita durante 5 horas a 50ºC. Se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se disuelve en 300 ml de agua, se
ajusta a un valor del pH de 10 por adición de una solución acuosa
al 20% de hidróxido de sodio y a continuación la solución del
producto de carácter básico se lleva a un valor del pH de 3
mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía
en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 18,22 g (51,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 7,9%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,31 H 3,98 N 7,06 F 27,12 S 2,69 |
| Encontrado: | C 36,23 H 4,07 N 6,98 F 27,05 S 2,62 |
10 g (8,397 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 9a) se disuelven en 200 ml de agua. Se añaden 965 mg (8,397
mmol) de carbonato de manganeso(II) y se agita durante 3
horas a 60ºC. La solución se ajusta a un valor del pH de 7,4 con una
solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio, se filtra y a
continuación se liofiliza.
Rendimiento: 10,52 g (99,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 7,8%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,16 H 3,50 N 6,64 S 2,53 F 25,52 Mn 4,34 Na 1,82 |
| Encontrado: | C 34,06 H 3,61 N 6,58 S 2,47 F 25,47 Mn 4,30 Na 1,97 |
De una manera análoga a como se ha descrito en la
bibliografía [M.L. Wolfrom y A. Thompson en Methods in Carbohydrate
Chemistry [Métodos en la química de los hidratos de carbono] (R.L.
Whistler, M.L. Wolfrom y J.N. BeMiller, coordinadores de edición),
Academic Press, Nueva York, volumen II, 53, páginas
211-215 (1963)], la reacción de 150 g (832,5 mmol)
de \alpha,\beta-D-manopiranosa
con una mezcla de 1.500 ml de piridina absoluta y 1.500 ml de
anhídrido de ácido acético proporciona, después del tratamiento,
315 g (96,7%) del compuesto del título antes mencionado como un
producto bruto en forma de un aceite viscoso e incoloro. Por
investigación mediante espectroscopía de
^{1}H-NMR del compuesto del título así obtenido,
se pudo determinar que la relación de \alpha a \beta de ambos
anómeros era de 4:1. Se puede prescindir de una separación de los
anómeros \alpha,\beta del compuesto del título antes
mencionado, para llevar a cabo las siguientes etapas de
reacción.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 49,21 H 5,68 |
| Encontrado: | C 49,12 H 5,78 |
De una manera análoga a como se describe en la
bibliografía para la síntesis de
aril-glicopiranósidos [J. Conchie y G.A. Levvy en
Methods in Carbohydrate Chemistry [Métodos en la química de los
hidratos de carbono] (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom y J.N. BeMiller,
coordinadores de edición), Academic Press, Nueva York, volumen II,
90, páginas 345-347 (1963)] la reacción de 156,2 g
(400 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10a) tiene lugar en
forma de una mezcla de anómeros \alpha,\beta con 67 ml (400
mmol) del éster etílico de ácido
6-hidroxi-hexanoico y 60,8 ml (520
mmol) de cloruro de estaño-IV en total en 600 ml de
1,2-dicloroetano después de una purificación por
cromatografía en columna (con el agente eluyente: mezcla de hexano
y éster etílico de ácido acético 2:1) para la formación de 100,05 g
(51% del rendimiento teórico) del compuesto del título antes
mencionado en forma de un aceite incoloro y viscoso. Mediante una
investigación por espectroscopía de ^{1}H-NMR del
compuesto del título obtenido de esta manera, se pudo mostrar que
en el caso del compuesto del título antes mencionado se trata
exclusivamente del anómero \alpha puro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,94 H 6,77 |
| Encontrado: | C 52,80 H 6,78 |
Una suspensión agitada de 141,0 g (289 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 10b) en 200 ml de dioxano se
mezcla a la temperatura ambiente y mediando enérgica agitación
simultánea, en porciones, en total con 238,5 g (4,26 mmol) de un
polvo de hidróxido de sodio finamente pulverizado. Con el fin de
aumentar la capacidad de agitación, la mezcla de reacción se reúne
con otros 200 ml de dioxano y la suspensión así obtenida se
calienta a continuación hasta la temperatura de ebullición y a esta
temperatura se mezcla gota a gota en total con 372 ml (3,128 mol)
de bromuro de bencilo durante un período de tiempo de dos horas.
Después de un período de tiempo de reacción de 4 horas a 110ºC,
seguido por 12 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción, con el fin de efectuar el tratamiento, se vierte
lentamente en total en 2,5 litros de una mezcla de hielo y agua, y
la fase de agua, a continuación, se extrae totalmente con
dietil-éter. Después del lavado de la fase de éter así obtenida y
de la subsiguiente desecación de la misma sobre sulfato de sodio,
se separa por filtración con succión con respecto de la sal y el
dietil-éter se elimina en vacío. El bromuro de bencilo en exceso se
separa cuantitativamente a continuación por destilación desde la
mezcla de reacción en el vacío de una bomba de aceite a una
temperatura del baño de aceite de 180ºC. El residuo
resinoso-oleoso, así obtenido, se purifica en
presencia de gel de sílice mediando utilización de una mezcla del
éster etílico de ácido acético y hexano (1:10) como agente
eluyente.
Rendimiento: 172,2 g (91,0% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y extremadamente viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 75,68 H 7,16 |
| Encontrado: | C 75,79 H 7,04 |
100,0 g (134,0 mmol) del ácido carboxílico
preparado en el Ejemplo 10c) y 32,4 g (281,4 mmol) de
N-hidroxisuccinimida se disuelven en 500 ml de
dimetilformamida y a 0ºC se mezclan en porciones en total con 58,0 g
(281,4 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
sigue agitando a esta temperatura durante 3 horas. A la solución del
éster activo, que así se ha preparado, se le añade gota a gota una
solución enfriada a 0ºC de 111,3 g (134,0 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 1c), disueltos en 300 ml de dimetilformamida, y
se agita durante 2 horas a 0ºC así como durante 12 h a la
temperatura ambiente. Para realizar el tratamiento, se separa por
filtración con respecto de la diciclohexilurea precipitada y el
disolvente se elimina a continuación hasta sequedad. El residuo así
obtenido se cromatografía a continuación en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol
20:1; la realización de la cromatografía se efectúa mediando
utilización de un gradiente de disolventes con aumento continuo de
la proporción de etanol).
Rendimiento: 132,5 g (67,4% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y fuertemente
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 54,02 H 4,88 N 3,82 F 22,01 S 2,19 |
| Encontrado: | C 53,87 H 4,85 N 4,02 F 22,55 S 2,06 |
En 800 ml de etanol se disuelven 120,0 g (81,77
mmol) del compuesto preparado en 10d), se mezclan con 4,5 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno
(aproximadamente 8 horas). Se separa por filtración con succión con
respecto del catalizador, se lava a fondo posteriormente con etanol
(aproximadamente 200 ml) y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El compuesto del título se obtiene como un
aceite fuertemente viscoso e incoloro.
Rendimiento: 78,5 g (98,7% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,04 H 4,25 N 5,76 F 33,20 S 3,30 |
| Encontrado: | C 36,96 H 4,85 N 5,41 F 34,13 S 3,22 |
99,8 g (158,4 mmol); 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 10e) del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 19728954 C1 en el
Ejemplo 31h) y 6,7 g de cloruro de litio anhidro (158,4 mmol), se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 800 ml de dimetilsulfóxido
absoluto. A esta temperatura se mezcla a continuación en total con
18,2 g (158,4 mmol) de N-hidroxisuccinimida y 70,0
g (71,96 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10e), disueltos
en 250 ml de dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a
la temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 32,7
g (158,4 mmol) de N,N'-ciclohexilcarbodiimida y se
agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a: 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 93,0 g (81,6% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
9,53%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,15 H 4,39 N 7,96 F 20,38 S 2,02 Gd 9,92 |
| Encontrado: | C 36,92 H 4,50 N 7,68 F 19,77 S 1,91 Gd 10,08 |
Una suspensión agitada de 5,0 g (9,06 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 3e) en 15 ml de dimetilsulfóxido
absoluto se mezcla a 70ºC con 0,68 g (15,9 mmol) de cloruro de
litio. Después de haber agitado durante 30 minutos a 70ºC, la
solución de reacción, que ahora es transparente, se mezcla en
porciones en total con 1,83 g (15,9 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, y la mezcla de reacción se
mantiene todavía durante 1 hora a esta temperatura. Después del
enfriamiento a 0ºC, se mezcla con 4,52 g (23,85 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida y la solución de reacción se agita todavía
durante 1 hora más a 0ºC, seguido por 12 horas a 22ºC. La solución
de reacción del éster de N-hidroxisuccinimida del
compuesto del título del Ejemplo 3e), que así se ha obtenido, se
mezcla a continuación a 22ºC gota a gota con una solución de 4,0 g
(4,12 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10e) en 15 ml de
dimetilsulfóxido absoluto y se sigue agitando a la temperatura
ambiente durante 12 horas más. Para realizar el tratamiento, la
solución de reacción se incorpora gota a gota a 22ºC en 900 ml de
acetona, precipitando el compuesto del título como un precipitado
incoloro. El precipitado se filtra con succión, se disuelve en 200
ml de agua destilada y a continuación se ajusta el valor del pH de
esta solución exactamente a 7,2 con una solución 1 molar de
hidróxido de sodio. La solución acuosa del producto, que así se ha
obtenido, se ultrafiltra tres veces a través de una membrana para
ultrafiltración YM-3 (AMICON® corte a: 3.000 Da) con
el fin de efectuar la desalinización y la separación de los
componentes de bajo peso molecular. El material retenido, que así
se ha obtenido, se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 6,33 g (92,4% del teórico, referido
al componente amínico empleado) como un material liofilizado
incoloro con un contenido de agua de 7,38%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,48 H 4,13 N 6,65 F 19,16 S 1,90 Gd 9,33 Na 1,36 |
| Encontrado: | C 39,52 H 4,12 N 6,67 F 19,70 S 1,89 Gd 9,30 Na 1,41 |
En una mezcla de disolventes a base de 125 ml de
tetrahidrofurano seco y de 125 ml de dioxano seco se disuelven 20 g
(47,5 mmol) de ácido
3,5-bis-benciloxi-carbonilamino-benzoico
(la síntesis se efectúa de acuerdo con la siguiente cita
bibliográfica: Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul
A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D.; y colaboradores; J.
Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164) así como 4,78 g
(47,5 mmol) de trietilamina. Después del enfriamiento a
-15ºC se añade a esto lentamente gota a gota mediando agitación una
solución de 6,56 g (48 mmol) del éster isobutílico de ácido
clorofórmico en 30 ml de tetrahidrofurano seco, teniéndose que
mantener por debajo de -10ºC la temperatura interna.
Después de un período de tiempo de reacción de 15 minutos a 15ºC se
añade gota a gota una solución de 58,6 g (47,5 mmol) de
1-amino-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluorotridecano
y 4,78 g (47,5 mmol) de trietilamina en 100 ml de tetrahidrofurano
seco a -20ºC. Después de un período de tiempo de
reacción de una hora a -15ºC así como de dos horas a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo remanente se recoge
en 300 ml del éster etílico de ácido acético y se lava dos veces,
cada vez con 200 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con
300 ml de agua. Después de haber secado la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto
de la sal y el éster etílico de ácido acético se elimina en vacío.
El residuo oleoso remanente se purifica en presencia de gel de
sílice mediando utilización de una mezcla de diclorometano, hexano y
2-propanol (10:5:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 36,2 g (82,5% del teórico) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 46,82 H 3,27 N 4,55 F 34,97 |
| Encontrado: | C 47,21 H 3,31 N 4,61 F 34,48 |
En 300 ml de etanol se disuelven 30,0 g (32,4
mmol) de la amida preparada en 12a) y se mezcla con 1,2 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (aproximadamente 300 ml) y
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El compuesto
del título se obtiene como un aceite muy viscoso de color
amarillento.
Rendimiento: 20,12 g (94,8% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 36,66 H 2,77 N 6,41 F 49,28 |
| Encontrado: | C 36,07 H 2,87 N 6,23 F 49,43 |
10,95 g (18,30 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es tal como se ha descrito en la solicitud de
patente DE 197.28.954 C1] se disuelven en 150 ml de
dimetilformamida y se mezclan en total con 2,09 g (18,3 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
3,78 g (18,3 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una
hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. Se enfría a 0ºC y en el transcurso de 3 h se añade a esto
gota a gota lentamente una solución de 24,0 g (36,6 mmol, 2
equivalentes molares, referidos al ácido carboxílico empleado) del
compuesto diamínico en el Ejemplo 12b), disueltos en 350 ml de
dimetilformamida. A continuación, se sigue agitando todavía durante
una hora a 0ºC, y luego durante una noche a la temperatura ambiente.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se
recoge en 300 ml del éster etílico de ácido acético. Se separa por
filtración con respecto de la urea precipitada y el material
filtrado se lava dos veces, cada vez con 100 ml de una solución
acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: mezcla de n-hexano e
isopropanol 13:1). Se obtienen 16,8 g (74,3% del rendimiento
teórico, referido al ácido carboxílico empleado) del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro. Por aumento de la polaridad
de la composición del agente eluyente en una mezcla de hexano e
isopropanol 5:1, se recuperan en las siguientes fracciones de
cromatografía en total 10,15 g del compuesto diamínico 12b) que no
ha reaccionado, que se pueden hacer reaccionar de nuevo de acuerdo
con la prescripción de reacción antes mencionada.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 54,42 H 4,40 N 3,40 F 26,13 |
| Encontrado: | C 54,32 H 4,49 N 3,48 F 25,94 |
De una manera análoga a como se ha descrito para
la síntesis del compuesto del título del Ejemplo 12b), la
hidrogenolisis de 12,0 g (9,70 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 12c) mediando utilización de 0,5 g del catalizador de
Pearlman (Pd al 20%, C) en una mezcla de etanol y agua (9:1),
proporciona después del tratamiento 8,08 g (96,7% del rendimiento
teórico) del compuesto del título antes mencionado en forma de un
aceite de color amarillento y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,64 H 3,28 N 4,88 F 37,49 |
| Encontrado: | C 37,32 H 3,17 N 4,97 F 37,55 |
13,6 g (19,2 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 12d)) del
complejo con Gd que se ha descrito en el Ejemplo 3e), y 0,81 g de
cloruro de litio anhidro (19,2 mmol), se disuelven a 40ºC en 100 ml
de dimetilsulfóxido absoluto mediando agitación, y a esta
temperatura se mezclan en total con 2,2 g (19,2 mmol) de
N-hidroxisuccinimida y 7,5 g (8,7 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 12d), disueltos en 50 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 3,96 g
(19,2 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 11,51 g (84,5% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
6,77%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 40,05 H 3,94 N 6,29 F 20,71 Gd 10,08 Na 1,47 |
| Encontrado: | C 39,98 H 4,00 N 6,31 F 20,73 Gd 10,11 Na 1,42 |
En una mezcla de disolventes a base de 60 ml de
tetrahidrofurano seco y de 70 ml de dioxano seco se disuelven 10 g
(23,75 mmol) de ácido
3,5-bis-benciloxi-carbonilamino-benzoico
(la síntesis se efectúa de acuerdo con la siguiente cita
bibliográfica: Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul
A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D.; y colaboradores; J.
Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164) así como 2,39 g
(23,75 mmol) de trietilamina. Después del enfriamiento a 15ºC, se
añade a esto gota a gota con lentitud y mediando agitación una
solución de 3,28 g (24 mmol) del éster isobutílico de ácido
clorofórmico en 20 ml de tetrahidrofurano seco, no sobrepasando la
temperatura interna los -10ºC. Después de un período
de tiempo de reacción de 15 minutos a -15ºC, se añade a
esto gota a gota a -20ºC una solución de 23,0 g (23,75
mmol) de perfluorooctilsulfonil-piperazina y 2,39 g
(23,75 mmol) de trietilamina en 50 ml de tetrahidrofurano seco.
