ITMI961684A1 - Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero - Google Patents

Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero Download PDF

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Franco Fedeli
Marco Lolli
Mario Virtuani
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Description

"CHELATI PARAMAGNETICI AD ALTA RELASSIVITA' IN SIERO"
La presente Invenzione riguarda il campo della tecnica diagnostica nota con il nome di Magnetic Resonance Imaging (M.R.I.), una tecnica impiegata nella medicina moderna per diagnosticare anomalie in organi o tessuti del corpo umano o animale (Es.: Stark, D.D., Bradley, W.G.,Jr., Eds.s "Magnetic Resonance Imaging", The C.V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988). In particolare, riguarda nuovi chelanti per ioni di metalli paramagnetici, come pure i loro chelati complessi e/o loro sali e l'uso di questi composti come agenti di contrasto per M.R.I.
Un miglioramento dell'immagine M.R.I. che appare al radiologo, consistente in un aumento del contrasto tra tessuto sano e tessuto malato o fra parti diverse dello stesso tessuto, può rappresentare un ausilio nella formulazione della diagnosi e può essere ottenuto mediante previa somministrazione al paziente di appropriate sostanze esogene. Tali sostanze hanno la capacità di alterare significativamente la relassivita dei protoni dell'acqua appartenente al tessuto, sano o malato, con cui esse vengono a contatto, quando tali protoni sono sottoposti ad un campo magnetico esterno.
Queste sostanze vengono definite agenti di contrasto per M.R.I.
Oggetto della presente invenzione sono nuovi composti, leganti poliamminopolicarbossilici per ioni di metalli paramagnetici, e loro chelati, impiegati come agenti di contrasto per M.R.I. Oggetto della presente Invenzione sono anche i sali fisiologicamente compatibili di detti chelati e le loro formulazioni farmaceutiche da impiegare come mezzi di contrasto per M.R.I.
La letteratura brevettuale è florida di brevetti e domande di brevetto che descrivono chelati di leganti poliamminopolicarbossilici come agenti di contrasto per M.R.I. E’ noto che i leganti poliamminopolicarbossilici per ioni di metalli paramagnetici si possono dividere in due grandi categorie: leganti di tipo ciclico e leganti di tipo lineare.
Oggetto della seguente invenzione sono complessi, con ioni di metalli paramagnetici (in particolare di gadolinio), di leganti poliamminopolicarbossilici di tipo lineare, in particolare derivati dell'acido dietilentriamminopentaacetico (DTPA).
Dall'esame della letteratura brevettuale risulta che, sulla base di una matrice comune che è rappresentata dal DTPA, (il cui sale di N-metilglucammina del complesso di gadolinio è commercializzato con il nome MAGNEVIST®) , gli inventori hanno per lo più indirizzato le loro linee di ricerca nell'individuare derivati estere! o ammidici del DTPA, oppure derivati sostituiti sui gruppi etilenici dello scheletro dietilentriamminico del DTPA, allo scopo di migliorarne le proprietà di imaging .
Inoltre esistono brevetti e domande di brevetto che rivendicano o descrivono formule generali di leganti che presentano più di una sostituzione nelle posizioni a rispetto ai gruppi carbossilici del DTPA; si possono ad esempio citare i seguenti documenti: Guerbet EP 661279; Schering DE 4341724; Dibra WO 95/15319; Green Cross Corp. JP 06016606 e JP 05229998; Bracco EP-B 230893 e US 5,182,370; Mallinckrodt US 5,077,037; Cockbain-Nycomed WO 91/15467; Salutar US 4,889,931; Nycomed EP 299795.
Anche in questi documenti l'attenzione degli inventori è rivolta principalmente alle sostituzioni ai gruppi carbossilici del DTPA, per ottenere esteri o ammidi, oppure alle sostituzioni sui gruppi etilenici della catena dietilentriamminica del DTPA, come si comprende dai composti specificatamente esemplificati e/o rivendicati.
I composti della presente invenzione sono derivati dell'acido dietilentriamminopentaacetico, caratterizzati dal possedere sostituenti in posizione a rispetto al carbossile di due o tre dei cinque gruppi acetici del DTPA. Più precisamente, i composti possono avere due sostituenti (uguali o diversi tra loro) in a ai carbossili di due gruppi acetici legati rispettivamente ai due atomi di azoto laterali del DTPA; oppure possono avere tre sostituenti (uguali o diversi tra loro) in a ai carbossili di tre gruppi acetici legati rispettivamente ai tre atomi di azoto del DTPA.
