HU177959B - Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives - Google Patents

Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177959B
HU177959B HU79BO1793A HUBO001793A HU177959B HU 177959 B HU177959 B HU 177959B HU 79BO1793 A HU79BO1793 A HU 79BO1793A HU BO001793 A HUBO001793 A HU BO001793A HU 177959 B HU177959 B HU 177959B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxo
piperazin
dihydroquinoline
methyl
Prior art date
Application number
HU79BO1793A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Winter
Walter-Gunar Friebe
Wolfgang Kampe
Androniki Roesch
Otto-Henning Wilhelms
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU177959B publication Critical patent/HU177959B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány .tárgya eljárás az I általános képletű dihidro-kinol)n-2-on-származékok. valamint azok farmakológiailag elviselhető sóinak az előállítására, ahol a képletben
Rí, Rj és Rj azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoport ot jelent,
R« hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel, I n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és
A jelentése vegyérték kötés vagy egy, adott esetben fen ügy okkel helyettesített metüéncsoport A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként I általános képletű vegyületeket vagy azok nem mérgező szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóit tartalmazzák.
Rí, Rj» Rj és R4 jelenlétében szereplő „rovidszénláncú alkil·”, valamint ,jro vidszénláncú alkoxi- 2 gyökök” egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek és 1 -6, előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmaznak.
Halogénatomon fluor-, klór- és brómatomot kell érteni, előnyösen klóratomot. 2
Azt találtuk, hogy az l,2-dihidrokinoiin-2-onok
I általános képletű új, bázikus éterei paienterálsan és orálisan beadva is kitűnő antiallergiás hatást fejtenek ki, ahogyan ez a farmakológiai passzív kután anaíBaxia tesztben (PCA-teszt) patkányokon 3 ív vivő kimutatható. (I. táblázat). F.zen vegyüld csoport gátló hatását in vitro is meggyőzően szemléltethetjük az antigénnel indukált hízósejt degra nuiálódás alapján
I. Táblázat
PCA-reakció antitesttel indukálva (patkányokon vizsgálva) (OvaJbuman 2x kristályosítva és 0,5 ml Bordetclla pertu «is vakcina 2x 10’0 mjkroorg/mJ)
Aktív anyag Dózis mg/kg Gátlás PCA %
(összehasonlító anyag)* 100 47
Az alábbi példák
szerinti vegyület í 1,5 35
4. 3,0 28
5. 3,0 32
9. 3,0 20
11. 3.0 17
13. 3,0 20
14. 3,0 23
15. 3,0 34
16. 3.0 35
* dietfl-karbamazúi
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket ezért különösen előnyösen használhatjuk allergiás megbetegedések, például allergiás asztma, szénanátha és csalánkiütés kezelésére.
Az I általános képletű új vegyületeket különböző módokon olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek szintén farmakológiai hatásúak, különösen antiallergiás és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, így tehát farmakológiailag hatásos vegyületek előállításának értékes közbenső termékei is.
Az l,2-dihidro-kinolin-2-on-szánnazékokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Előnyös esetben úgy állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket, valamint azok farmakológiailag elviselhető sóit — ahol a képletben
R15 r2 és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel, n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és
A jelentése vegyérték kötés vagy egy, adott esetben fenilgyökkel helyettesített metiléncsoport —, hogy önmagában ismert módon
a) egy II általános képletű 1,2-dihidro-kinolin-2-ont - ahol Rj, R2 és R3 a fenti jelentésű - egy III általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol n, A és R4 a fenti jelentésű és X egy reakcióképes gyököt jelent, vagy
b) egy IV általános képletű 1,2-dihidro-kinolin-2-ont — ahol Rj, R2, R3 és n a fenti jelentésű és X’ egy reakcióképes gyököt képvisel - egy V általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol A és R4 a fenti jelentésű, abban az esetben, ha Rí hidrogénatomot jelent, a kapott terméket adott esetben utólag N-alkilezzük, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületeket farmakológiailag elviselhető sókká alakítjuk.
Reakcióképes X, illetve X’ gyökökként az összes szokásos csoport szóba jön, amely nukleofil módon kiszorítható. Különösen előnyös a klór- és brómatom, valamint a meziloxi- és toziloxicsoport.