Después de un período de tiempo de reacción de una hora a
-15ºC así como de dos horas a la temperatura ambiente,
la solución de reacción se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo remanente se recoge en 200 ml del éster
etílico de ácido acético y se lava dos veces, cada vez con 100 ml de
una solución saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio, así como una vez con 300 ml de agua. Después de la
desecación de la fase orgánica sobre sulfato de sodio se separa por
filtración con succión con respecto de la sal y el éster etílico de
ácido acético se elimina en vacío. El residuo oleoso remanente se
purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una
mezcla de diclorometano, hexano y 2-propanol
(15:5:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 18,35 (79,6% del teórico) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 43,31 H 2,80 N 5,77 F 33,27 S 3,30 |
| Encontrado: | C 43,21 H 2,75 N 5,61 F 33,38 S 3,22 |
En 100 ml de etanol se disuelven 9,70 g (10,0
mmol) de la amida preparada en 13a) y se mezclan con 0,4 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (aproximadamente 150 ml) y
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El compuesto
del título se obtiene como un aceite de color amarillento muy
viscoso.
Rendimiento: 6,9 g (98,2% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 32,49 H 2,15 N 7,98 F 45,98 S 4,56 |
| Encontrado: | C 32,56 H 2,17 N 8,09 F 45,63 S 4,61 |
5,48 g (9,15 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es como se describe en el documento de patente DE
197.28.954 C1] se disuelven en 100 ml de dimetilformamida y se
mezclan en total con 1,04 g (9,15 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
1,89 g (9,15 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una
hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. Después del enfriamiento renovado a 0ºC se añade a esto
con lentitud gota a gota en el transcurso de 3 h una solución de
12,85 g (18,30 mmol, 2 equivalentes molares, referidos al ácido
carboxílico empleado) del compuesto diamínico que se ha descrito en
el Ejemplo 13b), disueltos en 250 ml de dimetilformamida. A
continuación se agita todavía durante una hora a 0ºC y luego durante
una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y el residuo se recoge en 100 ml del éster
etílico de ácido acético. Se separa por filtración con respecto de
la urea precipitada y el material filtrado se lava dos veces, cada
vez con 100 ml de una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 13:1). Se obtienen 8,14 g
(69,4% del rendimiento teórico, referido al ácido carboxílico
empleado) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Por aumento de la polaridad de la composición del agente eluyente
durante la cromatografía a 6:1 (de n-hexano a
isopropanol) se recuperan en las subsiguientes fracciones de la
cromatografía todavía en total 4,36 g de un compuesto diamínico 13b)
que no se ha convertido, que se pueden hacer reaccionar de nuevo de
acuerdo con la prescripción de reacción antes mencionada.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 51,49 H 4,01 N 4,37 F 25,17 S 2,50 |
| Encontrado: | C 51,60 H 4,19 N 4,28 F 25,14 S 2,44 |
De una manera análoga a como se ha descrito para
la síntesis del compuesto del título delEjemplo 13b), la
hidrogenolisis de 6,4 g (5,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 13c) proporciona, mediando utilización de 0,3 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) en una mezcla de etanol y
agua (8:1) después del tratamiento, 4,43 g (96,2% del rendimiento
teórico) del compuesto del título antes mencionado en forma de un
aceite coloreado de amarillo y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 35,15 H 2,95 N 6,07 F 35,01 S 3,48 |
| Encontrado: | C 35,32 H 3,02 N 5,89 F 35,05 S 3,58 |
5,54 g (8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 13d)) del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,37 g de cloruro de litio anhidro (8,8 mmol),
se disuelven mediando agitación a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezcla en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 3,7 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 13d), disueltos en 40 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión obtenida se
mezcla a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta
la total precipitación del compuesto del título antes mencionado,
el precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se
separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea
insoluble, y el material filtrado se desaliniza a través de una
membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a
3.000 Da) y se purifica con respecto de los componentes de bajo
peso molecular. El material retenido se liofiliza a
continuación.
Rendimiento: 5,36 g (87,4% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
6,77%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,01 H 3,61 N 8,22 F 21,05 Gd 10,25 S 2,09 |
| Encontrado: | C 35,87 H 3,70 N 8,22 F 20,91 Gd 10,18 S 2,16 |
100 g (107,9 mmol) del ácido carboxílico
preparado en el Ejemplo 1a) y 26,1 g (226,59 mmol) de
N-hidroxisuccinimida se disuelven en 500 ml de
dimetilformamida, y se mezclan en porciones a 0ºC en total con 46,7
g (226,59 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y
se sigue agitando durante 3 horas a esta temperatura. A la solución
así preparada del éster activo se le añade gota a gota una
solución, enfriada a 0ºC, de 5,57 g (53,95 mmol) de
dietilentriamina, disueltos en 60 ml de dimetilformamida, y se agita
durante 2 horas a 0ºC así como durante 12 h a la temperatura
ambiente. Para realizar el tratamiento, se separa por filtración
con respecto de la diciclohexilurea precipitada y el disolvente se
elimina a continuación hasta llegar a la sequedad. El residuo así
obtenido se cromatografía a continuación en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol
15:1; la realización de la cromatografía se efectuó mediando
utilización de un gradiente de disolventes con aumento continuo de
la proporción de etanol).
Rendimiento: 26,0 g (58,8% del teórico, referido
al componente amínico empleado) del compuesto del título en forma
de un aceite incoloro y muy viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,74 H 5,78 N 11,96 F 13,90 |
| Encontrado: | C 52,66 H 5,89 N 11,88 F 14,02 |
A una solución de 20 g (24,4 mmol) de la diamida
preparada en 14a), disueltos en una mezcla de 150 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de cloroformo, se le añaden a 0ºC y bajo
una atmósfera de nitrógeno 16,18 g (27,0 mmol) de ácido
2-[N-etil-N-perfluorooctilsulfonil)-aminoacético
(su preparación se efectúa de acuerdo con el documento DE
196.03.033), disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano. A continuación,
se añaden a esto en porciones a 0ºC en total 18,0 g (36,6 mmol) de
EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina]
y se deja en agitación durante una noche a la temperatura ambiente
y a continuación se concentra por evaporación en vacío. El aceite
remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano e isopropanol
15:1). Se obtienen 24,74 g (72,4% del rendimiento teórico, referido
a la amina secundaria empleada) del compuesto del título en forma
de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 42,01 H 3,96 F 31,19 N 8,00 S 2,29 |
| Encontrado: | C 41,92 H 4,07 F 31,22 N 7,87 S 2,34 |
En 100 ml de etanol se disuelven 22,0 g (15,7
mmol) del compuesto del título preparado en el Ejemplo 14b) y se
introduce amoníaco gaseoso a 0ºC en esta solución durante 40
minutos. A continuación se agita a 0ºC durante 4 horas más, así como
durante 3 horas a la temperatura ambiente y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío a una temperatura del baño de
40ºC. El residuo oleoso remanente se purifica en presencia de
presencia de gel de sílice mediando utilización de una mezcla de
diclorometano, hexano y 2-propanol (20:10:1) como
agente eluyente.
Rendimiento: 12,92 g (98,4% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 44,22 H 4,64 N 9,38 S 2,68 F 27,03 |
| Encontrado: | C 44,31 H 4,72 N 9,30 S 2,74 F 26,99 |
5,47 g (9,15 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es como se describe en el documento de patente DE
197.28.954 C1] se disuelven en 80 ml de dimetilformamida y se
mezclan en total con 1,05 g (9,15 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
1,9 g (9,15 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una
hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. Se enfría a 0ºC y se añade gota a gota con lentitud en el
transcurso de 3 h una solución de 7,65 g (9,15 mmol) del compuesto
amínico descrito en el Ejemplo 14c), disueltos en 50 ml de
dimetilformamida. A continuación, se sigue agitando todavía durante
una hora a 0ºC, y luego durante una noche a la temperatura
ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recoge en 100 ml del éster etílico de ácido acético. Se
separa por filtración con respecto de la urea precipitada y el
material filtrado se lava dos veces, cada vez con 50 ml de una
solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 20:1). Se obtienen 17,01 g
(78,9% del rendimiento teórico, referido al ácido carboxílico
empleado) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 59,13 H 5,43 N 4,76 F 13,71 S 1,36 |
| Encontrado: | C 59,22 H 5,39 N 4,85 F 13,70 S 1,40 |
En 150 ml de etanol se disuelven 15,0 g (6,36
mmol) de la amida preparada en 14d) y se mezclan con 0,5 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (aproximadamente 100 ml) y
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El compuesto
del título se obtiene en forma un aceite de color amarillento, muy
viscoso.
Rendimiento: 8,54 g (97,2% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 39,13 H 5,04 N 8,11 F 23,38 S 2,32 |
| Encontrado: | C 39,07 H 4,98 N 8,18 F 23,40 S 2,30 |
Una suspensión agitada de 5,7 g (9,06 mmol) del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en el
Ejemplo 31h), en 75 ml de dimetilsufóxido absoluto, se mezcla a 70ºC
con 0,68 g (15,9 mol) de cloruro de litio. Después de agitar
durante 30 minutos a 70ºC, la solución de reacción, ahora
transparente, se mezcla en porciones en total con 1,83 g (15,9 mmol)
de N-hidroxisuccinimida y la mezcla de reacción se
mantiene todavía durante 1 hora a esta temperatura. Después del
enfriamiento a 0ºC se mezcla con 4,52 g (23,85 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida y la solución de reacción se agita todavía
durante 1 hora más a 0ºC, seguido por 12 horas a 22ºC. La solución
de reacción, que así se ha obtenido, del éster de
N-hidrosuccinimida del complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético,
se mezcla seguidamente a 22ºC gota a gota con una solución de 2,84
g (2,06 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 14e) en 15 ml de
dimetilsulfóxido absoluto y se sigue agitando durante 12 horas más
a la temperatura ambiente. Para realizar el tratamiento, la solución
de reacción se incorpora gota a gota a 22ºC en 500 ml de acetona,
separándose el compuesto del título como un precipitado incoloro.
El precipitado se filtra con succión, se disuelve en 200 ml de agua
destilada y se ultrafiltra tres veces a través de una membrana para
ultrafiltración YM3 (AMICON®: corte: a 3.000 Da) con el fin de
efectuar la desalinización y la separación de componentes de bajo
peso molecular. El material retenido, así obtenido, se liofiliza a
continuación.
Rendimiento: 4,80 g (89,6% del teórico, referido
al componente amínico empleado) en forma de un material liofilizado
incoloro con un contenido de agua de 8,98%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,28 H 4,84 N 9,68 F 12,40 S 1,23 Gd 12,07 |
| Encontrado: | C 38,20 H 4,91 N 9,77 F 12,45 S 1,19 Gd 12,10 |
A una solución de 10,75 g (24,4 mmol) de
1,7-bis-[bencil-oxicarbonil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
disueltos en una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de
cloroformo, se añaden a 0ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno 16,56
g (24,4 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 15e), disueltos
en 150 ml de tetrahidrofurano. A continuación, se añaden a esto en
porciones a 0ºC en total 18,0 g (36,6 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina]
y se deja en agitación a la temperatura ambiente durante una noche,
y a continuación se concentra por evaporación en vacío. El aceite
remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano e isopropanol
12:1). Se obtienen 17,22 g (64,3% del rendimiento teórico, referido
a la amina secundaria empleada) de la monoamida así como 3,8 g
(8,8% del rendimiento teórico) de la diamida como producto
secundario. El compuesto del título se aísla en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 43,41 H 3,92 F 29,18 N 7,59 S 2,60 |
| Encontrado: | C 43,52 H 4,07 F 29,24 N 7,67 S 2,55 |
10,0 g (13,4 mmol) del ácido carboxílico
preparado en el Ejemplo 10c) y 3,24 g (28,1 mmol) de
N-hidroxisuccinimida se disuelven en 100 ml de
dimetilformamida y se mezclan en porciones a 0ºC en total con 5,8 g
(28,1 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida yse
sigue agitando a esta temperatura durante 3 horas. A la solución
así preparada del éster activo se le añade gota a gota una solución
enfriada a 0ºC de 14,83 g (13,4 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 15a), disueltos en 100 ml de dimetilformamida, y se agita
durante 2 horas a 0ºC así como durante 12 h a la temperatura
ambiente. Para realizar el tratamiento, se separa por filtración
con respecto de la diciclohexilurea precipitada y el disolvente se
elimina a continuación hasta llegar a la sequedad. El residuo así
obtenido se cromatografía a continuación en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y éster
etílico de ácido acético 20:1; la realización de la cromatografía
se efectuó mediando utilización de un gradiente de disolventes con
aumento continuo de la proporción del éster etílico de ácido
acético).
Rendimiento: 18,3 g (78,2% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 55,11 H 5,03 N 4,82 F 18,52 S 1,84 |
| Encontrado: | C 54,87 H 4,85 N 4,92 F 18,55 S 1,86 |
En 150 ml de etanol se disuelven 17,0 g (9,75
mmol) del compuesto preparado en 14b), se mezclan con 1,0 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (dos veces, cada vez con 75
ml) y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El
compuesto del título se obtiene como un aceite viscoso e
incoloro.
Rendimiento: 10,76 g (99,0% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 38,78 H 4,61 N 7,54 F 28,97 S 2,88 |
| Encontrado: | C 38,86 H 4,65 N 7,41 F 29,02 S 2,92 |
24,86 g (39,46 mmol; 4,4 equivalentes molares,
referidos al componente amínico 15c) empleado, del complejo con Gd
del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en el
Ejemplo 31h), y 1,67 g de cloruro de litio anhidro (39,46 mmol), se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 200 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezclan en total con 4,53 g
(39,46 mmol) de N-hidroxisuccinimida y 10,0 g (8,97
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 14c), disueltos en 100 ml
de dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 8,14 g
(39,46 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la total precipitación del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte: a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 16,37 g (79,3% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
7,65%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,01 H 4,61 N 9,58 F 13,81 S 1,37 Gd 13,45 |
| Encontrado: | C 37,92 H 4,55 N 9,58 F 13,77 S 1,31 Gd 13,48 |
25 g (44,0 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina
se disuelven en 150 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a la
temperatura ambiente en total con 5,1 g (44,0 mmol) de anhídrido
de ácido diglicólico y la solución de reacción así obtenida se
hierve a reflujo durante 12 h. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, se concentra hasta sequedad por evaporación y
el residuo oleoso remanente se purifica en presencia de gel de
sílice mediando utilización de una mezcla de diclorometano y
2-propanol (16:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 27,94 g (92,8% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 58,52 H 4,27 N 1,98 S 2,26 F 22,80 |
| Encontrado: | C 58,42 H 4,41 N 1,80 S 2,28 F 23,02 |
En 750 ml de tetrahidrofurano seco se disuelven
68,5 g (91,79 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es como se describe en el documento de patente DE
197.28.954 C1] y a continuación se añaden a esto 9,25 g (91,79
mmol) de trietilamina. Después del enfriamiento a -15ºC
hasta -20ºC de la solución de reacción, se añade gota a
gota con lentitud a esta temperatura, mediando agitación, una
solución de 12,64 g (92,5 mmol) del éster isobutílico de ácido
clorofórmico en 150 ml de tetrahidrofurano seco, habiéndose de
escoger la velocidad de la adición gota a gota de tal manera que no
se sobrepase una temperatura interna de -10ºC. Después
de un período de tiempo de reacción de 15 minutos a
-15ºC se añade gota a gota con lentitud a -20ºC a
continuación una solución de 101,6 g (91,79 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 15a) y 9,25 g (91,79 mmol) de trietilamina, como
una solución en 500 ml de tetrahidrofurano seco. Después de un
período de tiempo de reacción de una hora a -15ºC así
como de dos horas a la temperatura ambiente, la solución de reacción
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo
remanente se recoge en 450 ml del éster etílico de ácido acético y
se lava dos veces, cada vez con 300 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio así como una vez con
400 ml de agua. Después de la desecación de la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto
de la sal y el éster etílico de ácido acético se elimina en vacío.
El residuo oleoso remanente se purifica en presencia de gel de
sílice mediando utilización de una mezcla de diclorometano, hexano
y 2-propanol (10:20:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 130,6 g (81,6% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 55,11 H 5,03 N 4,82 F 18,52 S 1,84 |
| Encontrado: | C 55,20 H 5,09 N 4,91 F 18,48 S 1,80 |
En 1.000 ml de etanol se disuelven 110,0 g (63,08
mmol) del compuesto preparado en 16a), se mezclan con 5,0 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan hasta la
recogida cuantitativa de hidrógeno. Se separa por filtración con
succión con respecto del catalizador, se lava posteriormente con
etanol y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El
compuesto del título se obtiene como un aceite viscoso e
incoloro.
