ITMI961685A1 - Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero - Google Patents

Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero Download PDF

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Fabrizio Rebasti
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Description

"CHELATI PARAMAGNETICI AD ALTA RBLASSIVITA' IN SIERO"
La presente invenzione riguarda il campo della tecnica diagnostica nota con il nome di Magnetic Resonance Imaging (M.R.I.), una tecnica impiegata nella medicina moderna per diagnosticare anomalie in organi o tessuti del corpo umano o animale {Es.: Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr., Eds.: "Magnetic Resonance Imaging", The C.V. Mosby Company, St. Louis, Missouri {USA), 1988). In particolare, riguarda nuovi chelanti per ioni di metalli paramagnetici, come pure i loro chelati complessi e/o loro sali e l'uso di questi composti come agenti di contrasto per M.R.I.
Un miglioramento dell'immagine M.R.I. che appare al radiologo, consistente in un aumento del contrasto tra tessuto sano e tessuto malato o fra parti diverse dello stesso tessuto, può rappresentare un ausilio nella formulazione della diagnosi e può essere ottenuto mediante previa somministrazione al paziente di appropriate sostanze esogene. Tali sostanze hanno la capacità di alterare significativamente la relassività dei protoni dell'acqua appartenente al tessuto, sano o malato, con cui esse vengono a contatto, quando tali protoni sono sottoposti ad un campo magnetico esterno.
Queste sostanze vengono definite agenti di contrasto per M.R.I.
Oggetto della presente invenzione sono nuovi composti, leganti poliamminopolicarbossilici per ioni di metalli paramagnetici, e loro chelati, impiegati come agenti di contrasto per M.R.I. Oggetto della presente invenzione sono anche i sali fisiologicamente compatibili di detti chelati e le loto formulazioni farmaceutiche da impiegare come mezzi di contrasto per M.R.I.
La letteratura brevettuale è florida di brevetti e domande di brevetto che descrivono chelati di leganti poliamminopolicarbossilici come agenti di contrasto per M.R.I. E' noto che i leganti poliamminopolicarbossilici per ioni di metalli paramagnetici si possono dividere in due grandi categorie: leganti di tipo ciclico e leganti di tipo lineare.
Oggetto della seguente invenzione sono complessi, con ioni di metalli paramagnetici (in particolare di gadolinio), di leganti poliamminopolicarbossilici di tipo lineare, in particolare derivati dell'acido dietilentriamminopentaacetico (DTPA).
Dall'esame della letteratura brevettuale risulta che, sulla base di una matrice comune che è rappresentata dal DTPA, (il cui sale di N-metilglucammina del complesso di gadolinio è commercializzato con il nome MAGNEVIST®) , gli inventori hanno per lo più indirizzato le loro linee di ricerca nell’individuare derivati esterei o ammidici del DTPA, oppure derivati sostituiti sui gruppi etilenici dello scheletro dietilentriamminico del DTPA, allo scopo di migliorarne le proprietà di imaging.
Inoltre esistono brevetti e domande di brevetto che rivendicano o descrivono derivati del DTPA con un sostituente in posizione a ad uno dei carbossili, e formule generali di leganti che presentano una o più sostituzioni in posizione a; si possono ad esempio citare i seguenti documenti: Guerbet EP 661279; Schering DE 4341724; Concat Ltd.,USA WO 95/05118; Dibra WO 95/15319; Mallinckrodt WO 94/08630; Green Cross Corp. JP 06016606; Bracco EP-B 230893 e US 5,182,370; Green Cross Corp. JP 05229998; Mallinckrodt US 5,141,740; Mallinckrodt US 5,077,037; Cockbain-Nycomed WO 91/15467; Salutar US 4,889,931; Abbott Laboratories EP 279307; Nycomed EP 299795.
Fatta eccezione per alcuni di questi documenti, l'attenzione degli inventori è comunque rivolta principalmente alle sostituzioni ai gruppi carbossilici del DTPA, per ottenere esteri o ammidi, oppure alle sostituzioni sui gruppi etilenici della catena dietilentriamminica del DTPA, come si comprende dai composti specificatamente esemplificati o rivendicati.
I composti della presente invenzione sono derivati dell'acido dietilentriamrainopentaacetico, caratterizzati dal possedere un sostituente ingombrante in posizione a rispetto al carbossile di uno dei cinque gruppi acetici del DTPA. La dimensione che deve possedere tale sostituente è quella di una catena lineare o ramificata, satura o insatura, sostituita o interrotta da almeno due unità cicliche, che possono essere aromatiche o non aromatiche, carbocicliche o eterocicliche, sature o insature, isolate o fuse tra loro. Si può ipotizzare che la presenza di questo residuo ingombrante nella struttura del legante sia responsabile di una interazione del chelato paramagnetico con i componenti dei liquidi biologici con i quali viene a contatto; tale interazione si traduce in valori di relassività, da noi misurati in siero umano ricostituito, sorprendentemente elevati.