A találmány szerinti eljárásokat önmagában ismert módon valósítjuk meg. így például az a) eljárásváltozat esetén a II általános képletű hidroxi-l,2-dihidro-kinolin-2-onokat valamely alkálialkoholát jelenlétében, alkalmas oldószerben, így etanolban, izopropanolban vagy előnyösen etoxi-etanolban, megnövelt hőmérsékleten kondenzáljuk a III általános képletű piperazinokkal. Oldószerként dimetilfoimamidot, dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforsavtriamidot is használhatunk.
A b) eljárásváltozat esetén a IV általános képletű piperazinok reagáltatását a felsorolt oldószerekben, előnyösen valamely tercier amin, így trietilamin, valamely Huenig-bázis vagy valamely erősen bázikus ioncserélő hozzáadásával végezzük, megvalósíthatjuk azonban kálium-terc-butiláttal is dimetilszulfoxidban.
A kiindulási anyagként használt II, III, IV és V általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárások analógiájára állíthatók elő.
A farmakológiailag elviselhető sókat a szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az I általános képletű vegyületeket nem mérgező szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsawal, foszforsawal, hidrogénbromiddal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, maionsawal, maleinsawal vagy borostyánkősavval semlegesítjük.
Gyógyászati készítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keveijük össze, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy pedig megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, példáid olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
Az I általános képletű vegyületeket folyékony vagy szilárd alakban, orálisan és parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós oldathoz közegként előnyösen vizet használunk, amely tartalmazza az injekciós oldatokban szokásos stabilizálószereket, oldódást közvetítő anyagokat és/vagy puffereket. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására vagy szorbitanhidridek polietilén-származékai.
Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasav, nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok).
Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. Külső alkalmazás céljára az I általános képletű vegyületeket porok és kenőcsök alakjában is használhatjuk, ilyen célra például por alakú, fiziológiailag elviselhető hígítószerekkel, illetve a szokásos kenőcs alapanyagokkal keveijük össze őket.
Az alábbi példákban megnevezett vegyületeken kívül a találmány értelmében az alábbi vegyületek előnyösek:
4-metil-6-(2-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-
-1 -il ]-etoxi)-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin,
4-metil-8-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-
-l-il]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin, kitermelés: 65,7%, olvadáspont: 144 °C, l,4-dimetil-8-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-
-1 -il ]-propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
A példákban szereplő vegyületek szerkezetét
CHN-elemzéssel, infravörös, ultraibolya, NMR- &
tömegspektrummal bizonyítottuk.
1. példa
4-Metíl-7-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]-
-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin
2,3 g (0,1 mól) nátriumot 320 ml etoxietanolban feloldunk, majd összekeverjük 17,5 g (0,1 mól)
4-metil-7-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolinnal. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd hozzácsöpögtetünk 31,6 g (0,11 mól) 3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]-propilkloridot 30 ml etoxietanolban, és az elegyet 10 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban teljesen ledesztilláljuk. A maradékot vízzel összekeverjük, metilénkloriddal extraháljuk, és a szerves fázist szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel elkeverve tisztítjuk. 22,9 g (53,8%) 4-metil-7-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]-propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolint kapunk, amelynek olvadáspontja 170-171 °C.
A bázist metilénkloridban és kis mennyiségű metanolban feloldjuk, éteres sósav hozzáadásával és ezt követő éteres hígítással kicsapjuk a megfelelő dihidrokloridot, amelynek olvadáspontja -272 °C.
27125 eljárva és a reagáltatást 5 órán át végezve 90 °C hőmérsékleten kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelynek olvadáspontja 212-214 *C. Hozam:
10,5 g (51%).
5. példa
4-Metil-6-/ 3-[4-(4-klórbenzil)-pi perazin-1 -il j-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin
0,69 g (0,03 mól) nátriumot 75 ml izopropanolban feloldunk, összekeverjük 4,89 g (0,03 mól)
4-metil-6-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolinnal, és a reakcióelegyet 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk
9,5 g (0,033 mól) 3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]· -propilldoridot 25 ml izopropanolban, & az elegyet 16 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vár kuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, és n nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 6,25 g (49%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 195—197 °C.
2. példa
3,4-Dimetil-7-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]-propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin
9,46 g (0,05 mól) 3,4-dimetil-7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-kinolinból és 15,8 g (0,055 mól)
3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]-propilkloridbói az
1. példa szerinti módon eljárva 12,8g (58,2%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143-144 °C.