Rendimiento: 92,61 g (99,5% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,10 H 5,12 N 5,70 F 21,89 S 2,17 |
| Encontrado: | C 52,20 H 5,09 N 5,71 F 21,87 S 2,20 |
55,4 g [88,0 mmol; 4,4 equivalentes molares,
referidos al componente diamínico empleado del Ejemplo 13d)] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en el
Ejemplo 31h), y 3,7 g de cloruro de litio anhidro (88,0 mmol), se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 500 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezclan en total con 10,1 g (88,0
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 29,5 g (20,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 16b), disueltos en 200 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 18,2 g
(88,0 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da), y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 35,96 g (76,9% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
5,98%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,01 H 4,61 N 8,22 F 13,81 Gd 13,45 S 1,37 |
| Encontrado: | C 37,87 H 4,70 N 8,22 F 13,90 Gd 13,48 S 1,36 |
De una manera análoga a como se ha descrito en la
bibliografía para la síntesis de arilglicopiranósidos [J. Conchie y
G.A. Levvy en Methods in Carbohydrate Chemistry [Métodos en la
química de los hidratos de carbono] (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom y
J.N. BeMiller, coordinadores de edición), Academic Press, Nueva
York, volumen II, 90, páginas 345-347 (1963)], la
reacción de 156,2 g (400 mmol) de pentaacetato de
D-manosa como mezcla de anómeros
\alpha,\beta-(relación \alpha,\beta = 4:1) [acerca de la
síntesis de
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\alpha,\beta-D-manopiranosa
compárese: M.L. Wolfrom y A. Thompson en Methods in Carbohydrate
Chemistry (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom y J.N. BeMiller,
coordinadores de edición), Academic Press, Nueva York, volumen II,
53, páginas 211-215 (1963)] con 67 ml (400 mmol)
del éster etílico de ácido
6-hidroxi-hexanoico y 60,8 ml (520
mmol) de cloruro de estaño-IV en total en 600 ml de
1,2-dicloroetano, después de una purificación por
cromatografía en columna (con el agente eluyente: mezcla de hexano y
éster etílico de ácido acético: 2:1), conduce a la formación de
100,05 g (51% del rendimiento teórico) del compuesto del título
antes mencionado como un aceite incoloro y viscoso. Mediante una
investigación por espectroscopía de ^{1}H-NMR del
compuesto del título obtenido de esta manera, se pudo mostrar que
en el caso del compuesto del título antes mencionado se trata
exclusivamente del anómero \alpha puro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,94 H 6,77 |
| Encontrado: | C 52,80 H 6,78 |
Una suspensión agitada de 141,0 g (289 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 17a) en 200 ml de dioxano se
mezcla en porciones, a la temperatura ambiente y mediando
simultánea agitación enérgica, en total con 238,5 g (4,26 mol) de un
polvo de hidróxido de potasio finamente pulverizado. Con el fin de
aumentar la capacidad de agitación, la mezcla de reacción se reúne
con otros 200 ml más de dioxano y la suspensión así obtenida se
calienta a continuación hasta la temperatura de ebullición y a esta
temperatura se mezcla gota a gota en total con 372 ml (3,128 mol)
de bromuro de bencilo, durante un período de tiempo de dos horas.
Después de un período de tiempo de reacción de 4 horas a 110ºC,
seguido por 12 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción, con el fin de efectuar el tratamiento, se vierte
lentamente en total en 2,5 litros de una mezcla de hielo y agua, y
la fase de agua se extrae a continuación totalmente con dietil-éter.
Después del lavado de la fase de éter, obtenida de esta manera, y
de la subsiguiente desecación de la fase de éter sobre sulfato de
sodio, se separa por filtración con succión con respecto de la sal
y el dietil-éter se elimina en vacío. El bromuro de bencilo en
exceso se separa a continuación cuantitativamente por destilación
en el vacío de una bomba de aceite, a una temperatura del baño de
aceite de 180ºC, a partir de la mezcla de reacción. El residuo
resinoso-oleoso, obtenido de esta manera, se
purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una
mezcla del éster etílico de ácido acético y hexano (1:10) como
agente eluyente.
Rendimiento: 172,2 g (91,0% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y extremadamente viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 75,68 H 7,16 |
| Encontrado: | C 75,79 H 7,04 |
60,0 g (91,5 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 17b) se disuelven en 750 ml de dimetilformamida y se
mezclan en total con 10,4 g (91,5 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
18,9 g (91,5 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante
una hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. El disolvente se elimina en vacío y el residuo remanente
se mezcla con 100 ml del éster etílico de ácido acético y se enfría
a 0ºC. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada
y el material filtrado obtenido se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo resinoso-oleoso,
obtenido de esta manera, se purifica en presencia de gel de sílice
mediando utilización de una mezcla del éster etílico de ácido
acético y hexano (1:20) como agente eluyente.
Rendimiento: 61,23 g (89,0% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 70,29 H 6,57 N 1,86 |
| Encontrado: | C 70,39 H 5,64 N 1,91 |
A una solución enfriada a 0ºC de 4,26 g (18,30
mmol; 0,5 equivalentes molares, referidos al ácido carboxílico
empleado) del dihidrocloruro del éster metílico de
L-lisina (obtenible comercialmente de la entidad
Bachem) y 4,05 g (40,26 mmol) de trietilamina en 100 ml de
dimetilformamida, se le añade gota a gota una solución de 27,51 g
(36,6 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 17c) en 150 ml de
dimetilformamida. Después de haberse terminado la adición, se sigue
agitando todavía durante una hora a 0ºC y luego durante una noche a
la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y el residuo se recoge en 300 ml del éster
etílico de ácido acético. Se separa por filtración con respecto de
la urea precipitada y el material filtrado se lava dos veces, cada
vez con 100 ml de una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de n-hexano e isopropanol 25:1). Se obtienen
39,56 g (75,4% del rendimiento teórico) del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,88 H 7,31 N 1,95 |
| Encontrado: | C 72,90 H 7,29 N 2,02 |
En 150 ml de etanol se disuelven 30,0 g (20,92
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 17d). Luego se añade a
esto la solución de 4 g (100,0 mmol) de hidróxido de sodio en 10 ml
de agua destilada y se agita durante 3 horas a 50ºC. Según el
cromatograma en capa fina, la saponificación es cuantitativa. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo
remanente se recoge en 300 ml del éster etílico de ácido acético y
la fase orgánica se extrae dos veces, cada vez con 100 ml de una
solución acuosa diluida de ácido cítrico. Después de haber secado
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 13:1). Se obtienen 25,56 g
(88,5% del rendimiento teórico) del compuesto del título en forma de
un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,88 H 7,31 N 1,95 |
| Encontrado: | C 72,78 H 7,33 N 1,96 |
14,0 g (9,15 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 17e) se disuelven en 100 ml de dimetilformamida y se mezcla
en total con 1,04 g (9,15 mmol) de
N-hidroxisuccinimida.Se enfría a 0ºC y se añaden
1,89 g (9,15 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante
una hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. El disolvente se elimina a continuación en vacío y el
residuo remanente se mezcla con 100 ml del éster etílico de ácido
acético y se enfría a 0ºC. Se separa por filtración con respecto de
la urea precipitada y el material filtrado obtenido se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo
resinoso-oleoso, obtenido de esta manera, se
purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una
mezcla del éster etílico de ácido acético y
n-hexano (1:20) como agente eluyente.
Rendimiento: 12,94 g (92,4% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 71,40 H 7,05 N 2,74 |
| Encontrado: | C 71,39 H 7,14 N 2,81 |
\newpage
A una solución enfriada a 0ºC de 0,47 g (4,57
mmol) de dietilentriamina en 25 ml de dimetilformamida se le añade
gota a gota lentamente una solución de 14,0 g (9,15 mmol; 2
equivalentes molares, referidos a la amina empleada) del compuesto
del título del Ejemplo 17f) en 100 ml de dimetilformamida. Después
de haberse terminado la adición, se agita posteriormente todavía
durante una hora a 0ºC y luego durante una noche a la temperatura
ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recoge en 200 ml del éster etílico de ácido acético. Se
separa por filtración con respecto de la urea precipitada y el
material filtrado se lava dos veces, cada vez con 50 ml de una
solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 25:1). Se obtienen 9,53 g
(71,4% del rendimiento teórico) del compuesto del título en forma
de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,79 H 7,42 N 3,36 |
| Encontrado: | C 72,90 H 7,39 N 3,32 |
20,8 g (35,6 mmol) del ácido
2-[N-etil-N-perfluorooctil-sulfonil)-aminoacético
así como 3,60 g (35,6 mmol) de trietilamina se disuelven en 200 ml
de dimetilformamida y se añaden a esto 4,09 g (35,6 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
7,34 g (35,6 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una
hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. Se enfría a 0ºC y en el transcurso de 10 minutos se añade
a esto una solución de 11,77 g (35,6 mmol) de hidrocloruro del éster
metílico de
6-N-benciloxicarbonil-L-lisina
y 4,0 g (40,0 mmol) de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida.
Se agita durante una hora a 0ºC, y luego durante una noche a la
temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío y el residuo se recoge en 100 ml del éster etílico de ácido
acético. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada y el material filtrado se lava 2 veces, cada vez con
100 ml de una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano y éster etílico de ácido acético 20:1). Se
obtienen 27,43 g (88,0% del rendimiento teórico) de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 38,41 H 3,45 N 4,80 F 36,89 S 3,66 |
| Encontrado: | C 38,45 H 3,38 N 4,88 F 37,02 S 3,71 |
En 150 ml de etanol se disuelven 25,0 g (28,55
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 17h). Se añade a esto
luego la solución de 4 g (100,0 mmol) de hidróxido de sodio en 10
ml de agua destilada y se agita durante 3 horas a 50ºC. De acuerdo
con el cromatograma en capa fina, la saponificación es cuantitativa.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo
remanente se recoge en 300 ml del éster etílico de ácido acético y
la fase orgánica se extrae dos veces, cada vez con 100 ml de una
solución acuosa diluida de ácido cítrico. Después de la desecación
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 10:1). Se obtienen 22,73 g
(92,4% del rendimiento teórico) del compuesto del título en forma
de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,64 H 3,28 N 4,88 F 37,49 S 3,72 |
| Encontrado: | C 37,65 H 3,38 N 4,88 F 37,52 S 3,73 |
En 250 ml de tetrahidrofurano seco se disuelven
15,33 g (17,8 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 17i) así
como 1,80 g (17,8 mmol) de trietilamina. Después de haber enfriado
la solución de reacción a -15ºC hasta -20ºC,
se le añade gota a gota con lentitud a esta temperatura mediando
agitación una solución de 4,92 g (35,6 mmol) del éster isobutílico
de ácido clorofórmico, disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano seco,
habiéndose de escoger la velocidad de la adición gota a gota de tal
manera que no se sobrepase una temperatura interna de
-10ºC. Después de un período de tiempo de reacción de 15 minutos a
-15ºC, se añade a esto con lentitud gota a gota a
continuación una solución de 52,0 g (17,8 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 17g) y 1,80 g (17,8 mmol) de trietilamina, en
300 ml de tetrahidrofurano seco a -20ºC. Después de un
período de tiempo de reacción de una hora a -15ºC así
como de dos horas a la temperatura ambiente, la solución de reacción
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo
remanente se recoge en 500 ml del éster etílico de ácido acético y
se lava dos veces, cada vez con 200 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio así como una vez con
200 ml de agua. Después de la desecación de la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtra con succión con respecto de la sal y el
éster etílico de ácido acético se elimina en vacío. El residuo
oleoso remanente se purifica en presencia de gel de sílice mediando
utilización de una mezcla del éster etílico de ácido acético y
n-hexano (1:20) como agente eluyente.
Rendimiento: 54,6 g (81,6% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 65,09 H 6,45 N 3,72 F 8,58 S 0,85 |
| Encontrado: | C 65,13 H 4,41 N 3,69 F 8,52 S 0,90 |
En 500 ml de etanol se disuelven 50,0 g (13,28
mmol) del compuesto preparado en 17j), se mezclan con 4,0 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (aproximadamente 400 ml) y
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El compuesto
del título se obtiene como un aceite muy viscoso e incoloro.
Rendimiento: 26,85 g (93,0% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 45,85 H 6,35 N 6,44 F 14,86 S 1,47 |
| Encontrado: | C 45,76 H 6,35 N 6,41 F 14,92 S 1,39 |
5,54 g (8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 17k)) del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en el
Ejemplo 31h), y 0,37 g de cloruro de litio anhidro (8,8 mmol), se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto y a esta temperatura se mezclan en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 1,84 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 17k), disueltos en 40 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la
precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se
separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble
y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y
se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular.
El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 8,77 g (78,7% del teórico) en forma
de un material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
4,43%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 43,98 H 5,97 N 7,54 F 11,59 Gd 5,64 S 1,15 |
| Encontrado: | C 43,97 H 6,02 N 7,62 F 11,61 Gd10,18 S 1,15 |
10,95 g (18,30 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es como se describe en el documento de patente DE
197.28.954 C1] se disuelven en 150 ml de dimetilformamida y se
mezclan en total con 2,09 g (18,3 mmol)
deN-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
3,78 g (18,3 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una
hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. Se enfría a 0ºC, y se añade a esto gota a gota en el
transcurso de una hora una solución de 2,13 g (9,15 mmol; 0,5
equivalentes molares, referidos al ácido carboxílico empleado), del
dihidrocloruro del éster metílico de L-lisina
(obtenible comercialmente de la entidad Bachem) y 2,02 g (20,13
mmol) de trietilamina en 70 ml de dimetilformamida. Después de
haberse terminado la adición, se agita posteriormente todavía
durante una hora a 0ºC y luego durante una noche a la temperatura
ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recoge en 300 ml del éster etílico de ácido acético. Se
separa por filtración con respecto de la urea precipitada y el
material filtrado se lava dos veces, cada vez con 100 ml de una
solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 25:1). Se obtienen 10,05 g
(82,3% del teórico) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 71,94 H 6,79 N 2,10 |
| Encontrado: | C 71,90 H 6,79 N 2,09 |
Por una vía análoga, a como se describe en el
Ejemplo 17e) para la síntesis del compuesto del título allí
relevante, la saponificación del éster metílico de 15 g (11,23
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a) conduce a la
formación de 13,89 g (93,6% del rendimiento teórico) del compuesto
del título antes mencionado en forma de un aceite incoloro y
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 71,80 H 6,71 N 2,12 |
| Encontrado: | C 71,84 H 6,69 N 2,15 |
12,09 g (9,15 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 18b) se disuelven en 100 ml de dimetilformamida y se
mezclan en total con 1,04 g (9,15 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
1,89 g (9,15 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante
una hora a 0ºC y a continuación durante 4 horas a la temperatura
ambiente. El disolvente se elimina a continuación en vacío y el
residuo remanente se mezcla con 100 ml del éster etílico de ácido
acético y se enfría a 0ºC. Se separa por filtración con respecto de
la urea precipitada y el material filtrado obtenido se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo
resinoso-oleoso, obtenido de esta manera, se
purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una
mezcla del éster etílico de ácido acético y
n-hexano (1:20) como agente eluyente.
Rendimiento: 12,24 g (94,4% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 70,27 H 6,47 N 2,96 |
| Encontrado: | C 70,31 H 6,44 N 3,01 |
19,0 g (13,4 mmol) del éster de
N-hidroxisuccinimida de ácido carboxílico,
preparado en el Ejemplo 18c), se disuelven en 75 ml de
dimetilformamida y a 0ºC se mezclan gota a gota con una solución
enfriada a 0ºC de 11,13 g (13,4 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c), disueltos en 50,0 ml de dimetilformamida. La resultante
solución de reacción se agita todavía durante 2 horas a 0ºC así
como durante 12 h a la temperatura ambiente. Para realizar el
tratamiento, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea precipitada y el disolvente se elimina a
continuación hasta sequedad en vacío. El residuo obtenido de esta
manera se cromatografía en presencia de gel de sílice [con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol 28:1; la
realización de la cromatografía se efectúa en este caso mediando
utilización de un gradiente de disolventes con una proporción
continuamente creciente en el transcurso de la cromatografía, del
componente eluyente polar empleado (aquí: etanol)].