E' noto che quanto più elevato è il valore di relassività, tanto migliore sarà il contrasto nell'immagine M.R.I. La relassività è, quindi, assieme alla tossicità ed alla specificità per particolari tessuti, una delle proprietà che serve a definire la potenziale utilità dei chelati paramagnetici per l'indagine diagnostica in vivo.
In letteratura sono usualmente descritti, per i vari chelati paramagnetici, valori di relassività misurati in vitro, in soluzione salina. Questi valori hanno il vantaggio di essere dei valori riproducibili e confrontabili, a condizione di usare sempre lo stesso tipo di condizioni sperimentali. Tuttavia l'uso di queste sostanze è quello di agenti di contrasto per M.R.I., da somministrare, quindi, ad un essere umano o ad un animale.
Per questa ragione alcuni agenti di contrasto sono stati caratterizzati anche da valori di relassività misurati in vivo oppure in vitro, in plasma. Questi due ultimi tipi di misure risultano difficilmente riproducibili, innanzitutto perchè la composizione dei liquidi biologici è differente tra le varie specie animali e, inoltre, perchè può essere differente anche tra individui diversi appartenenti alla stessa specie. La relassività dei composti oggetto della seguente invenzione è stata misurata sia in soluzione salina, che in siero umano ricostituito da Seronorm Human, siero umano liofilizzato. Seronorm Human è prodotto da Nycomed Pharma AS, Oslo, Norway; si tratta di siero umano stabile, liofilizzato e controllato nei riguardi dell 'antigene HBs e degli anticorpi anti-HIV., Tale siero viene ricostituito per aggiunta di una predefinita quantità di acqua distillata, seguendo le istruzioni riportate sulla scheda tecnica del prodotto. Il siero ottenuto è sostanzialmente equivalente a quello fresco, ed è stabile per 4 giorni se conservato a temperatura ≤ 4“C e per Θ ore se conservato alla temperatura di 20*C.
L'uso del siero untano ricostituito per la misura della relassività garantisce i seguenti vantaggi:
a) similitudine coni l'ambiente fisiologico umano, a differenza della misura condotta in vitro, in soluzione salina;
b) riproducibilità di preparazione;
c) stabilità nel tempo;
d) pronta disponibilità.
La misura della relassività in siero umano ricostituito, quindi, rappresenta uno screening effettuato in un ambiente che mima al meglio il liquido biologico sul quale verrà effettuato l'esame diagnostico ed allo stesso tempo è un test altamente riproducibile.
I composti oggetto della presente invenzione sono caratterizzati da valori molto alti di relassività, ri ed r2, in siero umano ricostituito da
Seronorm Human. Gli esperimenti sono stati condotti a 20 MHz, alla temperatura di 39°G, in un intervallo di concentrazione compreso tra 0 e 1 inM; i composti oggetto della presente invenzione sono caratterizzati, in tale intervallo di concentrazione, da valori di relassività ri maggiori o uguali a 15
Facendo riferimento alla strategia sintetica, è possibile l'introduzione regiospecifica del sostituente ingombrante in posizione a rispetto al carbossile del gruppo acetico legato all'atomo di azoto centrale del DTPA, sfruttando un metodo di sintesi introdotto da Rapoport (J. Org. Chem.
1993, 58, 1151-1158) a partire da derivati di α-amminoacidi naturali o di sintesi. Una sintesi alternativa consiste nell'utilizzare, come sintone, l'acido glutammico o la lisina. In questo modo si ha la possibilità di introdurre sostituenti ingombranti a una certa distanza dalla posizione a rispetto al carbossile del gruppo acetico legato all'atomo di azoto centrale del DTPA, sfruttando l'opportunità offerta dal disporre di gruppi acidi terminali (acido glutammico) o di gruppi amminici (lisina). Si può infine sfruttare la sintesi descritta nel brevetto US 5,514,810 a partire da opportuni precursori.
Per quanto riguarda l'introduzione del sostituente ingombrante in posizione a rispetto al carbossile di uno dei gruppi acetici legati agli atomi di azoto laterali del DTPA, si può sfruttare il seguente schema di sintesi:
(4)
Dove R1 è come più avanti definito per i composti di formula generale (I) Nel passaggio
(a) viene fatto reagire il precursore (1), dove X = Cl, Br o alro gruppo uscente, con un eccesso di dietilentriammina in acqua ad una temperatura di circa 50“C. Si ottiene in maniera pressoché selettiva il prodotto (2), che viene fatto reagire nel passaggio
(b) con bromoacetato di sodio in acqua a pH 10 per dare il pentaacido (3).