A megfelelő hidroklorid 273—274 °C-on olvad (víztartalom: 4,2%).
3. példa
1,4-Dimetil-7-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l -il]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin
9,46 g 1,4-dimetil-7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidrokinolinból 15,8 g 3-[4-(4-klórbenzil)- piperazin-l-il]propilkloriddal az 1 példa szerinti módon eljárva
15,2 g (63,8%) címben szereplő vegyületet kapunk monohidroklorid alakjában. A termék olvadáspontja termikus analízis szerint 189 °C. A megfelelő dihidroklorid 260-263 °C-on olvad.
6. példa
4-Metil-6-/3-[4-(4-fluor-benzil)-piperazin-l-il]propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin
4-Metil-6-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-kinolint az 5. 35 példa szerinti módon 3-[4-(4-fluor-benzil>piperazin-l-il]-propilkloriddal reagáltatunk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk bázis alakjában, ame’ ’ek olvadáspontja alkoholból való átkristályosítás 178-180 °C.
7. példa
4-Metil-6-/3-[4-(4-terc-butil-benzil)-piperazin- l-ií]-propoxi/-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin
4-Metfl-6-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolint az 5. példa szerinti módon 3-[4<4-terc-butil-benzil)-piperazin-l-il]-propilkloriddal reagáltatunk, így a címben 50 szereplő vegyületet kapjuk bázis alakjában, amelynek olvadáspontja etilacetátból való átkristályosítás után 171-172 °C.
8. példa
4-Metil-6-/3-[4-(4-metil-benzil)-piperazin-1 -il]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin 60 4-Metfl-6-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolint az 5. példa szerinti módon 3-(4-(4-metil-benzil)-piperazin-l-ilj-propilkloriddal reagáltatunk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk bázis alakjában, amelynek olvadáspontja éterből való átkristályosítás után
162-163 °C.
4. példa
4-MetÜ-7-/3-[4-(3-klórfenil)-piperazin-1 -il ]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin
8,76 g (0,05 mól) 4-metil-7-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolinból és 15 g (0,055 mól) 3-[4-(3-ldórfenil)-piperazin-l-il]-propflkloridból 1,55 g nátriummal
160 ml etoxietanolban az 1. példa szerinti módon
9. példa
6-/3-[4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l -il ]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin
4,8 g (0,03 mól) 6-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolint 60 ml víz és 30 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében feloldunk. Ezután az oldatot teljesen bepároljuk, a maradékot 75 ml dimetilformamidban felvesszük, és összekevegük 14,3 g (0,05 mól)
3- [4-(4-klór-benzil)-piperazin-1 -il ]-propilkloriddal. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Az oldatot n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután etilacetáttal eldörzsöljük és alkoholból átkristályosítjuk.
Ily módon 6,3 g (51%) címben szereplő vegyületet kapunk. A bázis olvadáspontja 180—182 °C.
10. példa
4- Metil-6-/3-[4-(2-propoxi-benzil)-piperazin-
-il]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin
4-Metil-6-hidroxii2-oxo-l,2-dihidro-kinolint a 9. példa szerinti módon 3-[4-(2-propoxi-benzil)-piperazin-l-il]-propilkloriddal reagáltatunk. 53%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet olajszerű bázis alakjában. Acetonos oldatból éteres sósav hozzáadásával állítjuk elő a megfelelő hidrokloridot, amely amorf alakban válik le, olvadáspontja körülbelül 140-145 °C.
11. példa l,4-Dimetil-6-/3-[4-klór-benzil)-piperazin-
-1 -il ]-propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin
1,4-Dimetil-6-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-kinolint a
3. példa szerinti módon 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il}propilkloiiddal reagáltatunk. Ily módon hidroklorid alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelynek olvadáspontja 215-220 °C (bomlás).
12. példa
4-Metil-7-/3-[4-(3-metoxi-benzil)-piperazin-1-
-il ]-propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin
8,76 g (0,05 mól) 4-metfl-7-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolint 15,5 g (0,055 mól) 3-[4-(3-inetoxi-b e nzil>piperazin-l -il]-propilkloriddal reagáltatunk az 1. példa szerinti módon etoxietanolban úgy, hogy a reakcióelegyet 4 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Feldolgozás után a nyersterméket éterrel eldörzsöljük. 12,2g (57,9%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 149-150°C. A megfelelő hidroklorid 265— -268 °C-on olvad.
