CN1468234A - 包含全氟烷基和糖基的络合物、其制备方法和应用 - Google Patents

包含全氟烷基和糖基的络合物、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I包含全氟烷基和糖基的络合物：其中R代表通过1－OH位置或者1－SH位置连接的单糖或者寡糖基；Rf是全氟碳链，K是金属络合物，而Y和z是连接基团。根据本发明的化合物适合于静脉淋巴造影、肿瘤诊断以及梗塞和坏死的成像。

Description

包含全氟烷基和糖基的络合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及在权利要求书中表征的主题，即、通式I之包含全氟烷基和糖基的金属络合物、其制备方法以及在NMR诊断和X射线诊断、放射诊断和放射治疗、MRT淋巴造影中以及作为血池剂(blood-poolagent)的应用。根据本发明的化合物特别适合于静脉淋巴造影、肿瘤诊断以及梗塞和坏死的成像。
背景技术
在核磁共振中，元素氟是第二重要的，仅次于元素氢。
1、氟具有高灵敏度，为氢的83％。
2、氟仅有一个NMR活性同位素。
3、氟的共振频率类似于氢——氟和氢可用相同的系统测量。
4、氟在生理上是惰性的。
5、氟在生理物质中不存在(除牙以外)，并因此可相对于没有干扰信号的背景用作探测或者造影剂。
这些性质的作用是氟在以核磁共振为基础的诊断专利文献中占据很宽的范围：氟-19-成像、功能诊断、光谱学。
第4,639,364号美国专利(Mallinckrodt)因此建议使用三氟甲烷磺酰胺作为氟-19-成像用的造影剂：
CF3SO2NH2
CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH
德国专利DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)也涉及氟-19-成像，其中提议使用苯胺衍生物：
氟-19-成像是WO 93/07907(Mallinckrodt)的主题，其中苯基衍生物也作为造影剂：
结构更为简单的化合物也可用于氟-19-成像。因此，第4,586,511号美国专利(Children′s Hospital Medical Center)提到全氟辛基溴：CF3(CF2)7-Br。欧洲专利EP 307863(Air Products)提到全氟-15-冠-5-醚：
Figure A0181711000183
而第4,558,279号美国专利(University of Cincinnati，Children′s HospitalResearch Foundation)提到全氟化碳化合物，如全氟环壬烷或者全氟环辛烷，全氟化醚如全氟化四氢呋喃：
Figure A0181711000191
或者二醚如全氟丙二醇二醚：
Figure A0181711000192
在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中提到的化合物也可用于氟-19-成像，这些化合物例如是：其中R是以下基团：
Figure A0181711000194
其作为含氟基团具有全氟-1H，1H-新戊基。
第5,362,478号美国专利(VIVORX)指出其他结构类型具有更宽的诊断应用，其中氟化碳/聚合物壳组合可用于成像目的。提到了全氟壬烷和人血清白蛋白。另外，证明该组合对于使用氟原子作为局部温度测量以及测定部分氧压的探针是合适的。
第4,586,511号美国专利中还提到全氟碳类化合物还可用于氧测定。
在德国专利DE 4008179(Schering)中指出含氟的苯磺酰胺可用作pH探针：
Figure A0181711000201
对于NMR诊断，WO 94/05335和WO 94/22368(都是MolecularBiosystems)指出包含碘和氟原子的化合物也可用作对比增强剂：
Figure A0181711000202
氟-顺磁金属离子组合也可用于氟-19-成像，特别是开链络合物，在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中例如是：
Figure A0181711000203
在EP 292 306(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是：
Figure A0181711000211
R＝-CH2CF3，
Figure A0181711000212
Figure A0181711000213
对于环状化合物，在EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是：R＝
Figure A0181711000215
DE 4317588(Schering)指出氟原子-稀土金属组合也可用于NMR-光谱温度测量：
Figure A0181711000221
其中Ln是指稀土：La、Pr、Dy、Eu。
虽然在包含氟和碘元素的化合物中在两个核之间没有发生相互作用，但在包含氟和顺磁性中心(基团、金属离子)的化合物中的确发生强的相互作用，其表现为氟核的弛豫时间缩短。该作用的大小取决于金属离子之未成对电子的数量(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)，而且还取决于顺磁离子和19F原子之间的消除。
金属离子存在越多的未成对电子，而且它们与氟越接近，则氟核弛豫时间的缩短就越大。
弛豫时间的缩短随着距顺磁离子的距离而变化，该弛豫时间的缩短在所有含不均匀自旋数的核中都是明显的，因此在质子中也是如此，而钆化合物由此在核自旋断层X射线照相法(Magnevist、Prohance、Omniscan、Dotarem)中广泛用作造影剂。
但是在1H-MR成像(1H-MRI)中，测量质子的弛豫时间T1或T2并用于成像，即、主要是水的质子，而不是氟核的弛豫时间。弛豫时间缩短的定量量度是弛豫性(relaxivity)(L/mmol·s)。顺磁离子的络合物成功地用于缩短弛豫时间。在下表中示出了一些市售制剂的弛豫性：
    在水中的T1-弛豫性(L/mmol·s，39℃，0.47T)     在血浆中的T1-弛豫性(L/mmol·s，39℃，0.47T)
    MAGNEVIST     3.8     4.8
    DOTAREM     3.5     4.3
    OMNISCAN     3.8     4.4
    PRO HANCE     3.7     4.9
在这些化合物中，仅在质子和钆离子之间发生了相互作用。对于这些在水中的造影剂，由此观察到约4L/mmol·s的弛豫性。
因此，对于MR成像已成功地使用了用于氟-19-成像的氟化合物以及不含氟的化合物，前者中使用了氟核的缩短弛豫时间，而后者中则测量了水质子的弛豫时间。
在顺磁性造影剂中引入含全氟碳的基团，即、组合已知仅对氟成像化合物合适的性质，利用用于质子成像的化合物也足以令人惊奇地快速增加了与水质子有关的弛豫性。其现在已达到了10-50L/mmol·s的值，而与之相比，在上表中一些市售产品的值在3.5-3.8L/mmol·s之间。
由DE 196 03 033.1中已知包含全氟烷基的金属络合物。但是，这些化合物不能令人满意地用于所有应用中。因此，仍需要使恶性肿瘤、淋巴结以及坏死组织显影的造影剂。
恶性肿瘤成群地转移至区域淋巴结中，由此有可能还牵涉多个淋巴结站。因此，在约50-69％的恶性肿瘤患者中发现了淋巴结转移瘤(Elke，Lymphographie，In：Frommhold，Stender，Thurn(编辑)，临床和实际中的放射学诊断(Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis)，第IV卷，ThiemeVerlag Stuttgart，第7版，434-496，1984)。淋巴结之转移性侵害的诊断对于治疗和诊断恶性疾病是非常重要的。利用现代成像法(CT、US和MRI)，还不足以检测出恶性肿瘤的淋巴转移部位，这是因为在大多数情况下，仅使用淋巴结的大小作为诊断标准。因此，在未增大的淋巴结中的小转移瘤(＜2cm)不能与未被恶性肿瘤侵害的淋巴结增生区别(Steinkamp等人，声波照相术及核自旋断层X射线照相术：颈部反应性淋巴结增生和淋巴结转移瘤的区别诊断(Sonographie undKernspintomographie：Differential Diagnostik von reaktiverLymphknoten-vergroesserung und Lymphknotenmetastasen am Hals)，Radiol.Diagn.33：158，1992)。
如果具有转移瘤侵害的淋巴结和增生淋巴结能够用特定的造影剂区分，将是非常令人希望的。
已知直接X射线淋巴照相术(在已准备好的淋巴管中注射油性造影剂悬浮液)是一种侵入性方法，其并不经常使用，而且仅可使小的淋巴引流站(drainage station)显影。
荧光标记的葡聚糖也可在动物试验中经验性地使用，能够在间隙给药后观察淋巴引流。所有通常在间隙/皮内给药后用于使淋巴轨迹和淋巴结显影的标记物具有以下共同点：它们是具有颗粒性质的物质(“颗粒”，如乳液和毫微晶体悬浮液)或者是大的聚合物(参见上述WO 90/14846)。但是，由于它们不具有局部以及全身性的相容性，而且它们的淋巴通路小，上述制剂证明对于非直接淋巴照相术仍然是不适合的。
因为使淋巴结显影对于在癌症患者中早期检测转移瘤侵害是重中之重，所以仍非常需要淋巴结特异性的造影剂制剂，用于诊断淋巴系统的相应变化。
最高可能的造影剂浓度和高的稳定性，与诊断相关性的、在几个淋巴站中具有最均匀可能淋巴浓度一样，也是令人希望的。由于快速而且完全排泄出造影剂，在整个机体中的负担应保持较低。如果在给药造影剂后的几小时内，尽可能早地快速启动，对于放射学实践也是重要的。良好的相容性是必须的。
大部分是由于该原因，希望得到淋巴特异性的造影剂，该造影剂在诊断期间能够使原发性肿瘤以及可能的淋巴转移显影。
医学中另一个重要的领域是检测、定位并监测坏死或梗塞。因此，心肌梗塞不是一个静止不变的过程，而是一个动态的过程，其持续较长的时间(数周至数月)。该疾病的发展大约分为三个阶段，但这三个阶段之间并没有严格的区分。第一阶段，心肌梗塞的发展，其包括梗塞后的24小时，在此期间，由心内膜下至心肌的破坏象冲击波(波前现象)一样发展。第二阶段，早已存在梗塞，包括如同治愈过程发生的纤维形成(纤维化)区域的稳定。第三阶段，愈合的梗塞，在所有被破坏的组织被纤维疤痕组织替换后开始。在此期间，发生广泛的修复过程。
到目前为止，尚不知任何精确且可靠的方法能够在活着的患者中诊断出心肌梗塞的当前阶段。为评估心肌梗塞，知道梗塞中丢失的组织有多大比例以及丢失发生点是特别重要的，这是因为治疗类型取决于该知识。
梗塞不仅发生在心肌，也可在其他组织中发生，特别是在脑中。
虽然梗塞可在某些程度上治愈，但在坏死-局部组织死亡中，仅可防止或者至少降低对残留组织和器官的有害后遗症。坏死有多种方式发展：创伤、化学品、氧缺乏或者由于辐射。与梗塞的情况相同，有关坏死的范围以及类型的知识对于进一步的医学治疗是非常重要的。
因此，以前已有人试图在非侵入性过程中使用造影剂来提高梗塞及坏死的定位，例如用闪烁法或者核自旋断层扫描法。文献中有许多报道都报告了使用卟啉对坏死组织进行显影。但是，所达到的结果却是相互矛盾的图片。因此，Winkelman和Hoyes在Nature，200，903(1967)中描述了锰-5，10，15，20-四(4-磺酸苯基)-卟啉(TPPS)选择性地累积在肿瘤的坏死部分中。
然而，Lyon等人(Magn.Res.Med.4，24(1987))观察到锰-TPPS分散在身体中，特别是在肾、肝、肿瘤、以及小部分的肌肉中。在此情况下，有利的是在肿瘤中的浓度仅在第4天以及仅在作者将剂量由0.12mmol/kg增加至0.2mmol/kg后达到其峰值。因此，作者称TPPS在肿瘤中是非特异性的吸收。Bockhurst等人在Acta Neurochir 60，347(1994，同上)也报道MnTPPS选择性地结合肿瘤细胞。
Foster等人(J.Nucl.Med.26，756(1985))发现111In-5，10，15，20-四(4-N-甲基-吡啶鎓)-卟啉(TMPyP)没有累积在坏死部分中，而是累积在活边缘层中。由以上可以推导，卟啉-组织相互作用是存在的，而且是明显的，但并不是必要的。
在Circulation第90卷第4号部分2第1468页，摘要2512(1994)中，Ni等人报道他们用锰-四苯基-卟啉(Mn-TPP)和钆-间卟啉(Gd-MP)使梗塞区域显影。在国际专利申请WO95/31219中，在梗塞及坏死显影中使用了上述两种物质。作者Marchal和Ni写到(见实施例3)，对于化合物Gd-MP，梗塞-肾的金属含量高，类似于非梗塞器官中的含量，但是在梗塞组织中比心肌高9倍(实施例1)。令人惊奇的是，对于梗塞患者MRI中的信号强度比与2.10或2.19情况中的健康组织相比更高。其他的金属卟啉描述在德国专利申请DE19835082(ScheringAG)中。
卟啉趋于蓄积在皮肤中，这导致光致敏作用。致敏作用可持续数天，甚至数周。这在使用卟啉作为诊断试剂时是不期望的副作用。另外，卟啉的治疗指数非常低，这是因为例如对于Mn-TPPS，仅在剂量为0.2mmol/kg时才起作用，而LD50却已接近0.5mmol/kg。
用于坏死及梗塞显影且不衍生于卟啉骨架的造影剂描述在DE19744003(Schering AG)、DE19744004(Schering AG)以及WO99/17809(EIPX)中。但是到目前为止，在坏死及梗塞显影中仍没有令人满意的化合物。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供可特别用于MRT-淋巴系造影、以及肿瘤诊断及坏死和梗塞显影的造影剂。
本发明的目的是由以下通式I之包含全氟烷基和糖基的络合物实现的：
Figure A0181711000271
其中R代表通过1-OH位置或者1-SH位置连接的单糖或者寡糖基；Rf是全氟直链或支链碳链，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、
溴、碘或氢原子，而n代表4-30的数；K代表通式II的金属络合物：
Figure A0181711000272
其中R1代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、
49或57-83的金属离子等价物，其条件是：至少两个R1代表
金属离子等价物，R2和R3相互独立地代表氢原子、C1-C7烷基、苄基、苯基、-CH2OH
或-CH2-OCH3，而且
U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亚苯基、
    -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、
    -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任选插有一个
    或者多个氧原子、1-3个-NHCO-基团或者1-3个-CONH-
    基团和/或被1-3个-(CH2)0-5COOH基团取代的C1-12亚烷
    基或者C7-12-C6H4O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式III的金属络合物：
Figure A0181711000281
其中
R1与以上定义相同，R4代表氢原子或者R1中提到的金属离子等价
  物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-
  结合的部位，或者通式IV的金属络合物：
Figure A0181711000282
其中R1和R2与以上定义相同，或者VA或VB的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，或者通式VI的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，或者通式VII的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，
U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式VIII的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，在基团K中，任选存在的游离酸基团可任选地以有机和/或无机碱或氨基
酸或氨基酰胺的盐的形式存在，G在K代表金属络合物II-VII时代表在至少三个位置处官能化并选自
于以下基团a)-j)的基团：
Figure A0181711000302
Figure A0181711000311
Figure A0181711000321
Figure A0181711000331
以及G在K为金属络合物VIII时代表在至少三个位置处官能化并选自于以下
(k)或(l)的基团： 其中α代表G与络合物K连接的部位，β是G与基团R的连接部位，
而γ代表G与Z连接的部位，Y代表-CH2-、δ-(CH2)nCO-β(其中n＝1-5)、δ-CH2-CHOH-CO-β
或者δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β
，其中δ代表与糖基R连接的部位，而β是与基团G连接的部位；Z代表以下基团：
      γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε，
      γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε，
Figure A0181711000343
或者γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε，
     其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代
         基团Rf的连接部位，l和m相互独立地是1或2的整数；p代表1-4的整数。
如果根据本发明的化合物用于NMR诊断中，信号传递基团的金属离子必须是順磁性的。这些金属特别是原子数为21-29、42、44和58-70的元素的二价或三价离子。合适的离子例如是铬(III)离子、铁(II)离子、钴(II)离子、镍(II)离子、铜(II)离子、镨(III)离子、钕(III)离子、钐(III)离子和镱(III)离子。因为特别强的磁矩，钆(III)、忒(terbium)(III)、鏑(III)、钬(III)、铒(III)、铁(III)、和锰(II)离子是特别优选的。
当本发明的化合物用于核医学(放射诊断和放射治疗)时，金属离子必须是放射活性的。例如，原子数为27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射性同位素是合适的。优选锝、镓、铟、铼、和钇。
如果本发明的化合物用于X射线诊断，金属离子优选衍生于更高原子数的元素，以实现足够的X射线吸收。发现包含原子数为25、26和39以及57-83的元素的金属离子的生理相容性络合物盐的诊断剂适合于该目的。
优选锰(II)、铁(II)、铁(III)、镨(III)、钕(III)、钐(III)、钆(III)、镱(III)和铋(III)离子，特别优选鏑(III)离子和钇(III)离子。
任选存在于R1上的酸性氢原子，例如未被中心离子取代的氢原子，可任选地完全或者部分被无机和/或有机碱或者氨基酸或者氨基酸酰胺的阳离子置换。
合适的无机阳离子例如是锂离子、钾离子、钙离子，特别是钠离子。合适的有机碱阳离子是伯胺、仲胺或者叔胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺，特别是N-甲基葡糖胺。合适的氨基酸阳离子例如是赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸，以及酸性或者中性氨基酸的酰胺。
特别优选的通式I化合物是具有通式II之大环化合物K者。
金属络合物K中的基团U优选代表-CH2-或C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表与-CO-的连接部位。
通式II之大环化合物中的烷基R2和R3可以是直链或支链的，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。R2和R3相互独立地优选为氢或者C1-4烷基。
在特别优选的实施方案中，R2代表甲基，而R3代表氢。
通式II之大环化合物K中的苄基或苯基R2或R3也可在环中被取代。
通式I中的基团R代表通过1-OH位置或者1-SH位置连接的单糖或者寡糖基团或者硫代糖基，在此方面，也可以是包含氢原子替代一个或者多个OH基团的脱氧糖。在本发明的优选实施方案中，R代表具有5或6个碳原子的单糖基，优选葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿拉伯糖或者木糖或者它们的脱氧糖，例如6-脱氧半乳糖(果糖)或6-脱氧甘露糖(鼠李糖)或者它们的硫代糖，其中葡萄糖、甘露糖和半乳糖是特别优选的。
在根据本发明的通式I化合物中，还优选其中Rf代表-CnF2n+1的化合物。优选n为4-15的数。特别优选的基团是-C4F9、-C6F13、-C8F17、-C12F25和-C14F29以及在实施例中提到的化合物的基团。
通式I中在至少三个位置被官能化的基团代表“骨架”，在本发明的优选实施方案中为赖氨酸基团(a)或(b)。
Y和Z代表通式I中表示的连接基团，其中优选相互独立地，Z是以下基团：
Figure A0181711000361
而Y是δ-CH2CO-β。
可根据本领域已知的方法由以下羧酸制备通式I之包含全氟烷基和糖基的络合物：
Figure A0181711000362
其中K代表通式II-VII的金属络合物，G代表通式(a)-(j)，而Y、
Z、R、Rf、l、m和p如上所定义，通式IIa的羧酸：
Figure A0181711000371
其中
R5代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、
    49或57-83的金属离子等价物或羧基保护基，
R2、R3和U与上述定义相同，或者通式IIIa的羧酸：
Figure A0181711000372
其中R4、R5和U1与上述定义相同，或者通式IVa的羧酸：
其中R5和R2与以上定义相同，或者Va或Vb的羧酸：
Figure A0181711000382
其中R5与以上定义相同，或者通式VIa的羧酸：
其中R5与以上定义相同，或者通式VIIa的羧酸：
其中R5和U1与上述定义相同，在任选活化形式下与通式IX的胺在偶联反应中进行反应：
Figure A0181711000392
其中G代表通式(a)-(j)，R、Rf、Y、Z、m和p与上述定义相同，然后任选断裂任选存在的保护基，形成通式I的金属络合物，或者
如果R5代表保护基，则可在按照本领域已知的方法于随后的步骤中断裂这些保护基后与至少一种原子数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，然后如果需要，任选存在的酸性氢原子可被无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。
其中K代表通式VIII的金属络合物而G代表通式(k)或(1)的本发明通式I的化合物是按照本领域已知的方法使通式VIIIa的胺：
Figure A0181711000393
其中R5代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、
49或57-83的金属离子等价物或羧基保护基，与通式X任选活化的羧酸在偶联反应中进行反应：
Figure A0181711000401
其中G代表通式(k)或(l)，R、Rf、Y、Z、m和p与上述定义相同，然后任选断裂任选存在的保护基，形成通式I的金属络合物，或者
如果R5代表保护基，则可在按照本领域已知的方法于随后的步骤中断裂这些保护基后与至少一种原子数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，然后如果需要，任选存在的酸性氢原子可被无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。
所用的通式IIa-VIIa的羧酸既可以是已知的化合物，也可根据实施例中描述的方法制备。因此，通式IIa的羧酸可根据DE196 52 386来制备。通式IIIa的羧酸可按照与该申请之实施例4类似的方法来制备。通式Iva的羧酸也可根据DE 197 28 945制备。
通式VA化合物的前体是N3-(2，3-二氧代吗啉基乙基)-N6-(乙氧基羰基甲基)-3，6-二氮杂-辛烷二酸，该化合物描述在EP263059中。
通式VB的化合物衍生于异构体二亚乙基三胺五乙酸，其通过中心N原子上的乙酸进行结合。该DTPA描述在DE195 07 819和DE195 08 058中。
通式VI的化合物衍生于N-(羧甲基)-N-[2-(2，6-二氧代-4-吗啉基)-乙基]-甘氨酸，该化合物的制备描述在J.Am.Oil.Chem.Soc.(1982)，59(2)，104-107中。
通式VII的化物衍生于1-(4-羧基甲氧基苄基)-亚乙基二胺四乙酸，后者的制备描述在美国专利4,622,420中。
通式IX的胺以及通式X的羧酸的制备详细地描述在本申请的实施例中，而且可按照类似于实施例中描述的方法来制备。通式VIIIa的胺是已知的起始化合物。
用作起始物的全苄基化糖酸可类似于以下文献中的方法制备：Lockhoff，Angew.Chem.1998，110，No.24，p.3634等页。因此，全苄基-葡萄糖的1-O-乙酸是通过三氯乙酰胺分2个步骤制备的：在THF中与羟基乙酸乙酯、BF3催化剂反应，然后在甲醇/THF中用氢氧化钠进行皂化。
在更为有利的方法中，用作起始物的全苄基化糖酸也可如下制备：全苄基化的1-OH糖溶解在与水不混溶的有机溶剂中，然后在碱或者任选相转移催化剂存在下与通式XI的烷基化试剂反应：
               Nu-L-COO-Sg       (XI)其中Nu亲核离去基团，L是-(CH2)n-(其中n＝1-5)、-CH2-CHOH-、-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-，而Sg代表保护基。作为亲核离去基团，在通式XI的烷基化试剂中例如可以包含以下基团：-Cl、-Br、-I、OTs、-OMs、-OSO2CF3、-OSO2C4F9或者-SO2C8F17。
保护基是常规的酸保护基。这些保护基对于本领域技术人员是已知的(参见：有机合成中的保护基，第2版，T.Greene和P.G.Wuts，JohnWiley&Sons Inc.，New York 1991)。
根据本发明的反应可在0-50℃、优选0℃-室温的温度下进行。反应时间为10分钟-24小时，优选20分钟-12小时。
碱以固体形式添加，优选为细粉末的形式，或者以10-70％、优选30-50％溶液的形式添加。氢氧化钠和氢氧化钾优选作为碱。
作为与水不混溶的有机溶剂，在根据本发明的烷基化反应中例如可以使用甲苯、苯、CF3-苯、己烷、环己烷、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、MTB或者它们的混合物。
作为相转移催化剂，在根据本发明的方法中可以使用季铵盐或者鏻盐或者其他冠醚，如[15]-冠-5或[18]-冠-6。在阳离子上具有4个相同或者不同的烃基的季铵盐是优选合适的，所述烃基例如选自于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或者异丁基。在阳离子处的烃基必须足够大，以确保烷基化剂在有机溶剂中的良好溶解度。根据本发明，优选使用N(丁基)4 +-Cl-、N(丁基)4 +-HSO4 -，但特别优选N(甲基)4 +-Cl-。
已经表明，根据本发明的金属络合物特别适合于NMR诊断和X射线诊断，但也可用于放射诊断和放射治疗中。因此，本发明的目的还在于根据本发明包含全氟烷基和糖基的金属络合物在制备用于NMR诊断和X射线诊断、特别是淋巴造影、肿瘤诊断、以及梗塞显影和坏死显影的造影剂中的应用。根据本发明的化合物特别适合于间隙淋巴造影以及静脉淋巴造影。另外，它们也可用于血管空间的显影(血池剂)。
本发明的目的还在于提供包括至少一种根据本发明的生理相容性化合物以及任选在药剂学中常规使用的添加剂的药物组合物。
本发明化合物的特征在于具有非常好的全身相容性以及在三个连续的淋巴结站中更高的淋巴结浓度(这对于i.v.淋巴系造影术尤其有利)。因此它们尤其适合用于MRT淋巴造影术中
根据本发明的化合物还非常适合于检测和定位血管疾病，这是因为它们在给药后仅分散在血管内的空间中。借助于核自旋断层照相法，根据本发明的化合物还可区分具有良好血液供应的组织和血液供应差的组织，并因此诊断局部缺血。当使用根据本发明的造影剂时，由于贫血，也可使梗塞组织与周围健康或者缺血组织区分开来。如果这一点例如能够区别心肌梗塞和心肌缺血，将是特别重要的。
与以前用作血池剂的大分子化合物如Gd-DTPA-聚赖氨酸相比，根据本发明的化合物还显示出更高的T1-驰豫性，由此其特征在于NMR显影时信号强度增加。因为它们在血液空间中具有更长的停留时间，本发明的化合物还可以相对较小的剂量给药(例如≤50μmol的Gd/l体重)。但是，根据本发明的化合物更为快速且完全地从身体内消除。
根据本发明的化合物还表现出在血管渗透性高的区域如肿瘤中蓄积，这使得对组织灌注成为可能，提供了测量组织中血液体积的可能性，选择性地缩短了驰豫时间或者血液密度，并能够肉眼观察血管的渗透性。在使用细胞外造影剂如Gd-DTPA(Magnevist)时不能得到此等生理学数据。这些因素提升了它们在核自旋断层扫描和计算机X射线断层扫描术的现代显影法中的应用：特别是诊断恶性肿瘤，细胞生长繁殖抑制、抗炎或者血管舒张治疗中的早期治疗控制，低灌注区域(如在心肌中)的早期检测，血管疾病的血管造影术，以及不育或感染炎症的检测和诊断。
制备根据本发明的药物组合物是按照本领域已知的方法进行的，其中根据本发明的络合物以及任选添加的药剂学中常规使用的添加剂，悬浮或者溶解在含水介质中，然后任选对悬浮液或溶液进行灭菌。合适的添加剂例如是生理无害的缓冲剂(如三甲胺)、配位剂的添加剂(如二亚乙基三胺五乙酸)或者弱的络合物或者相应于根据本发明的金属络合物的Ca络合物，或者如果需要添加电解质如氯化钠，或者如果需要添加抗氧剂如抗坏血酸。
如果根据本发明的药物在水或者生理盐水溶液中的悬浮液或溶液是用于肠道或者非胃肠道给药或其他目的，它们可与一种或多种药剂学上常规使用的辅剂(例如甲基纤维素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性剂(如卵磷脂、Tween、Myrj)和/或用于口味校正的调味剂(如精油)混合。
基本上无需分离络合物就可制得根据本发明的药物组合物。在任何情况下，在螯合时需要特别小心，以使根据本发明的络合物基本上没有未络合的毒性金属离子。
这可例如借助颜色指示剂例如二甲苯酚橙通过制备过程中的对照滴定来确保。因此，本发明还涉及制备络合物及其盐的方法。最后还需纯制经分离的络合物。
在体内给药根据本发明的药物时，后者可与合适的载体如血清或生理盐水溶液以及其他的蛋白如人血清白蛋白(HAS)一起给药。