Quest'ultimo viene fatto reagire, nel passaggio successivo
(c) con l'opportuno ossido o sale del metallo avente numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 (es. Gd203, GdCl3) e con l'opportuna quantità di una base organica fisiologicamente accettabile (es. meglumina) o di una base inorganica i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio calcio o loro miscele, per dare il prodotto finale (4),
dove: Men+ = ione dell'elemento metallico avente numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 (es. Gd3+);
n = numero delle cariche positive di detto ione;
m = numero delle cariche negative complessive del chelato metallico; Bz+ = Na+, K+, Mg++, Ca++ o loro miscele, oppure è il sale di una base organica fisiologicamente accettabile;
z = numero delle cariche positive di B
p rappresenta,un numero tale che: p x z = m
Oggetto della seguente invenzione sono, quindi, leganti poliamminopolicarbossilici caratterizzati dalla seguente formula generale (I):
dove:
R corrisponde a idrogeno o a una catena alchilica
lineare o ramificata, satura o insatura, interrotta o meno da uno o più atomi di ossigeno e/o azoto e/o zolfo e/o da gruppi -
sostituita o meno da uno o più gruppi COOH e/o loro derivati esterei o ammidici, essendo in ogni caso detta catena interrotta o sostituita da almeno due residui R2 ciclici, uguali o diversi tra loro, isolati o fusi tra loro, 'con la condizione che, qualora alcuni dei residui R2 siano fusi tra loro, il numero massimo di anelli formanti la corrispondente unità policiclica sia uguale a tre e in cui ogni '
R2 corrisponde a una unità ciclica a 5 o 6 atomi, carbociclica o eterociclica, satura, insatura o aromatica, essendo dette unità cicliche sostituite o meno da uno o più gruppi X, uguali o diversi tra loro, in cui
X corrisponde a OH, alogeno, oppure oppure oppure oppure dove i gruppi R3, uguali o diversi tra loro, corrispondono a un alchile
lineare o ramificato, sostituito 0 meno da uno 0 più gruppi idrossile e/o alcossile e/o carbossile,
oppure X è un gruppo COOH, o un suo derivato di tipo estereo o ammidico, 0 un gruppo o un suo derivato di tipo aitimidico,
R^ ha gli stessi significati di R, con le condizioni che:
- non siano entrambi allo stesso tempo uguali a idrogeno;
- quando è diverso da idrogeno, Ri sia uguale a idrogeno; - quando ^ è diverso da idrogeno, R sia uguale a idrogeno. Oggetto dell'invenzione sono anche:
- le forme otticamente attive dei leganti di formula generale (I);
- i complessi dei leganti di formula generale (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83; particolarmente preferiti sono:
- i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele;
- l'uso dei prodotti di formula generale (I) e dei loro sali complessi, e le relative composizioni farmaceutiche per uso diagnostico.
Composti preferiti dell'invenzione sono quelli in cui R o R^ sono selezionati tra i seguenti gruppi:
Una classe di composti particolarmente preferiti è quella in cui Ri - H. Di conseguenza, questi derivati possono essere espressi con la formula generale (II):
in cui R ha gli stessi significati della formula generale (I), tranne idrogeno,
I complessi sono caratterizzati dall'avere un volume ingombrante, conferito dalla presenza del gruppo R (o Rj) , che permette di ottenere valori sorprendentemente elevati di relassività, misurata in siero umano ricostituito. A titolo puramente esemplificativo e assolutamente non limitante dell'invenzione, i valori di relassività, trovati per il composto dell'Esempio 1 vengono riportati nella Tabella 1, in confronto ai dati disponibili per complessi paramagnetici già in commercio o in sviluppo .
Un elenco assolutamente non limitante dei leganti preferiti dell'invenzione (i cui complessi con ioni di metalli paramagnetici da impiegare come agenti di contrasto per MRI sono descritti nella parte sperimentale) viene qui di seguito presentato, per meglio esemplificare l'ampio potenziale applicativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
ESEMPIO 2
ESEMPIO 3
ESEMPIO 4
ESEMPIO 5
ESEMPIO 6
ESEMPIO 7
ESEMPIO 8
i seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per ottenere i composti dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Complesso di gadolinio della [N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)arrotino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina] salificato con 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (1:2)
A) Estere metilico della 0 (4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina.
Ad una sospensione di 0 (4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina (preparata secondo: Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks J. and Hems D.A.: The Synthesis of Thyroxine and Related Substances. Part V. J. Chem. Soc.f 3424-3433, 1949} (2,12 g; 5 mmol) in metanolo (12 mL) si aggiunge una soluzione 6M di HCl in metanolo (8 mL; 4,8 mmol). Si mantiene sotto agitazione la soluzione limpida risultante per 4 giorni a 20eC. Alla miscela si aggiunge quindi una soluzione acquosa satura di NaHC03 fino a pH 7; si filtra il precipitato ottenuto. Per concentrazione della soluzione si ottiene un secondo quantitativo di precipitato. Si uniscono i due campioni e si essiccano a 50 ’C e 1,3 kPa per dare il prodotto desiderato (1A)(2 g;
3,7 mmol).
Resa: 87%
Punto di fusione: 173*C.
Titolo acidimetrico (0,1 M HClO^) : 96,1 %
K.F. : 0,44 %
Titolo HPLC : 98,4 % (area 3⁄4)
TLC : Rf = 0,64
Fase stazionaria: lastre di gel di silice 60 F254 Merck
Fase mobile: : MeOH 9:1
Rivelatore: 1 % in NaOH 1 M
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata .
B) Estere 1,1-dimetiletilico della N-(2-bromoetil)-N-(2-(1,1-dimetiletossi)-2-ossoetil]glieina
In una sospensione di bromoacetato di t-butile (prodotto commerciale) (112,3 g; 0,58 mol) e KHCO3 (62,57 g; 0,62 mol) in DMF (400 mL) mantenuta a 0°C ed in atmosfera inerte, è gocciolata etanolammina (15,15 g; 0,25 mol) in 10 minuti. Dopo 22 h a 20 "C la sospensione è ripresa con una soluzione satura di (400 mL) e (400 mL). Dopo separazione delle fasi la fase acquosa è estratta con Et20 e le fasi organiche riunite sono anidrificate (Na2S04) e concentrate. All' olio giallo ottenuto sciolto in CH2Cl2 (700 mL) è aggiunta trifenilfosfina (prodotto commerciale) (79,76 g; 0,30 mol), e alla soluzione raffreddata a 0’C è aggiunta, a piccole porzioni, NBS solida (53,4 g; 0,30 mol). Dopo 2,5 h, in seguito a controllo TLC, si nota che la reazione è terminata. Si concentra a secchezza e si riprende con (500 mL); i sali precipitati sono filtrati e la soluzione, diluita con (500 mL), è lasciata a 4"C per 16 h. I sali precipitati sono filtrati e la soluzione, concentrata a dare un residuo oleoso, è purificata per cromatografia flash (gel di silice; n-esano/EtOAc, 95 : 5, v/v). Le frazioni a purezzza paragonabile sono riunite ed evaporate a secchezza ottenendo il prodottto desiderato (1B)(57 g; 0,16 mol).
Resa: 65%.
Titolo GC: 99 % (in area %)
Titolo K.F.: 0,1%
TLC: Rf - 0,4
Fase stazionaria: gel di silice
Eluente: n-esano : EtOAc = 9 : 1 (v/v)
Rivelazione con 0,5% (p/p) in NaOH IN
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
C) Estere metilico della N,N-bis[2-[bis[2-(1,1-dimetiletossi)-2-ossoetil]ammino]etìl] 0 (4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina.
Si sciolgono l'esteré (1A) (34 g; 95 mmol) e il bromoetilderivato (1B) (67 g; 190 mmol) in 1 litro di CH3CN. Si aggiunge quindi 1 litro di tampone fosfato 2 M a pH 7. Si lascia la miscela sotto vigorosa agitazione per 2 giorni quindi, dopo separazione, si aggiunge alla fase organica ulteriore {1B) (10 g; 28 mmol) e nuovo tampone fosfato 2 M a pH 7 (1 litro). Si lascia sotto agitazione la miscela per 16 ore. Dopo ulteriore aggiunta di (1B) (13 g; 37 mmol) si lascia sotto agitazione la miscela per altre 8 ore.
Dopo separazione, si evapora a secchezza la fase organica a 35’C e 1,3 kPa.
Si sospende il residuo in 750 mL di e si lava con soluzione satura di NaCl e con acqua. Si essicca la fase organica limpida su Na2S04 e si evapora fino ad ottenere un olio, che viene purificato con cromatografia flash (fase stazionaria: gel di silice 230-400 mesh Merck KGa Art. 9385; fase mobile: n-esano : EtOAc 7:310 L).
Si ottiene il prodotto desiderato (1C) (77 g; 71 mmol).
Resa: 75%
Titolo acidimetrico (0,1 M HC104) : 96,4 %
K.F. : 0,29 %
HPLC : 98% (area %)
TLC : Rf = 0,28
Fase stazionaria: lastre di gel di silice 60 F254 Merck
Fase mobile: n-esano:etile acetato 7:3
Rivelatore: 1% in NaOH 1M
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
D) N,N-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina.
Si lascia sotto agitazione una sospensione dell'estere (1C) (74,5 g;
69 mmol) in 0,25M (1,65 L; 412 mmol) a 90"C per 4 ore. Si filtra a caldo la soluzione risultante quasi limpida e la si raffredda a temperatura ambiente per ottenere una sospensione bianca. Si aggiusta il pH a 13,5 per aggiunta di NaOH 10 M (150 mL, 1,5 mol), quindi si lascia sotto agitazione la miscela a 20°C per 5 ore, fino ad ottenere una soluzione limpida. 4i aggiusta il pH a 2,25 con H2S049M e si filtra la sospensione risultante ottenendo il prodotto desiderato (1D) (56 g;
67 mmol).
Resa: 97%
p.f. : 178eC (dee.)
