JPS6331465B2

JPS6331465B2 -

Info

Publication number: JPS6331465B2
Application number: JP54078230A
Authority: JP
Inventors: Uintaa Uerunaa; Gunaaru Furiibe Uarutaa; Kamupe Uorufuganru; Retsushu Andoroniki; Heningu Uiruherumusu Otsutoo
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1978-06-23
Filing date: 1979-06-22
Publication date: 1988-06-23
Also published as: EP0006506B1; PL115260B1; US4234585A; CA1122218A; DE2827566A1; ATE224T1; HU177959B; JPS552693A; IL57577A0; IL57577A; CS207798B2; SU831077A3; PL216409A1; ES481729A1; EP0006506A1; DE2960820D1; CS207799B2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を表わし、ｎは２〜５の低い数値を
表わし、Ａは場合により、フエニル基により置換
されたメチレン基を表わす］の１，２−ジヒドロ
−キノリン−２−オンの誘導体及びその薬学的に
認容性の塩、その製造法並びに該化合物のアレル
ギー性疾患の治療への使用に関する。更に、本発明は一般式の化合物を含有する医
薬調剤、並びにそのような調剤を製造するための
式の化合物の使用（この際、場合により、本発
明の物質を無害の無機又は有機酸の塩の形で使用
する）に関する。置換分R₁、R₂、R₃及びR₄の定義における「低
級アルキル基」並びに「低級アルコキシ基」と
は、直鎖又は分枝鎖であつてよく、炭素原子数１
〜６個、有利に１〜４個を有するものである。ハロゲンとは弗素、塩素及び臭素を表わし、有
利に塩素を表わす。ところで、式の新規１，２−ジヒドロ−キノ
リン−２−オンの塩基性エーテルは、腸管外適用
においても経口投与においても著しい抗アレルギ
ー性作用を示し、例えば、これはラツトにおける
生体内での薬理学的な受動皮膚過敏症試験
（PCA−テスト）で証明され得る。この物質群の
抑制能力は抗原−誘発マスト細胞顆粒減少を用い
て試験管内においても明らかに示されることがで
きる。従つて本発明による一般式の化合物を特
に有利にアレルギー性疾患、例えばアレルギー性
喘息、枯草熱及びじん麻疹の治療に使用すること
ができる。一般式の新規化合物を、種々の方法で更に加
工して、同様に薬理学的な作用、特に抗アレルギ
ー性又は抗高血圧性作用を示す物質にすることも
できる。従つて、これらは薬学的に有効な物質を
製造するための重要な中間体でもある。本発明による１，２−ジヒドロ−キノリン−２
−オン誘導体を自体公知の方法で製造することが
できる。一般式〔式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を表わし、ｎは２〜５の低い数値を
表わし、Ａは場合により、フエニル基により置換
されたメチレン基を表わす〕の化合物並びにその
薬学的に認容性の塩を製造するための有利な方法
は、自体公知の方法で、 (a) 一般式〔式中、R₁、R₂、R₃は前記のものを表わす〕
の１，２−ジヒドロ−キノリン−２−オンを一
般式〔式中、ｎ、Ａ及びR₄は前記のものを表わし、
Ｘは反応性基を表わす〕のピペラジン誘導体と
反応させるか又は (b) 一般式〔式中、R₁、R₂、R₃及びｎは前記のものを表
わし、X′は反応性基を表わす〕の１，２−ジ
ヒドロ−キノリン−２−オンを一般式〔式中、Ａ及びR₄は前記のものを表わす〕の
ピペラジン誘導体を反応させ、R₁が水素を表
わす場合、場合によりあとからＮ−アルキル化
を行ない、所望の場合にはこうして得られた一
般式の化合物を薬学的に認容性の塩に変換す
ることよりなる。反応性ＸもしくはX′としては求核的に置換
することのできるすべての常用の基がこれに該
当する。塩素及び臭素並びにメシロキシ基及び
トシロキシ基が特に有利である。本発明による反応は自体公知の方法で実施され
る。こうして、例えば変法(a)においては、一般式
のヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−
２−オンを、好適な溶剤、例えばエタノール、イ
ソプロパノール又は有利にエトキシ−エタノール
中のアルカリアルコレートの存在下に、式のピ
ペラジンと高めた温度で縮合させる。溶剤として
はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
又はヘキサメタポールを使用することもできる。変法(b)においては、式のジヒドロ−キノリン
−２−オンと式のピペラジンとの反応を前記溶
剤中で、有利にトリエチルアミンのような第３級
アミンを添加して、ヒユーニツク（Huenig）−塩
基又は強塩基性イオン交換体を作用させ行なう
か、又は例えばジメチルスルホキシド中のカリウ
ム−ｔ−ブチレートで実施することができる。一般式、、及びの出発物質は文献公知
の物質であるか又は文献公知の方法と同様にして
製造することができる。薬理学的に認容性の塩は常法で、例えば式の
化合物を無害の無機又は有機酸、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸又
はコハク酸で中和して得られる。薬剤の製造のためには、一般式の化合物を自
体公知の方法で好適な薬学上の担持剤、矯臭剤、
矯味剤及び色素と混合し、例えば錠剤又は糖衣剤
として成型し、又は適当な助剤を加え水又は油、
例えばオリーブ油中に懸濁又は溶解させる。「一般式′」を［式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄は、ハロゲン又は低級アルコキシ基を表わし、
ｎは２〜５の低い数値を表わし、Ａはフエニル基
により置換されていてよいメチレン基を表わす」
の物質を液状又は固体形で経口的及び非腸的に適
用することができる。注射用媒体としては、注射
用溶液に常用の安定化剤、溶解補助剤及び緩衝剤
を含有する水を使用するのが有利である。このよ
うな添加物は例えば酒石酸塩緩衝剤又は硼酸塩緩