I composti della presente invenzione sono quindi caratterizzati dal possedere un certo ingombro eterico, dovuto alla presenza di due o tre sostituenti nelle posizioni sopra menzionate.
La dimensione minima che devono possedere tali sostituenti è quella di una catena contenente almeno tre atomi di carbonio. Si può ipotizzare che la presenza di questi residui ingombranti nella struttura del legante sia responsabile di una interazione del chelato paramagnetico con i componenti dei liquidi biologici con i quali viene a contatto; tale interazione si traduce in valori di relassività, da noi misurati in siero umano ricostituito, sorprendentemente elevati.
E' noto che quanto più elevato è il valore di relassività, tanto migliore sarà il contrasto nell'immagine M.R.I. La relassività è, quindi, assieme alla tossicità ed alla specificità per particolari tessuti, una delle proprietà che serve a definire la potenziale utilità dei chelati paramagnetici per l'indagine diagnostica in vivo.
In letteratura sono usualmente descritti, per i vari chelati paramagnetici, valori di relassività misurati in vitro, in soluzione salina. Questi valori hanno il vantaggio di essere dei valori riproducibili e confrontabili, a condizione di usare sempre lo stesso tipo di condizioni sperimentali. Tuttavia l'uso di queste sostanze è quello di agenti di contrasto per M.R.I., da somministrare, quindi, ad un essere umano o ad un animale.
Per questa ragione alcuni agenti di contrasto sono stati caratterizzati anche da valori dì relassività misurati in vivo oppure in vitro, in plasma. Questi due ultimi tipi di misure risultano difficilmente riproducibili, innanzitutto perchè la composizione dei liquidi biologici è differente tra le varie specie animali e, inoltre, perchè può essere differente anche tra individui diversi appartenenti alla stessa specie.
La relassività dei composti oggetto della seguente invenzione è stata misurata sia in soluzione salina, che in siero umano ricostituito da Seronorm Human, siero umano liofilizzato. Seronorm Human è prodotto da Nycomed Pharma AS, , Oslo, Norway; si tratta di siero umano stabile, liofilizzato e controllato nei riguardi dell'antigene HBs e degli anticorpi anti-HIV.. Tale siero viene ricostituito per aggiunta di una predefinita quantità di acqua distillata, seguendo le istruzioni riportate sulla scheda tecnica del prodotto. Il siero ottenuto è equivalente a quello fresco, ed è stabile per 4 giorni se conservato a temperatura ≤ 4°C e per 8 ore se conservato alla temperatura di 20"C.
L'uso del siero umano ricostituito per la misura della relassività garantisce i seguenti vantaggi:
a) similitudine con l'ambiente fisiologico umano, a differenza della misura condotta in vitro, in soluzione salina;
b) riproducibilità di preparazione;
c) stabilità nel tempo;
d) pronta disponibilità.
La misura della relassività in siero umano ricostituito, quindi, rappresenta uno screening effettuato in un ambiente che mima al meglio il liquido biologico sul quale verrà effettuato l'esame diagnostico ed allo stesso tempo è un test altamente riproducibile.
I composti oggetto della presente invenzione sono caratterizzati da valori molto alti di relassività, ri ed r2, in siero umano ricostituito da
TM
Seronorm Human. Oli esperimenti sono stati condotti a 20 MHz, alla temperatura di 39°C, in un intervallo di concentrazione compreso tra 0 e 1 mM; i composti oggetto della presente invenzione sono caratterizzati, in tale intervallo di concentrazione, da valori di relassività ri maggiori o uguali a 15 s- mM-1.
Facendo riferimento alla strategia sintetica, si può notare come i composti oggetto della seguente invenzione siano il frutto dell'assemblaggio di α-amminoacidi naturali o sintetici. Il risultato di ciò è che almeno due, fino ad un massimo di tre, dei gruppi acetici presenti sullo scheletro del DTPA sono sostituiti, in posizione a rispetto al carbossile, da un gruppo ingombrante.
Oggetto della seguente invenzione sono, quindi, i composti di formula generale (I), sia in forma racema che otticamente attiva:
dove :
R corrisponde a un atomo di idrogeno, o a una catena alchilica , lineare o ramificata, satura o insatura, interrotta o menò da uno o più atomi di ossigeno e/o azoto e/o zolfo e/o da gruppi
sostituita o meno da uno o più atomi di alogeno e/o da uno o più gruppi COOH e/o loro derivati esterei o ammidici, interrotta o meno e/o sostituita o meno da uno o più residui R3 ciclici, uguali o diversi tra loro, isolati o fusi tra loro, con la condizione che, qualora alcuni dei residui siano fusi tra loro, il numero massimo di anelli formanti la corrispondente unità policiclica sia uguale a tre, in cui
R3 corrisponde a una unità ciclica a 5 o 6 atomi, carbociclica o eterociclica, satura, insatura o aromatica, essendo dette unità cicliche sostituite o meno da uno o più gruppi X, uguali o diversi tra loro, in cui
X corrisponde a , alogeno, oppure oppure oppure oppure dove i gruppi uguali o diversi tra loro, corrispondono a un alchile {
lineare o ramificato, sostituito o meno da uno o più gruppi idrossile e/o alcossile e/o carbossile,
oppure X è un gruppo , o un suo derivato di tipo estereo o ammidico, o un gruppo o un suo derivato di tipo ammidico.