Rendimiento: 25,28 g (88,4% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 59,10 H 5,34 N 3,94 F 15,13 S 1,50 |
| Encontrado: | C 59,18 H 5,35 N 4,02 F 15,15 S 1,56 |
En 200 ml de etanol se disuelven 20,0 g (9,37
mmol) del compuesto preparado en 18d), se mezclan con 1,5 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (dos veces, cada vez con
aproximadamente 100 ml) y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El compuesto del título se obtiene como un
aceite muy viscoso e incoloro.
Rendimiento: 11,62 g (97,0% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 38,50 H 4,65 N 6,57 F 25,25 S 2,51 |
| Encontrado: | C 38,46 H 4,65 N 6,51 F 25,23 S 2,52 |
9,98 g (15,84 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 18e) del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,67 g de cloruro de litio anhidro (15,84
mmol),se disuelven a 40ºC en 100 ml de dimetilsulfóxido absoluto
mediando agitación, y a esta temperatura se mezclan en total con
1,82 g (15,84 mmol) de N-hidroxisuccinimida y 9,19
g (7,19 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18e), disueltos
en 50 ml de dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a
la temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 3,27
g (15,84 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da), y en tal caso se purifica
al mismo tiempo con respecto de los posibles componentes de bajo
peso molecular todavía presentes. El material retenido se liofiliza
a continuación.
Rendimiento: 11,85 g (87,2% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
5,54%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,12 H 4,64 N 8,15 F 20,38 S 1,70 Gd 8,32 |
| Encontrado: | C 38,16 H 4,59 N 8,18 F 20,37 S 1,68 Gd 8,28 |
A una solución de 10,75 g (24,4 mmol) de
1,7-bis-[bencil-oxicarbonil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
disueltos en una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de
cloroformo, se le añaden a 0ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno,
12,74 g (24,4 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 19g),
disueltos en 150 ml de tetrahidrofurano. A continuación se añaden a
esto en porciones a 0ºC en total 18,0 g (36,6 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina]
y se deja en agitación durante una noche a la temperatura ambiente
y a continuación se concentra por evaporación en vacío. El aceite
remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano e isopropanol
16:1). Se obtienen 15,89 g (69,0% del rendimiento teórico, referido
a la amina secundaria empleada) de la monoamida así como 3,8 g (8,8%
del rendimiento teórico) de la diamida como producto secundario. El
compuesto del título se aísla en forma de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 45,77 H 3,95 F 34,19 N 5,93 |
| Encontrado: | C 45,72 H 4,01 F 34,22 N 5,88 |
7,09 g (13,4 mmol) del éster de
N-hidroxisuccinimida de ácido
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-\alpha-D-manopiranosil)-propiónico
(su preparación se efectúa de acuerdo con: J. Haensler y
colaboradores, Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky,
S., y Lee, Y.C (1973), Synthesis of
1-thio-aldosides [Síntesis de
1-tio-aldósidos]; Carbohydrate
Research 31, 339-346) se disuelven en 100 ml de
dimetilformamida y a 0ºC se mezclan gota a gota con una solución,
previamente enfriada a 0ºC, de 12,65 g (13,4 mmol) del compuesto
del título del Ejemplo 19a), disueltos en 100 ml de
dimetilformamida. Se agita durante 2 horas a 0ºC así como durante
12 h a la temperatura ambiente. Para realizar el tratamiento, el
disolvente se elimina en vacío hasta llegase a la sequedad y el
residuo obtenido de esta manera se cromatografía a continuación en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y éster etílico de ácido acético 20:1; la realización
de la cromatografía se efectuó mediando utilización de un gradiente
de disolventes con aumento continuo de la proporción del éster
etílico de ácido acético).
Rendimiento: 16,23 g (88,9% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 46,70 H 4,36 N 4,11 F 23,69 S 2,35 |
| Encontrado: | C 46,66 H 4,35 N 4,12 F 23,65 S 2,30 |
En 150 ml de etanol se disuelven 15,0 g (11,0
mmol) del compuesto preparado en 19b), se mezclan con 1,0 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (dos veces, cada vez con 75
ml) y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El
compuesto del título se obtiene como un aceite muy viscoso e
incoloro.
Rendimiento: 11,56 g (96,0% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 40,59 H 4,33 N 5,12 F 29,50 S 2,93 |
| Encontrado: | C 40,63 H 4,35 N 5,11 F 29,52 S 2,92 |
10,0 g (9,13 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 19c) se suspenden en 100 ml de metanol absoluto y a 5ºC se
mezclan con una cantidad catalítica de metanolato de sodio. Después
de un período de tiempo de reacción de 3 h a la temperatura
ambiente, el control por cromatografía en capa fina (con el agente
eluyente: mezcla de cloroformo y metanol 4:1) de la evolución de la
reacción indica ya una conversión cuantitativa. Con la finalidad de
realizar el tratamiento, la solución de reacción, ahora
transparente, se neutraliza por mezclamiento con una resina
intercambiadora de cationes Amberlite IR 120 (forma de H^{+}), se
separa por filtración con succión con respecto de la
intercambiadora, se lava posteriormente con metanol y el material
filtrado metanólico así obtenido se elimina hasta sequedad en
vacío. El residuo oleoso obtenido se purifica por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n-hexano y éster etílico
de ácido acético 15:20:1; la realización de la cromatografía se
efectuó mediando utilización de un gradiente de disolventes con
aumento continuo de la proporción del éster etílico de ácido
acético). De acuerdo con una investigación por espectroscopía de
^{1}H-NMR del compuesto del título se pudo sacar,
con ayuda de la magnitud de las constantes de acoplamiento de
J_{1,2}= 0,9 Hz, la conclusión inequívoca acerca de la presencia
de la configuración \alpha en el centro anómero de la
D-manopiranosa. La configuración \alpha existente
es la configuración presente exclusivamente en el centro de
anomería, es decir que la cantidad de anómeros posiblemente
formados y configurados como \beta del compuesto del título está
situada por consiguiente por debajo del límite de detección por
espectroscopía de ^{1}H-NMR. Por lo tanto, el
compuesto del título antes mencionado se preparó solamente en forma
del anómero configurado como \alpha puro.
Rendimiento: 8,28 g (98,0% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,59 H 4,24 N 6,05 F 34,85 S 3,46 |
| Encontrado: | C 37,57 H 4,28 N 6,02 F 34,85 S 3,44 |
2,48 g [(3,94 mmol); 4,4 equivalentes molares,
referidos al componente diamínico 19d) empleado] del complejo con
Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en el
Ejemplo 31h), y 167 mg de cloruro de litio anhidro (3,94 mmol), se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 40 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezclan en total con 453 mg (3,94
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 980 mg (0,895 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 19d), disueltos en 10 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 814 mg (3,946 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la
precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se
separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble
y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y
se purifica con respecto de componentes de bajo peso molecular. El
material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 1,32 g (69,1% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
7,65%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,43 H 4,45 N 9,12 F 15,02 S 1,49 Gd 14,63 |
| Encontrado: | C 37,42 H 4,50 N 9,18 F 15,07 S 1,51 Gd 14,58 |
25,0 g (53,8 mmol) de
1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-decanol
[obtenible comercialmente de la entidad Lancaster] se disuelven en
250 ml de tolueno absoluto y se mezclan a la temperatura ambiente
con una cantidad catalítica (aproximadamente 0,75 g) de
hidrógeno-sulfato de
tetra-n-butil-amonio.
A continuación se añaden a esto a 0ºC en total 7,55 g (134,6 mmol;
2,5 equivalentes referidos al componente alcohol empleado) de un
polvo de hidróxido de potasio finamente pulverizado, seguidos por
15,73 g (80,7 mmol; 1,5 equivalentes, referidos al componente
alcohol empleado), del éster terc.-butílico de ácido bromoacético,
y se deja seguir agitando posteriormente todavía durante 2 horas a
0ºC. La solución de reacción, obtenida de esta manera, se agita
durante 12 h a la temperatura ambiente y con el fin de realizar el
tratamiento se mezcla en total con 500 ml del éster etílico de
ácido acético y 250 ml de agua. La fase orgánica se separa y se lava
dos veces con agua. Después de haber secado la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto
de la sal y el disolvente se elimina en vacío. El residuo oleoso
remanente se purifica en presencia de gel de sílice mediando
utilización de una mezcla del éster etílico de ácido acético y
hexano (1:10) como agente eluyente.
Rendimiento: 26,3 g (84,6% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 33,23 H 2,61 F 55,85 |
| Encontrado: | C 33,29 H 2,61 F 55,90 |
20,0 g (34,58 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 19f) se suspenden en 200 ml de una mezcla, que consta de
metanol y una solución 0,5 molar de hidróxido de sodio en la
relación de 2:1, mediando agitación a la temperatura ambiente y a
continuación se calientan a 60ºC. Después de un período de tiempo
de reacción de 12 h a 60ºC, la mezcla de reacción, ahora
transparente, se neutraliza para realizar el tratamiento por
mezclamiento con una resina intercambiadora de cationes Amberlite IR
120 (forma de H^{+}), se separa por filtración con succión con
respecto del intercambiador, y el material filtrado
metanólico-acuoso, así obtenido, se elimina en vacío
hasta sequedad. El residuo amorfo-oleoso obtenido
se purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de
una mezcla del éster etílico de ácido acético y
n-hexano (1:3) como agente eluyente.
Rendimiento: 16,0 g (88,6% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 27,60 H 1,35 F 61,85 |
| Encontrado: | C 27,58 H 1,36 F 61,90 |
A 8,0 g (24,4 mmol) del hidrocloruro del éster
metílico de
\varepsilon-carboniloxibencil-L-lisina
(obtenible comercialmente de la entidad Bachem), disueltos en una
mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano, 15 ml de cloroformo y 2,62 g
(26,0 mmol) de trietilamina, se añaden a esto gota a gota, a 0ºC y
bajo una atmósfera de nitrógeno, 16,18 g (27,0 mmol) de ácido
2-[N-etil-N-perfluorooctilsulfonil)-aminoacético
(acerca de la preparación, ésta se efectúa de acuerdo con: el
documento DE 196.03.033), disueltos en 50 ml de
tetrahidro-furano. A continuación se añaden en
porciones a 0ºC en total 18,0 g (36,6 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina]
y se deja en agitación durante una noche a la temperatura ambiente.
A continuación se concentra por evaporación en vacío, y el aceite
remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano e isopropanol
15:1). Se obtienen 17,0 g (79,6% del rendimiento teórico, referido
a la amina primaria empleada) del compuesto del título en forma de
un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 38,41 H 3,45 F 36,89 N 4,80 S 3,66 |
| Encontrado: | C 38,42 H 3,47 F 36,92 N 4,87 S 3,64 |
En 200 ml de etanol se disuelven 15,0 g (20,23
mmol) del compuesto preparado en elEjemplo 20a), se mezclan con 800
mg del catalizador de Pearlman (Pd al 20% sobre carbón activo) y se
hidrogenan hasta la recogida de la cantidad calculada de hidrógeno.
Se separa por filtración con succión con respecto del catalizador,
se lava posteriormente a fondo con etanol y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El compuesto del título se
obtiene en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 14,68 g (97,9% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 32,40 H 3,26 F 43,56 N 5,67 S 4,32 |
| Encontrado: | C 32,42 H 3,27 F 43,60 N 5,67 S 4,34 |
En 500 ml de tetrahidrofurano seco se disuelven
21,31 g (35,6 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es como se describe en el documento de patente DE
197.28.954 C1] así como 3,60 g (35,6 mmol) de trietilamina. Después
del enfriamiento a -15ºC hasta -20ºC de la
solución de reacción, se le añade gota a gota a esto con lentitud a
esta temperatura mediando agitación, una solución de 4,92 g (35,6
mmol) del éster isobutílico de ácido clorofórmico en 75 ml de
tetrahidrofurano seco, habiéndose de escoger la velocidad de la
adición gota a gota de tal manera que no se sobrepase una
temperatura interna de -10ºC. Después de un período de
tiempo de reacción de 15 minutos a -15ºC, se añade gota
a gota con lentitud a continuación una solución de 26,39 g (35,6
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 20b) y 3,60 g (35,6 mmol)
de trietilamina en 100 ml de tetrahidrofurano seco a
-20ºC. Después de un período de tiempo de reacción de una hora
-15ºC así como de dos horas a la temperatura ambiente,
la solución de reacción se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo remanente se recoge en 250 ml del éster
etílico de ácido acético y se lava dos veces, cada vez con 100 ml
de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio así como una vez con 200 ml de agua. Después de haber secado
la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se separa por filtración
con succión con respecto de la sal y el éster etílico de ácido
acético se elimina en vacío. El residuo oleoso remanente se purifica
en presencia de gel de sílice mediando utilización de una mezcla
del éster etílico de ácido acético y n-hexano
(1:10) como agente eluyente.
Rendimiento: 38,12 g (81,0% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 49,92 H 3,92 N 2,53 F 29,18 S 2,90 |
| Encontrado: | C 49,99 H 4,11 N 2,69 F 29,22 S 3,01 |
En 250 ml de metanol se disuelven 27,65 g (20,92
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 20c). Se añade a esto
luego la solución de 4,0 g (100,0 mmol) de hidróxido de sodio en 10
ml de agua destilada y se agita durante 3 horas a 50ºC. De acuerdo
con un control de la evolución de la reacción mediante cromatografía
en capa fina, la saponificación del éster metílico ya se ha
efectuado de una manera cuantitativa. Se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y el residuo remanente se recoge en 300 ml
del éster etílico de ácido acético, y la fase orgánica se extrae dos
veces, cada vez con 100 ml de una solución acuosa diluida de ácido
cítrico. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, se filtra
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo
obtenido se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano, cloroformo e
isopropanol 15:10:1). Se obtienen 24,31 g (88,9% del rendimiento
teórico) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro y
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 51,46 H 4,70 N 3,21 F 24,71 S 2,45 |
| Encontrado: | C 51,49 H 4,71 N 3,19 F 24,72 S 2,41 |
20,0 g (15,30 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 20d) se disuelven en una mezcla, que consta de 250 ml de
2-propanol y de 25 ml de agua, y se mezcla con 1,0 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10% sobre carbón activo). Se
hidrogena durante 12 horas a la temperatura ambiente y a una
presión de hidrógeno de una atmósfera. Se separa por filtración con
respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo se disuelve en 200 ml
de metanol y el producto de la reacción se lleva a la precipitación
por mezclamiento en total con 800 ml de dietil-éter. Después de la
filtración con succión del material sólido obtenido de esta manera,
éste se seca a 50ºC en vacío.
Rendimiento: 14,32 g (99,0% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 35,56 H 3,84 N 4,44 S 3,39 F 34,15 |
| Encontrado: | C 35,58 H 3,81 N 4,45 S 3,40 F 34,17 |
7,48 g [7,91 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 20e) se disuelven a 40ºC en 50 ml de dimetilsulfóxido y se
añaden a esto 1,00 g (8,70 mol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 20ºC y se añaden a
esto 1,795 g (8,7 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agita
durante una hora a 20ºC y a continuación durante 4 horas a 40ºC. A
continuación, se añade gota a gota a esta temperatura, en el
transcurso de 10 minutos, una solución de 4,53 g (7,91 mmol) del
complejo con gadolinio de
10-(2-hidroxi-3-aminopropil)-4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
[acerca de su preparación compárese el documento: WO 97/02051] en
20 ml de dimetilsulfóxido. Se agita durante una hora a 40ºC y luego
durante una noche a la temperatura ambiente. La suspensión así
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 9,71 g (81,7% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
3,97%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,16 H 4,16 N 7,45 F 21,48 Gd 10,46 S 2,13 |
| Encontrado: | C 35,17 H 4,20 N 7,42 F 21,49 Gd 10,48 S 2,09 |
5,23 g (8,0 mmol) del
5-(carboxi)pentil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
descrito en el Ejemplo 10c), 1,3 g (8,0 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol y 2,6 g (8,0 mmol) de
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU; Peboc Limited, Reino Unido) se disuelven en 75 ml de DMF y
se agitan durante 15 minutos. Esta solución se mezcla a
continuación con 5,16 ml (30 mmol) de
N-etil-diisopropilamina y con 5,93 g
(8,0 mmol) de la amina descrita en el Ejemplo 20b), y se agita
durante 1,5 días a la temperatura ambiente. Para realizar el
tratamiento, el disolvente se elimina hasta sequedad en vacío y el
residuo así obtenido se cromatografía a continuación en presencia
de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y
éster etílico de ácido acético 30:1; la realización de la
cromatografía se efectuó mediando utilización de un gradiente de
disolventes con aumento continuo de la proporción del éster etílico
de ácido acético).