衝剤、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化
剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、粘度調
整のための高分子量ポリマー（例えば液状ポリエ
チレンオキシド）又はソルビタン水素化物のポリ
エチレン誘導体である。固体の担持剤は例えばデンプン、乳糖、マンニ
ツト、メチルセルロース、タルク、高分散性珪
酸、高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリ
コール）である。経口投与に好適な調剤は、所望の場合には矯味
剤及び甘味剤を含有してよい。外用の場合には、
本発明の物質を散剤及び軟膏の形で使用するこ
ともでき、そのために、例えば粉末状の、生理学
的に認容性の希釈剤もしくは常用の軟膏基材を本
発明の化合物に混合する。本発明による化合物の人に対する有効量は１日
あたり約５〜20mgである。本明細書において、後記の例に挙げた物質以外
では、次の化合物が有利である：４−メチル−６−｛２−〔４−（４−クロルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕−エトキシ｝−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン；４−メチル−８−｛３−〔４−（４−クロルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（収率は
理論値の65.7％、融点144℃）；１，４−ジメチル−８−｛３−〔４−（４−クロ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン。次に実施例につき本発明を詳述するが、本発明
はこれにのみ限定されるものではない。次の例の構造はCHN−分析、IR−、UV−、
NMR−及び質量スペクトルにより決定される。例１４−メチル−７−｛３−〔４−（４−クロルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンナトリウム2.3ｇ（0.1モル）をエトキシ−エタ
ノール320ml中に溶かし、引き続き４−メチル−
７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−キノリン17.5ｇ（0.1モル）を混合する。15分
間、後撹拌し、次いでエトキシ−エタノール30ml
中の３−〔４−（４−クロルベンジル）−ピペラジ
ニル−１〕−プロピルクロリド31.6ｇ（0.11モル）
を滴加し、90℃に10時間加熱する。その後、溶剤
を真空中で十分に除去する。残分を水と混合し、
塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥させた後、
蒸発濃縮する。濃縮残分をエーテルで撹拌し、精
製する。融点は170〜171℃の４−メチル−７−
｛３−〔４−（４−クロルベンジル）−ピペラジン−
１−イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−キノリン22.9ｇ（理論値の53.8％）が
残留する。塩化メチレンと少量のメタノール中にこの塩基
を溶かし、塩酸のエーテル溶液を添加し、引き続
きエーテルで希釈することにより、融点271〜272
℃の相応する二塩酸塩が沈殿する。例２３，４−ジメチル−７−｛３−〔４−（４−クロ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕プロポ
キシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−キノリン9.46ｇ（0.05モ
ル）と３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ニル−１〕−プロピルクロリド15.8ｇ（0.055モ
ル）から、例１に記載の変法により、融点143〜
144℃の３，４−ジメチル−７−｛３−〔４−（４−
クロルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロ
ポキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン12.8ｇ（理論値の58.2％）が得られる。相応する塩酸塩は273〜274℃で融解する（水分
含量4.2％）。例３１，４−ジメチル−７−｛３−〔４−（４−クロ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポ
キシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン例１の方法と同様にして、１，４−ジメチル−
７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−キノリン9.46ｇと３−〔４−（４−クロルベンジ
ル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピルクロリド
15.8ｇから、一塩酸塩としての１，４−ジメチル
−７−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−キノリン15.2ｇ（理論値の
63.8％）が得られる。温度分析は融点189℃を示
す。相応する二塩酸塩は260〜263℃で融解する。例４（参考）４−メチル−７−｛３−〔４−（３−クロルフエ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン例１と同様にして、４−メチル−７−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン
8.76ｇ（0.05モル）と３−〔４−（３−クロルフエ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピルクロリ
ド15ｇ（0.055モル）を、エトキシ−エタノール
160ml中のナトリウム1.55ｇ（0.05モル）と90℃
で５時間反応させると、融点212〜214℃の４−メ
チル−７−｛３−〔４−（３−クロルフエニル）−ピ
ペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−キノリンが得られる。収
率：10.5ｇ（理論値の51％）例５４−メチル−６−｛３−〔４−（４−クロルベン