13. példa
4-Metil-7-/3-[4-(4-metoxi-benzil)-piperazin-l-il]-propoxi/-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin
A 12. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő
- [ 4 - ( 4-me toxi-benzil)-piperazin-1 -il ]-propilkloridból a címben szereplő vegyületet bázis alakjában, amelynek olvadáspontja 167-168 eC. Kitermelés: 11 g (52%). A megfelelő dihidroklorid 248-250 “C-on olvad.
14. példa
4-Metil-7-/3-[4-(2-metoxi-benzil)-piperazin-l· -il]-propoxi/-2'oxo-1,2-dihidro-kinolin
8,76 g (0,05 mól) 4-metil-7-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolint a 12. példa szerinti módon 15,5 g (0,055 mól) 3-[4-(2-metoxi-benzil)-piperazin-l-il]•propilkloriddal reagáltatunk. A reagáltatást 4 órán át végezzük 90 °C hőmérsékleten. A címben szereplő vegyületet bázis alakjában kapjuk, hozam:
11,7 g (55,5%), olvadáspont: 151-152 °C. A megfelelő hidroklorid 265—266 °C-on olvad.
15. példa
4-Metil-7-[3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propoxi]-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin
8,76 g 4-metil-7-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolint a 12. példa szerinti módon 3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propilkloriddal reagáltatunk, a reagáltatást órán át végezzük 90 °C-on. A címben szereplő vegyületet bázis alakjában kapjuk, hozam: 11,4 g (58,3%), olvadáspont: 185—186 °C. A megfelelő hidroklorid 279—281 °C-on olvad.
16. példa
3- n-Butil-4-metil-7-/3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-1 -il J-propoxi/- 2-oxo-1,2-dihidro-kinolin
-n-Butil-4-metil-7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-kinolint az 1. példa szerinti módon 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il]-propilkloriddal reagáltatunk etoxietanolban. A címben szereplő vegyületet bázis alakjában kapjuk, amelynek olvadáspontja 148—149 ’C. Kitermelés: 57,5%.
Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha 7-(3-klór-propoxi)-3-n-butü-4-metil-2-oxo-l,2- dihidro-kinolint (olvadáspont: 203 °C) 8 órán át forralunk 4-(4-klór-benzil)-piperazinnal tetrahidrofuránban, tercier bázis, így például N-etil-diizopropilamin jelenlétében.
17. példa
4- Metil-7-/3-[4-(difenilmetil)-piperazin-1 -il k
- propoxi/-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin
8,76 g 4-metü-7-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-kinolint az 1. példa szerinti módon 18,1 g 3-[4-(difenilme9 tü)-piperazin-l-il]-propilkloriddal reagáltatunk etoxietanolban.
g címben szereplő vegyületet kapunk bázis alakjában, amelynek olvadáspontja 208-210 °C. Kitermelés: 64%.
18. példa
R< hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel, n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és
A jelentése vegyértékkötés vagy egy, adott esetben fenilgyökkel helyettesített metiléncsoport azzal jellemezve, hogy
8,52 g (0,02 mól) 4-metil-7-/3-[4-(4-klór-benzü)-10 -piperazin-l-il}propoxi/-2-oxo- 1,2-dihidro-kinolint enyhe melegítés közben 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot 0,96 g 50%-os nátrium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofurannal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Ezután 15
3,1 g (0,022 mól) metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez, 10 órán át visszafolyatás közben melegítjük, 10 ml etanollal elegyítjük, jégre öntjük és végül éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, feleslegben alkalmazott éteres hid- 20 rogén-klorid-oldattal elegyítjük, majd szűrjük.
5,5 g (58%) l,4-dimetil-7-(3-[4-(4-klór-benzil>piperazin-l-il]-propoxi/- 2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 262-263 °C. 25

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű 1,2-dihidro-ki- 30 nolin-2-on-származékok, valamint ezek farmakológiailag elviselhető sóinak az előállítására — ahol a képletben
    Rí, R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és 35 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,
    a) egy II általános képletű 1,2-dihidro-kinolin-2-ont — ahol Rj, R2 és R3 a fenti jelentésű — egy III általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol n, A és R4 a fenti jelentésű és X egy reakcióképes csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szulfonátcsoportot jelent, vagy
    b) egy IV általános képletű 1,2-dihidro-kinolin-2-ont — ahol Rt, R3, R3 és n a fenti jelentésű és X’ egy reakcióképes csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szulfonátcsoportot képvisel - egy V általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol A és R4 a fenti jelentésű, abban az esetben, ha Rí hidrogénatomot jelent, a kapott terméket adott esetben utólag N-alkilezzük, és kívánt esetben a kapott I általános KépL-tű leteket farmakológiailag elviselhető sókká alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított, 1 általános képletű vegyületből - ahol Rn Rj, R3, R4, n és A az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy ezek farmakológiailag elviselhető sójából és adott esetben más, ismert az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk.