根据本发明的药物通常是经由非胃肠道途径给药，优选i.v.途径给药。它们也可通过血管内或间隙/皮内途径给药，这取决于待研究的身体血管或组织。
根据本发明的药物组合物优选包含0.1μmol-2mol/l的络合物，剂量通常为0.0001-5mmol/kg。
根据本发明的药物组合物符合作为核自旋断层扫描用造影剂的适用性的诸多要求。在口服或者非胃肠道给药后，它们特别适合于通过增强相互强度来增强借助核自旋断层扫描得到的影像的信息值。它们还具有高的有效性和良好的相容性，前者对于身体内负荷尽可能最小量的外来物质是必须的，而后者对于保持研究的非侵入性则是必须的。
根据本发明的药物具有良好的水溶性和低渗透压，这使得制备高浓度的溶液成为可能，也使循环系统的体积负担保持在合理的范围内，并抵消体液的稀释作用。另外，根据本发明的药物不仅在体外表现出高的稳定性，而且在体内也必须出令人吃惊的高稳定性，使得本身毒性但结合在络合物上的离子在新的造影剂完全排出的时间内仅极低量地释放和交换。
通常情况下，根据本发明的药物在用作NMR诊断剂时的给药剂量为0.0001-5mmol/kg，优选为0.005-0.5mmol/kg。
根据本发明的络合物也可有利地体内NMR分光镜检法的易感剂(suscetibility reagent)和位移剂(shift reagent)。
基于它们有利的放射活性性质、以及包含其中的络合物的良好稳定性，根据本发明的药物组合物还适合用作放射诊断剂。此等应用及相应的剂量具体描述于例如以下文献中：Radiotracers for Medical Application，CRC Press，Boca Raton，Florida。
根据本发明的化合物及药物组合物也可用于正电子发射断层扫描术中，其中使用正电子发射同位素，例如43Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga和86Y(Heiss，W.D.；Phelps，M.E.；Positron Emission Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1983)。
根据本发明的化合物还足以令人惊奇地可用于在没有血脑屏障的区域中区分恶性和良性肿瘤。
根据本发明的造影剂还可在静脉给药后用于缺氧导致的毛细血管完整性变化(包括“急性毛细管孔和缺氧损伤后正常内皮完整性的修复)的定量测定。
组织学研究证实了区域性微管的高渗透性。
根据本发明的造影剂因此还可用于异常毛细管渗透性的显影。
本发明化合物的特征还在于它们可由身体中完全消除，并因此具有良好的耐受性。
因为根据本发明的物质蓄积在恶性肿瘤(不在健康组织中扩散，但肿瘤血管的渗透性高)中，因此它们还可支持恶性肿瘤的放射治疗。放射治疗与放射诊断的区别在于所用同位素的量及种类不同。放射治疗的目的是用高能量但作用范围尽可能小的短波辐射破坏肿瘤细胞。为此目的，所用络合物中包含的金属(如铁或钆)的相互作用与电离辐射(如X射线)或者中子射线一起使用。通过该作用，金属络合物定位的部位(如恶性肿瘤)处的局部辐射剂量显著增加。为在恶性组织中产生相同的辐射，在使用本发明的金属络合物时，可大大降低对健康组织的辐射，并由此避免对患者的副作用。根据本发明的金属络合物结合物因此还适合用作恶性肿瘤放射治疗中的放射增感物质(例如使用Mossbauer效应或者在中子捕捉治疗中)。合适的β发射离子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。合适的短半衰期的α发射离子例如是211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中优选212Bi。合适的发射光子和放射电子的离子是158Gd，其可由157Gd通过质子捕捉来得到。
如果根据本发明的药物组合物用于R.L.Mills等人(Nature，第336卷(1988)，787页)建议的各种放射疗法，则中心离子必须是衍生于Mossbauer同位素，例如57Fe或151Eu。
体内给药本发明的药物时，该药物可与合适的载体一起给药，例如血清、或者生理盐水以及其他蛋白质，如人血清白蛋白。在此情况下，剂量取决于细胞疾病的类型、所用的金属离子以及造影方法的类型。
根据本发明的药物通常是以非胃肠道途径给药，优选静脉(i.v.)给药。如以上所讨论的，它们也可肌肉内或间隙/皮内给药，这取决于待研究的身体血管或者组织。
根据本发明的药物尤为适合作为X射线造影剂，其中需要特别强调的是，用本发明的药物进行生化-药理学研究时，没有检测到用含碘造影剂时已知的过敏样反应。因为在高管压区域中的有利吸收性质，本发明的药物对于数字减少技术(digital subtraction techniques)是特别有价值的。
通常情况下，根据本发明的药物在用作X射线造影剂时，类似于葡甲胺-diatrizoate实施例，给药剂量为0.1-5mmol/kg，优选为0.25-1mmol/kg。
具体而言，与细胞外造影剂相比，用根据本发明的造影剂可达到更高的血液浓度。在静脉给药后，本发明的造影剂仅分散在静脉空间内，并因此与细胞外造影剂相比具有决定性的优势。
具体实施方式
以下实施例用于更为详细的说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1a)2-N-三氟乙酰基-6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸
将100.0g(356.7mmol)6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸溶解在1000ml三氟乙酸乙酯与500ml乙醇的混合物中，然后在室温下搅拌24小时。蒸发至干，由异丙基醚中结晶残留物。
产量：128.9g(96％理论值)无色结晶粉末。
熔点：98.5℃元素分析：计算值：C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14实测值：C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03b)2-N-三氟乙酰基-6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺
在0℃下向125.0g(332.0mmol)实施例1a)的标题化合物和188.7g(332.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪(根据DE19603033制备)在750ml四氢呋喃中的溶液内添加164.2g(0.664mmol)EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量：286.0g(93％理论值)无色固体。
熔点：92℃元素分析：计算值：C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.01 S 3.46实测值：C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40c)6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃下将氨气引入280.0g(302.2mol)实施例1b)的标题化合物在2000ml乙醇中的溶液内1小时。在0℃下搅拌4小时。蒸发至干，然后残留物由水中进行吸收沉淀。过滤出固体，然后在50℃下真空干燥。
产量：243.5g(97％理论值)无定形固体。元素分析：计算值：C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86实测值：C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81d)6-N-苄氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-(2，3，4，6-四-O-苄基吡喃甘露糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃下向100.0g(120.4mol)实施例1c)的标题化合物、72.1g(120.4mol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖和13.86g(120.4mol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解于500ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加41.27g(200.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀出的脲，蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：136.1g(87％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47实测值：C 57.38 H 5.07 N 4.22 F 24.78 S 2.39e)2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将130.0g(100.0mmol)实施例1d)的标题化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：91.7g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24实测值：C 33.91 H 3.72 N 6.04 S 3.40 F 35.31f)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例1e)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：75.9g(91.0％理论值)无色固体。
水含量：8.6％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28实测值：C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
实施例2a)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例1e)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中并搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：76.0g(92.0％理论值)无色固体。
水含量：6.88％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.90 H 3.93 N 8.32 S 2.12 F 21.33 Gd 10.38实测值：C 34.81 H 4.02 N 8.27 S 2.09 F 21.22 Gd 10.19
实施例3a)2-[4-3-氧代丙酸乙酯]-苯乙酸甲酯
向200.0g(1204.0mmol)4-羟基苯乙酸甲酯、212.0g(2000.0mmol)碳酸钠在2000ml丙酮中的溶液内添加233.8g(1400.0mmol)2-溴乙酸乙酯并回流5小时。过滤出固体，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝15∶1)。
产量：288.5g(95.0％理论值)无色油。元素分析：计算值：C 61.90 H 6.39实测值：C 61.75 H 6.51b)2-[4-3-氧代丙酸乙酯]-苯基-2-溴乙酸甲酯
向285.0g(1130.0mmol)实施例3a)的标题化合物溶解于2000ml四氯化碳中的溶液内添加201.0g(1130.0mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和100.0mg过氧化二苯甲酰，然后回流8小时。在冰浴中冷却，过滤沉淀出的琥珀酰亚胺，然后滤液真空蒸发至干。残留物在硅胶上纯制(洗脱剂：正己烷/丙酮＝15∶1)。
产量：359.2g(96.0％理论值)无色粘稠油。元素分析：计算值：C 47.28 H 4.57 Br 24.16实测值：C 47.19 H 4.71 Br 24.05c)2-[4-(3-氧杂丙酸乙酯)]-苯基-2-[1-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸甲酯
向603.0g(3500.0mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷在6000ml氯仿中的溶液内添加350.0g(1057.0mmol)实施例3b)的标题化合物，然后在室温下搅拌过夜。每次用3000ml水萃取3次。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物未进一步纯制即用于下一步反应(实施例3d)中。
产量：448.0g(定量)粘稠油。元素分析：计算值：C 59.70 H 8.11 N 13.26实测值：C 59.58 H 8.20 N 13.18d)2-[4-(3-氧杂丙酸)]-苯基-2-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-乙酸
将445.0g(1053.0mmol)实施例3c)的标题化合物和496.0g(5270.0mmol)氯乙酸溶解在4000ml水中。用30％氢氧化钠水溶液调节pH值为10，然后在70℃下搅拌8小时。随后通过与30％氢氧化钠水溶液混合将反应溶液的pH值调节为13，然后回流30分钟。溶液在冰浴中冷却，然后通过添加浓盐酸将pH值调节为1。真空蒸发至干。残留物溶解在4000ml甲醇中，然后在室温下搅拌1小时。过滤沉淀出的食盐，滤液蒸发至干，然后在RP-18C上纯制残留物(洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：403.0g(69.0％理论值)无色固体。
水含量：10.2％元素分析(以无水物计)：计算值：C 51.98 H 6.18 N 10.10实测值：C 51.80 H 6.31 N 10.01e)2-[4-(3-氧杂丙酸)]-苯基-2-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-乙酸，Gd-络合物
向400g(721.3mmol)实施例3d)的标题化合物在2000ml水中的溶液内添加130.73g(360.65mmol)氧化钆，然后在80℃搅拌5小时。过滤溶液，然后冻干滤液。
产量：511g(定量)无定形固体。
水含量：11.0％元素分析(以无水物计)：计算值：C 40.67 H 4.41 N 7.98 Gd 22.19实测值：C 40.51 H 4.52 N 8.03 Gd 22.05f)6-N-[2-[4-(3-氧杂丙酰基)-苯基]-2-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-乙酸]-2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物，钠盐
于略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例1e)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mmol)氯化锂和38.66g(54.55mmol)实施例3e)的标题化合物溶解在400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18；洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。所得的产物溶解在少量水中，然用氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值为7.4。接着冻干产物溶液。
产量：79.1g(89％理论值)无色固体。
水含量：10.3％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.86 H 3.77 N 6.88 S 1.97 F 19.82 Gd 9.65实测值：C 36.75 H 3.84 N 6.80 S 2.03 F 19.75 Gd 9.57
实施例4a)6-N-[1，4，7-三(叔丁氧基羰甲基基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-羰甲基]-2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将15.0g(26.19mmol)1，4，7-三(叔丁氧基羰基甲基)-10-羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(根据W091/05762制备)、24.0g(26.19mmol)实施例1e)的标题化合物和3.01g(26.19mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下添加8.25g(40.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在室温下搅拌过夜。过滤沉淀出的脲，滤液真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量：35.45g(92.0％理论值)无色固体。元素分析：计算值：C 44.08 H 5.69 N 7.62 F 21.95 S 2.18实测值：C 44.01 H 5.81 N 7.53 F 21.87 S 2.03b)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-羰甲基)-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
将30.0g(20.39mmol)实施例4a)的标题化合物溶解在50ml氯仿中，然后添加300ml三氟乙酸。在室温下搅拌10分钟。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml水中。添加3.69g(10.19mmol)氧化钆，然后在80℃搅拌5小时。溶液真空蒸发至干，然后在硅胶上纯制(RP-18；洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：11.0g(37.0％理论值)无色且无定形固体。
水含量：11.3％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.62 H 3.87 N 7.69 F 22.16 S 2.20 Gd 10.97实测值：C 34.57 H 3.95 N 7.60 F 22.05 S 2.13 Gd 10.90
实施例5a)6-N-[3，6，9-三(羧酸甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷酸-1-羧基-11-酰基]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
向24.0g(26.19mmol)实施例1e)的标题化合物溶解于100ml二甲基甲酰胺/30ml吡啶中的溶液内添加12.10g(30.0mmol)3-N-(2，6-二氧代吗啉基乙基)-6-N-(乙氧基羰甲基)-3，6-二氮杂辛二酸，然后在50℃搅拌5小时。真空蒸发至干。残留物溶解在200ml水中，所得溶液的pH值通过添加20％氢氧化钠水溶液调节为13。在22℃和pH值为13的条件下搅拌8小时。通过添加浓盐酸调节溶液的pH值为7.2，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶RP-18上进行色谱纯制(洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：17.26g(51.0％理论值)无色固体。
水含量：9.3％元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.19 H 4.21 N 7.59 F 25.00 S 2.48实测值：C 37.10 H 4.30 N 7.48 F 25.07 S 2.42b)6-N-[3，6，9-三(羧酸甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷酸-1-羧基-11-酰基]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物，钠盐
向10.0g(7.74mmol)实施例5a)的标题化合物在100ml水中的溶液内添加1.40g(3.87mmol)氧化钆，然后在70℃下搅拌2小时。过滤溶液。滤液用2N氢氧化钠调节pH值为7.4，然后冻干。
产量：11.36g(定量)无定形固体。
水含量：10.5％元素分析(以无水物计)：计算值：C 32.72 H 3.43 N 6.68 S 2.18 Gd 10.71 Na 1.57 F 22.00实测值：C 32.65 H 3.51 N 6.71 S 2.08 Gd 10.61 Na 1.68 F 21.87
实施例6a)6-N-苄氧基羰基-2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
于略微加热下将50.0g(60.20mmol)实施例1c)的标题化合物、6.93g(60.20mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、5.09g(120.0mmol)氯化锂和37.91g(60.20mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5甲基-5-基)，Gd-络合物溶解在400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加20.63g(100.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(硅胶RP-18；洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：75.53g(87.0％理论值)无色固体。
水含量：10.1％元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90实测值：C 37.39 H 4.02 N 8.70 S 2.16 F 22.29 Gd 10.75b)2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-Gd-络合物，10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将70.0g(48.53mmol)实施例1d)的标题化合物溶解在500ml水/100ml乙醇中，与5.0g钯催化剂(10％Pd/C)混合，然后在室温下于氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。接着抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(2次，每次75ml)，然后真空浓缩至干。得到非常粘稠的无色油状标题化合物。
产量：63.5g(定量)
水含量：9.8％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90实测值：C 37.39 H 4.03 N 8.65 S 2.20 F 22.31 Gd 10.78c)6-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-2-N-[1，4，7三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在略微加热(30-40℃)下将50.0g(38.22mmol)实施例6b)的标题化合物、4.40g(38.22mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、3.39g(80.0mmol)氯化锂和22.88g(38.22mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖溶解在400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加10.32g(50.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(硅胶RP-18，洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：64.25g(89.0％理论值)无色固体。
水含量：10.9％元素分析(以无水物计)：计算值：C 46.42 H 4.54 N 6.67 S 1.70 F 17.10 Gd 8.33实测值：C 46.36 H 4.71 N 6.60 S 1.61 F 17.19 Gd 8.21d)6-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-2-N-[1，4，7三-(羧酸甲基)-1，4，8，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将60.0g(31.77mmol)实施例6c)的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后与6.0g钯催化剂(10％Pd/C)混合。在室温下于氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。接着抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(2次，每次用150ml)，然后真空浓缩至干。
产量：48.55g(定量)无色固体。
水含量：3.9％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.37 H 4.02 N 8.25 S 2.10 F 21.13 Gd 10.29实测值：C 35.28 H 4.13 N 8.17 S 2.03 F 21.05 Gd 10.20
实施例7a)1，7-二-(苄氧基羰基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
于0℃下向50.0g(113.5mmol)1，7-二(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和66.42g(113.5mmol)2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基乙酸(根据DE 196 03 033制备)在300ml四氢呋喃中的溶液内添加49.46g(200.0mmol)EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量：65.2g(57％理论值)无色固体。元素分析：计算值：C 42.91 H 3.80 N 6.95 F 32.05 S 3.18实测值：C 42.85 H 3.90 N 6.87 F 31.98 S 3.15b)1，7-二-(苄氧基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-10-[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
于0℃下向60.0g(59.53mmol)实施例7a)的标题化合物和35.64g(59.53mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖(根据DE 19728954制备)在300ml四氢呋喃中的溶液内添加24.73g(100mmol)EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量：76.6g(81.0％理论值)无色固体。元素分析：计算值：C 54.44 H 4.70 N 4.41 F 20.33 S 2.02实测值：C 54.37 H 4.81 N 4.35 F 20.27 S 1.96c)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-7-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将70g(44.07mmol)实施例7b的标题化合物溶解在800ml乙醇中，然后添加8g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后滤液真空蒸发至干。
产量：42.3g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 35.04 H 3.99 N 7.30 F 33.65 S 3.34实测值：C 35.15 H 4.13 N 7.13 F 33.48 S 3.26d)1，7-二-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-Gd-络合物-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-10-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
于略微加热下将20g(20.84mmol)实施例7c的标题化合物、5.09g(120mmol)氯化锂和37.78g(60mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5甲基-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解在400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加29.67g(120mmol)EEDQ，然后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(硅胶RP-18，洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：13.2g(29.0％理论值)无色固体。
水含量：11.8％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.31 H 4.34 N 9.62 S 1.47 F 14.79 Gd 14.41实测值：C 36.24 H 4.27 N 9.58 S 1.51 F 14.85 Gd 14.25
实施例8a)1，7-二(苄氧基羰基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-10-[戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-Gd-络合物，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
于略微加热下将50.0g(49.61mmol)实施例7a)的标题化合物、5.71g(49.61mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.24g(100mmol)氯化锂和31.24g(49.61mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解在350ml二甲基亚砜中。在10℃下添加15.47g(75mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在2000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制。(硅胶RP-18，洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：65.1g(81.0％理论值)无色固体。
水含量：7.9％元素分析(以无水物计)：计算值：C 40.79 H 4.11 N 8.65 S 1.98 F 19.94 Gd 9.72实测值：C 40.71 H 4.20 N 8.58 S 2.03 F 19.87 Gd 9.68b)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-7-{戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-[三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-Gd络合物}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将60.0g(37.05mmol)实施例8a)的标题化合物溶解在600ml乙醇中，然后添加6.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后滤液真空蒸发至干。
产量：50.06g(定量)无色固体。
水含量：3.9％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.67 H 4.03 N 10.37 S 2.37 F 23.90 Gd 11.64实测值：C 34.58 H 4.15 N 10.28 S 2.30 F 23.84 Gd 11.57c)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-4，10-二[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-7-{戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5甲基-5-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-Gd络合物}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
在略微加热下将40.0g(29.60mmol)实施例8b)的标题化合物、2.54g(60.0mmol)氯化锂和44.9g(75.0mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃甘露糖溶解在300ml二甲基亚砜中。在10℃下添加24.73g(100.0mmol)EEDQ，然后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(硅胶RP-18，洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：31.98g(43.0％理论值)无色固体。
水含量：3.5％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 53.06 H 5.05 N 5.57 S 1.28 F 12.85 Gd 6.26实测值：C 52.95 H 5.19 N 5.48 S 1.23 F 12.77 Gd 6.14d)1-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-4，10-二[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-7-{戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5甲基-5-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-Gd络合物}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将30.0g(11.94mmol)实施例8c)的标题化合物溶解在300ml乙醇/30ml水中，然后添加4.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后滤液真空蒸发至干。
产量：21.39g(定量)无色固体。
水含量：3.4％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.87 H 4.39 N 7.82 S 1.79 F 18.03 Gd 8.78实测值：C 36.80 H 4.50 N 7.85 S 1.68 F 17.91 Gd 8.70
实施例9a)6-N-[3，6-二(羧甲基)-辛烷-1，8-二甲酸-1-羧基-8-氧基]-2-N-(1-O-α-D-羧甲基-吡喃甘露糖)-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
向27.5g(30.0mmol)实施例1e)的标题化合物溶解于300ml二甲基甲酰胺/100ml吡啶中的溶液内添加25.62g(100.0mmol)亚乙基二胺-N，N，N′，N′-四乙酸二酐，然后在50℃下搅拌5小时。真空蒸发至干。残留物溶解在300ml水中。通过添加20％氢氧化钠水溶液将pH值调节为10，碱性产物溶液通过添加浓盐酸将pH值调节为3，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶RP-18上进行色谱纯制(洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：18.22g(51.0％理论值)无色固体。
水含量：7.9％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.31 H 3.98 N 7.06 F 27.12 S 2.69实测值：C 36.23 H 4.07 N 6.98 F 27.05 S 2.62b)6-N-[3，6-二(羧酸甲基)-辛烷-1，8-二甲酸-1-羧酸-8-氧基-Mn络合物，钠盐]-2-N-(1-O-α-D-羧甲基-吡喃甘露糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将10g(8.397mmol)实施例9a)的标题化合物溶解在200ml水中。添加965mg(8.397mmol)碳酸锰(II)，然后在60℃搅拌3小时。溶液用5％氢氧化钠水溶液将pH值调节为7.4，过滤，然后冻干。
产量：10.52g(99.0％理论值)无色固体。
水含量：7.8％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.16 H 3.50 N 6.64 S 2.53 F 25.52 Mn 4.34 Na 1.82实测值：C 34.06 H 3.61 N 6.58 S 2.47 F 25.47 Mn 4.30 Na 1.97
实施例10a)1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-α，β-D-吡喃甘露糖
类似于文献中描述的方法[M.L.Wolfrom和A.Thomson，在Methodsin Carbohydrate Chemistry(R.L.Whistler，M.L.Wolfrom和J.N.BeMiller编辑)，Academic Press，New York，Vol.II.53，pp.211-215(1963)]，使150g(832.5mmol)α，β-D-吡喃甘露糖与由1500ml无水吡啶和1500ml乙酸酐组成的混合物反应，在后处理后得到315g(96.7％)上述标题化合物，为粘稠无色油状的粗产物。通过所得标题化合物的1H-NMR光谱研究可测定α与β两种端基异构体的比例为4∶1。可取消分离上述标题化合物的α和β端基异构体，以进行随后的反应步骤。元素分析：计算值：C 49.21 H 5.68实测值：C 49.12 H 5.78b)1-O-α-D-(5-乙氧基羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃甘露糖
类似于文献中合成芳基吡喃葡糖苷的已知方法[J.Conchie和G.A.Levvy，在Methods in Carbohydrate Chemistry(R.L.Whistler，M.L.Wolfrom和J.N.BeMiller编辑)，Academic Press，New York.Vol.II，90，pp.345-347(1963)]，使作为α，β-端基异构体混合物的156.2g(400mmol)实施例10a)标题化合物与67ml(400mmol)6-羟基-己酸乙酯和60.8ml(520mmol)氯化锡(IV)反应，在柱色谱纯制(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯2∶1)后产生总共600ml的1，2-二氯乙烷，形成100.05g(51％理论值)粘稠无色油状的上述标题化合物。通过所得标题化合物的1H-NMR光谱研究可证实上述标题化合物仅是α-端基异构体。元素分析：计算值：C 52.94 H 6.77实测值：C 52.80 H 6.78c)1-O-α-D-(5-羧基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖
搅拌141.0g(289mmol)实施例10b)的标题化合物在200ml二氧六环中的悬浮液，同时在室温下剧烈搅拌地分批与总共238.5g(4.26mol)氢氧化钾细粉末混合。为了更易于搅拌，反应混合物再与200ml二氧六环混合，所得悬浮液随后加热至沸腾，并在该温度下与总共372ml(3.128mol)苄基溴在2小时内逐滴地混合。110℃下反应4小时后，在室温下进行12小时，反应混合物缓慢倾倒至总共2.5升的冰水中进行后处理，含水相随后用乙醚彻底萃取。所得醚相洗涤并在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去乙醚。过量的苄基溴在油泵真空下定量地由反应混合物中除去，油浴温度为180℃。所得的树脂油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作为洗脱剂进行纯制。
产量：172.2.g(91.0％理论值)无色且极其粘稠的油状上述标题化合物。元素分析：计算值：C 75.68 H 7.16实测值：C 75.79 H 7.04d)6-N-苄氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将100.0g(134.0mmol)实施例10c)制得的羧酸和32.4g(281.4mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在500ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下与总共58.0g(281.4mmol)的N，N′-二环己基碳二亚胺分批混合，并在该温度下搅拌3小时。向如此制得的活性酯溶液中滴加111.3g(134.0mmol)实施例1c)的标题化合物溶解于300ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下12小时。在后处理时，过滤出沉淀的二环己基脲，随后蒸发溶剂至干。所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇20∶1；使用溶剂梯度进行色谱纯制，其中连续增加乙醇的比例)。
产量：132.5g(67.4％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 54.02 H 4.88 N 3.82 F 22.01 S 2.19实测值：C 53.87 H 4.85 N 4.02 F 22.55 S 2.06e)2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)戊基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将120.0g(81.77mmol)实施例10d)制得的化合物溶解在800ml乙醇中，然后与4.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，接着在室温和氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收(约8小时)。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(约200ml)，然后真空浓缩至干。得到粘稠且无色油状的标题化合物。
产量：78.5g(98.7％理论值)元素分析：计算值：C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30实测值：C 36.96 H 4.85 N 5.41 F 34.13 S 3.22f)2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)戊基-吡喃甘露糖]-6-N-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将99.8g(158.4mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例10e的氨基组分为基准)在德国专利申请197 28 954 C1的实施例31h中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和6.7g无水氯化锂(158.4mmol)溶解于800ml无水二甲基亚砜中。在该温度下随后与溶解于250ml无水二甲基亚砜中的总共18.2g(158.4mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和70.0g(71.96mmol)实施例10e)的标题化合物混合。冷却至室温后，反应溶液与32.7g(158.4mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：93.0g(81.6％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：9.53％元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38 S 2.02 Gd 9.92实测值：C 36.92 H 4.50 N 7.68 F 19.77 S 1.91 Gd 10.08
实施例11a)2-N-[1-O-α-D-(5-羰基)戊基-吡喃甘露糖]-6-N-{2-[4-(3-氧杂丙酰基)-苯基]-2-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-乙酸}-L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物，钠盐
搅拌5.0g(9.06mmol)实施例3e)的标题化合物在15ml无水二甲基亚砜中的悬浮液，在70℃与0.68g(15.9mmol)氯化锂混合。在70℃下搅拌30分钟后，现澄清的反应溶液分批地与总共1.83g(15.9mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合，并且反应混合物在该温度下再保持1小时。冷却至0℃后与4.52g(23.85mmol)二环己基碳二亚胺混合，反应溶液在0℃下再搅拌1小时，然后在22℃下搅拌12小时。所得的实施例3e)的标题化合物的N-羟基琥珀酰亚胺酯反应溶液在22℃下逐滴地与4.0g(4.12mmol)实施例10e)的标题化合物在15ml无水二甲基亚砜中的溶液混合，然后在室温下再搅拌12小时。在后处理时，反应溶液在22℃下滴加于900ml丙酮中，其中标题化合物以无色沉淀物的形式沉淀出来。抽滤沉淀物，溶解在200ml蒸馏水中，然后用1M氢氧化钠溶液将溶液的pH值精确地设定为7.2。所得的产物水溶液在YM3-超滤膜(AMICON；截止：3000Da)上进行超滤三次，以脱盐并除去低分子量组分。所得保留物随后冻干。
产量：6.33g(92.4％理论值，以所添加的氨基组分为基准)无色冻干物，其水含量为7.38％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.48 H 4.13 N 6.65 F 19.16 S 1.90 Gd 9.33 Na 1.36实测值：C 39.52 H 4.12 N 6.67 F 19.70 S 1.89 Gd 9.30 Na 1.41
实施例12a)3，5-二-苄氧基羰基氨基-苯甲酸-N-(3-氧杂-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺
将20g(47.5mmol)3，5-二-苄氧基羰基氨基-苯甲酸(根据以下文献合成：Skulnick，Harvey I.；Johnson，Paul D.；Aristoff，Paul A.；Morris，Jeanette K.；Lovasz，Kristine D.等人，J.Med.Chem.；40；7；1997；1149-1164)和4.78g(47.5mmol)三乙胺溶解在由125ml无水四氢呋喃和125ml无水二氧六环组成的溶剂混合物中。冷却至-15℃后，在搅拌下缓慢滴加6.56g(48mmol)氯甲酸异丁酯在30ml无水四氢呋喃中的溶液，其中内部温度保持低于-10℃。在-15℃下反应15分钟后，在-20℃下滴加58.6g(47.5mmol)1-氨基-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷和4.78g(47.5mmol)三乙胺在100ml无水四氢呋喃中的溶液。在-15℃下反应1小时并在室温下2小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在300ml乙酸乙酯中，每次用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，并用300ml水洗涤1次，有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去乙酸乙酯。残留的油状残留物在硅胶上使用二氯甲烷/己烷/2-丙醇(10∶5∶1)作为洗脱剂进行纯制。
产量：36.2g(82.5％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 46.82 H 3.27 N 4.55 F 34.97实测值：C 47.21 H 3.31 N 4.61 F 34.48b)3，5-二-氨基-苯甲酸-N-(3-氧杂-IH，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)]酰胺
将30.0g(32.4mmol)12a)制得的酰胺溶解300ml乙醇中，然后与1.2g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合。在室温及氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇(约300ml)彻底洗涤，然后真空浓缩至干。得到非常粘稠的黄色油状标题化合物。
产量：20.12g(94.8％理论值)元素分析：计算值：C 36.66 H 2.77 N 6.41 F 49.28实测值：C 36.07 H 2.87 N 6.23 F 49.43c)3-N-[-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-5-氨基苯甲酸-N-(3-氧杂-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺
将10.95g(18.30mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1所述进行制备]溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后与总共2.09g(18.3mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃然后添加3.78g(18.3mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。冷却至0℃，在3小时内缓慢滴加24.0g(36.6mmol，2摩尔当量，以所用羧酸为基准)实施例12b)描述的二氨基化合物在350ml二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在300ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用100ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇13∶1)。得到16.8g(74.3％理论值，以添加的羧酸为基准)无色油状的标题化合物。增加洗脱剂组合物的极性至正己烷/异丙醇5∶1，在随后的色谱馏分中回收总共10.15g未反应的二氨基化合物12b)，其可再根据上述反应指南进行反应。元素分析：计算值：C 54.42 H 4.40 N 3.40 F 26.13实测值：C 54.32 H 4.49 N 3.48 F 25.94d)3-N-[-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-5-氨基-苯甲酸-N-(3-氧杂-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺
类似于合成实施例12b)之标题化合物的方法，使用在乙醇/水(9∶1)混合物中的0.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)对12.0g(9.70mmol)实施例12c)的标题化合物进行氢解。后处理后，得到8.08g(96.7％理论值)黄色粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49实测值：C 37.32 H 3.17 N 4.97 F 37.55e)3-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-5-N-{2-[4-(3-氧杂丙酰基)-苯基]-2-[1，4，7-三-(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]-乙酸}-苯甲酸-N-(3-氧杂-1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷基)-酰胺，Gd-络合物，钠盐
在40℃和搅拌下将13.6g(19.2mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例12d)氨基组分为基准)实施例3e)描述的Gd-络合物和0.81g无水氯化锂(19.2mmol)溶解于100ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共2.2g(19.2mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和7.5g(8.7mmol)实施例12d)的标题化合物溶解于50ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与3.96g(19.2mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌2小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：11.51g(84.5％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：6.77％元素分析(以无水物计)：计算值：C 40.05 H 3.94 N 6.29 F 20.71 Gd 10.08 Na 1.47实测值：C 39.98 H 4.00 N 6.31 F 20.73 Gd 10.11 Na 1.42
实施例13a)3，5-二-(苄氧基羰基氨基)-1-{N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]}-苯甲酰胺
将10g(23.75mmol)3，5-二-苄氧基羰基氨基-苯甲酸(根据以下文献合成：Skulnick，Harvey I.；Johnson，Paul D.；Aristoff，Paul A.；Morris，Jeanette K.；Lovasz，Kristine D.等人，J.Med.Chem.；40；7；1997；1149-1164)和2.39g(23.75mmol)三乙胺溶解在由60ml无水四氢呋喃和70ml无水二氧六环组成的溶剂混合物中。冷却至-15℃后，在搅拌下缓慢滴加3.28g(24mmol)氯甲酸异丁酯在20ml无水四氢呋喃中的溶液，其中内部温度不超过-10℃。在-15℃下反应15分钟后，在-20℃下滴加23.0g(23.75mmol)全氟辛基磺酰基哌嗪和2.39g(23.75mmol)三乙胺在50ml无水四氢呋喃中的溶液。在-15℃下反应1小时以及在室温下反应2小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在200ml乙酸乙酯中，然后每次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次并用300ml水洗涤1次。有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，乙酸乙酯真空除去。残留的油状残留物在硅胶上使用二氯甲烷/己烷/2-丙醇(15∶5∶1)作为洗脱剂进行纯制。
产量：18.35g(79.6％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 43.31 H 2.80 N 5.77 F 33.27 S 3.30实测值：C 43.21 H 2.75 N 5.61 F 33.38 S 3.22b)3，5-二-氨基-1-{N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]}-苯甲酰胺
将9.70g(10.0mmol)13a)中制得的酰胺溶解在100ml乙醇中，然后与0.4g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合。在室温及氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(约150ml)，然后真空浓缩至干。得到非常粘稠的黄色油状标题化合物。
产量：6.9g(98.2％理论值)元素分析：计算值：C 32.49 H 2.15 N 7.98 F 45.98 S 4.56实测值：C 32.56 H 2.17 N 8.09 F 45.63 S 4.61c)5-氨基-3-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-苯甲酸-N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将5.48g(9.15mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1所述进行制备]溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后与总共1.04g(9.15mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃并添加1.89g(9.15mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。重新冷却至0℃后，在3小时内缓慢滴加12.85g(18.30mmol，2摩尔当量，以所用的羧酸为基准)实施例13b)中描述的二氨基化合物在250ml二甲基甲酰胺中的溶液。随后再于0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在100ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用100ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇13∶1)。得到8.14g(69.4％理论值，以添加的羧酸为基准)无色油状的标题化合物。在色谱纯制期间增加洗脱剂组成的极性至6∶1(正己烷/异丙醇)，由此在后面的馏分中回收总共4.36g未反应的二氨基化合物13b)，将可根据上述反应指南重新进行反应。元素分析：计算值：C 51.49 H 4.01 N 4.37 F 25.17 S 2.50实测值：C 51.60 H 4.19 N 4.28 F 25.14 S 2.44d)5-氨基-3-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-苯甲酸-N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
类似于合成实施例13b)之标题化合物的方法，使用在乙醇/水(8∶1)混合物中的0.3g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)对6.4g(5.0mmol)实施例13c)的标题化合物进行氢解。后处理后，得到4.43g(96.2％理论值)黄色粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 35.15 H 2.95 N 6.07 F 35.01 S 3.48实测值：C 35.32 H 3.02 N 5.89 F 35.05 S 3.58e)3-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-5-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-苯甲酸-N-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g(8.8mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例13d)氨基组分为基准)在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.37g无水氯化锂(8.8mmol)溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和3.7g(4.0mmol)实施例13d)的标题化合物在40ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：5.36g(87.4％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：6.77％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.01 H 3.61 N 8.22 F 21.05 Gd 10.25 S 2.09实测值：C 35.87 H 3.70 N 8.22 F 20.91 Gd 10.18 S 2.16
实施例14a)1，4，7-三氮杂庚烷-1，7-二-(2-N-三氟乙酰基-6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸)-二酰胺
将100g(107.9mmol)实施例1a)制得的羧酸和26.1g(226.59mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在500ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下与总共46.7g(226.59mmol)的N，N′-二环己基碳二亚胺分批混合，并在该温度下搅拌3小时。向如此制得的活性酯溶液中滴加5.57g(53.95mmol)二亚乙基三胺在60ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液，然后在0℃下搅拌2小时以及在室温下搅拌12小时。在后处理时，过滤出沉淀的二环己基脲，随后蒸发溶剂至干。所得残留物随后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇15∶1；使用溶剂梯度进行色谱纯制，其中连续增加乙醇的比例)。
产量：26.0g(58.8％理论值，以所添加的氨基组分为基准)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 52.74 H 5.78 N 11.96 F 13.90实测值：C 52.66 H 5.89 N 11.88 F 14.02b)1，4，7-三氮杂庚烷-1，7-二-(2-N-三氟乙酰基-6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸)-二酰胺4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基
向20g(24.4mmol)14a)中制得的二酰胺在150ml四氢呋喃和15ml氯仿中的溶液，在0℃和氮气氛下添加16.18g(27.0mmol)2-[N-乙基-N-全氟辛基磺酰基]氨基乙酸(根据DE 196 03 033制备)在50ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇15∶1)。得到24.74g(72.4％理论值，以所添加的仲胺为基准)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 42.01 H 3.96 F 31.19 N 8.00 S 2.29实测值：C 41.92 H 4.07 F 31.22 N 7.87 S 2.34c)1，7-二-(6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸)-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮杂庚烷
将22.0g(15.7mmol)实施例14b)制得的标题化合物溶解在100ml乙醇中，然后在0℃下向该溶液中引入氨气40分钟。在0℃下再搅拌4小时，并在室温下搅拌3小时，然后在40℃的浴温下真空浓缩至干。残留的油状残留物在硅胶上使用二氯甲烷/己烷/2-丙醇(20∶10∶1)作为洗脱剂进行纯制。
产量：12.92g(98.4％理论值)无色且非常粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 44.22 H 4.64 N 9.38 S 2.68 F 27.03实测值：C 44.31 H 4.72 N 9.30 S 2.74 F 26.99d)1，7-二-[6-N-苄氧基羰基-2-N-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃甘露糖)-1-赖氨酸]-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮杂庚烷
将5.47g(9.15mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1所述制备]溶解在80ml二甲基甲酰胺中，然后与总共1.05g(9.15mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃并添加1.9g(9.15mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。冷却至0℃，然后在3小时的时间内缓慢地滴加7.65g(9.15mmol)实施例14c)中描述的氨基化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。随后在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在100ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用50ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇20∶1)。得到17.01g(78.9％理论值，以添加的羧酸为基准)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 59.13 H 5.43 N 4.76 F 13.71 S 1.36实测值：C 59.22 H 5.39 N 4.85 F 13.70 S 1.40e)1，7-二-[2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-1-赖氨酸]-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮杂庚烷
将15.0g(6.36mmol)14d)中制得的酰胺溶解在150ml乙醇中，然后与0.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合。在室温及氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(约100ml)，然后真空浓缩至干。得到合成粘稠的黄色油状标题化合物。
产量：8.54g(97.2％理论值)元素分析：计算值：C 39.13 H 5.04 N 8.11 F 23.38 S 2.32实测值：C 39.07 H 4.98 N 8.18 F 23.40 S 2.30f)1，7-二-[2-N-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸]-二酰胺-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1，4，7-三氮杂庚烷，钆-络合物
搅拌5.7g(9.06mmol)在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物于75ml无水二甲基亚砜中的悬浮液，在70℃下与0.68g(15.9mmol)氯化锂混合。在70℃下搅拌30分钟后，现澄清的反应溶液分批地与总共1.83g(15.9mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合，并将反应混合物在该温度下保持1小时，冷却至后0℃与4.52g(23.85mmol)二环己基碳二亚胺混合，反应溶液在0℃下再搅拌1小时，然后在22℃下搅拌12小时。所得的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物的N-羟基琥珀酰亚胺酯反应溶液在22℃下逐滴地与2.84g(2.06mmol)实施例14e)的标题化合物在15ml无水二甲基亚砜中的溶液混合，然后在室温下再搅拌12小时。在后处理时，反应溶液在22℃下滴加于500ml丙酮中，其中沉淀出无色沉淀的标题化合物。抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：4.80g(89.6％理论值，以所添加的氨基组分为基准)无色冻干物，水含量为8.98％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.28 H 4.84 N 9.68 F 12.40 S 1.23 Gd 12.07实测值：C 38.20 H 4.91 N 9.77 F 12.45 S 1.19 Gd 12.10
实施例15a)1，7-二(苄氧基羰基)-4-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将0.75g(24.4mmol)1，7-二-[苄氧基羰基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷在150ml四氢呋喃和5ml氯仿中的溶液在0℃和氮气氛下添加至16.56g(24.4mmol)实施例15e)的题化合物在50ml四氢呋喃中的溶液内。在0℃下分批地与总共18.0g(36.6mmol)EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]混合，在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇12∶1)。得到17.22g(64.3％理论值，以所添加的仲胺为基准)的单酰胺以及3.8g(8.8％理论值)作为副产物的二酰胺。分离出无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 43.41 H 3.92 F 29.18 N 7.59 S 2.60实测值：C 43.52 H 4.07 F 29.24 N 7.67 S 2.55b)1，7-二(苄氧基羰基)-4-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-10-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O苄基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将10.0g(13.4mmol)实施例10c)制得的羧酸和3.24g(28.1mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下分批地与总共5.8g(28.1mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在该温度下搅拌3小时。向所得的活性酯溶液中滴加14.83g(13.4mmol)实施例15a)的标题化合物在100ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液，然后在0℃下搅拌2小时以及在室温下12小时。在后处理时，过滤沉淀出的二环己基脲，随后蒸发溶剂至干。所得的残留物随后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1；色谱法是使用连续增加乙酸乙酯比例的溶剂梯度进行的)。
产量：18.3g(78.2％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84实测值：C 54.87 H 4.85 N 4.92 F 18.55 S 1.86c)1-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将17.0g(9.75mmol)14b)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中，然后与1.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，并在室温和氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(2次，每次用75ml)，然后真空浓缩至干。得到粘稠且无色的油状标题化合物。
产量：10.76g(99.0％理论值)元素分析：计算值：C 38.78 H 4.61 N 7.54 F 28.97 S 2.88实测值：C 38.86 H 4.65 N 7.41 F 29.02 S 2.92d)1，7-二-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-Gd-络合物-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)-4-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-2-氧杂-乙酰基]-10-[1-O-α-D-6-羰基戊基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
在40℃和搅拌下将24.86g(39.46mmol；4.4摩尔当量，以所用的15c氨基组分为基准)在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物和1.67g无水氯化锂(39.46mmol)溶解在200ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共4.53g(39.46mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和10.0g(8.97mmol)实施例14c)的标题化合物在100ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与8.14g(39.46mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：16.37g(79.3％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：7.65％元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.01 H 4.61 N 9.58 F 13.81 S 1.37 Gd 13.45实测值：C 37.92 H 4.55 N 9.58 F 13.77 S 1.31 Gd 13.48e)3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-单-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将25g(44.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪溶解在150ml四氢呋喃溶解中，然后在室温下与总共5.1g(44.0mmol)二甘醇酸酐混合，所得的反应溶液回流12小时。冷却至室温后，蒸发至干，残留的油状残留物在硅胶上使用二氯甲烷/2-丙醇(16∶1)作为洗脱剂进行纯制。
产量：27.94g(92.8％理论值)无色且粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 58.52 H 4.27 N 1.98 S 2.26 F 22.80实测值：C 58.42 H 4.41 N 1.80 S 2.28 F 23.02
实施例16b)1，7-二(苄氧基羰基)-4-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-[10-[1-O-β-D-6-羰基戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将68.5g(91.79mmol)1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1所述进行制备]溶解在750ml无水四氢呋喃中，然后添加9.25g(91.79mmol)三乙胺。反应溶液冷却至-15℃至-20℃后，在该温度和搅拌下缓慢滴加12.64g(92.5mmol)氯甲酸异丁酯在150ml无水四氢呋喃中的溶液，其中选择滴加速率，使得内部温度不超过-10℃。在-15℃下反应15分钟后，在-20℃下缓慢滴加101.6g(91.79mmol)实施例15a)的标题化合物和9.25g(91.79mmol)三乙胺在500ml无水四氢呋喃中的溶液。在-15℃下反应1小时以及在室温下2小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在450ml乙酸乙酯中，洗涤2次，每次用300ml饱和碳酸氢钠溶液，并用400ml水洗涤1次，有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，乙酸乙酯真空除去。残留的油状残留物在硅胶上使用二氯甲烷/己烷/2-丙醇(10∶20∶1)作为洗脱剂进行纯制。
产量：130.6g(81.6％理论值)无色且非常粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84实测值：C 55.20 H 5.09 N 4.91 F 18.48 S 1.80b)1-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将110.0g(63.08mmol)16a)中制得的化合物溶解在1000ml乙醇中，然后与5.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，氢化至达到定量的氢吸收。滤出催化剂，用乙醇洗涤并真空浓缩至干。得到粘稠的无色油状标题化合物。
产量：92.61g(99.5％理论值)元素分析：计算值：C 52.10 H 5.12 N 5.70 F 21.89 S 2.17实测值：C 52.20 H 5.09 N 5.71 F 21.87 S 2.20b)1，7-二-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-4-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-10-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖1-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，二钆-络合物
在40℃和搅拌下将55.4g[88.0mmol；4.4摩尔当量，以所用的实施例13d)二氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和3.7g无水氯化锂(88.0mmol)溶解在500ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共10.1g(88.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和29.5g(20.0mmol)实施例16b)的标题化合物在200ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与18.2g(88.0mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：35.96g(76.9％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：5.98％元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.01 H 4.61 N 8.22 F 13.81 Gd 13.45 S 1.37实测值：C 37.87 H 4.70 N 8.22 F 13.90 Gd 13.48 S 1.36
实施例17a)5-(乙氧基羰基)戊基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷
类似于文献中描述的合成芳基吡喃葡糖苷的方法[J.Conchie和G.A.Levvy，在Methods in Carbohydrate Chemistry(R.L.Whistler，M.L.Wolfrom和J.N.BeMiller编辑)，Academic Press，New York，Vol.11，90，pp.345-347(1963)]，156.2g(400mmol)为α，β-(α，β比例＝4∶1)-端基异构体混合物的D-甘露七乙酸酯[用于合成1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-α，β-D-吡喃甘露糖，请参见：M.L.Wolfrom和A.Thompson，在Methods in Carbohydrate Chemistry(R.L.Whistler，M.L.Wolfrom和J.N.BeMiller编辑)，Academic Press，NewYork，Vol.11，53，pp.211-215(1963)]与67ml(400mmol)6-羟基-己酸乙酯和60.8ml(520mmol)氯化锡(IV)在总共600ml的1，2二氯乙烷中反应，柱色谱纯制后(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯2∶1)形成100.05g(51％理论值)无色粘稠油状的上述标题化合物。1H-NMR光谱研究所得的标题化合物可显示上述标题化合物仅为纯的α-端基异构体。元素分析：计算值：C 52.94 H 6.77实测值：C 52.80 H 6.78b)5-(羧基)戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷
搅拌141.0g(289mmol)实施例17a)的标题化合物在200ml二氧六环中的悬浮液，在室温以及同时剧烈搅拌下分批地与总共238.5g(4.26mol)的氢氧化钾细粉末混合。为使搅拌更容易，再混合200ml二氧六环，所得悬浮液随后加热至沸腾，然后在该温度下与总共372ml(3.128mol)苄基溴在2小时的时间中逐滴混合。在110℃反应后4小时以及在室温下12小时后，为进行后处理将反应混合物缓慢倾倒在总共2.5升冰水中，含水相随后用乙醚彻底萃取。洗涤所得醚相并随后在硫酸钠上干燥该醚相后，抽滤出盐，乙醚真空除去。过量的苄基溴接着在油泵真空中在180℃的浴温下定量地由反应混合物中蒸馏除去。所得的树脂油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作为洗脱剂进行纯制。
产量：172.2.g(91.0％理论值)无色、极为粘稠的油状上述标题化合物。元素分析：计算值：C 75.68 H 7.16实测值：C 75.79 H 7.04c)5-[(羧基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷-]N-羟基琥珀酰亚胺酯
将60.0g(91.5mmol)实施例17b)的标题化合物溶解在750ml二甲基甲酰胺中，然后与总共10.4g(91.5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃，然后添加18.9g(91.5mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，并在室温下4小时。真空除去溶剂，然后残留物与100ml乙酸乙酯混合，接着冷却至0℃。过滤出沉淀的脲，然后所得滤液真空浓缩至干。所得的树脂油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶20)作为洗脱剂进行纯制。
产量：61.23g(89.0％理论值)无色且粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 70.29 H 6.57 N 1.86实测值：C 70.39 H 5.64 N 1.91d)2，6-二-{6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-6-羰基-戊基-(2，3，4，6-四-O-苄基)吡喃甘露糖]-1-赖氨酸}-甲基酯
向4.26g(18.30mmol；0.5摩尔当量，以所用羧酸为基准)L-赖氨酸甲基酯-二盐酸盐(由Bachem公司市售得到)和4.05g(40.26mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的溶液内滴加27.51g(36.6mmol)实施例17c)的标题化合物在150ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液。添加完成后，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在300ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用100ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇25∶1)。得到39.56g(75.4％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 72.88 H 7.31 N 1.95实测值：C 72.90 H 7.29 N 2.02e)2，6-二-[6-Nε-2-Nα-[1-O-α-D-6-羰基-戊基-(2，3，4，6-四-O-苄基)吡喃甘露糖]]-1-赖氨酸
将30.0g(20.92mmol)实施例17d)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中。向其中添加4g(100.0mmol)氢氧化钠在10ml蒸馏水中的溶液，然后在50℃下搅拌3小时。根据薄层色谱定量皂化反应。真空浓缩至干，然后剩余的残留物溶解在300ml乙酸乙酯中，并萃取有机相2次，每次用100ml稀柠檬酸水溶液。在硫酸钠上干燥后，过滤并真空浓缩至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇13∶1)。得到25.56g(88.5％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 72.88 H 7.31 N 1.95实测值：C 72.78 H 7.33 N 1.96f)2，6-二-[6-Nε-2-Nα-[1-O-α-D-6-羰基-戊基-(2，3，4，6-四-O-苄基)吡喃甘露糖]-1-赖氨酸]-N-羟基琥珀酰亚胺酯
将14.0g(9.15mmol)实施例17e)的标题化合物溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后与总共1.04g(9.15mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃并添加1.89g(9.15mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。随后真空蒸除溶剂，并使残留物与100ml乙酸乙酯混合，然后冷却至0℃。过滤出沉淀的脲，然后所得滤液真空浓缩至干。所得的树脂油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶20)作为洗脱剂进行纯制。
产量：12.94g(92.4％理论值)无色且粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 71.40 H 7.05 N 2.74实测值：C 71.39 H 7.14 N 2.81g)2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(6-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-L赖氨酸-1，7-(1，4，7-三氮杂庚烷)-二酰胺
向0.47g(4.57mmol)二亚乙基三胺在25ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液内缓慢滴加14.0g(9.15mmol；2摩尔当量，以所用胺为基准)实施例17f)的标题化合物在100ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加完成后再在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在200ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用50ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇25∶1)。得到9.53g(71.4％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 72.79 H 7.42 N 3.36实测值：C 72.90 H 7.39 N 3.32h)2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-6-N-(苄氧基羰基)-1-赖氨酸-甲基酯
将20.8g(35.6mmol)2-[N-乙基-N-全氟辛基磺酰基]-氨基乙酸以及3.60g(35.6mmol)三乙胺溶解在200ml二甲基甲酰胺中，然后添加4.09g(35.6mol)N-羟基琥珀酰亚胺。冷却至0℃并添加7.34g(35.6mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。冷却至0℃并在10分钟内滴加11.77g(35.6mmol)6-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸-甲基酯-盐酸盐和4.0g(40.0mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在100ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用100ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯20∶1)。得到27.43g(88.0％理论值)无色油。元素分析：计算值：C 38.41 H 3.45 N 4.80 F 36.89 S 3.66实测值：C 38.45 H 3.38 N 4.88 F 37.02 S 3.71i)2-Nα-{[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基-乙酰基]-6-Nε-(苄氧基羰基)-1-赖氨酸