ジル−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンイソプロパノール75ml中にナトリウム0.69ｇ
（0.03モル）を溶かし、４−メチル−６−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン
4.89ｇ（0.03モル）を混合し、室温で10分間撹拌
する。イソプロパノール25ml中の３−〔４−（４−
クロルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロ
ピルクロリド9.5ｇ（0.033モル）を添加した後、
16時間煮沸加熱する；その後、真空中で濃縮し、
残分を塩化メチレン中に取り込み、1N水酸化ナ
トリウム水溶液で振出する。その後、乾燥させた
有機相を濃縮し、残分をエーテルでこすり、固体
生成物をアルコールから再結晶する。融点195〜
197℃の４−メチル−６−｛３−〔４−（４−クロル
ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン
6.25ｇ（理論値の49％）が単離される。例６４−メチル−６−｛３−〔４−（４−フルオルベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリ
ン例５の記載と同様にして、４−メチル−６−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リンを３−〔４−（４−フルオルベンジル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−プロピルクロリドと反応さ
せると、塩基として融点178〜180℃（アルコール
より）の４−メチル−６−｛３−〔４−（４−フル
オルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポ
キシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリ
ンが得られる。例７４−メチル−６−｛３−〔４−（４−ｔ−ブチル
−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポ
キシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン例５と同様にして、４−メチル−６−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンを
３−〔４−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−プロピルクロリドと反応させ
ると、塩基として融点171〜172℃（酢酸エステル
より）の４−メチル−６−｛３−〔４−（４−ｔ−
ブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プ
ロポキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリンが得られる。例８４−メチル−６−｛３−〔４−（４−メチルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン例５と同様にして、４−メチル−６−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンを
３−〔４−（４−メチルベンジル）−ピペラジン−
１−イル〕−プロピルクロリドと反応させる。塩
基として、融点162〜163℃（エーテルより）の４
−メチル−６−｛３−〔４−（４−メチルベンジル）
−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−キノリンが得られる。例９６−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−キノリン６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン4.8ｇ（0.03モル）を水60ml及び1N
水酸化ナトリウム水溶液30ml中に溶かす。引き続
き、この溶液を十分に濃縮し、残分をジメチルホ
ルムアミド75ml中に取り込み、３−〔４−（４−ク
ロルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピ
ルクロリド14.3ｇ（0.05モル）を混合する。100
℃で４時間撹拌した後、真空中で溶剤を除去し、
残分を塩化メチレン中に取り込む。1N水酸化ナ
トリウム水溶液及び水で振出し、有機相を乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。引き続き、残分を酢酸エ
ステルとこすり、アルコールから再結晶させる。
収率6.3ｇ（理論値の51％）で６−｛３−〔４−（４
−クロルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プ
ロポキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリンが単離される。塩基は融点180〜182℃を有
する。例 10 ４−メチル−６−｛３−〔４−（２−プロポキシ
−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−ブロポ
キシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン例９と同様にして、４−メチル−６−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンを
３−〔４−（２−プロポキシ−ベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕−プロピルクロリドと反応させる。
油状塩基として、４−メチル−６−｛３−〔４−
（２−プロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−
イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリンが収率53％で得られる。アセトン溶
液に塩酸のエーテル溶液を添加し、融点約140〜
145℃を有する、無定形の形で沈殿する、相応す
る塩酸塩が製造される。例 11 １，４−ジメチル−６−｛３−〔４−（４−クロ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポ
キシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン例３と同様にして、１，４−ジメチル−６−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リンを３−〔４−（４−クロルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−プロピルクロリドと反応させ
る。融点215−220℃（分解）の塩酸塩として、
１，４−ジメチル−６−｛３−〔４−（４−クロル
ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンが
得られる。例 12 ４−メチル−７−｛３−〔４−（３−メトキシベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリ
ン例１と同様にして、４−メチル−７−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン8.76
ｇ（0.05モル）と３−〔４−（３−メトキシベンジ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルクロリド
とをエトキシエタノール中で、90℃に４時間加熱
することにより反応させる。処理後、粗生成物を
エーテルとこする。融点149〜150℃の４−メチル
−７−｛３−〔４−（３−メトキシベンジル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン12.2ｇ（理論値の57.9
％）が残留する。相応する塩酸塩は265〜268℃で
融解する。例 13 ４−メチル−７−｛３−〔４−（４−メトキシベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリ
ン例12と同様の反応で、３−〔４−（４−メトキシ
−ベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロピルク
ロリドを使用すると、塩基として、融点167〜168
℃の４−メチル−７−｛３−〔４−（４−メトキシ
ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
（収率：11ｇ＝理論値の52％）が得られる。相応
する二塩酸塩は248〜250℃で融解する。例 14 ４−メチル−７−｛３−〔４−（２−メトキシベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリ
ン例12と同様にして、４−メチル−７−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン
8.76ｇ（0.05モル）を３−〔４−（２−メトキシベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピルクロ
リド15.5ｇ（0.055モル）と（90℃で４時間）反
応させる。塩基として、収率11.7ｇ（理論値の
55.5％）で、融点151〜152℃の４−メチル−７−
｛３−〔４−（２−メトキシベンジル）−ピペラジン
−１−イル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−キノリンが得られる。相応する塩酸
塩は265〜266で融解する。例 15 ４−メチル−７−〔３−（４−ベンジル−ピペラ
ジニル−１）−プロポキシ〕−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−キノリン例12と同様にして、４−メチル−７−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン8.76
ｇを３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）
−プロピルクロリドと90℃で４時間以内で反応さ
せる。融点185〜186℃の４−メチル−７−〔３−
（４−ベンジル−ピペラジニル−１）−プロポキ
シ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン
が塩基として収量11.4ｇ（理論値の58.3％）で単
離される。相応する塩酸塩は279〜281℃で融解す
る。例 16 ３−ｎ−ブチル−４−メチル−７−｛３−〔４−
（４−クロルベンジル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−プロポキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−キノリン例１に記載のようにして、３−ｎ−ブチル−４
−メチル−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−キノリンを３−〔４−（４−クロルベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピル−ク
ロリドとエトキシ−エタノール中で反応させる。
塩基として、３−ｎ−ブチル−４−メチル−７−
｛３−〔４−（ジフエニルメチル）−ピペラジン−１
−イル〕プロポキシ｝−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−キノリンが収率57.5％で単離される。融
点148〜149℃。７−（３−クロルプロポキシ）−３−ｎ−ブチル
−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
キノリン（融点：203℃）を４−（４−クロルベン
ジル）−ピペラジンとテトラヒドロフラン中第３
級塩基、例えばＮ−エチル−ジ−イソプロピルア
ミンの存在下に８時間煮沸加熱することによつて
も、同じ化合物が得られる。例 17 ４−メチル−７−｛３−〔４−（ジフエニルメチ
ル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン例１と同様にして、４−メチル−７−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン
（8.76ｇ）と３−〔４−ジフエニルメチル）−ピペ
ラジン−１−イル）−プロピルクロリド（18.1ｇ）
とをエトキシ−エタノール中で反応させる。４−メチル−７−｛３−〔４−（ジフエニルメチ