Rlf R2 assumono tutti i significati di R, indipendentemente fra loro, tranne il significato di idrogeno, con la condizione che: quando Ri qd R2 corrispondono entrambi al gruppo
R è diverso da idrogeno e dal gruppo
Oggetto dell'invenzione sono anche:
- le forme otticamente attive dei leganti, nel caso siano presenti dei centri chirali;
- i complessi dei leganti di formula generale (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 5T e 83; particolarmente preferiti sono:
- i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele;
- l'uso dei prodotti di formula generale (I) e dei loro sali complessi, e le relative composizioni farmaceutiche per uso diagnostico.
Fra i composti dell'invenzione, particolarmente favoriti sono quelli in cui i significati di R, Ri e R2 sono preferibilmente i seguenti:
Particolarmente preferita, tra le varie strategie sintetiche che portano ai composti oggetto dell'invenzione, è la seguente via di sintesi, che illustriamo in modo assolutamente non limitante nel seguente Schema 1, allo scopo di chiarire il panorama sintetico nel quale ci muoviamo :
SCHEMA 1
dove: Pg = gruppo protettivo (es. t-butile);
Ri è come già definito per i composti di formula generale (I).
Il passaggio (a) prevede la protezione della funzione alcoolica del 2-bromoetanolo con diidropirano, per dare l'intermedio {1). La reazione si svolge in un solvente organico che può essere, ad esempio,
in presenza del sale di piridinio dell'acido 4-toluensolfonico
o di altro catalizzatore acido. Nell'intermedio (1) l'atomo di Br può essere sostituito da un qualsiasi altro gruppo nucleofugo (es. Cl, I,
e il gruppo protettivo alla funzione alcoolica da, per
esempio, benzile e tritile.
Nel passaggio (b) viene fatto reagire l'estere (es. estere t-butilico) di un α-amminoacido naturale o di sintesi (2), in forma racema o otticamente attiva, con l'intermedio (1) in presenza di diisopropìletilaramina in un solvente che può essere, ad esempio, o un solvente clorurato, per dare l'intermedio (3).
Quest'ultimo viene fatto reagire, nel passaggio (c), con un estere dell'acido bromoacetico (es. t-butilbromoacetato) in presenza di diisopropiletilammina, per dare l'intermedio (4), che viene fatto reagire, nel passaggio successivo (d), con il sale di piridinio dell'acido 4-toluensolfonico, o altro catalizzatore acido, in una miscela etanolo/acqua, ad una temperatura di 20-60"C, per dare l'intermedio (5). Nel passaggio (e) l'intermedio (5) viene bromurato con N-bromosuccinimmide in presenza di trifenilfosfina, per dare il composto (6).
Con analoga procedura viene preparato il composto (7), di formula:
dove R2 è come già definito per i composti di formula generale (I).
Negli intermedi (6) e (7) l'atomo di Br può essere sostituito da un qualsiasi altro gruppo nucleofugo (es. Cl, I, -OMs, -OTf, -OTs).
Gli intermedi (6) e (7) vengono quindi fatti reagire, secondo il seguente Schema 2, a dare i composti di formula generale (I).
SCHEMA 2
Dove R, Ri, R2 sono come già definiti per i composti di formula generale (I).
Il passaggio (f) prevede l’alchilazione dell'estere di un a-amminoacido naturale o di sintesi (8) con il bromoetil-derivato (6) utilizzando condizioni di doppia fase in acetonitrile/tampone fosfato acquoso a pH 8 e un rapporto molare 1:1 tra i due reagenti a dare il composto (9).
L'intermedio (9) viene ulteriormente alchilato con il bromoetil-derivato (7}, nel passaggio (g), nelle stesse condizioni, a fornire il pentaestere intermedio (10), che viene deprotetto, nel passaggio (h), in condizioni classiche, a dare il corrispondente pentaaacido. Qualora Rj ed Rz siano uguali è possibile ottenere direttamente il prodotto di dialchilazione (10) operando sempre in acetonitrile/tampone fosfato acquoso a pH 8 e un rapporto molare tra amminoestere (8) e bromoderivato (6) variabile tra 1:2 e 1:3.