Rendimiento: 9,70 g (88,0% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,29 H 4,97 N 3,05 F 23,43 S 2,33 |
| Encontrado: | C 52,33 H 4,95 N 3,12 F 23,50 S 2,30 |
En 150 ml de metanol se disuelven 9,0 g (12,40
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 21a). Se añade a esto
luego la solución de 2,48 g (62,0 mmol) de hidróxido de sodio en 15
ml de agua destilada y se agita durante 3 horas a 50ºC. De acuerdo
con un control de la evolución de la reacción mediante cromatografía
en capa fina, la saponificación del éster metílico ya se ha
efectuado de un modo cuantitativo después del período de tiempo de
reacción antes mencionado. Se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío, y el residuo remanente se recoge en 300 ml del
éster etílico de ácido acético y la fase orgánica se extrae dos
veces, cada vez con 100 ml de una solución acuosa diluida de ácido
cítrico. Después de la desecación sobre sulfato de sodio, se filtra
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo
obtenido se cromatografía presencia de gel de sílice (con el agente
eluyente: mezcla de n-hexano, cloroformo e
isopropanol 25:10:1). Se obtienen 15,88 g (93,9% del rendimiento
teórico) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro y
muy viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 51,95 H 4,88 N 3,08 F 23,67 S 2,35 |
| Encontrado: | C 51,99 H 4,91 N 3,09 F 23,70 S 2,33 |
13,0 g (9,52 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 21b) se disuelven en una mezcla que consta de 150 ml de
2-propanol y de 25 ml de agua, y se añade a esto 1,0
g del catalizador de paladio (Pd al 10% sobre carbón activo). Se
hidrogena durante 12 horas a una presión de hidrógeno de 1
atmósfera y a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con
respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo obtenido se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente
eluyente: mezcla de n-hexano, cloroformo e
isopropanol 15:10:1). Se obtienen 9,09 g (95,1% del rendimiento
teórico) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro y
muy viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,10 H 4,22 N 4,19 F 32,18 S 3,10 |
| Encontrado: | C 37,09 H 4,21 N 4,19 F 32,20 S 3,13 |
7,93 g (7,91 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 21c) se disuelven a 40ºC en 75 ml de dimetilsulfóxido, y se
mezclan con 1,00 g (8,70 mol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a la temperatura
ambiente y se añaden a esto en total 1,795 g (8,7 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una hora a 20ºC y a
continuación durante 4 horas a 40ºC. A esta solución del éster
activo del compuesto del título del Ejemplo 21c) se le añade gota a
gota a continuación a 40ºC, en el transcurso de 10 minutos, una
solución, que consta de 4,53 g (7,91 mmol) del complejo con
gadolinio de
10-(2-hidroxi-3-aminopropil)-4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanina
[acerca de su preparación compárese: el documento WO 97/02051], en
20 ml de dimetilsulfóxido. Se agita durante una hora a 40ºC y luego
durante una noche a la temperatura ambiente. La suspensión así
obtenida se mezcla a continuación con la cantidad suficiente de una
mezcla de acetona y 2-propanol (2:1) hasta la
precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se lava posteriormente con el
éster etílico de ácido acético, se seca, se recoge en agua, se
separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble
y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y se
purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular. El
material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 9,71 g (78,8% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
6,65%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,97 H 4,52 N 7,19 F 20,71 Gd 10,08 S 2,06 |
| Encontrado: | C 37,02 H 4,50 N 7,22 F 20,69 Gd 10,08 S 2,09 |
5,25 g (7,72 mmol) del éster
tetra-t.butílico de
1-(4-carboximetoxibencil)-EDTA
(bibliografía: patente, US 4622420) y 781 mg (7,72 mmol) de
trietilamina se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno. A
-15ºC se añade a esto gota a gota una solución de 1,16
g (8,5 mmol) del éster isobutílico de ácido clorofórmico en 10 ml de
cloruro de metilo en el transcurso de 5 minutos y se agita todavía
durante 20 minutos más a -15ºC. A continuación, la
solución se enfría a -25ºC y se añade gota a gota una
solución, que consta de 7,07 g (7,72 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 10e) y 2,12 g (21,0 mmol) de trietilamina, en 70 ml de
tetrahidrofurano en el transcurso de 30 minutos y a continuación se
agita posteriormente todavía durante 30 minutos a -15ºC
y seguidamente todavía durante una noche a la temperatura ambiente.
Para realizar el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío y
el residuo oleoso remanente se recoge en 250 ml de cloroformo. La
fase de cloroformo se extrae dos veces, cada vez con 100 ml de una
solución acuosa al 10% de cloruro de amonio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de cloruro de
metileno y etanol = 20:1).
Rendimiento: 9,60 g (79,0% del teórico) de un
aceite incoloro y muy viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 46,39 H 5,55 N 5,32 F 20,45 S 2,03 |
| Encontrado: | C 46,42 H 5,51 N 5,29 F 20,49 S 2,09 |
En 150 ml de metanol se disuelven 9,0 g (5,70
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 22a). Luego se añade a
esto la solución de 4,0 g (100,0 mmol) de hidróxido de sodio en 25
ml de agua destilada y se agita durante 6 horas a 60ºC. De acuerdo
con un control de la evolución de la reacción mediante cromatografía
en capa fina, la saponificación del éster
tetra-t.butílico ya se ha efectuado
cuantitativamente después del período de tiempo de reacción antes
mencionado. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y
el residuo remanente se recoge en caliente en 50 ml de
dimetilsulfóxido, y a continuación se mezcla con la cantidad
suficiente de una mezcla de acetona y éster etílico de ácido
acético (1:1) hasta la completa precipitación del compuesto del
título antes mencionado, el precipitado obtenido de esta manera se
filtra con succión, se lava posteriormente bien con éster etílico
de ácido acético, se seca, se recoge en agua, el valor del pH de la
solución del producto se ajusta a 3,5 mediante una solución 1 molar
de ácido clorhídrico, se separa por filtración con respecto de los
componentes insolubles posiblemente presentes, y el material
filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte: a 3.000 Da) y
se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular.
El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 6,76 g (87,6% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
3,30%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 39,89 H 4,09 N 6,20 F 23,84 S 2,37 |
| Encontrado: | C 39,92 H 4,15 N 6,22 F 23,92 S 2,29 |
3,0 g (2,22 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 22b) se disuelven a la temperatura de ebullición en 150 ml
de una mezcla de agua y etanol (3:1) y a 80ºC se mezclan en
porciones con 0,25 g (2,22 mmol) de carbonato de
manganeso-II. A continuación, la solución de
reacción obtenida de esta manera se hierve a reflujo durante 5
horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla
de disolventes se elimina totalmente en vacío y el residuo
remanente se disuelve en una mezcla de 200 ml de una mezcla de agua
destilada y n-butanol (1:1). Mediando enérgica
agitación se ajusta un valor del pH de 7,2 por mezclamiento con una
solución 1 N de hidróxido de sodio. Después de la total eliminación
del n-butanol el vacío, la fase acuosa remanente se
desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 3,19 g (99,0% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
5,08%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,23 H 3,54 F 22,25 Mn 3,78 N 5,79 Na 3,17 S 2,21 |
| Encontrado: | C 37,30 H 3,49 F 22,29 Mn 3,81 N 5,76 Na 3,19 S 2,18 |
Una solución agitada de 25,0 g (94,96 mmol) de
anhídrido de ácido
3-N-(benciloxicarbonil)-glutárico
[síntesis de acuerdo con: Hatanaka, Minoru; Yamamoto,
Yu-ichi; Nitta, Hajime; Ishimaru, Toshiyasu; TELEAY;
Tetrahedron Lett.; EN; 22; 39; 1981; 3883-3886;] en
150 ml de tetrahidrofurano absoluto se mezcla gota a gota mediando
agitación con una solución de 53,97 g (95,0 mmol) de
1-perfluorooctil-sulfonilpiperazina
en 150 ml de tetrahidrofurano, y la solución de reacción así
obtenida se hierve a reflujo durante 12 h. Después del enfriamiento
a la temperatura ambiente, se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo oleoso remanente se purifica en presencia
de gel de sílice mediando utilización de una mezcla de diclorometano
y 2-propanol (20:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 75,80 g (96,0% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite
incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 36,11 H 2,67 N 5,05 S 3,86 F 38,84 |
| Encontrado: | C 36,12 H 2,61 N 5,08 S 3,88 F 38,82 |
En 300 ml de etanol se disuelven 31,50 g (37,88
mmol) del compuesto preparado en 23b), se mezclan con 2,5 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan hasta la
recogida cuantitativa de hidrógeno a una presión de hidrógeno de 1
atmósfera. Se separa por filtración con succión con respecto del
catalizador, se lava posteriormente con etanol y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El compuesto del título se
obtiene como un aceite viscoso de color amarillo blancuzco.
Rendimiento: 25,22 g (95,5% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 29,28 H 2,31 N 6,03 S 4,06 F 46,31 |
| Encontrado: | C 29,32 H 2,29 N 6,08 S 4,08 F 46,28 |
21,52 g (18,96 mmol) de
1-carboximetiloxi-2,3,4,-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranósido
[su preparación es como se describe en el documento de patente DE
197.28.954 C1] se disuelven a la temperatura ambiente en 100 ml de
dimetilformamida absoluta y se mezclan a 0ºC con 2,56 g (22,2 mol)
de N-hidroxisuccinimida, seguidos por 4,55 g (22,2
mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Después de un período de tiempo
de reacción de 60 minutos a 0ºC y de 3 horas a 22ºC se separa por
filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble, y la
solución transparente, así obtenida, del éster activo del compuesto
del título antes mencionado, a 0ºC se añade gota a gota con lentitud
a una solución agitada de 13,22 g (18,96 mmol) del compuesto del
Ejemplo 23b), disueltos en 100 ml de dimetilformamida. Después de un
período de tiempo de reacción de 12 horas a la temperatura ambiente,
el disolvente se elimina en vacío y el residuo remanente se recoge
en 300 ml del éster etílico de ácido acético, se separa por
filtración con respecto de la urea y el material filtrado orgánico
se lava dos veces, cada vez con 100 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio así como una vez con
100 ml de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una vez con
200 ml de agua. Después de haber secado la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto
de la sal y el éster etílico de ácido acético se elimina en vacío.
El residuo oleoso remanente se purifica en presencia de gel de
sílice mediando utilización de una mezcla del éster etílico de
ácido acético y n-hexano (1:15) como agente
eluyente.
Rendimiento: 21,39 g (88,3% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 49,81 H 4,10 N 3,29 F 25,27 S 2,51 |
| Encontrado: | C 49,89 H 4,11 N 3,32 F 25,22 S 2,51 |
19,55 g (15,30 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 23c) se disuelven en unamezcla, que consta de 250 ml de
2-propanol y de 25 ml de agua, y se mezclan con
1,5 g de un catalizador de paladio (Pd al 10% sobre carbón activo).
Se hidrogena durante 12 horas a la temperatura ambiente y a una
presión de hidrógeno de una atmósfera. Se separa por filtración con
respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo se disuelve en 200 ml
de etanol y el producto de la reacción se lleva a precipitación por
mezclamiento en total con 800 ml de dietil-éter. Después de la
filtración con succión del material sólido obtenido de esta manera,
éste se seca en vacío a 40ºC.
Rendimiento: 17,49 g (97,5% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 32,73 H 3,08 N 4,58 S 3,49 F 35,20 |
| Encontrado: | C 32,68 H 3,15 N 4,55 S 3,50 F 35,17 |
14,43 g (15,84 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 23d) y 0,67 g de cloruro de litio anhidro (15,84 mmol) se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 100 ml de dimetilsulfóxido
absoluto y a esta temperatura se mezclan en total con 1,82 g (15,84
mmol) de N-hidroxisuccinimida y con una solución de
9,08 g (15,84 mmol) del complejo con gadolinio de
10-(2-hidroxi-3-aminopropil)-4,7,10-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanina
[acerca de su preparación compárese el documento: WO 97/02051], en
50 ml de dimetilsulfóxido. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 3,27 g
(15,84 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da), y en tal caso se purifica
al mismo tiempo con respecto de los posibles componentes de bajo
peso molecular todavía presentes. El material retenido se liofiliza
a continuación.
Rendimiento: 18,71 g (80,2% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
4,87%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,24 H 3,83 N 7,61 F 21,92 S 2,18 Gd 10,67 |
| Encontrado: | C 34,26 H 3,79 N 7,58 F 21,87 S 2,18 Gd 10,68 |
A una solución de 27,0 g (24,4 mmol) de la amina
secundaria preparada en el Ejemplo 15a), en una mezcla de 150 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de cloroformo, se le añaden a 0ºC y bajo
una atmósfera de nitrógeno 33,04 g (25,0 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 18c), disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se añaden a esto gota a gota en porciones a 0ºC en
total 18,0 g (36,6 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina]
y se deja en agitación a la temperatura ambiente durante una
noche. Se concentra a continuación hasta sequedad por evaporación en
vacío y el aceite remanente se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de n-hexano
e isopropanol 25:1). Se obtienen 45,87 g (78,0% del rendimiento
teórico, referido a la amina secundaria empleada) del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 59,30 H 5,39 F 13,40 N 4,65 S 1,33 |
| Encontrado: | C 59,32 H 5,37 F 13,37 N 4,70 S 1,34 |
En 250 ml de etanol se disuelven 24,1 g (10,0
mmol) del compuesto del título preparado en el Ejemplo 24a), y se
mezclan con 1,4 g del catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C). Se
hidrogena hasta la recogida cuantitativa de hidrógeno, luego se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente bien con etanol y se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El producto se obtiene como un aceite
coloreado de amarillento y extremadamente viscoso.
Rendimiento: 12,80 g (90,1% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 39,72 H 4,89 F 22,73 N 7,88 S 2,26 |
| Encontrado: | C 39,72 H 4,87 F 22,77 N 7,90 S 2,24 |
5,54 g [8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 24b)] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y cloruro de litio anhidro (0,37 g, 8,8 mmol), se
disuelven a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido absoluto mediando
agitación, y a esta temperatura se mezcla en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 5,68 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 24b), disueltos en 40 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión obtenida se
mezcla a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta
la total precipitación del compuesto del título antes mencionado,
el precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua,
se separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea
insoluble, y el material filtrado se desaliniza a través de una
membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a
3.000 Da) y se purifica con respecto de los componentes de bajo peso
molecular. El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 8,52 g (80,6% del teórico; referido
al componente diamínico empleado) como un material liofilizado
incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
6,09%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,61 H 4,76 N 9,53 F 12,21 Gd 11,89 S 1,12 |
| Encontrado: | C 38,57 H 4,82 N 9,52 F 12,21 Gd 11,93 S 1,15 |
A una solución de 27,0 g (24,4 mmol) de la amina
secundaria preparada en el Ejemplo 15a), en una mezcla de 150 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de cloroformo, se le añaden a 0ºC y bajo
una atmósfera de nitrógeno 35,80 g (25,0 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 17e), disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se añaden a 0ºC en total 18,0 g (36,6 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina]
en porciones y se deja en agitación durante una noche a la
temperatura ambiente. A continuación, se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y el aceite remanente se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 20:1). Se obtienen 49,48 g
(80,4% del rendimiento teórico, referido a la amina secundaria
empleada) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 60,47 H 5,79 F 12,80 N 4,44 S 1,27 |
| Encontrado: | C 60,52 H 5,77 F 12,77 N 4,50 S 1,30 |
En 250 ml de etanol se disuelven 25,2 g (10,0
mmol) del compuesto del título preparado en el Ejemplo 25a) y se
mezclan con 1,8 g del catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C). Se
hidrogena hasta la recogida cuantitativa de hidrógeno, luego se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente bien con etanol y se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El producto se obtiene como un aceite
coloreado de amarillento y extremadamente viscoso.
Rendimiento: 14,11 g (92,5% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 49,60 H 7,20 F 21,17 N 7,34 S 2,10 |
| Encontrado: | C 49,62 H 7,17 F 21,20 N 7,30 S 2,14 |
5,54 g [8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 25b)] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-zabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y cloruro de litio anhidro (0,37 g, 8,8 mmol), se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezcla en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 6,10 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 25b), disueltos en 40 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la
precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se
separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble
y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y
se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular.
El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 9,26 g (84,0% del teórico; referido
al componente diamínico empleado) como un material liofilizado
incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
5,89%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 40,52 H 5,16 N 9,15 F 11,72 Gd 11,41 S 1,16 |
| Encontrado: | C 40,57 H 5,20 N 9,12 F 11,69 Gd 11,43 S 1,18 |
19,02 g (50,0 mmol) de
\alpha-N-(benciloxicarbonil)-\varepsilon-N'-(terc.-butiloxicarbonil)-L-lisina
(obtenible comercialmente de la entidad Bachem) se disuelven en 150
ml de tetrahidrofurano absoluto. Se añaden a esto gota a gota a 0ºC
8,31 g (50,0 mmol) de carbonildiimidazol y 5,03 g (50,0 mmol) de
trietilamina, disueltos en 75 ml de tetrahidrofurano seco, y se deja
seguir agitando a esta temperatura durante 10 minutos. A
continuación se añade a esto gota a gota a 0ºC una solución de 48,42
g (50,0 mmol) de perfluorooctil-sulfonilpiperazina
y 5,03 g (50,0 mmol) de trietilamina en 250 ml de tetrahidrofurano
seco. Después de haber agitado durante una noche, el
tetrahidrofurano se elimina en vacío y el aceite remanente se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente
eluyente: mezcla de n-hexano e isopropanol 15:1). Se
obtienen 49,48 g (80,4% del rendimiento teórico, referido a la
amina secundaria empleada) del compuesto del título en forma de un
aceite incoloro.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 40,01 H 3,79 N 6,02 F 34,70 S 3,45 |
| Encontrado: | C 40,07 H 3,82 N 6,02 F 34,67 S 3,48 |
30,0 g (32,2 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 26a) se disuelven en 300 ml de isopropanol y se mezclan con
1,5 g del catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio al 20%
sobre carbón). Se hidrogena durante 10 horas a la temperatura
ambiente, realizándose, de acuerdo con un control de la evolución
de reacción mediante cromatografía en capa fina, que la separación
por hidrogenolisis del grupo protector benciloxicarbonilo después
del período de tiempo de reacción antes mencionado ya se ha
efectuado cuantitativamente. Se separa por filtración con respecto
del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El residuo remanente se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 25:1). Se obtienen 25,13 g
(98,0% del rendimiento teórico) del compuesto del título en forma de
un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 34,68 H 3,67 F 40,55 N 7,03 S 4,03 |
| Encontrado: | C 34,72 H 3,70 F 40,60 N 7,01 S 3,98 |
En 300 ml de tetrahidrofurano seco se disuelven
15,53 g (35,60 mmol) del ácido
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-\alpha-D-manopiranosil)-propiónico
(su preparación se efectúa de acuerdo con: J. Haensler y
colaboradores, Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S., y
Lee, Y.C (1973), Synthesis of
1-thio-aldosides [Síntesis de
1-tio-aldósidos]; Carbohydrate
Research 31, 339-346), así como 3,60 g (35,60 mmol)
de trietilamina. Después del enfriamiento de la solución de reacción
a -15ºC hasta -20ºC se añade gota a gota
con lentitud a esta temperatura, mediando agitación, una solución de
4,92 g (35,60 mmol) del éster isobutílico de ácido clorofórmico en
75 ml de tetrahidrofurano seco, habiendo de escogerse la velocidad
de la adición gota a gota de tal manera que no se sobrepase una
temperatura interna de -10ºC. Después de un período de
tiempo de reacción de 15 minutos a -15ºC, se añade gota
a gota con lentitud a continuación una solución de 28,35 g (35,60
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 22b) y 3,60 g (35,60
mmol) de trietilamina, en 200 ml de tetrahidrofurano seco a 20ºC.
Después de un período de tiempo de reacción de una hora a
-15ºC así como de dos horas a la temperatura ambiente,
la solución de reacción se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo remanente se recoge en 250 ml del éster
etílico de ácido acético y se lava dos veces, cada vez con 100 ml
de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio, así como una vez con 200 ml de agua. Después de la desecación
de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se separa por
filtración con succión con respecto de la sal, y el éster etílico
de ácido acético se elimina en vacío. El residuo oleoso remanente se
purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una
mezcla del éster etílico de ácido acético y
n-hexano (1:25) como agente eluyente.
Rendimiento: 34,21 g (79,1% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 39,54 H 4,23 N 4,61 F 26,58 S 5,28 |
| Encontrado: | C 39,49 H 4,21 N 4,59 F 26,52 S 5,31 |
29,93 g (24,64 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 26c) se suspenden en 400 ml de metanol absoluto y se
mezclan a 5ºC con una cantidad catalítica de metanolato de sodio.
Después de un período de tiempo de reacción de 3 h a la temperatura
ambiente, el control por cromatografía en capa fina (con el agente
eluyente: mezcla de cloroformo y metanol = 9:1) de la evolución de
la reacción indica una conversión ya cuantitativa. Con el fin de
efectuar el tratamiento, la solución de reacción, ahora
transparente, se neutraliza por mezclamiento con una resina
intercambiadora de cationes Amberlite® IR 120 (en la forma de
H^{+}), se filtra con succión con respecto de la intercambiadora y
el material filtrado metanólico así obtenido se elimina en vacío
hasta sequedad. El residuo amorfo obtenido se purifica por
cromatografía en presencia de gel de sílice mediando utilización de
una mezcla de 2-propanol, éster etílico de ácido
acético y n-hexano (1:1:15) como agente
eluyente.
Rendimiento: 23,42 g (90,8% del teórico) de un
aceite incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 36,72 H 4,14 N 5,35 F 30,85 S 6,13 |
| Encontrado: | C 36,69 H 4,11 N 5,35 F 30,82 S 6,11 |
20,93 g (20,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 26d) se disuelven a 0ºC mediando enérgica agitación en una
mezcla de 50 ml de ácido trifluoroacético y 100 ml de
diclorometano, y se agita a esta temperatura durante 10 minutos. A
continuación se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y
el residuo se recoge en 150 ml de agua. El valor del pH de esta
solución acuosa del producto se ajusta a 9,5 mediante la adición
gota a gota de una solución acuosa 2 molar de hidróxido de sodio. La
solución acuosa del producto se desaliniza a través de una membrana
para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte: a 3.000
Da) y en tal caso se purifica al mismo tiempo con respecto de los
posibles componentes de bajo peso molecular todavía presentes. El
material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 17,79 g (94,2% del teórico) de la
amina libre como un material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
3,09%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,26 H 3,73 N 5,92 F 34,12 S 6,77 |
| Encontrado: | C 34,26 H 3,79 N 5,88 F 34,07 S 6,80 |
5,54 g [8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 26e] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,37 g de cloruro de litio anhidro (8,8 mmol),
se disuelven mediando agitación a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezcla en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 3,78 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 26e), disueltos en 40 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la
total precipitación del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se recoge en agua, se separa por
filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble, y el
material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y se
purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular. El
material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 5,17 g (83,0% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
4,43%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,45 H 4,07 N 8,09 F 20,72 Gd 10,09 S 4,11 |
| Encontrado: | C 35,50 H 4,01 N 8,12 F 20,68 Gd 10,13 S 4,14 |
8,02 g (13,4 mmol) del compuesto del título
[1-carboximetiloxi-2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranósido],
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 46a), y 3,24 g (28,14 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, se disuelven en 100 ml de
dimetilformamida, y a 0ºC se mezclan en porciones en total con 5,80
g (28,14 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Se
sigue agitando durante 3 horas a esta temperatura. A la solución
del éster activo, preparada de esta manera, se le añade gota a gota
una solución enfriada a 0ºC de 11,13 g (13,4 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 1c), disueltos en 50 ml de dimetilformamida, y se
agita durante 2 horas a 0ºC así como durante 12 horas a la
temperatura ambiente. Para realizar el tratamiento, se separa por
filtración con respecto de la diciclohexilurea precipitada y el
disolvente se elimina a continuación hasta llegar a la sequedad. El
residuo obtenido de esta manera se cromatografía a continuación en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y etanol, 20:1; la realización de la cromatografía se
efectuó mediando utilización de un gradiente de disolventes con
aumento continuo del contenido de etanol).
Rendimiento: 12,67 g (67,0% del teórico) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro y muy
viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,77 H 4,50 N 3,97 F 22,89 S 2,27 |
| Encontrado: | C 52,75 H 4,61 N 3,98 F 22,94 S 2,26 |
En 100 ml de etanol se disuelven 11,52 g (8,17
mmol) del compuesto preparado en 27a), se mezclan con 0,5 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta
tanto que ya no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno. Se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente a fondo con etanol (tres veces, cada vez con
aproximadamente 40 ml) y se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El compuesto del título se obtiene como un aceite muy
viscoso e incoloro.
Rendimiento: 7,36 g (98,4% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 34,07 H 3,63 N 6,11 F 35,24 S 3,50 |
| Encontrado: | C 34,11 H 3,59 N 6,08 F 35,23 S 3,52 |
9,98 g [(15,84 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 27b)] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,67 g (15,84 mmol) de cloruro de litio anhidro,
se disuelven mediando agitación a 40ºC en 80 ml de dimetilsulfóxido
absoluto y a esta temperatura se mezcla en total con 1,82 g (15,84
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 7,25 g (7,19 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 27b), disueltos en 30 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 3,27 g (15,84 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la
precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se recoge en agua, se separa por
filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble y el
material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte: a 3.000 Da) y
se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular.
El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 9,11 g (83,0% del teórico) como un
material liofilizado incoloro. Contenido de H_{2}O (de acuerdo
con Karl-Fischer): 4,02%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,37 H 4,02 N 8,25 F 21,13 S 2,10 Gd 10,29 |
| Encontrado: | C 35,42 H 4,07 N 8,18 F 21,09 S 2,06 Gd 10,34 |
En 100 ml de etanol se disuelven 10,0 g (11,46
mmol) del compuesto preparado en 1b), se mezclan con 1,0 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%/C) y se hidrogenan hasta la
recogida cuantitativa de hidrógeno. Se separa por filtración con
succión con respecto del catalizador, se lava posteriormente con
etanol y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El
compuesto del título se obtiene como un aceite viscoso e
incoloro.
Rendimiento: 8,85 g (97,5% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 30,31 H 2,54 N 7,07 F 47,95 S 4,05 |
| Encontrado: | C 30,36 H 2,50 N 7,11 F 47,99 S 4,00 |
A una solución enfriada a 0ºC de 29,0 g (36,6
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 28a) y 4,05 g (40,26
mmol) de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida se le añade
gota a gota una solución de 27,51 g (36,6 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 17c) en 150 ml de dimetilformamida. Después de
haberse terminado la adición, se agita posteriormente todavía
durante una hora a 0ºC y luego durante una noche a la temperatura
ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recoge en 300 ml del éster etílico de ácido acético. Se
separa por filtración con respecto de los componentes insolubles y
el material filtrado se lava dos veces, cada vez con 100 ml de una
solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 25:1). Se obtienen 42,05 g
(80,4% del rendimiento teórico) del compuesto del título en forma
de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 50,42 H 4,51 N 7,96 F 26,59 S 2,24 |
| Encontrado: | C 50,38 H 4,50 N 7,91 F 26,62 S 2,20 |
En 150 ml de etanol se disuelven 20,0 g (14,0
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 28b). Se añade a esto
luego la solución de 2,8 g (70,0 mmol) de hidróxido de sodio en 25
ml de agua destilada y se agita durante 0,5 horas a 50ºC. De acuerdo
con el cromatograma en capa fina, la separación de los grupos
protectores ya se ha efectuado cuantitativamente en este momento.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se eliminan
los vestigios de agua mediante destilación conjunta en múltiples
veces con etanol. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de n-hexano
e isopropanol 20:1). Se obtienen 16,66 g (89,3% del rendimiento
teórico) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,25 H 4,91 N 4,20 F 24,22 S 2,41 |
| Encontrado: | C 52,30 H 4,90 N 4,18 F 24,22 S 2,38 |
En 150 ml de una mezcla 10:1 de etanol y agua se
disuelven 15,0 g (11,25 mmol) del compuesto preparado en 28c) y se
mezclan con 1,0 g del catalizador de Pearlman (Pd al 20%/C). A
continuación se hidrogena hasta la recogida cuantitativa de
hidrógeno a la temperatura ambiente y bajo una presión de hidrógeno
de una atmósfera. Se separa por filtración con succión con respecto
del catalizador, se lava posteriormente con una mezcla de etanol y
agua (10:1) y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
El compuesto del título se obtiene como un aceite viscoso e
incoloro.
Rendimiento: 10,77 g (98,4% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,04 H 4,25 N 5,76 F 33,20 S 3,30 |
| Encontrado: | C 37,06 H 4,20 N 5,81 F 33,19 S 3,30 |
5,54 g [(8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 28d)] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,37 g (8,8 mmol) de cloruro de litio anhidro,
se disuelven mediando agitación a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto, y a esta temperatura se mezcla en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 3,89 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 28d), disueltos en 60 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la
precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el
precipitado se filtra con succión, se recoge en agua, se separa por
filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble y el
material filtrado se desaliniza a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte: a 3.000 Da) y
se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular.
El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 4,81 g (75,9% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
8,98%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 37,15 H 4,39 N 7,96 F 20,38 Gd 9,92 S 2,02 |
| Encontrado: | C 37,27 H 4,40 N 8,02 F 20,31 Gd 10,00 S 1,98 |
A una solución de 27,0 g (24,4 mmol) de la amina
secundaria preparada en el Ejemplo 15a), en una mezcla de 150 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de cloroformo, se le añaden a 0ºC y bajo
una atmósfera de nitrógeno 35,80 g (25,0 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 17e), disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se añaden en porciones a esto a 0ºC en total 18,0 g
(36,6 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina]
y se deja en agitación a la temperatura ambiente durante una
noche. A continuación, se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío y el aceite remanente se cromatografía en presencia de gel
de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
n-hexano e isopropanol 20:1). Se obtienen 32,11 g
(78,0% del rendimiento teórico, referido a la amina secundaria
empleada) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 54,09 H 4,72 F 19,14 N 4,98 S 1,90 |
| Encontrado: | C 54,12 H 4,77 F 19,17 N 5,03 S 1,90 |
En 250 ml de etanol se disuelven 30,0 g (17,77
mmol) del compuesto del título preparado en el Ejemplo 29a) y se
mezclan con 3,0 g del catalizador de Pearlman (Pd al 20% /, C). Se
hidrogena hasta la recogida cuantitativa de hidrógeno, luego se
separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se
lava posteriormente bien con etanol y se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El producto se obtiene como un aceite
coloreado de amarillento y extremadamente viscoso.
Rendimiento: 17,89 g (95,1% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 36,30 H 4,09 F 30,50 N 7,94 S 3,03 |
| Encontrado: | C 36,26 H 4,12 F 30,46 N 7,90 S 3,04 |
5,54 g [8,8 mmol; 4,4 equivalentes molares del
complejo con Gd del Ejemplo 29b)] del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,37 g (8,8 mmol) de cloruro de litio anhidro, se
disuelven mediando agitación a 40ºC en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto y a esta temperatura se mezcla en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 2,11 g (2,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 29b), disueltos en 25 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida y
se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. La suspensión
obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de
acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes
mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la
diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a
través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte: a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 3,29 g (72,2% del teórico; referido
al componente diamínico empleado) como un material liofilizado
incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
5,99%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 36,84 H 4,37 N 9,82 F 14,15 Gd 19,63 S 1,40 |
| Encontrado: | C 36,87 H 4,40 N 9,82 F 14,09 Gd 19,59 S 1,38 |
En 500 ml de acetonitrilo seco se disuelven 21,42
g (39,61 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-manopiranosa
(su preparación se efectúa de acuerdo con: F. Kong y colaboradores,
J. Carbohydr. Chem.; 16; 6; 1997; 877-890). Después
del enfriamiento de la solución de reacción a 5ºC se añade a esto
gota a gota lentamente, a esta temperatura mediando agitación, una
solución de 13,23 g (59,52 mmol) del éster trimetilsilílico de
ácido trifluorometano-sulfónico en 30 ml de
acetonitrilo, seguida por una solución de 20,06 g (79,21 mmol) del
éster etílico de
N-benciloxicarbonil-L-serina
(obtenible comercialmente de la entidad Bachem) en 50 ml de
acetonitrilo, habiendo de escogerse la velocidad de la adición gota
a gota de tal manera que no se sobrepase una temperatura interna de
10ºC. Después de un período de tiempo de reacción de 15 horas a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo remanente se recoge
en 250 ml del éster etílico de ácido acético y se lava dos veces,
cada vez con 100 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, así como una vez con
200 ml de agua. Después de la desecación de la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto
de la sal y el éster etílico de ácido acético se elimina en vacío.