ル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポキシ｝−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンが融点
208〜210℃の塩基（15ｇ）として得られる。収率
は理論値の64％である。実験の説明寸法：PCA＝ラツトにおける受動皮膚過敏症卵アルブミンへのレアギン様（IgE−様）抗体
を含む血清を、食塩水中の抗原（10mg／ml）の溶
液0.1mlをボルデーラ百日咳ワクチン
（Bordetella pertussis vaccine）（ベーリング
社：２×10¹⁰有機体／ml）0.5mlと一緒に動物に
筋肉内注射して、調整した。９〜14日後、この動
物の腹大動脈から血液をとり；その血清の合併
し、必要になるまで−20℃で貯蔵した。血清の力
価、換言すれば、ラツトにおいて48時間の潜伏期
に続く受動皮膚過敏症を誘発する最も高い希釈は
１：８〜１：32であつた。この試験に使用するた
めには血清を１：24に希釈した。抗体のレアギン
様性質は７目以上の潜伏期でPCAを誘発する能
力によつても、又はそれを56℃で１時間加熱する
ことによりそのPCA活性がなくなることによつ
ても示された。ペントラン（２，２−ジクロル−１，１−ジフ
ルオル−エチル−メチル−エーテル）麻酔下の動
物を、剃つた脇腹に抗血清0.1mlを注入し、感作
させた。レアギン様PCAのために48時間後、こ
の動物に卵アルブミン0.5％及びエバンス青0.25
％を含有する食塩水１mlの静脈内注射を行なつ
た。動物を殺し、瀉血した後、生じた青い点の大
きさ（mm²）及び強度（任意の基準で）を測定し
た。これら２つのパラメーターを反応の度合いを
測定するために使用した。表１の薬理学的データは、本発明の化合物が静
脈内適用においても経口投与においても比較物質
ジエチル−カルバマジン（ヘトラザン；１−ジエ
チルカルバモイル−４−メチルピペラジン）より
著しく抗アナフイラキシーとして作用することを
示している。表１レアギン様抗体により誘発されるラツトにおけ
る相同PCA反応（オバルブミン２×結晶及びボ
ルデーラ百日咳ワクチン２×10¹⁰）化合物の適用：抗原の直前に経口投与

【表】毒性試験毒性のためのスクリーニングテストを雌雄ラツ
トを用いて３ケ月間かけて実施した。１群のラツ
ト数は20匹であつた。３，４−ジメチル−７−＜３−〔４−（４−クロ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロポ
キシ＞−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノ
リン（例２の化合物）はじめに投与量5000ppmで実験を行ない１ケ月
後には2000ppmに減少させた。死亡率は高く、1
９／２０（動物）であつた。この死亡率は最初の３週
間、すなわち高投与量の際に生じた。後に、
1000ppmでこの実験を繰り返した。投与日数29〜
75日の間に9/20（動物）が死んだ。４−メチル−７−＜３−〔４−（４−クロルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕ブロポキシ＞
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（例
１の化合物）試験期間を３ケ月とし、5000ppmの投与量にお
いては投与日数15〜24日間の間に20/20（動物）
が死んだ。 1000ppmで繰り返する（実験期間３ケ月間）20
匹の動物は全く死ななかつた（死亡率0/20）。雌雄のラツテに１日あたり70〜80mg（＝
1000ppm）投与して、これらは25日以上生存した
ので、この投与量〔この投与量は臨床的な有効量
（３mg／Kg経口投与）の約25〜30倍である〕の１
回経口投与によつて、全く前記化合物の急性毒性
は現われないということが明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を表わし、ｎは２〜５の低い数値を
表わし、Ａはフエニル基により置換されていてよ
いメチレン基を表わす］の１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−２−オン又はその薬学的に認容性の塩。２一般式［式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を表わし、ｎは２〜５の低い数値を
表わし、Ａはフエニル基により置換されていてよ
いメチレン基を表わす］の１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−２−オンを製造する方法において、一般
式［式中、R₁、R₂、R₃は前記のものを表わす］の
１，２−ジヒドロ−キノリン−２−オンを一般式
［式中、ｎ、Ａ及びR₄は前記のものを表わし、
Ｘは反応性基を表わす］のピペラジン誘導体と、
反応させ、R₁が水素を表わす場合、場合により
あとからＮ−アルキル化を行い、所望の場合には
こうして得られた一般式の化合物を薬学的に認
容性の塩に変換することを特徴とする、１，２−
ジヒドロ−キノリン−２−オン誘導体又はその薬
学的に認容性の塩の製法。３一般式［式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を表わし、ｎは２〜５の低い数値を
表わし、Ａはフエニル基により置換されていてよ
いメチレン基を表わす］の１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−２−オンを製造する方法において、一般
式［式中、R₁、R₂、R₃及びｎは前記のものを表わ
し、X′は反応性基を表わす］の１，２−ジヒド
ロ−キノリン−２−オンを一般式［式中、Ａ及びR₄は前記のものを表わす］のピ
ペラジン誘導体と、反応させ、R₁が水素を表わ
す場合、場合によりあとからＮ−アルキル化を行
ない、所望の場合にはこうして得られた一般式
の化合物を薬学的に認容性の塩に変換することを
特徴とする、１，２−ジヒドロ−キノリン−２−
オン誘導体又はその薬学的に認容性の塩の製法。４一般式′ ［式中、R₁、R₂、R₃は同一又は異なるものであ
つてよく、水素又は低級アルキル基を表わし、
R₄はハロゲン又は低級アルコキシ基を表わし、
ｎは２〜５の低い数値を表わし、Ａはフエニル基
により置換されていてよいメチレン基を表わす］
の１，２−ジヒドロ−キノリン−２−オン又はそ
の薬学的に認容性の塩及び常用の担持剤及び助剤
を含有することを特徴とする、アレルギー性疾患
治療剤。