Titolo acidimetrico (HC1040,1 M): 102%
Titolo complessometxico (GdCl30,001 M): 99,7%
K.F. : 0,87 %
HPLC : 99% (area %)
TLC : Rf = 0,44
Fase stazionaria: lastre di gel di silice 60 Merck Fase mobile :metanolo:NH4OH 25% = 4:4:2
Rivelatore: 1% in NaOH 1M
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
E) Complesso di gadolinio della [N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)ammino] etil]-O-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina] salificato con 1-desossi-1-(metilammino)-D-glucitolo (1:2)
Ad una sospensione del legante (1D) (22 g; 25 mmol) in 600 mL di
mantenuta sotto agitazione si aggiunge una soluzione 1M di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (67,7 mL; 67,7 mmol) fino a completa dissoluzione. Si aggiunge quindi goccia a goccia una soluzione di GdCl3-6 H20 (prodotto commerciale - 9,3 g; 25 mmol) in H20 (20 mL), mantenendo il pH ad un valore di 5,5 con 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo 1M. si filtra la soluzione gialla ottenuta su Millipore® (HAWP 0,45 pm) e la si carica su una colonna di resina polistirenica Amberlite® XAD-1600 (1 L). Si eluisce con 3 L di H20 e quindi con H20:CH3CN 95:5. Si filtra l'eluato su Millipore® (HAWP 0,45 μιη), si concentra fino a 40 mL e, dopo aver aggiustato il pH a 7,2 con HC1 0,1M, si evapora a secchezza (1,3 kPa; 40’C; P205) per ottenere il prodotto desiderato (1E) (30,5 g; 21,9 mmol).
Resa: 87%
Punto di fusione: 193*C (dee.)
Legante libero: (GdClp 0,001 M): < 0,1 %
K.F. : 2,08 %
HPLC : 99% (area %)
Lo spettro di massa è in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Complesso di gadolinio della {Ν,Ν-Bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-O-(4-idrossifenil)-L-tirosina] salificato con 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (1:2)
Il prodotto desiderato viene preparato per:
- deiodurazione con idrogeno in presenza di catalizzatore Pd/C 5% del prodotto ottenuto al passaggio (D) dell'Esempio 1;
- complessazione del legante così ottenuto e salificazione con 1-desossi-1-(metilammino)-D-glucitolo secondo la procedura descritta al passaggio (E) dell'Esempio 1.
ESEMPIO 3
Complesso di gadolinio della [N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)animino]etil]-0-{3,5-diiodo-4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina] salificato con 1-desossi-1-(metilaitimino)-D-glucitolo (1:2);
Il prodotto desiderato viene preparato per:
- iodurazione con ICl del prodotto ottenuto al passaggio (D) dell'Esempio 1;
- complessazione del legante cosi ottenuto e salificazione con 1-desossi-1- (metilammino)-D-glucitolo secondo la procedura descritta al passaggio (E) dell'Esempio 1.
ESEMPIO 4
Complesso di gadolinio della bis[2-ibis(carbossimetil)ammino]etil]-N,N-{bis(fenilmetil)]-L-glutammina salificato con 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (1:2)
A) Acido N-[(fenilmetossi)carbonil]-L-glutammico
Si lascia sotto agitazione una sospensione di acido L-glutammico {prodotto commerciale - 23,5 g; 160 mmol) in acqua (100 mL), mantenendo il pH a 8,5 per aggiunta di NaOH 10 M fino a completa dissoluzione. Si aggiunge benzilcloroformiato (prodotto commerciale - 35 g; 205 mmol) in 15 minuti alla soluzione limpida. Si lascia sotto agitazione la miscela mantenendo il pH a 9 per aggiunta di NaOH 10 M fino a che la reazione è completata. Si lava la miscela con Et20 e si aggiusta il pH della soluzione risultante a 2,1 per aggiunta di HCl 1 M. Si estrae la miscela acquosa con Et20, si riuniscono le fasi organiche e si evaporano per ottenere il prodotto desiderato (4A) (39,13 g; 139 mmol).
Resa: 87%
Titolo HPLC: 97% (area %)
TLC: Rf = 0,3
Fase stazionaria: Lastre di gel di silice 60 Merck KGaA art.5715 Fase mobile:
Rivelatore: 1% in NaOH 1 M
B) (S)-5-OSSO-3-[(fenilmetossi)carbonili-4-ossazolidinpropanoilcloruro Si scaldano a riflusso, in una trappola Dean Stark, una sospensione del prodotto ottenuto al passaggio precedente (4A)(30 g; 107 mmol),
paraformaldeide (6 g - prodotto commerciale) e acido p-toluensolfonico (0,3 g - prodotto commerciale) in toluene (400 mL). Quando cessa lo sviluppo di acqua si'filtra la miscela a caldo e si evapora la risultante soluzione limpida a pressione ridotta (2 kPa). Si scioglie il residuo oleoso in (150 mL). Si agita la miscela a temperatura ambiente per 3 ore, quindi si evapora a pressione ridotta (2 kPa) per ottenere un olio, che diventa solido fasciato a sè durante la notte a 4*C. Si sospende il grezzo con esano (200 mL) e quindi con Et20 (150 mL) per ottenere il prodotto desiderato (4B) (21,7 g; 69 mmol).