El residuo oleoso remanente se purifica en presencia de gel de
sílice mediando utilización de una mezcla del éster etílico de ácido
acético y n-hexano (1:5) como agente eluyente.
Rendimiento: 23,60 g (76,8% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado como un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 71,21 H 6,37 N 1,81 |
| Encontrado: | C 71,19 H 6,41 N 1,79 |
En una mezcla que consta de 20 ml de metanol, 20
ml de agua y 50 ml de tetrahidrofurano, se disuelven 10,0 g (12,90
mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 30a). Luego se añaden a
esto a la temperatura ambiente 0,47 g (19,35 mmol) de hidróxido de
litio, disueltos en 25 ml de agua destilada, y a continuación se
agita durante 6 horas a 60ºC. De acuerdo con un control de la
evolución de la reacción mediante cromatografía en capa fina (con
el agente eluyente: mezcla de cloruro de metileno y metanol 10:1),
la saponificación del éster etílico del Ejemplo 30a) se ha efectuado
ya de una manera cuantitativa después del período de tiempo de
reacción antes mencionado. Con el fin de efectuar el tratamiento,
la solución del producto se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y el residuo remanente se recoge en caliente en
250 ml del éster etílico de ácido acético (a aproximadamente 60ºC).
A continuación, la fase de éster etílico de ácido acético, así
obtenida, se lava dos veces, cada vez con 50 ml de una solución
acuosa al 15% de ácido clorhídrico, así como una vez con 100 ml de
agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de n-hexano y éster etílico
de ácido acético 5:1). Se obtienen 8,40 g (85,7% del rendimiento
teórico) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 70,94 H 6,22 N 1,84 |
| Encontrado: | C 70,97 H 6,30 N 1,78 |
A 13,86 g (24,40 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033), disueltos en
una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de cloroformo, se
les añaden gota a gota a 0ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno
20,57 g (27,0 mmol) del ácido carboxílico preparado de acuerdo con
el Ejemplo 30b), disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se añaden a esto en porciones a 0ºC en total 18,0 g
(36,60 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina],
y se deja en agitación a la temperatura ambiente durante una
noche. Con el fin de efectuar el tratamiento, la solución de
reacción se concentra por evaporación en vacío y el aceite
extremadamente viscoso, remanente, se cromatografía en presencia de
gel de sílice mediando utilización de una mezcla de
n-hexano e isopropanol (15:1) como sistema
eluyente. Se obtienen 17,0 g (79,6% del rendimiento teórico,
referido a la amina primaria empleada) del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro y viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 51,53 H 4,23 N 3,15 F 25,65 S 2,41 |
| Encontrado: | C 51,48 H 4,27 N 3,10 F 25,71 S 2,35 |
En 200 ml de etanol se disuelven 15,0 g (11,41
mmol) del compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 30c) y se
mezclan con 1,5 g del catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C). A
continuación, la solución de reacción se hidrogena a la temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), hasta tanto que
no se pueda observar ninguna recogida de hidrógeno (aproximadamente
8 horas). Con el fin de efectuar el tratamiento, se separa por
filtración con succión con respecto del catalizador, se lava
posteriormente a fondo con etanol (dos veces, cada vez con
aproximadamente 100 ml) y el material filtrado etanólico, que
contiene el producto, se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El compuesto del título se obtiene como un aceite muy
viscoso e incoloro.
Rendimiento: 8,79 g (94,0% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 30,78 H 3,20 N 5,13 F 39,41 S 3,91 |
| Encontrado: | C 30,87 H 3,14 N 5,19 F 39,50 S 3,88 |
Una suspensión agitada de 5,7 g [9,06 mmol;
correspondientes a 1,5 equivalentes molares con respecto del
compuesto del título empleado (amina primaria) del Ejemplo 30d)]
del complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), en 75 ml de dimetilsulfóxido absoluto, se mezcla a
70ºC con 0,68 g (15,9 mmol) de cloruro de litio. Después de haber
agitado durante 30 minutos a 70ºC, la solución de reacción, ahora
transparente, se mezcla en porciones en total con 1,83 g (15,9
mmol) de N-hidroxisuccinimida, y la mezcla de
reacción se mantiene a 70ºC todavía durante 1 hora. Después del
enfriamiento a 10ºC de la solución de reacción, se mezcla con 4,52 g
(23,85 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y la solución de reacción
se agita todavía durante 1 hora más a 0ºC, seguido por 12 horas a
22ºC. La solución así obtenida del éster de
N-hidroxisuccinimida del complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
se mezcla seguidamente a 22ºC, gota a gota, con una solución de 4,94
g (6,03 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 30d) en 15 ml de
dimetilsulfóxido absoluto, y se sigue agitando a la temperatura
ambiente durante otras 12 horas más. Para realizar el tratamiento,
la solución de reacción se incorpora gota a gota lentamente a 22ºC
en una mezcla de disolventes, que consta de 250 ml de acetona y 250
ml de 2-propanol, habiéndose depositado el
compuesto del título después de 12 horas a 10ºC de modo total como
un aceite ligeramente coloreado de amarillento. Se separa
cuidadosamente por decantación con respecto de la mezcla
sobrenadante de eluyentes y el producto oleoso se recoge en 200 ml
de agua destilada, pasando éste totalmente a disolución, de manera
tal que se obtiene una solución acuosa ligeramente coloreada de
amarillento del compuesto del título antes mencionado. A
continuación, la solución acuosa del producto se filtra
primeramente a través de un filtro de membrana y después de ello,
con el fin de efectuar la desalinización y la separación de
componentes de bajo peso molecular, se ultrafiltra tres veces a
través de una membrana para ultrafiltración YM3 (AMICON®: corte: a
3.000 Da). El material retenido así obtenido se liofiliza a
continuación.
Rendimiento: 8,63 g (80,2% del teórico, referido
al compuesto del título empleado del Ejemplo 30d) como un material
liofilizado incoloro que tiene un contenido de agua de 7,65%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 33,57 H 3,80 N 7,83 F 22,57 Gd 10,99 S 2,24 |
| Encontrado: | C 33,57 H 3,76 N 7,82 F 22,63 Gd 11,06 S 2,18 |
A una solución agitada de 4,98 g (6,0 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c) en 40 ml de dimetilsulfóxido
absoluto se le añade gota a gota a la temperatura ambiente una
solución de 13,3 g (37,2 mmol) de
O-\beta-D-galactopiranosil(1\rightarrow4)-D-glucono-1,5-lactona
[lactobionolactona; su preparación se realiza de acuerdo con: (a)
Williams, T.J.; Plessas, N.R., Goldstein, I.J., Carbohydr. Res.
1978, 67, Cl. (b) Kobayashi, K.; Sumitomo, H.; Ina, Y. Polym. J.
1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda, y Ayako Kosaka,
Bioconjugate Chem. 1995, 6, 131-134] en 40 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. La solución de reacción, obtenida de
esta manera, se agita a continuación durante 14 horas a 40ºC. Para
realizar el tratamiento se mezcla a la temperatura ambiente con 500
ml de 2-propanol absoluto y el precipitado incoloro
resultante se filtra con succión mediante una frita G4 y se lava
posteriormente bien en total con 250 ml de
2-propanol absoluto. El material sólido así
obtenido se disuelve seguidamente en 300 ml de agua destilada y se
ultrafilta en total tres veces a través de una membrana para
ultrafiltración YM3 (AMICON®: corte: a 3.000 Da). Mediante el
proceso de ultrafiltración, realizado tres veces, se separan tanto
los excesos de lactobionolactona como también los componentes de
bajo peso molecular, posiblemente presentes todavía, del producto
deseado. El residuo remanente en la membrana de ultrafiltración se
disuelve a continuación totalmente en 300 ml de agua destilada y se
liofiliza.
Rendimiento: 6,51 g (92,7% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de agua: 10,03%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 38,98 H 4,05 N 4,79 F 27,58 S 2,74 |
| Encontrado: | C 39,04 H 4,09 N 4,82 F 27,61 S 2,71 |
En 100 ml de etanol se disuelven 5,0 g (4,27
mmol) del compuesto preparado en 31a), se mezclan con 0,5 g del
catalizador de Pearlman (Pd al 20%, C) y se hidrogenan hasta la
recogida cuantitativa de hidrógeno a una presión de hidrógeno de 1
atmósfera. Se separa por filtración con succión con respecto del
catalizador, se lava posteriormente con etanol y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El compuesto del título se
obtiene como un aceite incoloro y viscoso.
Rendimiento: 4,36 g (98,5% del teórico).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 34,76 H 3,99 N 5,40 F 31,51 S 3,09 |
| Encontrado: | C 34,78 H 4,04 N 5,34 F 31,51 S 3,15 |
5,54 g [8,8 mmol; 2,2 equivalentes molares,
referidos al componente amínico empleado del Ejemplo 31b)] del
complejo con Gd del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se ha descrito en la solicitud de patente DE 197.28.954 C1 en
el Ejemplo 31h), y 0,37 g (8,8 mmol) de cloruro de litio anhidro,
sedisuelven a 40ºC mediando agitación en 60 ml de dimetilsulfóxido
absoluto y a esta temperatura se mezclan en total con 1,01 g (8,8
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 3,85 g (4,0 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 31b), disueltos en 60 ml de
dimetilsulfóxido absoluto. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, la solución de reacción se mezcla con 1,82 g (8,8 mmol)
de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante
12 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se mezcla
a continuación con una cantidad suficiente de una mezcla (1:1) de
acetona y 2-propanol, hasta la precipitación total
del compuesto del título antes mencionado, y el precipitado se
filtra con succión. El precipitado así obtenido se recoge a
continuación en 300 ml de agua y se separa por filtración con
respecto de la diciclohexilurea insoluble. El material filtrado se
ultrafiltra tres veces a través de una membrana para ultrafiltración
AMICON® YM-3 (corte: a 3.000 Da). Por medio del
proceso de ultrafiltración, llevado a cabo tres veces, se separan
del producto deseado tanto los excesos del complejo de Gd como
también los componentes de bajo peso molecular que posiblemente
están todavía presentes. El residuo remanente en la membrana para
ultrafiltración se disuelve a continuación totalmente en 500 ml de
agua destilada y se liofiliza.
Rendimiento: 4,64 g (70,4% del teórico) como un
material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
10,08%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,70 H 4,22 N 7,65 F 19,59 Gd 9,54 S 1,95 |
| Encontrado: | C 35,77 H 4,17 N 7,71 F 19,61 Gd 9,60 S 1,99 |
A una solución de 100,0 g (120,4 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c) en 500 ml de tetrahidrofurano
seco se le añade gota a gota a 50ºC una solución de 21,45 g (120,4
mol) de 5-gluconolactona en 50 ml de
tetrahidrofurano. Se agita durante 3 horas a 60ºC y a continuación
durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío, y el residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y etanol = 20:1).
Rendimiento: 98,37 g (82% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 38,10 H 3,70 F 32,02 N 5,55 S 3,18 |
| Encontrado: | C 38,22 H 3,79 F 32,02 N 5,42 S 3,29 |
100,9 g (100,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 32a) se disuelven en 2.000 ml de etanol y se añaden a esto
10,0 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena
durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se separa por filtración
con respecto del catalizador, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 87,46 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 32,96 H 3,57 N 6,41 S 3,67 F 36,93 |
| Encontrado: | C 32,91 H 3,72 N 6,34 S 3,50 F 36,78 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol)
de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (con el agente eluyente
RP-18: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 75,9 g (91,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28 |
| Encontrado: | C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14 |
A una solución de 100,0 g (120,4 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c) y 12,18 g (120,4 mmol) de
trietilamina en 500 ml de tetrahidrofurano, se le añade gota a gota
a 50ºC una solución de 21,45 g (120,4 mol) de
5-gluconolactona en 50 ml de tetrahidrofurano. Se
agita durante 3 horas a 60ºC y a continuación durante una noche a
la temperatura ambiente. Luego se añaden a esto 400 ml de una
solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se agita durante 5
minutos a la temperatura ambiente, se mezcla con cloruro de sodio,
la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice.
(Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano
y etanol = 20:1).
Rendimiento: 100,97 g (82% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 37,58 H 3,45 F 31,58 N 5,48 S 3,14 |
| Encontrado: | C 37,72 H 3,59 F 31,72 N 5,42 S 3,29 |
100,9 g (100,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 32a) se disuelven en 2.000 ml de etanol y se añaden a esto
10,0 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena
durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se separa por filtración
con respecto del catalizador, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 87,46 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 32,96 H 3,57 N 6,41 S 3,67 F 36,93 |
| Encontrado: | C 32,91 H 3,72 N 6,34 S 3,50 F 36,78 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol)
de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 75,9 g (91,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28 |
| Encontrado: | C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14 |
En las condiciones del Ejemplo 1f) se reemplazó
manosa por glucosa o bien por galactosa.
A una solución de 100,0 g (120,4 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c), 72,1 g (120,4 mol) de
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa
y 13,86 g (120,4 mol) de N-hidroxisuccinimida,
disueltos en 500 ml de dimetilformamida, se les añaden a 0ºC 41,27
g (200,0 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se
agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la
urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento: 136,1 g (87% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47 |
| Encontrado: | C 57,48 H 5,04 N 4,20 F 24,69 S 2,38 |
130,0 g (100,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 34a) se disuelven en 2.000 ml de etanol y se añaden a esto
10,0 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a
la temperatura ambiente durante 12 horas. Se separa por filtración
con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 91,7 g (cuantitativo) de un material
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24 |
| Encontrado: | C 33,92 H 3,71 N 6,02 S 3,42 F 35,33 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 34b), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 400
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18, agente eluyente: un gradiente de mezclas de
agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 75,9 g (91,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28 |
| Encontrado: | C 35,26 H 4,18 N 8,14 S 2,158 F 21,01 Gd 10,13 |
A una solución de 50,0 g (60,2 mol) del compuesto
del título del Ejemplo 1c), 36,05 g (60,2 mmol) de
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4,6-tetra-O-bencil-galactopiranosa
y 6,93 g (60,2 mmol) de N-hidroxisuccinimida,
disueltos en 500 ml de dimetilformamida, se les añaden a 0ºC 20,64
g (100,0 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se
agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la
urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento: 68,1 g (87% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47 |
| Encontrado: | C 57,47 H 5,05 N 4,19 F 24,72 S 2,29 |
65,0 g (50,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 35a) se disuelven en 1.000 ml de etanol y se añaden a esto
5,0 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena
durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se separa por filtración
con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 45,85 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24 |
| Encontrado: | C 33,93 H 3,74 N 6,01 S 3,39 F 35,05 |
50,0 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 35b), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetil-
sulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El material sólido precipitado se separa por filtración y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de RP-18, agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetoni-
trilo).
sulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El material sólido precipitado se separa por filtración y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de RP-18, agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetoni-
trilo).
Rendimiento: 37,95 g (91,0% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28 |
| Encontrado: | C 35,22 H 4,17 N 8,18 S 2,19 F 20,91 Gd 10,12 |
100 g (421,5 mmol) del mono-éster bencílico de
ácido L-glutámico se disuelven en una mezcla de
1.000 ml del éster etílico de ácido trifluoroacético y 500 ml de
etanol, y se agitan durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se cristaliza
a partir del diisopropil-éter.