Un metodo di sintesi alternativo dell'intermedio (6) e, per analogia, dell'intermedio (7), è descritto nel seguente Schema 3:
SCHEMA 3
dove:
Pg α gruppo protettivo (es. t-butile)
Ri è come precedentemente definito per i composti di formula generale (I). Il passaggio (a’) prevede la condensazione tra l'estere di un aamminoacido naturale o di sintesi (2) e l'estere di un acido aalogenoacetico (2) {per es. estere t-butilico dell'acido 2-bromoacetico), in condizioni di doppia fase in acetonitrile/tampone fosfato acquoso a pH 8, a dare il derivato dell'acido imminodiacetico (2'); quest'ultimo viene alchilato, nel passaggio (b') in 1,2-dibromoetano come solvente, a riflusso, in presenza di N,N-diisopropil-etilammina e ad una temperatura di circa 80°C, per date l'intermedio (6).
Un elenco assolutamente non limitante dei leganti preferiti dell'invenzione (i cui complessi con ioni di metalli paramagnetici da impiegare come agenti di contrasto per MRI sono descritti nella parte sperimentale) viene qui di seguito presentato, per meglio esemplificare l'ampio potenziale applicativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
ESEMPIO 2
ESEMPIO 3
ESEMPIO 4
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per ottenere i composti dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Complesso di gadolinio dell'acido
salificato con
A) 2- (2-bromoetossi)tetraidropirano .
In una soluzione contenennte 278 g di 2-bromoetanolo (2,22 mol) e 55,3 g di sale di piridinio dell'acido p-toluensolfonico (ottenuto per salificazione dell'acido 4-toluensolfonico con piridina in dietiletere, filtrazione del precipitato ed essiccamento) (0,22 mol) in 1 L di
viene gocciolata una soluzione contenente 280,1 g di 3,4-diidro-2H-pirano (prodotto commerciale) (3,33 mol) in 300 mL di mantenendo la temperatura tra i 20 ed i 25*C. Dopo 3 ore, la soluzione viene lavata con una soluzione satura di e con
Dopo essiccamento su , la soluzione viene evaporata ed il residuo viene distillato ottenendo 331,5 g (1,59 mol) del prodotto desiderato. Resa: 71%
p.e.: 68+70®C (a 1,5 kPa)
Titolo gascromatografico: 943⁄4 (area:)
Gli spettri e massa sono in accordo con la struttura indicata.
B) Estere 1,1-dimetiletilico della 0-(fenilmetil)-L-serina.
Ad una sospensione contenente 25 g di O-("fenilmetil)-L-serina (prodotto commerciale) (0,13 mol) in 520 mL di acetato di t-butile (prodotto commerciale) (3,9 mol) si aggiungono 25 mL di una soluzione al 70% di acido perclorico (0,29 mmol). La soluzione è mantenuta sotto agitazione in atmosfera inerte per 72 h a 25eC. La miscela di reazione diluita con
(300 mL) è lavata con soluzione satura di fino a pH basico. La fase organica è anidrificata e concentrata, e l'acetato di t-butile residuo è distillato a pressione ridotta. Si ottengono 54,2 g (0,21 mol) del prodotto desiderato.
Resa: 83%
Titolo HPLC: 100% {in area %)
Titolo GC: 96,7% (in area %)
TLC: Supporto: lastra di gel di silice 60F 254 Merck
Eluente:
Rivelatore:
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata .
C) Estere 1,1-dimetiletilico della N-(2-idrossietil)-N-[2-(1,1-dimetiletossi)-2-ossoetil]-0-(fenilmetil)-L-serina.
Si prepara una soluzione contenente 251 g del composto 1B) (1 mol), 244 g del composto 1A) (1,1 mol) e 155 g di N,W-diisopropiletilammina (prodotto commerciale - 1,2 mol) in 1 L di La miscela di reazione è lasciata a ricadere sotto agitazione per 14 ore. Alla soluzione così ottenuta vengono aggiunti 193 g di W,W-diisopropiletilammina (1,5 mol) e 234 g di estere 1,1-dimetiletilico dell'acido bromoacetico (1,2 mol). La miscela di reazione è mantenuta a ricadere per 2 h, quindi viene raffreddata ed evaporata a secco. Il residuo è disciolto in 2 L d e ripetutamente lavato con H2O. La soluzione è evaporata, il residuo disciolto in EtOM al 90%. Alla soluzione ottenuta vengono aggiunti 30 g di sale di piridinio dell'acido p-toluensolfonico (0,12 mol) e la soluzione viene riscaldata a 55 *C per 45 ore. La soluzione viene evaporata, il residuo è disciolto in 2 L di e la soluzione lavata ripetutamente con 3⁄4 (), con una soluzione di N al 5% e di nuovo con La fase organica è seccata su ed evaporata; il residuo viene purificato per cromatografia flash, ottenendo cosi 172 g del prodotto desiderato (0,42 mol).