Resa totale: 65%
Titolo HPLC: 95,7% (area %)
Titolo argentometrico (0,1 M AgN03): 98,2%
C) Estere metilico della N^-[(fenilmetossi)carbonili-N,N-[bis(fenilmetil)J -L-glutammina
Ad una soluzione del composto ottenuto al passaggio precedente (4B) (33,3 g; 107 mmol) in (250 mL) sotto agitazione si aggiungono, goccia a goccia, 41 mL di dibenzilammina (214 mmol; 42,2 g). Si filtra la miscela risultante, si concentra la soluzione a 90 mL e si filtra ancora. Si evapora la soluzione limpida ottenuta a pressione ridotta (2 kPa) e si ottiene l'estere fenilmetilico dell'acido (S)-5-osso-4-[3-osso-3
[bis (fenilmetil)ammino]propil]-3-ossazolidincarbossilico (50,6 g; 107 mmol). Si scioglie quest'ultimo in 300 mL di metanolo, quindi si gocciola nella soluzione risultante una soluzione 1 H di MeONa (110 mmol; 110 mL) in MeOH. Si concentra la miscela risultante a 200 mL a pressione ridotta (2 kPa) e la si aggiunge sotto agitazione a una miscela di 1 M (150 mL) e acetato di etile (300 mL). Si lava la fase organica con 1 M (200 mL), si anidrifica su e si concentra a secchezza a pressione ridotta (2 kPa). Si purifica il grezzo con cromatografia flash (fase stazionaria: gel di silice 230-400 mesh Merck KGaA art. 9385; fase mobile: n-esano:EtOAc 7:3) e si ottiene il prodotto desiderato (4C) (40 g; 84,3 mmol ).
Resa totale: 79%
Titolo HPLC : 99,7% (area %)
TLC : Rf = 0,25
Fase stazion.i Lastre di gel di silice 60 F Merck KGaA art. 5715 Fase mobile: π-esano:acetato di etile 6:4
Rivelatore: 1% in NaOH 1 M
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
D) Estere metilico della N,N-[Bis(fenilmetil)]-L-glutammina
Ad una sospensione del prodotto ottenuto al passaggio precedente (4C) (38,2 g; 80 mmol) in acido acetico (80 mL), mantenuta sotto agitazione, si aggiunge lentamente HBr 33% in acido acetico (75 mL; 412 mmol); si lascia sotto agitazione la miscela fino a quando termina lo sviluppo di gas. Si versa quindi con cautela la miscela in acqua (500 raL) e si aggiusta il pH della miscela risultante a 2 per aggiunta di NaOH 2 M. Si estrae la soluzione con EtOAc. Si aggiusta il pH della fase acquosa a 7 per aggiunta di NaOH 2 M e si estrae la miscela con EtOAc (prima soluzione contenente il prodotto desiderato). Si estraggono quindi le fasi organiche relative alla prima estrazione con HC11 M. Si uniscono le fasi acquose, si aggiusta il pH a 7,4 per aggiunta di NaOH 10 M, quindi si estrae la miscela risultante con EtOAc (seconda soluzione contenente il prodotto desiderato) . Si uniscono le due soluzioni contenenti il prodotto, si essiccano su Na2S04 e si concentrano a pressione ridotta (2 kPa) per dare il prodotto desiderato (4D) (23 g; 67,6 mmol).
Resa: 8S%
Titolo HPLC: 98% (area %)
TLC: Rf =* 0,68
Fase stazion.: Lastre di gel di silice 60 F254 Merck KGaA art. 5715 Fase mobile: CH2Cl2/MeOH 8:2
Rivelatore: KMn04 1% in NaOH 1 M
Gli spettri H NMR e C NMR sono in accordo con la struttura indicata.
Ad una soluzione di estere 1,1-dimetiletilico della W-(2-bromoetil)-W-[2-(1,1-dimetiletossi)-2-ossoetil]glieina (prodotto ottenuto al passaggio (B) dell'esempio 1) (45,6 g; 135 mmol) e di estere metilico della N,N-[bis(fenilmetil)]-L-glutammina (4D) (22 g; 64,5 mmol) in CH3CN (500 mL) si aggiungono 600 mL di tampone fosfato 2 M pH 8. Dopo 24 ore di agitazione vigorosa si separano le due fasi; si evapora la fase organica a pressione ridotta (2 kPa). Si scioglie il residuo in (300 mL). Si lava la soluzione risultante con acqua (200 mL), si anidrifica su Na2S04 e si concentra a secchezza.
Si purifica il grezzo con cromatografia flash (fase stazionaria: gel di silice 230-400 mesh Merck KGaA art. 9385; fase mobile: n-esano:EtOAc 7:3) per ottenere il prodotto desiderato (4E) (40,7 g; 46 mmol).
Resa: 71%
Titolo HPLC: 98,6% (area %)
TLC: Rf = 0,7
Fase stazion.: Lastre di gel di silice Merck KGaA art. 5715 Fase mobile: n-esano:EtOAc 6:4
Rivelatore:
Gli spettri e ^ massa sono in accordo con la struttura indicata .