将25.0g(28.55mmol)实施例17h)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中。向其中添加4g(100.0mmol)氢氧化钠在10ml蒸馏水中的溶液，然后在50℃搅拌3小时。根据薄层色谱，皂化反应是定量的。真空浓缩至干，然后剩余的残留物溶解在300ml乙酸乙酯中，并萃取有机相2次，每次用100ml稀柠檬酸水溶液。在硫酸钠上干燥后，过滤并真空浓缩至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇10∶1)。得到22.73g(92.4％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49 S 3.72实测值：C 37.65 H 3.38 N 4.88 F 37.52 S 3.73j)1，4，7-三氮杂庚烷-4-{2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-6-N-苄氧基羰基}-1-赖氨酸-酰胺-1，7-二{2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-二酰胺}
将15.33g(17.8mmol)实施例17i)的标题化合物和1.80g(17.8mmol)三乙胺溶解在250ml无水四氢呋喃中。反应溶液冷却至-15℃至-20℃，在该温度和搅拌下缓慢滴加4.92g(35.6mmol)氯甲酸异丁酯在50ml无水四氢呋喃中的溶液，其中选择滴加速率，使得内部温度不超过-10℃。在-15℃下反应15分钟后，于-20℃下缓慢滴加52.0g(17.8mmol)实施例17g)的标题化合物和1.80g(17.8mmol)三乙胺在300ml无水四氢呋喃中的溶液。在-15℃下反应1小时以及在室温下反应2小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在500ml乙酸乙酯中，并洗涤2次，每次用200ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用200ml水洗涤1次。有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去乙酸乙酯。残留的油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶20)作为洗脱剂进行纯制。
产量：54.6g(81.6％理论值)无色且非常粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 65.09 H 6.45 N 3.72 F 8.58 S 0.85实测值：C 65.13 H 4.41 N 3.69 F 8.52 S 0.90k)1，4，7-三氮杂庚烷-4-{2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基}-1-赖氨酸-酰胺-1，7-二{2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-二酰胺}
将50.0g(13.28mmol)17j)中制得的化合物溶解在500ml乙醇中，与4.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，然后在室温和氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(约400ml)，然后真空浓缩至干。得到粘稠且无色的油状标题化合物。
产量：26.85g(93.0％理论值)元素分析：计算值：C 45.85 H 6.35 N 6.44 F 14.86 S 1.47实测值：C 45.76 H 6.35 N 6.41 F 14.92 S 1.391)1，4，7-三氮杂庚烷-4-{2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸-酰胺-1，7-二{2，6-N，N′-二[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-二酰胺]，钆-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g(8.8mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例17k)氨基组分为基准)在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.37g无水氯化锂(8.8mmol)溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和1.84g(4.0mmol)实施例17k)的标题化合物在40ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：8.77g(78.7％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：4.43％元素分析(以无水物计)：计算值：C 43.98 H 5.97 N 7.54 F 11.59 Gd 5.64 S 1.15实测值：C 43.97 H 6.02 N 7.62 F 11.61 Gd 10.18 S 1.15
实施例18a)2-Nα-6-Nε-二-[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸]-甲基酯
将10.95g(18.30mmol)1-羧甲氧基-2，3，4-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1制备]溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后与总共2.09g(18.3mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃并添加3.78g(18.3mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。冷却至0℃，然后在1小时内滴加2.13g(9.15mmol；0.5摩尔当量，以所用羧酸为基准)L-赖氨酸甲基酯二盐酸盐(可由Bachem公司市售得到)和2.02g(20.13mmol)三乙胺在70ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加完成后在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在300ml乙酸乙酯中。过滤出沉淀的脲，然后洗涤滤液2次，每次用100ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇25∶1)。得到10.05g(82.3％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 71.94 H 6.79 N 2.10实测值：C 71.90 H 6.79 N 2.09b)2-Nα-6-Nε-二-[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸
按照类似于实施例17e)中合成相关标题化合物的方法，对15g(11.23mmol)实施例18a)的标题化合物进行甲基酯皂化，形成13.89g(93.6％理论值)无色且粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 71.80 H 6.71 N 2.12实测值：C 71.84 H 6.69 N 2.15c)2-Nα-6-Nε-二-[1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯
将12.09g(9.15mmol)实施例18b)的标题化合物溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后与总共1.04g(9.15mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至0℃并添加1.89g(9.15mmol)二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。随后真空蒸除溶剂，并使残留物与100ml乙酸乙酯混合，然后冷却至0℃。过滤出沉淀的脲，然后所得滤液真空浓缩至干。所得的树脂油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶20)作为洗脱剂进行纯制。
产量：12.24g(94.4％理论值)无色且粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 70.27 H 6.47 N 2.96实测值：C 70.31 H 6.44 N 3.01d)6-N-苄氧基羰基-2-N-{[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-}-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将19.0g(13.4mmol)实施例18c)中制得的羧酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶解在75ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下与11.13g(13.4mmol)实施例1c)的标题化合物在50.0ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液逐滴混合。在0℃下再搅拌所得的反应溶液2小时，然后在室温下搅拌12小时。在后处理时，过滤沉淀出的二环己基脲，然后真空除去溶剂至干。所得残留物在硅胶上进行色谱纯制[洗脱剂：二氯甲烷/乙醇28∶1；使用溶剂梯度进行色谱纯制，其中在色谱纯制过程中连续增加所用极性洗脱剂成分(在此为乙醇)的比例]。
产量：25.28g(88.4％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 59.10 H 5.34 N 3.94 F 15.13 S 1.50实测值：C 59.18 H 5.35 N 4.02 F 15.15 S 1.56e)2-N-{[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将20.0g(9.37mmol)18d)中制得的化合物溶解在200ml乙醇中，然后与1.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，并在室温和氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(2次，每次用约100ml)，然后真空浓缩至干。得到粘稠且无色油状的标题化合物。
产量：11.62g(97.0％理论值)。元素分析：计算值：C 38.50 H 4.65 N 6.57 F 25.25 S 2.51实测值：C 38.46 H 4.65 N 6.51 F 25.23 S 2.52f)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷)-2-N-{[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-L-赖氨酰基}-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将9.98g(15.84mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例18e)氨基组分为基准)在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.67g无水氯化锂(15.84mmol)溶解在100ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.82g(15.84mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和9.19g(7.19mmol)实施例18e)的标题化合物在50ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后反应溶液与3.27g(15.84mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：11.85g(87.2％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：5.54％元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.12 H 4.64 N 8.15 F 20.38 S 1.70 Gd 8.32实测值：C 38.16 H 4.59 N 8.18 F 20.37 S 1.68 Gd 8.28实施例19a)1，7-二(苄氧基羰基)-4-(3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
在0℃和氮气氛下向10.75g(24.4mmol)1，7-二-(苄氧基羰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷在150ml四氢呋喃和15ml氯仿中的溶液内添加12.74g(24.4mmol)实施例19g)的标题化合物在150ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇16∶1)。得到15.89g(69.0％理论值，以所添加的仲胺为基准)的单酰胺以及3.8g(8.8％理论值)作为副产物的二酰胺。分离出无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 45.77 H 3.95 F 34.19 N 5.93实测值：C 45.72 H 4.01 F 34.22 N 5.88b)1，7-二(苄氧基羰基)-4-(3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-10-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
7.09g(13.4mmol)的3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖基)丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(根据以下文献制备：J.Haensler等人，Bioconjugate Chem，4，85(1993)；Chipowsky，S.和Lee，Y.C(1973)，1-硫代-醛糖苷的合成；Carbohydrate Research31，339-346)溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下与12.65g(13.4mmol)实施例19a)的标题化合物在100ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液逐滴混合。在0℃下搅拌2小时以及在室温下12小时。在后处理时，真空除去溶剂至干，然后在硅胶上对所得的残留物进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1；色谱法是使用连续增加乙酸乙酯比例的溶剂梯度进行的)。
产量：16.23g(88.9％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 46.70 H 4.36 N 4.11 F 23.69 S 2.35实测值：C 46.66 H 4.35 N 4.12 F 23.65 S 2.30c)1-(3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-7-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将15.0g(11.0mmol)19b)制得的化合物溶解在150ml乙醇中，然后与1.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，并在室温和氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(2次，每次用75ml)，然后真空浓缩至干。标题化合物粘稠且无色的油状得到。
产量：11.56g(96.0％理论值)。元素分析：计算值：C 40.59 H 4.33 N 5.12 F 29.50 S 2.93实测值：C 40.63 H 4.35 N 5.11 F 29.52 S 2.92d)1-(3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-7-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将10.0g(9.13mmol)实施例19c)的标题化合物悬浮在100ml无水甲醇中，然后在5℃与催化量的甲醇钠混合。在室温下反应3小时后，薄层色谱检查(洗脱剂：氯仿/甲醇4∶1)反应进程，表明反应为定量的。在后处理时，现在澄清的溶液通过与Amberlite IR 120(H+形式)-阳离子交换树脂混合进行中和，抽滤出交换树脂，用甲醇洗涤，所得的甲醇滤液真空蒸发至干。所得油状残留物在硅胶上进行柱色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/正己烷/乙酸乙酯15∶20∶1；色谱法是使用连续增加乙酸乙酯比例的溶剂梯度进行的)。1H-NMR色谱研究标题化合物后，基于J1，2＝0.9Hz的偶联常数，明确表明在D-吡喃甘露糖的端基异构体中心存在α-构型。该α-构型是在端基异构体单独存在的构型，也就是说，有可能形成的标题化合物的β-构型的量低于1H-NMR光谱的检测限。上述标题化合物因此仅为纯的α-构型的端基异构体。
产量：8.28g(98.0％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 37.59 H 4.24 N 6.05 F 34.85 S 3.46实测值：C 37.57 H 4.28 N 6.02 F 34.85 S 3.44e)1-(3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酰基)-7-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，二钆-络合物
在40℃和搅拌下将2.48g[(3.94mmol)；4.4摩尔当量，以所用的19d)二氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd络合物和167mg无水氯化锂(3.94mmol)溶解在40ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共453mg(3.94mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和980mg(0.895mmol)实施例19d)的标题化合物在10ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后反应溶液与814mg(3.946mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：1.32g(69.1％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：7.65％元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.43 H 4.45 N 9.12 F 15.02 S 1.49 Gd 14.63实测值：C 37.42 H 4.50 N 9.18 F 15.07 S 1.51 Gd 14.58f)3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酸-叔丁基酯
将25.0g(53.8mmol)1H，1H，2H，2H-全氟-1-癸醇[可由Lancaster市售得到]溶解在250ml无水甲苯中，然后在室温下与催化量(约0.75g)的四-n-丁基-硫酸氢铵混合。随后在0℃下添加总共7.55g(134.6mmol；2.5当量，以所用的醇组分为基准)氢氧化钾细粉末，然后添加15.73g(80.7mmol；1.5当量，以所用的醇组分为基准)的溴乙酸叔丁基酯，接着在0℃下再搅拌2小时。所得的反应溶液在室温下搅拌12小时，然后与总共500ml乙酸乙酯和250ml水混合进行后处理。分离有机相，然后水洗涤2次，有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去溶剂。残留的油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作为洗脱剂进行纯制。
产量：26.3g(84.6％理论值)无色且非常粘稠的油状上述标题化合物。元素分析：计算值：C 33.23 H 2.61 F 55.85实测值：C 33.29 H 2.61 F 55.90g)3-氧杂-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷羧酸
在室温和搅拌下将20.0g(34.58mmol)实施例19f)的标题化合物悬浮在200ml由甲醇和0.5M氢氧化钠的2∶1混合物中，然后加热至60℃。在60℃反应12小时后，现在澄清的反应混合物通过与Amberlite IR120(H+形式)-阳离子交换树脂混合进行中和，抽滤出交换树脂，然后真空浓缩所得的含甲醇的滤液至干。所得无定形油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)作为洗脱剂进行纯制。
产量：16.0g(88.6％理论值)无色且非常粘稠的油状上述标题化合物。元素分析：计算值：C 27.60 H 1.35 F 61.85实测值：C 27.58 H 1.36 F 61.90
实施例20a)6-苄氧基羰基-2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-甲基酯
在0℃和氮气氛下向8.0g(24.4mmol)ε-羰基氧基苄基-1-赖氨酸甲基酯盐酸盐(可由Bachem公司市售得到)在150ml四氢呋喃、15ml氯仿和2.62g(26.0mmol)三乙胺中的溶液内分批添加16.18g(27.0mmol)2-[N-乙基-N-全氟辛基磺酰基]氨基乙酸(根据DE 196 03 033制备)在50ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩，然后在硅胶上对残留的油进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇15∶1)。得到17.0g(79.6％理论值，以所用的伯胺为基准)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 38.41 H 3.45 F 36.89 N 4.80 S 3.66实测值：C 38.42 H 3.47 F 36.92 N 4.87 S 3.64b)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-甲基酯
将15.0g(20.23mmol)实施例20a)中制得的化合物溶解在200ml乙醇中，然后与800mg Pearlman-催化剂(Pd 20％活性炭上)混合，氢化至吸收了计算量的氢气。滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤，然后真空浓缩至干。得到无色油状的标题化合物。
产量：14.68g(97.9％理论值)元素分析：计算值：C 32.40 H 3.26 F 43.56 N 5.67 S 4.32实测值：C 32.42 H 3.27 F 43.60 N 5.67 S 4.34c)6-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-甲基酯
将21.31g(35.6mmol)1-羧甲氧基2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1所述进行制备]以及3.60g(35.6mmol)三乙胺溶解在500ml无水四氢呋喃中。反应溶液冷却至-15℃至-20℃后，在该温度和搅拌下缓慢滴加4.92g(35.6mmol)氯甲酸异丁酯在75ml无水四氢呋喃中的溶液，其中选择添加速率，使得内部温度不超过-10℃。在-15℃下反应15分钟后，在-20℃下缓慢滴加26.39g(35.6mmol)实施例20b)的标题化合物和3.60g(35.6mmol)三乙胺在100ml无水四氢呋喃中的溶液。在-15℃下反应1小时以及在室温下2小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在250ml乙酸乙酯中，并洗涤2次，每次用100ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用200ml水洗涤1次，有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去乙酸乙酯。残留的油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶10)作为洗脱剂进行纯制。
产量：38.12g(81.0％理论值)无色且非常粘稠的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 49.92 H 3.92 N 2.53 F 29.18 S 2.90实测值：C 49.99 H 4.11 N 2.69 F 29.22 S 3.01d)6-(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸
将27.65g(20.92mmol)实施例20c)中制得的化合物溶解在250ml甲醇中。向其中添加4.0g(100.0mmol)氢氧化钠在10ml蒸馏水中的溶液，然后在50℃下搅拌3小时。通过薄层色谱检查反应进程，已经定量地进行了甲基酯皂化。真空浓缩至干，然后剩余的残留物溶解在300ml乙酸乙酯，并萃取有机相2次，每次用100ml稀柠檬酸水溶液。在硫酸钠上干燥后，过滤并真空浓缩至干。所得残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/氯仿/异丙醇15∶10∶1)。得到24.31g(88.9％理论值)无色粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 51.46 H 4.70 N 3.21 F 24.71 S 2.45实测值：C 51.49 H 4.71 N 3.19 F 24.72 S 2.41e)6-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸
将20.0g(15.30mmol)实施例20d)的标题化合物溶解在由250ml2-丙醇和25ml水组成的混合物中，然后与1.0g钯催化剂(10％Pd，在活性炭上)混合。在室温和1个大气压的氢压下氢化12小时。过滤出催化剂，然后滤液真空浓缩至干。残留物溶解在200ml甲醇中，与总共800ml乙醚混合，由此使反应产物沉淀。抽滤出所得的固体后，在50℃下真空干燥。
产量：14.32g(99.0％理论值)无定形固体。元素分析：计算值：C 35.56 H 3.84 N 4.44 S 3.39 F 34.15实测值：C 35.58 H 3.81 N 4.45 S 3.40 F 34.17f)6-(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-N-{2-羟基-丙-3-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]}-酰胺，Gd-络合物
在40℃下将7.48g(7.91mmol)实施例20e)的标题化合物溶解在50ml二甲基亚砜中，然后添加1.00g(8.70mol)N-羟基琥珀酰亚胺。冷却至20℃并添加1.795g(8.7mmol)二环己基碳二亚胺。在20℃下搅拌1小时，然后在40℃下搅拌4小时。在该温度下于10分钟内滴加4.53g(7.91mmol)10-(2-羟基-3-氨基丙基)-4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷酸的钆-络合物[其制备参考：WO 97/02051]在20ml二甲基亚砜中的溶液。40℃搅拌1小时，然后在室温下过夜。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：9.71g(81.7％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：3.97％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.16 H 4.16 N 7.45 F 21.48 Gd 10.46 S 2.13实测值：C 35.17 H 4.20 N 7.42 F 21.49 Gd 10.48 S 2.09
实施例21a)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-甲基酯
将5.23g(8.0mmol)实施例10c)中描述的5-(羧基)戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷、1.3g(8.0mmol)1-羟基苯并三唑和2.6g(8.0mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸尿(TBTU；Peboc Limited，UK)溶解在75ml DMF中，然后搅拌15分钟。该溶液随后与5.16ml(30mmol)N-乙基二异丙基胺和5.93g(8.0mmol)实施例20b)中描述的胺混合，然后在室温下搅拌1.5天。在后处理时，真空除去溶剂至干，然后在硅胶上对所得的残留物进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1；色谱法是使用连续增加乙酸乙酯比例的溶剂梯度进行的)。
产量：9.70g(88.0％理论值)无色且非常粘稠油状标题化合物。元素分析：计算值：C 52.29 H 4.97 N 3.05 F 23.43 S 2.33实测值：C 52.33 H 4.95 N 3.12 F 23.50 S 2.30b)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸
将9.0g(12.40mmol)实施例21a)中制得的化合物溶解在150ml甲醇中。向其中添加2.48g(62.0mmol)氢氧化钠在15ml蒸馏水中的溶液，然后在50℃下搅拌3小时。通过薄层色谱检查反应的进程，上述反应时间后的甲基酯皂化定量进行。真空浓缩至干，然后剩余的残留物溶解在300ml乙酸乙酯，萃取有机相2次，每次用100ml稀柠檬酸水溶液。在硫酸钠上干燥后，过滤并真空浓缩至干。所得残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/氯仿/异丙醇25∶10∶1)。得到15.88g(93.9％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 51.95 H 4.88 N 3.08 F 23.67 S 2.35实测值：C 51.99 H 4.91 N 3.09 F 23.70 S 2.33c)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸
将13.0g(9.52mmol)实施例21b)的标题化合物溶解在由150ml 2-丙醇和25ml水组成的混合物中，然后添加1.0g钯催化剂(10％Pd，在活性炭上)，在1大气压的氢压和室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后滤液真空浓缩至干。所得残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/氯仿/异丙醇15∶10∶1)。得到9.09g(95.1％理论值)无色且非常粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 37.10 H 4.22 N 4.19 F 32.18 S 3.10实测值：C 37.09 H 4.21 N 4.19 F 32.20 S 3.13d)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-2N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-N-{2-羟基-丙-3-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]}-酰胺，Gd-络合物
在40℃将7.93g(7.91mmol)实施例21c)的标题化合物溶解在75ml二甲基亚砜中，然后与1.00g(8.70mol)N-羟基琥珀酰亚胺混合。冷却至室温，然后添加总共1.795g(8.7mmol)二环己基碳二亚胺。在20℃搅拌1小时，然后在40℃搅拌4小时。在40℃下于10分钟的时间内，向实施例21c)标题化合物的活性酯溶液中滴加4.53g(7.91mmol)10-(2-羟基-3-氨基丙基)-4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷酸的钆-络合物[制备方法参考：WO 97/02051]在20ml二甲基亚砜中的溶液。在40℃搅拌1小时，然后在室温下过夜。所得悬浮液随后与足够的丙酮/2-丙醇(2∶1)混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：9.71g(78.8％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：6.65％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.97 H 4.52 N 7.19 F 20.71 Gd 10.08 S 2.06实测值：C 37.02 H 4.50 N 7.22 F 20.69 Gd 10.08 S 2.09
实施例22a)6-N-{4-[2，3-二-(N，N-二(叔丁氧基羰甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧杂-丙酰基-2-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将5.25g(7.72mmol)1-(4-羧基甲氧基苄基)-EDTA的四-叔丁基酯(参考：US 4622420)和781mg(7.72mmol)三乙胺溶解在50ml二氯甲烷中。在-15℃于5分钟内滴加1.16g(8.5mmol)氯甲酸异丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液，然后在-15℃搅拌再搅拌20分钟。将溶液冷却至-25℃，然后于30分钟内滴加7.07g(7.72mmol)实施例10e)的标题化合物和2.12g(21.0mmol)三乙胺在70ml四氢呋喃中的溶液，然后在-15℃下再搅拌30分钟，接着在室温下过夜。在后处理时，真空除去溶剂，然后残留的油状残留物溶解在250ml氯仿中。萃取氯仿相2次，每次用100ml的10％氯化铵水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：9.60g(79.0％理论值)无色且非常粘稠的油。元素分析：计算值：C 46.39 H 5.55 N 5.32 F 20.45 S 2.03实测值：C 46.42 H 5.51 N 5.29 F 20.49 S 2.09b)6-N-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧杂-丙酰基-2-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将9.0g(5.70mmol)实施例22a)中制得的化合物溶解在150ml甲醇中。向其中添加4.0g(100.0mmol)氢氧化钠在25ml蒸馏水中的溶液，然后在60℃搅拌6小时。通过薄层色谱检查反应进程，在上述反应时间后四叔丁基酯的皂化定量进行。真空浓缩至干，然后剩余的残留物于加热下溶解在50ml二甲基亚砜中，并与足够量的丙酮/乙酸乙酯(1∶1)混合直至上述标题化合物沉淀完。抽滤所得的沉淀物，用乙酸乙酯充分洗涤，干燥，溶解在水中，产物溶液的pH值通过1M盐酸溶液设定在3.5，然后过滤出可能存在的不溶性组分，而滤液在AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)上脱盐，并除去低分子量组分。保留物随后冻干。
产量：6.76g(87.6％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：3.30％元素分析(以无水物计)：计算值：C 39.89 H 4.09 N 6.20 F 23.84 S 2.37实测值：C 39.92 H 4.15 N 6.22 F 23.92 S 2.29c)6-N-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧酸甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧杂-丙酰基-2-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Mn-络合物，二钠盐
在加热沸腾下将3.0g(2.22mmol)实施例22b)的标题化合物溶解在150ml水/乙醇(3∶1)混合物中，然后在80℃分批地与0.25g(2.22mmol)碳酸锰(II)混合。所得的反应溶液随后回流5小时。冷却至室温后真空完全除去溶剂，残留物溶解在200ml蒸馏水/正丁醇(1∶1)的混合物中。在剧烈的搅拌下，通过与1N氢氧化钠混合，将pH值设定为7.2。真空完全除去正丁醇后，残留的水相在AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)上进行脱盐，并除去低分子量组分。保留物随后冻干。
产量：3.19g(99.0％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：5.08％元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.23 H 3.54 F 22.25 Mn 3.78 N 5.79 Na 3.17 S 2.21实测值：C 37.30 H 3.49 F 22.29 Mn 3.81 N 5.76 Na 3.19 S 2.18
实施例23a)3-苄氧基羰基氨基-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-单酰胺
搅拌25.0g(94.96mmol)3-N-(苄基氧基羰基)-戊二酸酐[根据以下文献合成：Hatanaka，Minoru；Yamamoto，Yuichi；Nitta，Hajime；Ishimaru，Toshiyasu TELEAY；Tetrahedron Lett.；EN；22；39；1981；3883-3886]在150ml无水四氢呋喃中的溶液，然后在搅拌下与53.97g(95.0mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪在150ml四氢呋喃中的溶液逐滴混合，并将所得的反应溶液回流12小时。冷却至室温后，浓缩至干，而残留的油状残留物在硅胶上使用二氯甲烷/2-丙醇(20∶1)作为洗脱剂进行纯制。
产量：75.80g(96.0％理论值)无色且粘稠油状的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 36.11 H 2.67 N 5.05 S 3.86 F 38.84实测值：C 36.12 H 2.61 N 5.08 S 3.88 F 38.82b)3-氨基-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-单酰胺
将31.50g(37.88mmol)23b)中制得的化合物溶解在300ml乙醇中，然后与2.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，并在1大气压的氢压下氢化至定量的氢吸收。滤出催化剂，用乙醇洗涤，然后真空浓缩至干。得到黄白色粘稠油状的标题化合物。
产量：25.22g(95.5％理论值)元素分析：计算值：C 29.28 H 2.31 N 6.03 S 4.06 F 46.31实测值：C 29.32 H 2.29 N 6.08 S 4.08 F 46.28c)3-N-(1-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-单酰胺
在室温下将21.52g(18.96mmol)1-羧甲氧基-2，3，4-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷[根据DE 197 28 954 C1所述进行制备]溶解在100ml无水二甲基甲酰胺中，在0℃下与2.56g(22.2mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合，然后与4.55g(22.2mmol)二环己基碳二亚胺混合。在0℃下反应60分钟以及在22℃反应3小时后，过滤不溶的二环己基脲，在0℃和搅拌下将所得的澄清的上述标题化合物的活性酯溶液缓慢滴加至13.22g(18.96mmol)实施例23b)的化合物在100ml二甲基甲酰胺中的溶液内。在室温下反应12小时后，真空除去溶剂，然后残留物溶解在300ml乙酸乙酯中，过滤出脲，滤液洗涤2次，每次用100ml饱和碳酸氢钠溶液，并用100ml 10％柠檬酸水溶液洗涤1次，接着用200ml水洗涤1次。有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去乙酸乙酯。残留的油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶15)作为洗脱剂进行纯制。
产量：21.39g(88.3％理论值)无色且非常粘稠的上述标题化合物。元素分析：计算值：C 49.81 H 4.10 N 3.29 F 25.27 S 2.51实测值：C 49.89 H 4.11 N 3.32 F 25.22 S 2.51d)3-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-单酰胺
将19.55g(15.30mmol)实施例23c)的标题化合物溶解在由250ml2-丙醇和25ml水组成的混合物中，然后与1.5g钯催化剂(10％Pd，在活性炭上)混合。在室温和1大气压的氢压下氢化12小时。过滤出催化剂，然后滤液真空浓缩至干。残留物溶解在200ml甲醇中，反应产物通过与总共800ml乙醚混合进行沉淀。抽滤出所得的固体后，在40℃下真空干燥。
产量：17.49g(97.5％理论值)无定形固体。元素分析：计算值：C 32.73 H 3.08 N 4.58 S 3.49 F 35.20实测值：C 32.68 H 3.15 N 4.55 S 3.50 F 35.17e)3-N-(1-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)-戊二酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺-5-N-{2-羟基-丙-3-基-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基]}-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将14.43g(15.84mmol)实施例23d)的标题化合物和0.67g无水氯化锂(15.84mmol)溶解在100ml无水二甲基亚砜中，并在该温度下与总共1.82g(15.84mmol)N-羟基琥珀酰亚胺以及9.08g(15.84mmol)10-(2-羟基-3-氨基丙基)-4，7，10--三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷酸的钆-络合物[其制备方法参考：WO 97/02051]在50ml二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与3.27g(15.84mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：18.71g(80.2％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：4.87％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.24 H 3.83 N 7.6l F 21.92 S 2.18 Gd 10.67实测值：C 34.26 H 3.79 N 7.58 F 21.87 S 2.18 Gd 10.68
实施例241，7-二(苄氧基羰基)-4-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-10-[2，6-N，N-二(1-O-α-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
在0℃和氮气氛下向27.0g(24.4mmol)实施例15a)中制得的仲胺在150ml四氢呋喃和15ml氯仿中的溶液内添加33.04g(25.0mmol)实施例18c)的标题化合物在250ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，并在室温下搅拌过夜。随后真空浓缩至干，然后残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇25∶1)。得到45.87g(78.0％理论值，以所用的仲胺为基准)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 59.30 H 5.39 F 13.40 N 4.65 S 1.33实测值：C 59.32 H 5.37 F 13.37 N 4.70 S 1.34b)1-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将24.1g(10.0mmol)实施例24a)制得的标题化合物溶解在250ml乙醇中，然后与1.4g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合。氢化至达到定量氢吸收，抽滤出催化剂，用乙醇洗涤充分，然后真空浓缩至干。得到黄色非常粘稠的油状产物。
产量：12.80g(90.1％理论值)元素分析：计算值：C 39.72 H 4.89 F 22.73 N 7.88 S 2.26实测值：C 39.72 H 4.87 F 22.77 N 7.90 S 2.24c)1-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，二钆-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g[8.8mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例24b)氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和无水氯化锂(0.37g.8.8mmol)溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和5.68g(4.0mmol)实施例24b)的标题化合物在40ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：8.52g(80.6％理论值；以所用的二氨基组分为基准)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：6.09％元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.61 H 4.76 N 9.53 F 12.21 Gd 11.89 S 1.12实测值：C 38.57 H 4.82 N 9.52 F 12.21 Gd 11.93 S 1.15
实施例25a)1，7-二(苄氧基羰基)-4-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-10-{2，6-N，N′-二(1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)}-1-赖氨酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
在0℃和氮气氛下向27.0g(24.4mmol)实施例15a)中制得的仲胺在150ml四氢呋喃和15ml氯仿中的溶液内添加35.80g(25.0mmol)实施例17e)的标题化合物在250ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，然后在室温下搅拌过夜。随后真空浓缩至干，残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇20∶1)。得到49.48g(80.4％理论值，以所用仲胺为基准)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 60.47 H 5.79 F 12.80 N 4.44 S 1.27实测值：C 60.52 H 5.77 F 12.77 N 4.50 S 1.30b)1-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将25.2g(10.0mmol)实施例25a)中制得的标题化合物溶解在250ml乙醇中，然后与1.8g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合。氢化至达到定量氢吸收，然后抽滤催化剂，用乙醇充分洗涤，然后真空浓缩至干。得到黄色且极其粘稠的油状产物。
产量：14.11g(92.5％理论值)元素分析：计算值：C 49.60 H 7.20 F 21.17 N 7.34 S 2.10实测值：C 49.62 H 7.17 F 21.20 N 7.30 S 2.14c)1-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-7-[2，6-N，N′-二(1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖)]-1-赖氨酰基-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，二钆-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g[8.8mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例25b]氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和无水氯化锂(0.37g.8.8mmol)溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和6.10g(4.0mmol)实施例25b)的标题化合物在40ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，然后在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：9.26g(84.0％理论值；以所用的二氨基组分为基准)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：5.89％元素分析(以无水物计)：计算值：C 40.52 H 5.16 N 9.15 F 11.72 Gd 11.41 S 1.16实测值：C 40.57 H 5.20 N 9.12 F 11.69 Gd 11.43 S 1.18
实施例26a)6-N-叔丁氧基羰基-2-N-苄氧基羰基-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将19.02g(50.0mmol)α-N-(苄氧基羰基)-ε-N′-(叔丁氧基羰基)-1-赖氨酸(可由Bachem公司市售得到)溶解在150ml无水四氢呋喃中。在0℃下滴加8.31g(50.0mmol)羰基二咪唑和5.03g(50.0mmol)三乙胺在75ml无水四氢呋喃中的溶液，然后在该温度下搅拌10分钟。在0℃下滴加48.42g(50.0mmol)全氟辛基磺酰基哌嗪和5.03g(50.0mmol)三乙胺在250ml无水四氢呋喃中的溶液。搅拌过夜后，真空除去四氢呋喃，残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇15∶1)。得到49.48g(80.4％理论值，以所添加的仲胺为基准)无色油状的标题化合物。元素分析(以无水物计)：计算值：C 40.01 H 3.79 N 6.02 F 34.70 S 3.45实测值：C 40.07 H 3.82 N 6.02 F 34.67 S 3.48b)6-N-叔丁氧基羰基-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将30.0g(32.2mmol)实施例26a)的标题化合物溶解在300ml异丙醇中，然后与1.5g Pearlman-催化剂(20％氢氧化钯，在炭上)混合。在室温下氢化10小时，其中在通过薄层色谱检查反应进程后，甚至在上述反应时间后，进行定量氢解脱除苄氧基羰基保护基。过滤出催化剂，然后真空浓缩滤液至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇25∶1)。得到25.13g(98.0％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 34.68 H 3.67 F 40.55 N 7.03 S 4.03实测值：C 34.72 H 3.70 F 40.60 N 7.01 S 3.98c)6-N-叔丁氧基羰基-2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将15.53g(35.60mmol)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖基)-丙酸(根据以下文献制备：J.Haensler等人，Bioconjugate Chem.4，85(1993)；Chipowsky，S.和Lee，Y.C(1973)，1-硫代-醛糖苷的合成；Carbohydrate Research 31，339-346)以及3.60g(35.60mmol)三乙胺溶解在300ml无水四氢呋喃中。反应溶液冷却至-15℃至-20℃，在该温度和搅拌下缓慢滴加4.92g(35.60mmol)氯甲酸异丁酯在75ml无水四氢呋喃中的溶液，其中选择添加速率，使得内部温度不超过-10℃。在-15℃反应15分钟后，在-20℃下缓慢滴加28.35g(35.60mmol)实施例22b)的标题化合物和3.60g(35.60mmol)三乙胺在200ml无水四氢呋喃中的溶液。在-15℃下反应1小时以及在室温下2小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在250ml乙酸乙酯中，并洗涤2次，每次用100ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用200ml水洗涤1次，有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，乙酸乙酯真空除去。残留的油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶25)作为洗脱剂进行纯制。
产量：34.21g(79.1％理论值)无色且非常粘稠的油状上述标题化合物。元素分析：计算值：C 39.54 H 4.23 N 4.61 F 26.58 S 5.28实测值：C 39.49 H 4.21 N 4.59 F 26.52 S 5.31d)6-N-叔丁氧基羰基-2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将29.93g(24.64mmol)实施例26c)的标题化合物悬浮在400ml无水甲醇中，然后在5℃与催化量的甲醇钠混合。在室温下反应3小时后，即使用薄层色谱检查反应的进程(洗脱剂：氯仿/甲醇＝9∶1)，都表明是定量反应。为进行后处理，现在澄清的溶液通过与Amberlite120(H+形式)-阳离子交换树脂混合进行中和，抽滤出交换树脂，然后真空浓缩所得的含甲醇的滤液至干。得到的无定形残留物在硅胶上使用2-丙醇/乙酸乙酯/正己烷(1∶1∶15)作为洗脱剂进行色谱纯制。
产量：23.42g(90.8％理论值)无色粘稠油。元素分析：计算值：C 36.72 H 4.14 N 5.35 F 30.85 S 6.13实测值：C 36.69 H 4.11 N 5.35 F 30.82 S 6.11e)2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃和剧烈搅拌下将20.93g(20.0mmol)实施例26d)的标题化合物溶解在50ml三氟乙酸和100ml二氯甲烷组成的混合物中，然后在该温度下搅拌10分钟。真空蒸发至干，然后将残留物溶解在150ml水中。产物水溶液的pH值通过逐滴地添加2M氢氧化钠水溶液调节至9.5。产物水溶液在AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)上脱盐，而且在此情况下，有可能同时除去仍然存在的低分子量组分。保留物随后冻干。
产量：17.79g(94.2％理论值)作为无色冻干物的游离胺。
水含量(Karl-Fischer)：3.09％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.26 H 3.73 N 5.92 F 34.12 S 6.77实测值：C 34.26 H 3.79 N 5.88 F 34.07 S 6.80f)2-N-[1-S-α-D-(2-羰基)-乙基-吡喃甘露糖]-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，钆-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g[(8.8mmol，2.2摩尔当量，以所用的实施例26e)氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.37g无水氯化锂(8.8mmol)溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和3.78g(4.0mmol)实施例26e)的标题化合物在40ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：5.17g(83.0％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：4.43％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.45 H 4.07 N 8.09 F 20.72 Gd 10.09 S 4.11实测值：C 35.50 H 4.01 N 8.12 F 20.68 Gd 10.13 S 4.14
实施例27a)6-N-苄氧基羰基-2-N-(1-O-β-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将8.02g(13.4mmol)在德国专利申请197 28 954 C1之实施例46a)中描述的标题化合物[1-羧甲氧基-2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷]和3.24g(28.14mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下分批与总共5.80g(28.14mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合。在该温度下搅拌3小时。向所得的活性酯溶液中滴加11.13g(13.4mmol)实施例1c)的标题化合物在50ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液，然后在0℃下搅拌2小时以及在室温下12小时。在后处理时，过滤沉淀出的二环己基脲，并随后蒸发溶剂至干。所得残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇20∶1；使用溶剂梯度进行色谱纯制，其中连续增加比例乙醇)。
产量：12.67g(67.0％理论值)无色且非常粘稠的油状标题化合物。元素分析：计算值：C 52.77 H 4.50 N 3.97 F 22.89 S 2.27实测值：C 52.75 H 4.61 N 3.98 F 22.94 S 2.26b)2-N-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃葡萄糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将11.52g(8.17mmol)27a)中制得的化合物溶解在100ml乙醇中，然后与0.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，并在室温和氢气氛(1atm)下氢化，直至不再有氢气吸收。抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(3次，每次约40ml)，然后真空浓缩至干。得到粘稠且无色的油状标题化合物。
产量：7.36g(98.4％理论值)元素分析：计算值：C 34.07 H 3.63 N 6.11 F 35.24 S 3.50实测值：C 34.11 H 3.59 N 6.08 F 35.23 S 3.52c)2-N-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃葡萄糖)-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将9.98g[(15.84mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例27b)氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.67g(15.84mmol)无水氯化锂溶解在80ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.82g(15.84mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和7.25g(7.19mmol)实施例27b)的标题化合物在30ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与3.27g(15.84mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：9.11g(83.0％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：4.02％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.37 H 4.02 N 8.25 F 21.13 S 2.10 Gd 10.29实测值：C 35.42 H 4.07 N 8.18 F 21.09 S 2.06 Gd 10.34
实施例28a)2-N-三氟乙酰基-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将10.0g(11.46mmol)lb)中制得的化合物溶解在100ml乙醇中，然后与1.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％/C)混合，并氢化至定量氢吸收。滤出催化剂，用乙醇洗涤，然后真空浓缩至干。得到粘稠的无色油状标题化合物。
产量：8.85g(97.5％理论值)元素分析：计算值：C 30.31 H 2.54 N 7.07 F 47.95 S 4.05实测值：C 30.36 H 2.50 N 7.11 F 47.99 S 4.00b)2-N-三氟乙酰基-6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
向29.0g(36.6mmol)实施例28a)的标题化合物和4.05g(40.26mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中并冷却至0℃的溶液内滴加27.51g(36.6mmol)实施例17c)的标题化合物在150ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加完成后，在0℃下再搅拌1小时，然后在室温下过夜。真空蒸发至干，然后残留物溶解在300ml乙酸乙酯中。过滤出不溶的组分，然后洗涤滤液2次，每次用100ml 5％纯碱水溶液。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇25∶1)。得到42.05g(80.4％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 50.42 H 4.51 N 7.96 F 26.59 S 2.24实测值：C 50.38 H 4.50 N 7.91 F 26.62 S 2.20c)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将20.0g(14.0mmol)实施例28b)中制得的化合物溶解在150ml乙醇中。添加2.8g(70.0mmol)氢氧化钠在25ml蒸馏水中的溶液，然后在50℃下搅拌0.5小时。根据薄层色谱，此时保护基的脱除已经定量进行。真空蒸发至干，通过与乙醇的共同蒸馏除去痕量的水分。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇20∶1)。得到16.66g(89.3％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 52.25 H 4.91 N 4.20 F 24.22 S 2.41实测值：C 52.30 H 4.90 N 4.18 F 24.22 S 2.38d)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将15.0g(11.25mmol)28c)中制得的化合物溶解在150ml由10∶1的乙醇和水组成的混合物中，然后与1.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％/C)混合。随后在室温和1大气压的氢压下氢化至定量氢吸收。滤出催化剂，用乙醇/水(10∶1)洗涤，然后真空浓缩至干。得到粘稠的无色油状标题化合物。
产量：10.77g(98.4％理论值)元素分析：计算值：C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30实测值：C 37.06 H 4.20 N 5.81 F 33.19 S 3.30e)6-N-[1-O-α-D-(5-羰基)-戊基-吡喃甘露糖]-2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g[(8.8mmol；2.2摩尔当量，以所用的氨基组分为基准aus实施例28d)]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.37g(8.8mmol)无水氯化锂溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和3.89g(4.0mmol)实施例28d)的标题化合物在60ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：4.81g(75.9％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：8.98％元素分析(以无水物计)：计算值：C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38 Gd 9.92 S 2.02实测值：C 37.27 H 4.40 N 8.02 F 20.31 Gd 10.00 S 1.98
实施例29a)1，7-二(苄氧基羰基)-4-(1-O-β-D-羰甲基-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃半乳糖)-10-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
在0℃和氮气氛下向27.0g(24.4mmol)实施例15a)中制得的仲胺在150ml四氢呋喃和15ml氯仿中的溶液内添加35.80g(25.0mmol)实施例17e)的标题化合物在250ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.6mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉]，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩至干，然后残留的油在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/异丙醇20∶1)。得到32.11g(78.0％理论值，以所添加的仲胺为基准)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 54.09 H 4.72 F 19.14 N 4.98 S 1.90实测值：C 54.12 H 4.77 F 19.17 N 5.03 S 1.90b)1-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃半乳糖)-7-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将30.0g(17.77mmol)实施例29a)中制得的标题化合物溶解在250ml乙醇中，然后与3.0g Pearlman-催化剂(Pd 20％/C)混合。氢化至定量氢吸收，抽滤出催化剂，用乙醇充分洗涤，然后真空浓缩至干。得到黄色且极为粘稠的油状产物。
产量：17.89g(95.1％理论值)。元素分析：计算值：C 36.30 H 4.09 F 30.50 N 7.94 S 3.03实测值：C 36.26 H 4.12 F 30.46 N 7.90 S 3.04c)1-(1-O-β-D-羰甲基-吡喃半乳糖)-7-{3-氧杂-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰基-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺}-4，10-二[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，二钆-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g[8.8mmol；4.4摩尔当量，以所用的实施例29b)氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.37g(8.8mmol)无水氯化锂溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和2.11g(2.0mmol)实施例29b)的标题化合物在25ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮混合，直至上述标题化合物沉淀完全，抽滤沉淀物，干燥，溶解在水中，过滤出不溶的二环己基脲，滤液用AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)脱盐，并除去低分子量组分。然后冻干保留物。
产量：3.29g(72.2％理论值；以所用的氨基组分为基准)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：5.99％元素分析(以无水物计)：计算值：C 36.84 H 4.37 N 9.82 F 14.15 Gd 19.63 S 1.40实测值：C 36.87 H 4.40 N 9.82 F 14.09 Gd 19.59 S 1.38
实施例30a)3-(1-O-α-D-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-2-N-苄氧基羰基-1-丝氨酸甲基酯
将21.42g(39.61mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-a-D-吡喃甘露糖(根据以下文献制备：E.Kong等人，J.Carbohydr.Chem.；16；6；1997；877-890)溶解在500ml无水乙腈中。反应溶液冷却至5℃，在该温度和搅拌下缓慢滴加13.23g(59.52mmol)三氟甲烷磺酸-三甲基甲硅烷基酯在30ml乙腈中的溶液，然后滴加20.06g(79.21mmol)N-苄氧基羰基-1-丝氨酸甲基酯(可由Bachem公司市售得到)在50ml乙腈中的溶液，其中选择滴加速率，使得内部温度不超过10℃。在室温下反应15小时后，反应溶液真空浓缩至干。残留物溶解在250ml乙酸乙酯中，然后洗涤2次，每次用100ml饱和碳酸氢钠溶液，接着用200ml水洗涤1次，有机相在硫酸钠上干燥后，抽滤出盐，真空除去乙酸乙酯。残留的油状残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/正己烷(1∶5)作为洗脱剂进行纯制。
产量：23.60g(76.8％理论值)上述标题化合物无色油状。元素分析：计算值：C 71.21 H 6.37 N 1.81实测值：C 71.19 H 6.41 N 1.79b)3-(1-O-α-D-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖)-2-N-苄氧基羰基-1-丝氨酸
将10.0g(12.90mmol)实施例30a)中制得的化合物溶解在由20ml甲醇、20ml水和50ml四氢呋喃组成的混合物中，然后在室温下向其中添加0.47g(19.35mmol)氢氧化锂在25ml蒸馏水中的溶液，接着在60℃搅拌6小时。通过薄层色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇10∶1)检查反应的进程，在上述反应时间后，实施例30a)的甲基酯皂化已经定量进行。后处理时，真空浓缩产物溶液至干，然后将残留物在加热下(约60℃)溶解在250ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯相洗涤2次，每次用50ml的15％盐酸溶液洗涤，然后用100ml蒸馏水洗涤1次。有机相在硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯5∶1)。得到8.40g(85.7％理论值)无色油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 70.94 H 6.22 N 1.84实测值：C 70.97 H 6.30 N 1.78c)3-(1-O-α-D-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃甘露糖-2-N-苄氧基羰基-1-丝氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺
在0℃和氮气氛下向13.86g(24.40mmol)1-全氟辛基磺酰基哌嗪(根据DE 19603033制备)在150ml四氢呋喃和15ml氯仿中的溶液内分批添加20.57g(27.0mmol)实施例30b)中制备的羧酸在50ml四氢呋喃中的溶液。随后在0℃下分批添加总共18.0g(36.60mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1.2二氢喹啉]，然后在室温下搅拌过夜。进行后处理时，反应溶液真空蒸发至干，残留的粘稠油在硅胶上使用正己烷/异丙醇(15∶1)混合物作为洗脱剂进行色谱纯制。得到17.0g(79.6％理论值，以所用的伯胺为基准)无色粘稠油状的标题化合物。元素分析：计算值：C 51.53 H 4.23 N 3.15 F 25.65 S 2.41实测值：C 51.48 H 4.27 N 3.10 F 25.71 S 2.35d)3-(1-O-α-D-吡喃甘露糖)-1-丝氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺
将15.0g(11.41mmol)根据实施例30c)制得的化合物溶解在200ml乙醇中，然后与1.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合。反应溶液在室温和氢气氛(1atm)下氢化至不再有氢气吸收(约8小时)。后处理时，抽滤出催化剂，用乙醇彻底洗涤(2次，每次用约100ml)，然后真空浓缩含有产物的乙醇滤液至干。得到非常粘稠的无色油状标题化合物。
产量：8.79g(94.0％理论值)元素分析：计算值：C 30.78 H 3.20 N 5.13 F 39.41 S 3.91实测值：C 30.87 H 3.14 N 5.19 F 39.50 S 3.88e)3-(1-O-α-D-吡喃甘露糖)-2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-丝氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
搅拌5.7g[9.06mmol；相应于1.5摩尔当量，以所用的实施例30d)的标题化合物(伯胺)为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物在75ml无水二甲基亚砜中的悬浮液，在70℃与0.68g(15.9mmol)氯化锂混合。在70℃搅拌30分钟后，现澄清的反应溶液分批地与总共1.83g(15.9mmol)N-羟基琥珀酰亚胺混合，反应混合物在70℃下再保持1小时。反应溶液冷却至10℃后，与4.52g(23.85mmol)二环己基碳二亚胺混合，反应溶液在0℃再搅拌1小时，然后在22℃搅拌12小时。所得的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸Gd-络合物的N-羟基琥珀酰亚胺酯溶液在22℃下逐滴地与4.94g(6.03mmol)实施例30d)的标题化合物在15ml无水二甲基亚砜中的溶液混合，然后在室温下再搅拌12小时。在后处理时，在22℃缓慢地将反应溶液滴加至由250ml丙酮和250ml 2-丙醇组成的混合物中，其中在10℃下12小时后，标题化合物完全沉淀出来，为淡黄色油。小心倾析出洗脱剂混合物上清夜，并将油状产物溶解在200ml蒸馏水中，其中后者完全溶解，得到标题化合物的淡黄色水溶液。该产物水溶液随后先用过滤膜过滤，然后为脱盐并除去低分子量组分，用YM3-超滤膜(AMICON；截止：3000Da)进行超滤三次。如此得到的保留物随后冻干。
产量：8.63g(80.2％理论值，以所用的实施例30d)标题化合物为基准)，无色冻干物，其水含量为7.65％。元素分析(以无水物计)：计算值：C 33.57 H 3.80 N 7.83 F 22.57 Gd 10.99 S 2.24实测值：C 33.57 H 3.76 N 7.82 F 22.63 Gd 11.06 S 2.18
实施例31a)6-N-苄氧基羰基-2-N-[O-β-D-吡喃半乳糖基(1-4)-葡糖酸基]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在室温下向4.98g(6.0mmol)实施例1c)的标题化合物在40ml无水二甲基亚砜中的搅拌溶液内滴加13.3g(37.2mmol)O-β-D-吡喃半乳糖基-(1->4)-D-葡糖酸-1，5-内酯[乳糖酸内酯；根据以下文献制备：(a)Williams，T.J.；Plessas，N.R.；Goldstein，I.J.Carbohydr.Res.1978，67，C1.；(b)Kobayashi，K.；Sumitomo，H.；Ina，Y.Polym.J.1985，17，567；(c)Hiromi Kitano，Katsuko Sohda和Ayako Kosaka，Bioconjugate Chem.1995，6 131-134]在40ml无水二甲基亚砜中的溶液。所得的反应溶液随后在40℃下搅拌14小时。在后处理时，在室温下与500ml无水2-丙醇混合，使用G4玻璃料过滤所产生的无色沉淀物，然后用总共250ml的无水2-丙醇充分洗涤。如此得到的固体溶解在300ml蒸馏水中，然后在YM3超滤膜(AMICON；截止：3000Da)上总共进行3次超滤。通过3次超滤，可分离过量的乳糖酸内酯、以及所希望的产物中仍有可能存在的低分子量组分。在超滤膜中的残留物随后完全溶解在300ml蒸馏水中，然后冻干。
产量：6.51g(92.7％理论值)无色冻干物。
水含量：10.03％元素分析(以无水物计)：计算值：C 38.98 H 4.05 N 4.79 F 27.58 S 2.74实测值：C 39.04 H 4.09 N 4.82 F 27.61 S 2.71b)2-N-[O-β-D-吡喃半乳糖基(1->4)-葡糖酸基]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将5.0g(4.27mmol)在31a)中制得的化合物溶解在100ml乙醇中，然后与0.5g Pearlman-催化剂(Pd 20％C)混合，并在1大气压的氢压下氢化至定量的氢吸收。滤出催化剂，用乙醇洗涤，然后真空浓缩至干。得到无色的粘稠油状标题化合物。
产量：4.36g(98.5％理论值)。元素分析：计算值：C 34.76 H 3.99 N 5.40 F 31.51 S 3.09实测值：C 34.78 H 4.04 N 5.34 F 31.51 S 3.15c)2-N-[O-β-D-吡喃半乳糖基(1->4)-葡糖酸基]-6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在40℃和搅拌下将5.54g[(8.8mmol；2.2摩尔当量，以所用的实施例31b)氨基组分为基准]在德国专利申请197 28 954 C1之实施例31h)中描述的10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd-络合物和0.37g(8.8mmol)无水氯化锂溶解在60ml无水二甲基亚砜中，然后在该温度下与总共1.01g(8.8mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和3.85g(4.0mmol)实施例31b)的标题化合物在60ml无水二甲基亚砜中的溶液混合。冷却至室温后，反应溶液与1.82g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺混合，并在室温下搅拌12小时。所得悬浮液随后与足够的丙酮/2-丙醇(1∶1)混合，直至上述标题化合物完全沉淀。所得的沉淀物随后溶解在300ml水中，然后过滤出不溶的二环己基脲，滤液在AMICONYM-3超滤膜(截止：3000Da)上进行3次超滤。通过3次超滤，可分离过量的乳糖酸内酯、以及所希望的产物中仍有可能存在的低分子量组分。在超滤膜中的残留物随后完全溶解在500ml蒸馏水中，然后冻干。
产量：4.64g(70.4％理论值)无色冻干物。
水含量(Karl-Fischer)：10.08％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.70 H 4.22 N 7.65 F 19.59 Gd 9.54 S 1.95实测值：C 35.77 H 4.17 N 7.71 F 19.61 Gd 9.60 S 1.99
实施例32a)6-N-苄氧基羰基-2-N-(2，3，4，5-五羟基-己烷酰基)L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在50℃下向100.0g(120.4mol)实施例1c)的标题化合物在500ml无水四氢呋喃中的溶液内滴加21.45g(120.4mol)5-葡糖酸内酯在50ml四氢呋喃中的溶液。在60℃搅拌3小时然后在室温下过夜。真空蒸发至干，残留物在硅胶上进行色谱纯制((洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：98.37g(82％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 38.10 H 3.70 F 32.02 N 5.55 S 3.18实测值：C 38.22 H 3.79 F 32.02 N 5.42 S 3.29b)2-N-(2，3，4，5-五羟基-己烷酰基)-1-赖氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将100.9g(100.0mmol)实施例32a)的标题化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：87.46g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 32.96 H 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93实测值：C 32.91 H 3.72 N 6.34 S 3.50 F 36.78c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例1e)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：75.9g(91.0％理论值)无色固体。
水含量：8.6％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28实测值：C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14实施例33a)6-N-苄氧基羰基-2-N-(2，3，4，5-五羟基-己烷酰基)L-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在50℃下向100.0g(120.4mmol)实施例1c)的标题化合物和12.18g(120.4mmol)三乙胺在500ml无水四氢呋喃中的溶液内滴加21.45g(120.4mol)5-葡糖酸内酯在50ml四氢呋喃中的溶液。在60℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。向其中添加400ml的5％盐酸溶，在室温下搅拌5分钟，与氯化钠混合，分离有机相，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：100.97g(82％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 37.58 H 3.45 F 31.58 N 5.48 S 3.14实测值：C 37.72 H 3.59 F 31.72 N 5.42 S 3.29b)2-N-(2，3，4，5-五羟基-己烷酰基)-1-赖氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将100.9g(100.0mmol)实施例32a)的标题化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：87.46g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 32.96 H 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93实测值：C 32.91 H 3.72 N 6.34 S 3.50 F 3678c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃甘露糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例1e)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：75.9g(91.0％理论值)无色固体。
水含量：8.6％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28实测值：C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
在实施例1f的条件下，用葡萄糖和半乳糖替换甘露糖。
实施例34a)6-N-苄氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-(2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃下向100.0g(120.4mol)实施例1c)的标题化合物、72.1g(120.4mol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖和13.86g(120.4mol)N-羟基琥珀酰亚胺在500ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加41.27g(200.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀出的脲，蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：136.1g(87％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47实测值：C 57.48 H 5.04 N 4.20 F 24.69 S 2.38b)2-N-[1-O-α-D-羰甲基吡喃葡萄糖]-1-赖氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将130.0g(100.0mmol)实施例34a)的标题化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：91.7g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24实测值：C 33.92 H 3.71 N 6.02 S 3.42 F 35.33c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃葡萄糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例34b)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：75.9g(91.0％理论值)无色固体。
水含量：8.6％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28实测值：C 35.26 H 4.18 N 8.14 S 2.158F 21.01 Gd 10.13
实施例35a)6-N-苄氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-(2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃半乳糖)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃下向50.0g(60.2mol)实施例1c)的标题化合物、36.05g(60.2mmol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃半乳糖和6.93g(60.2mmol)N-羟基琥珀酰亚胺在500ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加20.64g(100.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀出的脲，蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：68.1g(87％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47实测值：C 57.47 H 5.05 N 4.19 F 24.72 S 2.29b)2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃半乳糖]-1-赖氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将65.0g 50.0mmol)实施例35a)标题化合物溶解在1000ml乙醇中，然后添加5.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：45.85g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24实测值：C 33.93 H 3.74 N 6.01 S 3.39 F 35.05c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-吡喃半乳糖]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将50.0g(54.55mmol)实施例35b)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：37.95g(91.0％理论值)无色固体。
水含量：8.6％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28实测值：C 35.22 H 4.17 N 8.18 S 2.19 F 20.91 Gd 10.12
实施例36a)N-三氟乙酰基-1-谷氨酸-单苄基酯
将100g(421.5mmol)L-谷氨酸-单苄基酯溶解在由1000ml三氟乙酸乙酯/500ml乙醇组成的混合物中，然后在室温下搅拌24小时。蒸发至干，然后由异丙基醚中结晶残留物。
产量：140.47g(96％理论值)无色晶体粉末。元素分析：计算值：C 50.46 H 4.23 F 17.10 N 4.20实测值：C 51.35 H 4.18 F 17.03 N 4.28b)2-N-三氟乙酰基-1-谷氨酸-单苄基酯-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-酰胺
在0℃下向24.9g(24.08mmol)实施例36a的标题化合物、2xg(24.08mmol)N-甲基葡糖胺和2.77g(24.08mmol)N-羟基琥珀酰亚胺在150ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃搅拌3小时，然后在室温下过夜。过滤沉淀出的脲，蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：109.40g(89％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 51.43 H 5.51 F 13.56 N 6.66实测值：C 51.22 H 5.41 F 13.40 N 6.75c)N-三氟乙酰基-1-谷氨酸-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-酰胺
将77.33g(15.15mmol)实施例36b的标题化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化。过滤出催化剂，然后滤液真空蒸发至干。
产量：43.0g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 40.01 H 5.19 F 17.26 N 8.48实测值：C 39.84 H 5.13 F 17.09 N 8.68d)三氟乙酰基-1-谷氨酸-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-酰胺-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺哌嗪]-酰胺
在0℃下向10.96g(33.2mmol)实施例36c的标题化合物和18.87g(33.2mmol)1-全氟辛基磺酰基-哌嗪(根据DE 19603033制备)在80ml四氢呋喃中的溶液内添加16.42g(66.4mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2二氢喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量：28.67g(92％理论值)无色固体。元素分析：计算值：C 39.61 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54实测值：C 39.68 H 2.74 F 35.81 N 6.13 S 3.40e)L-谷氨酸-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-酰胺-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃下向28.36g(30.22mmol)实施例36d的标题化合物在200ml乙醇中的溶液内引入氨气1小时。随后在0℃搅拌4小时。蒸发至干，然后残留物由水中进行吸收沉淀。过滤出固体，然后真空干燥(50℃)。
产量：24.19g(95％理论值)无定形固体。元素分析：计算值：C 41.12 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54实测值：C 41.15 H 2.83 F 35.78 N 6.28 S 3.71f)N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-1-谷氨酸-5-N-(甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物
于略微加热下将20.43g(24.25mmol)实施例36e的标题化合物、2.79g(24.25mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、2.12g(50mmol)氯化锂和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-戊烷酸]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解在200ml二甲基亚砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，然后进行色谱纯制(硅胶RP-18，洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：28.45g(79％理论值)无色固体。
水含量：11.0％元素分析(以无水物计)计算值：C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26实测值：C 34.34 H 3.98 F 23.29 N 9.19 S 2.15 Gd 11.07
实施例37a)6-N-苄氧基羰基-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-(2，3，4-三-O-苄基-葡糖醛酸-苄基酯)-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
在0℃下向100.0g(120.4mol)实施例1c)的标题化合物、73.77g(120.4mol)1-O-α-D-羧甲基-2，3，4-三-O-苄基-葡糖醛酸-苄基酯和13.86g(120.4mol)N-羟基琥珀酰亚胺在500ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加41.27g(200.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀出的脲，蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：147.58g(86％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 52.25 H 4.31 N 3.93 F 22.66 S 2.45实测值：C 52.38 H 4.17 N 4.12 F 22.78 S 2.39b)2-N-[1-O-α-D-羰甲基-葡糖醛酸]-1-赖氨酸-1-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将142.52g(100.0mmol)实施例37a)的标题化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：93.06g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 33.56 H 3.36 N 6.02 S 3.45 F 34.71实测值：C 33.31 H 3.42 N 6.04 S 3.40 F 35.51c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[1-O-α-D-羰甲基-葡糖醛酸]-1-赖氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-络合物钠盐
在略微加热下将50.76g(54.55mmol)实施例37b)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-二环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：75.14.9g(88.0％理论值)无色固体。
水含量：8.6％元素分析(以无水物计)：计算值：C 34.53 H 3.80 N 8.05 Na 1.47 S 2.05 F 20.63 Gd 10.05实测值：C 34.38 H 3.95 N 8.19 Na 1.63 S 2.15 F 20.83 Gd 10.14
实施例38a)6-N-(苄氧基羰基)-2-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸
在0℃下向31.82.0g(113.5mmol)6-N-(苄氧基羰基)-1-赖氨酸和66.42g(113.5mmol)2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基乙酸(根据DE 196 03 033制备)在300ml四氢呋喃中的溶液内添加49.46g(200.0mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2二氢喹啉-1-甲酸乙酯)，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产量：55.79g(58％理论值)无色固体。元素分析：计算值：C 36.85 H 3.09 N 4.96 F 38.11 S 3.78实测值：C 36.85 H 3.19 N 4.87 F 38.28 S 3.95b)6-N-苄氧基羰基-2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺
在0℃下向51.02g(60.2mol)实施例38a)的标题化合物、11.75g(60.2mol)N-甲基-葡糖胺和6.93g(60.2mol)N-羟基琥珀酰亚胺在250ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加20.64g(100.0mmol)N，N-二环己基碳二亚胺。在0℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀出的脲，蒸发滤液至干，然后在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
产量：53.05g(86％理论值)粘稠油。元素分析：计算值：C 38.68 H 4.03 N 5.47 F 31.52 S 3.13实测值：C 38.49 H 4.17 N 5.32 F 31.70 S 3.29c)2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺
将102.48g(100.0mmol)实施例38b)的标题化合物溶解在2000ml乙醇中，然后添加10.0g钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化12小时。过滤出催化剂，然后真空蒸发滤液至干。
产量：89.06g(定量)无色固体。元素分析：计算值：C 33.72 H 3.96 N 6.29 S 3.60 F 36.26实测值：C 33.91 H 3.82 N 6.14 S 3.47 F 36.31d)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-N-(戊酰基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)-氨基]-乙酰基-1-赖氨酸-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺，Gd-络合物
在略微加热下将48.58g(54.55mmol)实施例38c)的标题化合物、6.28g(54.55mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、4.62g(109.0mol)氯化锂和34.35g(54.55mol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(羧基-3-氮杂-4-氧代-5-甲基-戊-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Gd-络合物溶解于400ml二甲基亚砜中。在10℃下添加16.88g(81.8mol)N，N-环己基碳二亚胺，随后在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在3000ml丙酮中，然后搅拌10分钟。过滤出沉淀的固体，随后通过色谱法纯制(RP-18洗脱剂：由水/乙醇/乙腈组成的梯度)。
产量：73.27g(89.4％理论值)无色固体。
水含量：8.6％元素分析(以无水物计)：计算值：C 35.18 H 4.23 N 4.23 S 2.13 F 21.50 Gd 10.47实测值：C 35.28 H 4.15 N 4.19 S 2.18 F 21.33 Gd 10.61
实施例39在携带前列腺癌的大鼠中静脉给药根据本发明实施例1的造影剂后的器官分布(包括肿瘤和淋巴结浓集)
在向大鼠(在12天之前im植入Cop-inbreeding Dunning R3327MAT-Lu前列腺癌)静脉给药225μmol总钆/kg体重剂量的实施例1标题化合物后，在给药后10分钟、1小时和24小时时测量在各器官、肿瘤和淋巴结(汇集在肠系和周围淋巴结中)中的金属浓度(MW±SD，n＝3)。
                                                  实施例1的标题化合物
          Gd浓度[μmol/l]                       总组织的％剂量
  p.i.10分钟   p.i.1小时   p.i.24小时   p.i.10分钟   p.i.1小时   p.i.24小时
    肝脏   387±26   364±8   746±34   5.46±0.16   5.81±0.16   11.65±0.97
    脾   548±22   487±25   645±27   0.39±0.03   0.39±0.02   0.57±0.03
    胰   229±27   199±30   130±13   0.26±0.05   0.21±0.05   0.17±0.02
    肾   2081±537   883±94   1178±139   5.02±1   2.15±0.23   2.97±0.21
    肺   837±32   658±29   370±34   1.69±0.06   1.38±0.08   0.73±0.04
    心脏   438±29   289±24   131±9   0.46±0.01   0.31±0.03   0.14±0.02
    脑   47±13   26±5   14±2   0.15±0.03   0.08±0.02   0.04±0.00
    肌肉**   99±5   78±1   36±1   0.11±0.03   0.09±0.03   0.04±0.00
    肿瘤   185±36   184±13   199±19   0.28±0.10   0.21±0.02   0.31±0.01
    股骨   184±4   127±9   87±6   0.65±0.01   0.46±0.03   0.3l±0.03
    肠系淋巴结   359±72   697±42   854±135   0.11±0.04   0.24±0.02   0.32±0.04
    周围淋巴结   229±15   436±44   373±24   0.10±0.01   0.20±0.03   0.18±0.01
    胃(空)   231±10   219±46   138±9   0.57±0.04   0.54±0.12   0.37±0.06
    肠(空)   342±16   409±67   243±22   2.91±0.18   3.41±1.02   2.14±0.14
    血液*   1665±110   825±67   214±9   42.95±2.59   21.47±1.787   1.78±0.03
    身体其余部分****   -   -   225±3l   - -   30.83±4.05
    尿0-24小时   -   -   94±20   -   -   20.20±4.41
    粪0-24小时   -   -   3128±204   -   -   21.85±1.46
*   58ml血液/kg体重**  仅从后腿得到的组织样品*** p.i.10分钟和60分钟时器官的总量，不包括其余身体部分****身体其余部分包括其余血液
实施例40在携带VX2肿瘤的兔子中静脉给药根据本发明实施例1的造影剂后淋巴结显影(MRT)
图1显示了在携带im植入的VX2肿瘤的兔子中髋骨淋巴结造影前以及静脉给药200μmol Gd/kg体重的实施例1标题化合物后最长至24小时的MR图象。T1加权梯度回波图象(T1-weighted gradient-echo image)(1.5 T；顺序：MR范围；TR 11.1毫秒；TE 4.3毫秒；α15°)表明在健康的淋巴结组织中有强烈的信号升高。在淋巴结内没有信号升高的组织诊断为转移，并被组织学证实(淋巴结部分的H/E染色)。但是在给药造影剂后(24小时)，足以令人惊奇地观察到相反的信号。在健康淋巴结组织中信号升高被减弱，而转移则表现出相对较高的信号升高。
在给药后足以令人惊奇地观察到原发肿瘤(特别是周边肿瘤)有相当大的增强。之后(p.i.24小时)，该增强作用由肿瘤中心扩散至外部。
实施例41在大鼠中静脉给药根据本发明实施例1的造影剂后梗塞显影(MRT)
图2显示了在罹患急性诱发性心肌梗塞的大鼠中静脉给药100μmolGd/kg体重的实施例1标题化合物后24小时的心脏MR图象(体内和死后)。T1加权梯度回波图象(1.5 T；TR：400毫秒；TE：6毫秒；NA：4；基质：128×128；层厚：2.5mm)表明在梗塞区域中有强烈的信号升高。使用NBT染色也证实了急性心肌梗塞的成功显示。

Claims (23)

1、通式I包含全氟烷基和糖基的络合物：
Figure A0181711000021
其中R代表通过1-OH位置或者1-SH位置连接的单糖或者寡糖基；Rf是全氟直链或支链碳链，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、
溴、碘或氢原子，而n代表4-30的数；K代表通式II的金属络合物：
Figure A0181711000022
其中R1代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、
49或57-83的金属离子等价物，其条件是：至少两个R1代表
金属离子等价物，R2和R3相互独立地代表氢原子、C1-C7烷基、苄基、苯基、-CH2OH
或-CH2-OCH3，而且U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亚苯基、
-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、
-C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任选插有一个
或者多个氧原子、1-3个-NHCO-基团或1-3个-CONH-
    基团和/或被1-3个-(CH2)0-5COOH基团取代的C1-12亚烷
    基或者C7-12-C6H4O基团，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式III的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，R4代表氢原子或者R1中提到的金属离子等价
  物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-
  结合的部位，或者通式IV的金属络合物：
Figure A0181711000032
其中
R1和R2与以上定义相同，或者VA或VB的金属络合物：
Figure A0181711000041
其中
R1与以上定义相同，或者通式VI的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，或者通式VII的金属络合物：
Figure A0181711000043
其中
R1与以上定义相同，
U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表与-CO-结合的部位，或者通式VIII的金属络合物：
其中
R1与以上定义相同，在基团K中，任选存在的游离酸基团可任选地以有机和/或无机碱或氨基
酸或氨基酰胺的盐的形式存在，G在K为金属络合物II-VII时代表在至少三个位置处官能化并选自于
以下基团a)-j)的基团：
Figure A0181711000052
Figure A0181711000081
以及G在K为金属络合物VIII时代表在至少三个位置处官能化并选自于以下
(k)或(l)的基团：
Figure A0181711000091
其中α代表G与络合物K连接的部位，β是G与基团R的连接部
    位，而γ代表G与Z连接的部位，Y代表-CH2-、δ-(CH2)nCO-β(其中n＝1-5)、δ-CH2-CHOH-CO-β
或者δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β
，其中δ代表与糖基R连接的部位，而β是与基团G连接的部位；Z代表以下基团：
Figure A0181711000092
         γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε，
         γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε，
Figure A0181711000093
或者
      γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε，
      其中γ代表Z与基团G连接的部位，而ε代表Z与全氟代
          基团Rf的连接部位，l和m相互独立地是1或2的整数；p代表1-4的整数。
2、如权利要求1所述的金属络合物，其中金属离子等价物R1是原子数为21-29、39、42、44和57-83的元素。
3、如权利要求1所述的金属络合物，其中金属离子等价物R1是原子数为27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。
4、如权利要求1-3之一所述的金属络合物，其中R代表通具有5或6个碳原子的单糖基团或其脱氧化合物，优选葡萄糖、甘露糖或半乳糖。
5、如权利要求1-4之一所述的金属络合物，其中K代表通式II的金属络合物。
6、如权利要求5所述的金属络合物，其中R2和R3相互独立地是氢原子或C1-4烷基。
7、如权利要求1-6之一所述的金属络合物，其中式-CnF2nE中的E代表氟原子。
8、如权利要求1-7之一所述的金属络合物，其中通式I中的G代表赖氨酸基团(a)或(b)。
9、如权利要求1-8之一所述的金属络合物，其中通式I中的Z是以下基团：
Figure A0181711000101
其中γ代表G与Z连接的部位，而ε是Z与全氟代基团Rf的连接部位。
10、如权利要求1-9之一所述的金属络合物，其中通式I中的Y是δ-CH2CO-β，其中δ代表与糖基R连接的部位，而β是与基团G连接的部位。
11、如权利要求1-10之一所述的金属络合物，其中金属络合物K中的U代表基团-CH2-或-C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表与-CO-连接的部位。
12、如权利要求2所述的金属络合物在制备NMR诊断和X射线诊断用造影剂中的应用。
13、如权利要求12所述的金属络合物在制备梗塞及坏死显影用造影剂中的应用。
14、如权利要求3所述的金属络合物在制备放射诊断和放射治疗用造影剂中的应用。
15、如权利要求2所述的金属络合物在制备用于诊断淋巴系统之变化的淋巴系造影用造影剂中的应用。
16、如权利要求2所述的金属络合物在制备间接淋巴系造影用造影剂中的应用。
17、如权利要求2所述的金属络合物在制备静脉淋巴系造影用造影剂中的应用。
18、如权利要求2所述的金属络合物在制备血管空间显影用造影剂中的应用。
19、如权利要求2所述的金属络合物在制备肿瘤显影用造影剂中的应用。
20、如权利要求2所述的金属络合物在制备异常毛细血管渗透显影用造影剂中的应用。
21、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-11所述的生理相容性化合物以及任选的药剂赋形剂或载体。
22、制备以下通式I包含全氟烷基和糖基的络合物的方法：其中K代表如权利要求1所述的通式II-VII的金属络合物，G代表如
权利要求1所述的通式(a)-(j)，而Y、Z、R、Rf、l、m和p如
权利要求1所定义，该方法的特征在于，根据本领域已知的方法使通式IIa的羧酸：
其中
R5代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、
    49或57-83的金属离子等价物或羧基保护基，
R2、R3和U与上述定义相同，或者通式IIIa的羧酸：
其中R4、R5和U1与上述定义相同，或者通式IVa的羧酸：
Figure A0181711000141
其中R5和R2与以上定义相同，或者Va或Vb的羧酸：
其中R5与以上定义相同，或者通式VIa的羧酸：
Figure A0181711000143
其中R5与以上定义相同，或者通式VIIa的羧酸：
Figure A0181711000151
其中R5和U1与上述定义相同，
在任选活化形式下与通式IX的胺在偶联反应中进行反应：其中G、R、Rf、Y、Z、m和p与上述定义相同，然后任选断裂任选存在的保护基，形成通式I的金属络合物，或者
如果R5代表保护基，则可在按照本领域已知的方法于随后的步骤中断裂这些保护基后与至少一种原子数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，然后如果需要，任选存在的酸性氢原子可被无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。
23、制备以下通式I之包含全氟烷基和糖基的络合物的方法：
Figure A0181711000153
其中K代表权利要求1中的通式VIII的金属络合物，而G代表权利要求
1中的通式(k)或(1)，而Y、Z、R、Rf、l、m和p如权利要求1
所定义，该方法的特征在于，根据本领域已知的方法使通式VIIIa的胺：
Figure A0181711000161
其中
R5代表氢原子或者原子序数为21-29、31-33、37-39、42-44、
    49或57-83的金属离子等价物或羧基保护基，与通式X任选活化的羧酸在偶联反应中进行反应：其中G、R、Rf、Y、Z、m和p与上述定义相同，然后任选断裂任选存在的保护基，形成通式I的金属络合物，或者
如果R5代表保护基，则可在按照本领域已知的方法于随后的步骤中断裂这些保护基后与至少一种原子数为21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金属氧化物或者金属盐反应，然后如果需要，任选存在的酸性氢原子可被无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代。
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