Resa; 42%
p.f.: 31*C
Titolo HPLC: 96% (in area %)
Titolo acidimetrico (HClOj 0,1 N): 98% (p/p)
,
TLC; Supporto; lastra al gel di silice Merck
Eluente: n-esano ; EtOAc = B : 2 (v/v)
Rivelatore;
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e massa sono in accordo con la struttura indicata.
D) Estere 1,1-dimetiletilico della N-(2-bromoetil)-N-[2-(1,1-dimetiletossi)-2-ossoetil)] 0 (fenilmetil)-L-serina.
Ad una soluzione contenente 16,38 g del composto 1C) (0,040 mol) e 20,5 g di trifenilfosfina (0,078 mol) in 250 mL di mantenendo la temperatura tra 0-5°C e sotto agitazione, vengono aggiunti 13,9 g di N-bromosuccinimmide (0/078 mol). Dopo 4 ore, la soluzione viene lavata con H2O, con una soluzione di al 5% e di nuovo con La soluzione viene poi seccata su evaporata ed il residuo è sospeso in 150 mL di il solido (trifenilfosfinossido) è filtrato e la soluzione evaporata. Il residuò viene purificato per cromatografia flash, ottenendo 24 g del prodotto desiderato (0,051 mol).
Resa: 78%
Titolo argentimetricó 0,1 N dopo demolizione con 101,2% Titolo potenziometriCo (
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60 F254 Merck
Eluente: n-esano : EtOAc = 9 :1 (v/v)
Rivelatore: KMn04 1% in NaOH IN Rf=0,40
Gli spettri IR e massa sono in accordo con la struttura indicata.
E) Estere 1,1-dimetiletilico dell'acido
idrossifenil)etil]-5,ll-bis(2-(l,1-dimetiletossi)-2-ossoetil] -1-fenil-12-[(fenilmetossi)metil]-2-ossa-S,8,ll-triazatridecan-13-oico.
Ad una soluzione contenente 21,6 g del composto 1D) (46 mmol) in
(250 mL) vengono aggiunti, sotto agitazione, 5,1 g di 1,1-dimetiletilestere della L-tirosina (22 mmol) preparato secondo la procedura descritta da: Roeske R., J. Org. Chem. 1963, 28, 1251 a partire da L-tirosina (prodotto commerciale). Vengono quindi aggiunti 350 mL di una soluzione 2 M di tampone fosfato a pH 8 e la risultante miscela bifasica è agitata vigorosamente per 12 h. Le due fasi sono separate e alla fase organica vengono nuovamente aggiunti 200 mL di una soluzione 2 M di tampone fosfato a pH 8. Dopo agitazione per altre 2 h, la fase organica viene evaporata sotto pressione ridotta (2 kPa) ed il residuo viene disciolto in La soluzione risultante viene quindi lavata con acqua, seccata su e concentrata a residuo. Il grezzo viene purificato per cromatografia flash e si ottengono 19,9 g del prodotto desiderato (19 mmol).
Resa: 90%
Titolo HPLC: 96,5 % (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: 8 :2 = esano : EtOAc
Rivelatore: UV (254 nm) e KMn041% in NaOH 1 M Rf=0,26
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e massa sono in accordo con la struttura indicata .