Ad una sospensione del pentaestere ottenuto al passaggio precedente (4E) (40,6 g; 46 mmol) in 400 mL di H?0 si aggiungono 500 mL di H2S040,5 M. Si lascia sotto agitazione la miscela risultante a 60“C per 8 ore e quindi a 90“C per 2 ore. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si aggiusta il pH a 13,5 per aggiunta di 10 M. Si lascia sotto agitazione per 2 ore, quindi si aggiusta il pH della miscela a 6,0 per aggiunta di H2S04 98%. Si concentra la soluzione limpida ad un volume finale di 200 mL. Si porta il pH a 2 per aggiunta di 98%, quindi si aggiungono 30 mL di
Si carica la miscela su una colonna di resina polistirenica
Amberlite® XAD 1600 e si eluisce con una miscela in un rapporto di acqua decrescente da 7:1 a 1:1, ottenendo il prodotto desiderato (4F) (18,5 g; 28,8 mraol).
Resa: 62%
p .f.: 116"C
Titolo HPLC: 99% (area %)
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
G) Complesso di gadolinio della
etil]-N,N- [bis(fenilmetil)]-L-glutammina salificato con l-desossi-lmetilammino-D-glucitolo (1:2)
In una sospensione del prodotto ottenuto al passaggio precedente (4F) (16,4 g; 25,5 mmol) in H20 (350 mL) si gocciola una soluzione 1 M di 1-desossi-1-(metilammino)-D-glucitolo (prodotto commerciale - 87 mL; 87 mmol), agitando fino a completa dissoluzione. Si aggiunge lentamente una soluzione 0,482 M di (52,9 mL; 25,5 mmol), mantenendo il pH della miscela a 6,5 per aggiunta di una soluzione 0,5 M di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo . Si lascia la soluzione sotto agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, quindi si concentra a pressione ridotta (2 kPa). Si carica la miscela su una colonna di resina polistirenica Amberlite® XAD 1600 e si eluisce con acqua seguita da una miscela
Si combinano le frazioni contenenti il complesso, si concentra e si filtra la soluzione torbida ottenuta su Millipore® HA-0,22 μιη. Si aggiusta il pH a 6,96 per aggiunta di una soluzione 0,08 M di 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo, quindi si evapora a secchezza per dare il prodotto desiderato (4G) (27,55 g; 23,2 mmol).
Resa: 91%
p.f.: 125eC
Titolo HPLC: 99,7% (Area %)
Legante libero (0,001 M <0,1%
Lo spettro di massa è in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 5
Complesso di gadolinio della bis(carbossimetil)ammino]etil]-N,N- (dicicloesil)-L-glutammina salificato con l-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (1:2)
Il legante è preparato in analogia al composto dell'Esempio 4, impiegando al passaggio C) dicicloesilammina (prodotto commerciale) al posto di dibenzilammina .
ESEMPIO 6
Complesso di gadolinio della [2-[bis (carbossimetil )ammino] etil]-N6- (difenilacetil)-L-lisina salificato con 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (1:2)
La sintesi del legante si basa sulla preparazione dell'intermedio versatile (D), pentaestere 1,1-dimetiletilico della N2,N2-bis[2-[bis (carbossimetil)ammino] etil] -L-lisina, secondo il seguente schema di reazione :
ESEMPIO 7
Complesso di gadolinio della N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-N6-(trifenilacetil)-L-lisina salificato con 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (1:2)
La preparazione del prodotto è analoga a quella dell'Esempio 6, facendo reagire, al passaggio (d), l'intermedio versatile (D) con il cloruro dell'acido trifenilacetico.
ESEMPIO 8
Complesso di gadolinio della 2- [bis(carbossimetil)ammino]etili-N6-(dicicloesilacetil)-L-lisina salificato con 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (1:2)
La preparazione del prodotto è analoga a quella dell'Esempio 6, facendo reagire, al passaggio (d), l'intermedio versatile (D) con il cloruro dell'acido dicicloesilacetico.
ESEMPIO 9
Nella Tabella 1 seguente sono riportati, a titolo di esempio, i valori di relassività, r^ e r sia in soluzione salina che in Seronorm Human, per il composto dell'Esempio 1, in confronto ai valori di Γχ e r2 per: Gd-DTPA sale di N-metilglucammina (gadopentetate dimeglumine; commercializzato come MAGNEVIST*); Gd-BOPTA/Dimeg (gadobenate dimeglumine; complesso di gadolinio dell'acido 4-carbossi-5,8,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico salificato con meglumina); Gd-EOB-DTPA (Gdetossibenzil-DTPA).
TABELLA 1
(*) Soluzioni acquose di NaCl 0,15 M; pH 7,3; 20 MHz; 39“C.
(#) Relassività a 20 MHz, tra 0 e 1 mM; 39“C.
(§) Bracco EP-B 230893.
(♦) Schering EP 405704.
Come si può notare esaminando i dati in Tabella 1, i composti oggetto della presente domanda presentano valori di relassività, ed misurate in Seronorm Human ,sorprendentemente elevate.
Questo fatto riveste un potenziale di sviluppo applicativo particolarmente interessante, sia per quanto riguarda il miglioramento delle immagini ottenibili, sia pet quanto riguarda lo studio di formulazioni specifiche per determinati distretti, sia infine per quanto riguarda 1'individuazione di bassi dosaggi ottimali di mezzo di contrasto.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I), sia in forma racema che otticamente
    dove : R corrisponde a idrogeno o a una catena alchilica
    lineare o ramificata, satura o insatura, interrotta o meno da uno o più atomi di ossigeno e/o azoto e/o zolfo e/o da gruppi
    , sostituita o meno da uno o più gruppi COOH e/o loro derivati esterei o ammidici, essendo in ogni caso detta catena interrotta o sostituita da almeno due residui R2 ciclici, uguali o diversi tra loro, isolati o fusi tra loro, con la condizione che, qualora alcuni dei residui R2 siano fusi tra loro, il numero massimo di anelli formanti la corrispondente unità policiclica sia uguale a tre e in cui ogni : R2 corrisponde a una unità ciclica a 5 o 6 atomi, carbociclica o eterociclica, satura, insatura o aromatica, essendo dette unità cicliche sostituite o meno da uno o più gruppi X, uguali o diversi tra loro, in cui X corrisponde a OH, alogeno, oppure oppure oppure oppure dove i gruppi R3, uguali o diversi tra loro, corrispondono a un alchile
    lineare o ramificato, sostituito o meno da uno o più gruppi idrossile e/o alcossile e/o carbossile, oppure X è un gruppo o un suo derivato di tipo estereo o ammidico, o un gruppo o un suo derivato di tipo ammidico, Ri ha gli stessi significati di R, con le condizioni che: - R ed Ri non siano entrambi allo stesso tempo uguali a idrogeno; - quando R è diverso da idrogeno, Ri sia uguale a idrogeno; - quando Ri è diverso da idrogeno, R sia uguale a idrogeno; come pure i complessi dei composti di formula generale (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R o Ri sono selezionati tra i seguenti gruppi:
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, di formula generale (II), sia in forma racema che otticamente attiva
  4. in cui R ha gli stessi significati della rivendicazione 1, tranne idrogeno, come pure i complessi dei composti di formula generale (II) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele. 4. Composti secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui lo ione metallico bi- o trivalente complessato è selezionato preferibilmente tra:
  5. 5. Composti, secondo le rivendicazioni da 1 a 3, scelti nel seguente gruppo: - N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)animino]etil]-0-(4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina; - N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)animino]etil]-0-(4-idrossifen'il)-L-tirosina; - N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)animino]etil]-0-(3,5-diiodo-4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina; - N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-N,N-[bis(fenilmetil)]-L-glutammina;, - N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-N,N-(dicicloesil)-liglutammina; - N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil)-N6-(difenilacetil)-lilisina; - N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-N6-(trifenilacetil)-lilisina; - N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-N6-(dicicloesilacetil)-L-lisina.
  6. 6. Un chelato paramagnetico secondo la rivendicazione 3, scelto nel seguente gruppo: complesso di gadolinio della [N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)animino] etil]-0- (4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina] salificato con 1-desossi-1- (metilammino)-D-glucitolo (1:2); complesso di gadolinio della [N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)animino] etil]-0- (4-idrossifenil)-L-tirosina] salificato con 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (1:2); complesso di gadolinio della [N,N-Bis[2-[bis(carbossimetil)amrnino] etil]-0- (3,5-diiodo-4-idrossifenil)-3,5-diiodo-L-tirosina] salificato con 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (1:2); complesso di gadolinio della N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino] etil]-N,N- [bis(fenilraetil)}-L-glutammina salificato con l-desossi-lmetilammino-D-glucitolo (1:2) complesso di gadolinio della N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)amrnino] etil]-N,N- (dicicloesil)-L-glutammina salificato con 1-desossi-lmetilammino-D-glucitolo (1:2) complesso di gadolinio della N2,N^-bis[2-[bis(carbossimetil)amrnino] etil]-N6-(difenilacetil)-L-lisina salificato con 1-desossi-lmetilammino-D-glucitolo (1:2) complesso di gadolinio della N2,N2-bis[2-[bis(carbossimetil)amrnino] etil]-N6-(trifenilacetil)-L-lisina salificato con 1-desossi-lmetilammino-D-glucitolo (1:2) complesso di gadólinio della [2-[bis(carbossimetil)animino] etil]-N6-(dicicloesilacetil)-L-lisina salificato con 1-desossi-lmetilammino-D-glucitolo (1:2)
  7. 7. Composti secondo le rivendicazioni da 1 a 6, ulteriormente caratterizzati dal fatto che la misura dei valori di relassività (rj, r2) in siero umano, ricostituito da Seronorm™ Human, nell'intervallo di concentrazione tra 0 e 1 rnM, a 20 MHz e 39°C, è maggiore o uguale a
  8. 8. Composizione farmaceutica diagnostica contrastografica per comprendente almeno uno dei chelati complessi secondo le rivendicazioni da 1 a 6 o un suo sale fisiologicamente compatibile.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, per ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare.
  10. 10. Uso dei chelati complessi dei composti secondo le rivendicazioni da 1 a 6, o dei loro sali, per la preparazione di formulazioni diagnostiche per M.R.I., allo scopo di ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare.
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