Rendimiento: 140,47 g (96% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 50,46 H 4,23 F 17,10 N 4,20 |
| Encontrado: | C 51,35 H 4,18 F 17,03 N 4,28 |
A una solución de 24,9 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 36a, 2x g (24,08 mmol) de
N-metilglucamina y 2,77 g (24,08 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de
dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3
horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento: 109,40 g (89% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 51,43 H 5,51 F 13,56 N 6,66 |
| Encontrado: | C 51,22 H 5,41 F 13,40 N 6,75 |
77,33 g (15,15 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 36b se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden 3 g de un
catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío.
Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un material
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 40,01 H 5,19 F 17,26 N 8,48 |
| Encontrado: | C 39,84 H 5,13 F 17,09 N 8,68 |
A 10,96 g (33,2 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 36c y 18,87 g (33,2 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina,
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033), en 80 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico),
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 28,67 g (92% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 39,61 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54 |
| Encontrado: | C 39,68 H 2,74 F 35,81 N 6,13 S 3,40 |
A una solución de 28,36 g (30,22 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 36d) en 200 ml de etanol se
introduce amoníaco gaseoso durante una hora a 0ºC. A continuación
se agita durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se extrae por agitación con agua. El
material sólido se separa por filtración y se seca en vacío
(50ºC).
Rendimiento: 24,19 g (95% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 41,12 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54 |
| Encontrado: | C 41,15 H 2,83 F 35,78 N 6,28 S 3,71 |
20,43 g (24,25 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 36e, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de
litio y 15,27 g (24,25 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de
sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente
de mezcla de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 28,45 g (79% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,41 H 3,83 F 23,13 N 9,03 S 2,30 Gd 11,26 |
| Encontrado: | C 34,34 H 3,98 F 23,29 N 9,19 S 2,15 Gd 11,07 |
A una solución de 100,0 g (120,4 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c), 73,77 g (120,4 mol) del éster
bencílico de ácido
1-O-\alpha-D-carboximetil-2,3,4-tris-O-bencil-glucurónico
y 13,86 g (120,4 mol) de
N-hidroxi-succinimida, disueltos en
500 ml de dimetilformamida, se les añaden a 0ºC 41,27 g (200,0 mmol)
de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3
horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento: 147,58 g (86% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 52,25 H 4,31 N 3,93 F 22,66 S 2,45 |
| Encontrado: | C 52,38 H 4,17 N 4,12 F 22,78 S 2,39 |
142,52 g (100,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 37a) se disuelven en 2.000 ml de etanol y se añaden a
esto 10,0 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se
hidrogena durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se separa por
filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 93,06 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 33,56 H 3,36 N 6,02 S 3,45 F 34,71 |
| Encontrado: | C 33,31 H 3,42 N 6,04 S 3,40 F 35,51 |
50,76 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 37b), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol)
de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18 con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 75,14,9 g (88% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 34,53 H 3,80 N 8,05 Na 1,47 S 2,05 F 20,63 Gd 10,05 |
| Encontrado: | C 34,38 H 3,95 N 8,19 Na 1,63 S 2,15 F 20,83 Gd 10,14 |
31,82,0 g (113,5 mmol) de
6-N-benciloxicarbonil)-L-lisina
y 66,42 g (113,5 mmol) de ácido
2-(N-etil-N-perfluorooctil-sulfonil)-aminoacético
(preparado de acuerdo con el documento DE 19603033) en 300 ml de
tetrahidrofurano, se añaden a esto a 0ºC 49,46 g (200,0 mmol) de
EEDQ (éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico)
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 55,79 g (58% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 36,85 H 3,09 N 4,96 F 38,11 S 3,78 |
| Encontrado: | C 36,85 H 3,19 N 4,87 F 38,28 S 3,95 |
A una solución de 51,02 g (60,2 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 38a), 11,75 g (60,2 mol) de
N-metil-glucamina y 6,93 g (60,2
mol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 250 ml
de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 20,64 g (100,0 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita a 0ºC durante
3 horas y a continuación a la temperatura ambiente durante una
noche. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice. (Con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento: 53,05 g (86% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 38,68 H 4,03 N 5,47 F 31,52 S 3,13 |
| Encontrado: | C 38,49 H 4,17 N 5,32 F 31,70 S 3,29 |
102,48 g (100,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 38b) se disuelven en 2.000 ml de etanol y se añaden a
esto 10,0 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se
hidrogena durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se separa por
filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 89,06 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 33,72 H 3,96 N 6,29 S 3,60 F 36,26 |
| Encontrado: | C 33,91 H 3,82 N 6,14 S 3,47 F 36,31 |
48,58 g (54,55 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 38c), 6,28 g (54,55 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 4,62 g (109,0 mol) de cloruro
de litio y 34,35 g (54,55 mol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(carboxi-3-aza-4-oxo-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 400 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,88 g (81,8 mol)
de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. El
material sólido precipitado se separa por filtración y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18 con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 73,27 g (89,4% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 8,6%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado: | C 35,18 H 4,23 N 4,23 S 2,13 F 21,50 Gd 10,47 |
| Encontrado: | C 35,28 H 4,15 N 4,19 S 2,18 F 21,33 Gd 10,61 |
Después de una aplicación por vía intravenosa de
225 \mumol de gadolinio total/kg de peso corporal (KGW) del
compuesto del título del Ejemplo 1 en ratas (cría consanguínea Cop,
con un carcinoma de próstata implantado i.m. (por vía intramuscular)
12 días antes, Dunning R3327 MAT-Lu) se determinó a
los 10 minutos, a las 1 y 24 horas después de la aplicación del
contenido de metal en diferentes órganos, en el tumor así como en
los nudos linfáticos (agrupados como nudos linfáticos mesenteriales
y periféricos) (media ponderada \forall desviación típica, n =
3).
| \hskip0,3cm * | 58 ml de sangre/kg de peso corporal |
| \hskip0,3cm ** | solamente una parte alícuota de tejido del músculo de la pata inferior derecha |
| \hskip0,3cm *** | suma de órganos a los 10 y 60 min p.i. sin el resto del cuerpo |
| \hskip0,3cm **** | el resto del cuerpo contiene también sangre restante NL = nudo linfático |
Las reproducciones de la Figura 1 muestran unas
fotografías por MR de nudos linfáticos ilíacos antes del contraste,
así como hasta 24 h después de una aplicación por vía intravenosa
de 200 \mumol de Gd/kg de KGW del compuesto del título del Ejemplo
1 a conejos con un tumor VX2 implantado por vía i.m. Las
fotografías por eco en gradiente, ponderadas en T_{1} (1,5 T;
secuencia: intervalo de MP; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms, \alpha 15º)
explican el fuerte aumento de la señal en el tejido sano de un nudo
linfático. Las zonas sin aumento de señal dentro de los nudos
linfáticos se diagnosticaron como metástasis y se confirmaron
histológicamente como tales (por tinción H/E de las secciones de
nudos linfáticos). En momentos posteriores (24 h) después de una
aplicación del agente de contraste se pudo observar por el
contrario, sorprendentemente, una inversión de las señales. El
aumento de las señales en el tejido sano de nudo linfático estaba
reducido, al contrario de lo cual la metástasis tenía ahora un
manifiesto aumento de las señales.
De manera sorprendente, ya inmediatamente después
de la aplicación se pudo observar una intensificación manifiesta
del tumor primario (especialmente de la periferia). En momentos
posteriores (24 h p.i.) esta intensificación se propaga también en
dirección al centro del tumor.
Las reproducciones en la Figura 2 muestran
fotografías en MR del corazón (in vivo y post mortem)
a las 24 h después de una aplicación por vía intravenosa de 100
\mumol de Gd/kg de KGW del compuesto del título del Ejemplo 1 a
ratas con un infarto cardíaco inducido agudamente. Las fotografías
por eco de espín, ponderadas en T_{1} (1,5 T; TR: 400 ms, TE: 6
ms; NA: 4; matriz: 128*128; espesor de capa 2,5 mm), explican el
fuerte aumento de las señales en la zona infartada. La inducción
con éxito de un infarto de miocardio agudo fue confirmada mediante
tinción con NBT.
Claims (22)
1. Complejos que contienen perfluoroalquilo con
radicales de azúcares de la fórmula general I
(I)(K)_{l} ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R
- representa un radical de monosacárido enlazado a través de la posición 1-OH o bien 1-SH, con 5 ó 6 átomos de carbono, sus desoxi- o tio-azúcares,
- R_{f}
- es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo metálico de la fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a iones de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83, con la condición de que por lo menos dos de los R^{1} han de representar equivalentes a iones de metales
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo,
-CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3} y
-CH_{2}OCH_{3} y
- U
- representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega,
- \quad
- un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-,
- \quad
- -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega o un grupo alquileno de C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno,
- \quad
- por 1 a 3 grupos -NHCO-, por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}-COOH,
- \quad
- representando \omega el sitio de unión a -CO-,
o
\newpage
de la fórmula general III
en la que R^{1} tiene el
significado antes
mencionado,
R^{4} representa hidrógeno o un
equivalente a iones de metales, mencionado para R^{1}
y
U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
significando \omega el sitio de unión a
-CO-
o de la fórmula general IV
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados antes
mencionados
o de la fórmula general V A ó V B
en la que R^{1} tiene los
significados antes
mencionados,
o de la fórmula general VI
en la que R^{1} tiene el
significado antes
mencionado,
o de la fórmula general VII
en la que R^{1} tiene el
significado antes mencionado
y
U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
significando \omega el sitio de unión a
-CO-
o de la fórmula general VIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el
significado antes
mencionado,
y los grupos de ácidos libres eventualmente
presentes en el radical K se pueden presentar eventualmente en
forma de sales con bases orgánicas y/o inorgánicas o con
aminoácidos o amidas de aminoácidos,
- G
- para el caso de que K signifique los complejos metálicos II hasta VII, representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre los siguientes radicales a) hasta j) y
- G
- para el caso de que K signifique el complejo metálico VIII, representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre k) o l),
significando \alpha el sitio de
unión de G al complejo K, siendo \beta el sitio de unión de G al
radical Y y representando \gamma el sitio de unión de G al radical
Z
- Y
- significa -CH_{2}-, \delta-(CH_{2})_{n}CO-\beta (siendo n = 1-5), \delta-CH_{2}-CHOH-CO-\beta o \delta-CH(CHOH-CH_{2}OH)-CHOH-CHOH-CO-\beta, representando\delta el sitio de unión con el radical de azúcar R y siendo \beta el sitio de unión con el radical G
- Z
- representa
\gamma-COCH_{2}-N(C_{2}H_{5})-SO_{2}-\varepsilon,
\gamma-COCH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-SO_{2}-\varepsilon
o
\gamma-NHCH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-\varepsilon
- \quad
- representando \gamma el sitio de unión de Z al radical G y \varepsilon el sitio de unión de Z al radical perfluorado R_{f}
y
l, m independientemente uno de
otro, significan los números enteros 1 ó
2
y
- p
- significa los números enteros de 1 a 4.
2. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque el equivalente a
iones de metales R^{1} es un elemento con los números atómicos
21-29, 39, 42, 44 ó 57-83.
3. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque el equivalente a
iones de metales R^{1} es un elemento con los números atómicos
27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62,
64, 70, 75 y 77.
4. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R representa un radical de monosacárido con 5 a 6
átomos de C o su compuesto desoxi, de modo preferido glucosa,
manosa o galactosa.
5. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
K representa un complejo metálico de la fórmula
general II.
6. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizados porque
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro,
significan hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4}.
7. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
E en la fórmula -C_{n}F_{2n}E
significa un átomo de flúor.
8. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque
G en la fórmula general I representa el radical
de lisina (a) o (b).
9. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque
Z en la fórmula general I significa
representando \gamma el sitio de
unión de Z con el radical G y significando \varepsilon el sitio
de unión de Z con el radical perfluorado
R_{f}.
10. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque
Y en la fórmula general I significa
\delta-CH_{2}CO-\beta,
representando \delta el sitio de unión con el radical de azúcar R
y representando \beta el sitio de unión con el radical G.
11. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque
U en el complejo metálico K significa
-CH_{2}- o
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
representando \omega el sitio de unión con -CO-.
12. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste
destinados a su aplicación en el diagnóstico por NMR y por rayos
X.
13. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 12, para la preparación de agentes de
contraste destinados a la representación en imágenes de infartos y
necrosis.
14. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 3, para la preparación de agentes de contraste
destinados a su aplicación en el diagnóstico radiológico y en la
terapia radiológica.
15. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste
para la linfografía destinados al diagnóstico de modificaciones del
sistema linfático.
16. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste
para su aplicación en la linfografía indirecta.
17. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste
para la aplicación en la linfografía por vía i.v.
18. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste
destinados a la representación del espacio vasal.
19. Utilización de complejos metálicos de acuerdo
con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste
destinados a la representación de tumores en imágenes.
20. Agentes farmacéuticos que contienen por lo
menos un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 11, eventualmente con los aditivos usuales en
la galénica.
21. Procedimiento para la preparación de
complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales de azúcares
de la fórmula general I
(I)(K)_{l} ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}con K en el significado de un
complejo metálico de las fórmulas generales II hasta VII de acuerdo
con la reivindicación 1, con G en el significado de a) hasta j) de
acuerdo con la reivindicación 1, y con Y, Z, R, R_{f}, m, p y l en
el significado de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado porque
de manera de por sí conocida, un ácido
carboxílico de la fórmula general IIa
\newpage
en la que R^{5} significa un
equivalente a iones de metales con los números atómicos
21-29, 31-33, 37-39,
42-44, 49 ó 57-83 o significa un
grupo protector de carboxilo, y R^{2}, R^{3} y U tienen los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IIIa
en la que R^{4}, R^{5} y
U^{1} tienen los significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IVa
en la que R^{5} y R^{2} tienen
los significados
mencionados
o un ácido carboxílico de la fórmula general Va o
Vb
en la que R^{5} tiene el
significado
mencionado
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIa
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} tiene el
significado
mencionado
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIIa
en la que R^{5} y U^{1} tienen
los significados
mencionados,
en una forma eventualmente
activada, se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
IX
(IX)H ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}en la que G, R, R_{f}, Y, Z, m y
p tienen los significados antes indicados en la reivindicación, en
una reacción de acoplamiento y eventualmente una subsiguiente
separación de grupos protectores eventualmente presentes, para dar
un complejo metálico de la fórmula general
I,
o
cuando R^{5} tiene el significado de un grupo
protector, después de haber separado estos grupos protectores, se
hace reaccionar en una etapa consecutiva, de una manera de por sí
conocida, con por lo menos un óxido metálico o una sal metálica de
un elemento con los números atómicos 21-29,
31-33, 37-39, 42-44,
49 ó 57-83, y a continuación, caso de que se desee,
se sustituyen átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente
presentes, por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, de
aminoácidos o amidas de aminoácidos.
22. Procedimiento para la preparación de
complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales de azúcares
de la fórmula general I
(I)(K)_{l} ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}con K en el significado de un
complejo metálico de la fórmula general VIII de acuerdo con la
reivindicación 1, con G en el significado k) o l) de acuerdo con la
reivindicación 1, y con Y, Z, R, R_{f}, m, p, l en el significado
de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado porque
de manera de por sí conocida, una amina de la
fórmula general VIIIa
en la que R^{5} significa un
equivalente a iones de metales con los números atómicos
21-29,31-33, 37-39,
42-44, 49 ó 57-83 o un grupo
protector de
carboxilo,
se hace reaccionar con un ácido carboxílico,
eventualmente activado, de la fórmula general X
(X)HO ---
\delm{G}{\delm{\para}{(Y --- R) _{p} }} --- (Z ---
R_{f})_{m}en la que G, R, R_{f}, Y, Z, m y
p tienen los significados indicados más arriba en la
reivindicación,
en una reacción de acoplamiento y eventualmente
una subsiguiente separación de grupos protectores eventualmente
presentes, para dar un complejo metálico de la fórmula general
I,
o
cuando R^{5} tiene el significado de un grupo
protector, después de haber separado estos grupos protectores, en
una etapa consecutiva se hace reaccionar, de una manera de por sí
conocida, con por lo menos un óxido metálico o una sal metálica de
un elemento con los números atómicos 21-29,
31-33, 37-39, 42-44,
49 ó 57-83 y a continuación, caso de que se desee,
se sustituyen átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente
presentes, por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, de
aminoácidos o amidas de aminoácidos.
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