Ad una soluzione contenente 22,4 g del composto 1E) (22 mmol) in 100 mL di
vengono aggiunti 10,4 g di (7 mL, 90 mmol) raffreddando la
miscela di rezione fino a circa 0*C. La soluzione viene evaporata a pressione ridotta (2 kPa) ed il residuo viene disciolto in 224 g di
(150 mL, 2 mol). La soluzione viene lasciata sotto agitazione per
60 h a temperatura ambiente. Successivamente viene evaporata a pressione ridotta (2 kPa) ed il residuo viene ripetutamente lavato con che viene ogni volta evaporato a pressione ridotta. Il materiale cristallino risultante viene sospeso in etere dietilico e filtrato. Dopo aver ripetuto 3 volte il trattamento, il grezzo viene disciolto in una miscela etanolo/acqua 1:1 e caricato su una colonna di resina polistirenica Amberlite® XAD 1600 (700 mL; condizionata con una miscela etanolo/acqua 1:1); si eluisce con la sopra menzionata miscela e si ottiene il prodotto desiderato (14 mmol):
Resa: 64%
Titolo HPLC: 96% (in area %)
Gli spettri e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
G) Complesso di gadolìnio dell'acido -4-carbossi-8-[l-carbossi-2- (4-idrossifenil) etil]-5,ll-bis( carbossimetil) -l-fenil-12-[(fenilmetossi)metil] -2-ossa-5, 8,ll-triazatridecan-13-oico salificato con 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo (1:2)
In una sospensione del composto 1F) (14 mmol) in acqua (100 mL) vengono gocciolati 48,4 mL di una soluzione 0,875 M di 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (prodotto commerciale) (42,3 mmol) sotto agitazione. A dissoluzione completa vengono lentamente aggiunti 29,5 mL di una soluzione 0,477 M di (prodotto commerciale) (14 mmol). Il pH della soluzione viene mantenuto intorno a 7 per aggiunta di 31,4 mL di una soluzione 0,875 M di 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo (27,47 mmol). La risultante soluzione torbida viene lasciata sotto agitazione per 30 min. a temp. amb., quindi filtrata su Millipore® (HA-0,22pm). Vengono aggiunti 28 mL di una soluzione 1 M di HCl (28 mmol), sotto agitazione, fino al raggiungimento di pH 2. Il precipitato risultante viene lavato ripetutamente con acqua e, infine, sospeso in 100 mL di acqua. Il pH della sospensione viene portato alla neutralità per aggiunta di 25 mL di una soluzione 0,875 M di 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo (22 mmol), agitando fino a completa dissoluzione del complesso acido. La soluzione neutra viene evaporata a pressione ridotta (2 kPa) ed il residuo viene seccato a dare 15,2 g del prodotto desiderato (11,8 mmol).
Resa: 84%
p .£.: 151 "C
Titolo HPLC: 94,5% (in area %)
Gli spettri IR e di massa sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Complesso di gadolinio dell'acido 4-carbossi-
A) Estere 1,1-dimetiletilico della L-isoleucina.
Ad una sospensione contenente 50 g di L-isoleucina (0,38 mol) in 700 mL di tBuOAc (prodotto commerciale) vengono aggiunti 35 mL di una soluzione di
(prodotto commerciale) (413 mmol). La soluzione limpida risultante
viene mantenuta sottó agitazione a temperatura ambiente per 2 settimane, poi concentrata a 300 mL a pressione ridotta (2 kPa). Alla miscela vengono poi aggiunti 200 mL di EtOAc e 600 mL di una soluzione di al 5% e le due fasi sono separate.
Dopo 24 h, la fase organica viene filtrata per rimuovere la L-isoleucina precipitata, seccata su ed evaporata a pressione ridotta (2 kPa). Il grezzo risultante, solido, viene stemperato prima con 110 mL di diisopropiletere e, dopo filtrazione, con 50 mL di EtOAc. Si filtra la sospensione ottenendo 15,7 g del prodotto desiderato (84 mmol).
Resa: 22%
Titolo HPLC: 98% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente:
Rivelatore: UV (254 nm) all'1% in
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e massa sono in accordo con la struttura indicata.
Ad una soluzione contenente 60 g del composto 1D) estere 1,1-dimetiletilico della N-(2-bromoetil)-N-[2-(1,1-dimetiletossi)-2-ossoetil]O-(fenilmetil)-L-serina (127 mmol) e 11 g del composto 2A) (58 mmol) in 500 mL di vengono aggiunti 600 mL di una soluzione di tampone fosfato 2M a pH 8. Dopo 24 h di agitazione vigorosa, vengono aggiunti altri 3 g del composto 2A) (14 mmol) e la miscela bifasica è agitata per 24 h. Le due fasi sono separate e la fase organica viene evaporata a pressione ridotta (2 kPa). Il residuo è disciolto in 600 mL di e la soluzione risultante viene lavata con seccata su e concentrata a residuo. Il grezzo viene purificato per cromatografia flash a dare 36 g del prodotto desiderato (37 mmol).
Resa: 52%
Titolo HPLC: 95% (in area %)
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: 8 :2 = esano : EtOAc
Rivelatore: UV (254 nm) e KMn04 all'lft in NaOH 1M Rf=0,58
Gli spettri e massa sono in accordo con la struttura indicata.
Ad una soluzione contenente 34,5 g del composto 2B) (35,5 mmol) in 150 mL di vengono aggiunti 14,9 g (10 mL, 130 mmol) di (prodotto commerciale) mantenendo la temperatura tra 0 e 5 eC. La soluzione risultante viene evaporata a pressione ridotta (2 kPa) ed il residuo viene disciolto in 300 g (200 mL, 2,6 mol} di CF3COOH. La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 24 h, poi vengono aggiunti 150 g (100 mL, 1,3 mol) di per completare la reazione. La miscela risultante viene ulteriormente mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 h e poi evaporata a residuo a pressione ridotta (2 kPa). Il residuo viene lavato ripetutamente con evaporando ogni volta il solvente a pressione ridotta (2 kPa).
Il grezzo risultante, solido, viene disciolto in 150 mL di una miscela 4 :
6 = e la soluzione caricata su una colonna contenente una
resina polistirenica Amberlite® XAD 1600 a dare 16 g del prodotto desiderato (23 mmol) come solido bianco.
Resa: 65% p.f.: 108*C
Titolo HPLC: 99% (in area %)
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e massa sono in accordo con la struttura indicata.
In una sospensione contenente 13,8 g del composto 2C) (19,2 mmol) in 134 mL di H O vengono gocciolati 50 mL di una soluzione 1M di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (50 mmol) agitando fino a completa dissoluzione. Vengono quindi lentamente aggiunti 40,4 mL di una soluzione 0,477 M di
(19,18 mmol) mantenendo la miscela a pH 6,5 per aggiunta di 19 mL di
una soluzione 1 M di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (19 mmol). Dopo agitazione per 1 h a temperatura ambiente, la soluzione viene concentrata a pressione ridotta (2 kPa) fino a raggiungere un volume pari a 175 mL, a pH 5,8.
La miscela è caricata su una colonna contenente una resina polistirenica Amberlite® XAD 1600. Le frazioni contenenti il complesso di gadolinio sono riunite e, dopo concentrazione, la soluzione torbida risultante viene filtrata su filtro Millipore® (HA-0,22 μπι). Dopo aver aggiustato il pH a 7 per aggiunta di una soluzione 0,08 M di 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo, la soluzione viene evaporata a secchezza a dare 16,94 g del prodotto desiderato (13,7 mmol).
Resa: 71%
p.f.: 113*C
Titolo HPLC: 99% (in area %)
ESEMPIO 3
Complesso di gadolinio della l-carbossi-2-(cicloesil)etil] (carbossimetil)animino]etil]glieina salificato con 1-desossi-l~metilammino-D-glucitolo (1:2)
In analogia al metodo descritto nell'Esempio 1, partendo da cicloesilalanina (ottenuta per idrogenazione catalitica dalla fenilalanina) e glieina si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 4
Complesso di gadolinio dell'acido
carbossi-2- (cicloesil)etil](carbossimetil)animino]etil]animino] cicloesanpropanoico salificato con 1-desossi-l-metilammino-D-glucitolo
(1:2)
In analogia al metodo descritto nell'Esempio 1, partendo da cicloesilalanina (ottenuta per idrogenazione catalitica dalla fenilalanina) si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 5
Nella Tabella 1 seguente sono riportati, a titolo di esempio, i valori di relassività, sia in soluzione salina che in Seronorm Human, per i composti degli Esempi 1 e 2, in confronto ai valori di ri e ∑2 per: Gd-DTPA sale di N-metilglucammina (gadopentetate dimeglumine; in commercio con il nome MAGNEVIST ); Gd-BOPTA/Dimeg (gadobenate dimeglumine; complesso di gadolinio dell'acido 4-carbossi-5,8, 11-tris(carbossimetil)-l-fenil-2-ossa-S,8,ll-triazatridecan-13-oico salificato con meglumina); Gd-EOB-DTPA (Gd-etossibenzil-DTPA).
TABELLA 1
(*) Soluzioni acquose di NaCl'0,15 M; pH 7,3; 20 MHz; 39eC.
(#) Relassività a 20 MHz, tra 0 e 1 mM; 39°C.
(§) Bracco EP-B 230893.
(♦) Schering EP 405704,
Come si può notare esaminando i dati in Tabella 1, i composti oggetto della presente domanda presentano valori di relassività, r^ ed ∑2r misurate in Seronorm Human ,sorprendentemente elevati.
Questo fatto riveste un potenziale di sviluppo applicativo particolarmente interessante, sia per quanto riguarda il miglioramento delle immagini ottenibili, sia per quanto riguarda lo studio di formulazioni specifiche per determinati distretti, sia infine per quanto riguarda l'individuazione di bassi dosaggi ottimali di mezzo di contrasto.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI Composti di formula generale (I), sia in forma racema che otticamente attiva,
    in cui R corrisponde a un atomo di idrogeno, o a una catena alchilica lineare o ramificata, satura o insatura, interrotta o meno da uno o più atomi di ossigeno e/o azoto e/o zolfo e/o da gruppi
    -, sostituita o meno da uno o più atomi di alogeno e/o da uno o più gruppi COOH e/o loro derivati esterei o ammidici, interrotta o meno e/o sostituita o meno da uno o più residui R3 ciclici, uguali o diversi tra loro, isolati o fusi tra loro, con la condizione che, qualora alcuni dei residui R3 siano fusi tra loro, il numero massimo di anelli formanti la corrispondente unità policiclica sia uguale a tre, in cui R3 corrisponde a una unità ciclica a 5 o 6 atomi, carbociclica o eterociclica, satura, insatura o aromatica, essendo dette unità cicliche sostituite o meno da uno o più gruppi X, uguali,o diversi tra loro, in cui X corrisponde a OH, alogeno, oppure oppure oppure oppure dove i gruppi R4, uguali o diversi tra loro, corrispondono a un alchile
    lineare o ramificato, sostituito o meno da uno o più gruppi idrossile e/o alcossile e/o carbossile, oppure X è un gruppo o un suo derivato di tipo estereo o ammidico, o un gruppo o un suo derivato di tipo ammidico. Ri, R2 assumono tutti i significati dì R, indipendentemente fra loro, tranne il significato di idrogeno, con la condizione che: quando R* ed R2 corrispondono entrambi al gruppo
    R è diverso da idrogeno e dal gruppo
    come pure i còmplessi dei composti di formula generale (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui i significati di R, Rj. e R2 sono preferibilmente i seguenti:
    3. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui lo ione metallico complessato è selezionato tra: ,
    4. Composti secondo la rivendicazione 1, scelti nel seguente gruppo: acido -4-carbossi-8- [l-carbossi-2- (4-idrossifenil) etil]-5, 11-bis (carbossimetil)-l-fenil-12- [(fenilmetossi)metil] -2-ossa-5f 8,ll-triazatridecan-13-oico; acido -4-carbossi-5, 11-bis (carbossimetil)-8- [(l-carbossi-2-metil )butil]-l-fenil-12- [(fenilmetossi )metil]-2-ossa-5, 8,ll-triazatridecan-13-oico; - -N,N-bis [2- [[l-carbossi-2- (cicloesil)etil] (carbossimetil)- animino]etil}glieina; - acido - [bis [2- [[l-carbossi-2- (cicloesil)etil]-(carbossimetil )animino]etil]animino]cicloesanpropanoico; 5. Un chelato paramagnetico, secondo la rivendicazione 1, scelto nel seguente gruppo: - complesso di gadolinio dell'acido -4-carbossi-Θ- [l-carbossi-2- (4-idrossifenil) etil]-5, 11-bis (carbossimetil)-1-fenil-12- [(fenilmetossi )metil]-2-ossa-5, 8,ll-triazatridecan-13-oico salificato con 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo (1:2); - complesso di gadolinio dell'acido
    carbossi-5, 11-bis (carbossimetil )-8- [(l-carbossi-2 -metil)butil] -1-fenil-12- [(fenilmetossi) metil] -2-ossa-5r 8, ll-triazatridecan-13-oico salificato con 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo (1:2); complesso di gadolinio della bis [2- [[l-carbossi-2-(cicloesil) etil] (carbossimetil) ammino] etil] glieina salificato con 1-desossi-1- (metilainmino)-D-glucitolo {1:2) ; - complesso di gadolinio dell'acido
    carbossi-2- (cicloesil) etil] (carbossimetil) ammino] etil]ammino] cicloesanpropanoico salificato con 1-desossi-l- (metilammino) -D-glucitolo (1:2). 6 . Composti secondo le rivendicazioni da 1 a 5, ulteriormente caratterizzati dal fatto che la misura dei valori di relassività (rlf ∑z) in siero umano, ricostituito da Seronorm Human, nell'intervallo di concentrazione tra è maggiore o uguale a
    7. Composizione farmaceutica diagnostica contrastografica per M.R.I., comprendente almeno uno dei chelati complessi secondo le rivendicazioni da 1 a 5 o un suo sale fisiologicamente compatibile. 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, per ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare. 9. Uso dei chelati complessi dei composti secondo le rivendicazioni da 1 5, o dei loro sali, per la preparazione di formulazioni diagnostiche per alio scopo di ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare.
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