HU79BO1793A 1978-06-23 1979-06-22 Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives HU177959B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782827566 DE2827566A1 (de) 1978-06-23 1978-06-23 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177959B true HU177959B (en) 1982-02-28

Family

ID=6042551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BO1793A HU177959B (en) 1978-06-23 1979-06-22 Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4234585A (hu)
EP (1) EP0006506B1 (hu)
JP (1) JPS552693A (hu)
AT (1) ATE224T1 (hu)
CA (1) CA1122218A (hu)
CS (2) CS207799B2 (hu)
DE (2) DE2827566A1 (hu)
ES (1) ES481729A1 (hu)
HU (1) HU177959B (hu)
IL (1) IL57577A (hu)
PL (1) PL115260B1 (hu)
SU (1) SU831077A3 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS55162774A (en) * 1979-06-06 1980-12-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
DE3033112A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Hochtemperatur-Reaktorbau GmbH, 5000 Köln Atomkernreaktor
JPS57130210A (en) * 1981-02-06 1982-08-12 Kinseishiya Kk Power switch noise remover for audio appliance
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3225169A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mikrobizide und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
CN85108214A (zh) * 1984-11-22 1986-08-20 赫彻斯特股份公司 新的取代的苯基哌嗪衍生物及其药物的制造方法
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
JPS63119467A (ja) * 1987-10-21 1988-05-24 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5457099A (en) * 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
CN100497325C (zh) * 2004-04-21 2009-06-10 齐鲁制药有限公司 哌嗪衍生物及其在制备喹啉酮衍生物中的用途
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
CN101538252B (zh) * 2008-03-20 2011-04-20 成都康弘药业集团股份有限公司 阿立哌唑的制备方法及其中间体
MY174552A (en) 2010-08-24 2020-04-24 Otsuka Pharma Co Ltd Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
CA2872883A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN109180577B (zh) * 2018-10-15 2021-11-16 迪嘉药业集团有限公司 一种阿立哌唑的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH514611A (de) * 1968-07-05 1971-10-31 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolins
JPS517672B2 (hu) * 1972-04-13 1976-03-10
DE2337461A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung
GB1501149A (en) * 1975-07-11 1978-02-15 Nisshin Flour Milling Co Isocarbostyril derivatives
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS55124766A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic

Also Published As

Publication number Publication date
EP0006506B1 (de) 1981-09-16
JPS6331465B2 (hu) 1988-06-23
ATE224T1 (de) 1981-10-15
IL57577A0 (en) 1979-10-31
CA1122218A (en) 1982-04-20
EP0006506A1 (de) 1980-01-09
PL115260B1 (en) 1981-03-31
ES481729A1 (es) 1980-03-01
US4234585A (en) 1980-11-18
DE2827566A1 (de) 1980-01-10
IL57577A (en) 1982-03-31
SU831077A3 (ru) 1981-05-15
DE2960820D1 (en) 1981-12-03
JPS552693A (en) 1980-01-10
CS207799B2 (en) 1981-08-31
CS207798B2 (en) 1981-08-31
PL216409A1 (hu) 1980-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
FI94413C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia
CA1175836A (en) Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4988809A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
AU683167B2 (en) New 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-B)pyridin-2-one and oxazolo (4,5-B)pyridin-2(3H)-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI77026C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner.
DK155282B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
DK158225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
US4590273A (en) Isoquinoline compounds
CS226405B2 (en) Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
CA1084929A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones
EP0093521B1 (en) Quinoline derivatives
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US6127360A (en) Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
US4877788A (en) New piperazinylalkylpiperazinedione compounds
US5500423A (en) 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
RU2140919C1 (ru) Производные 8-трифторметилхинолинкарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вируса иммунодефицита
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
DK158518B (da) Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee