CS207798B2

CS207798B2 - Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on

Info

Publication number: CS207798B2
Application number: CS794286A
Authority: CS
Inventors: Werner Winter; Walter-Gunar Friebe; Wolfgang Kampe; Androniki Roosch; Otto-Henning Wilhelms
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-06-23
Filing date: 1979-06-21
Publication date: 1981-08-31
Also published as: JPS552693A; DE2960820D1; PL216409A1; IL57577A; EP0006506B1; IL57577A0; HU177959B; DE2827566A1; PL115260B1; EP0006506A1; CA1122218A; ES481729A1; CS207799B2; SU831077A3; ATE224T1; JPS6331465B2; US4234585A

Description

Vynález se týká derivátů dihydrochinolin-

ОЮнр— N-A

(!) v němž

Ri, R2 a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rd ' znamená vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

A znamená valenční čáru nebo znamená methylenovou skupinu, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, a jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití při potírání alergických nemocí.

Dále se vynález týká farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin obecného vzorce I, jakož i použití sloučenin vzorce I k výrobě takovýchto přípravků, přičemž se látky podle vynálezu popřípadě používají ve formě solí netoxických anorganických nebo organických kyselin.

„Nižší alkylové“, jakož i „nižší alkoxylové“ zbytky v definici substituentů Ri, R2, R3 a R4 mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.

Halogenem se rozumí fluor, chlor a brom, výhodně chlor.

Bylo zjištěno, že nové bazické ethery 1,2-dihydrochinolin-2-onů · vzorce I mají při parenterální a také při perorální aplikaci výrazný antialergický účinek, jak se dá prokázat ve farmakalogickém testu pasivní kožní anafylaxe (text PC A) in vivo u krys. In- . hibiční účinek této skupiny látek je možno přesvědčivě demonstrovat také in vitro na základě - degranulace tukových -buněk - - vyvolané antigenem.. Sloučeniny - Obecného -vzorce I podle vynálezu se mohou tudíž zvláště výhodně používat při potírání alergických nemocí, například alergického astma, -senné rýmy a -kopřivky.

Pokud jde -o správné dávkování a způsoby aplikace - popisovaných sloučenin, jsou tyto aspekty srovnatelné s dávkováním a aplikací známého preparátu „Fragivix“, tj. 2-ethyl-3- (4‘-hydroxybenzoyl) benzofuranu. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat orálně. Zmíněné sloučeniny - umožňují celkovou terapii akutních, jakož i chronických žilných a kapilárních poruch a varikosních -syndromů. Popisované sloučeniny retardují reakce vedoucí k edémům a otokům, včetně edémů a otoků alergického původu.

Typická denní dávka pohybující se -od 10 do 300 mg vede -k -potlačení nebo k eliminaci shora uvedených poruch obvykle během několika - dnů. Výhodná -dávka činí 30 - ' -až 100 -mg.

Vynikající účinnost nových -sloučenin dokládá srovnání inhibice pasivní kožní anafylaktické reakce u krys vyvolané injekcí séra obsahujícího reaginové -protilátky proti vaječnému albuminu. Jako srovnávací - látka se používá -diethylkarbamazin, -tj. 1-diethylkarbamoyl^-methylpiperazin.

Testy se provádějí následujícím způsobem:

Sérum -obsahující reaginovou (typ -IgE) protilátku proti vaječnému albuminu se připraví tak, že se -krysám intramuskulárně injikuje 0,1 ml -roztoku antigenu (10 - mg/mlj v solném- roztoku spo-lu s 0,5 ml vakcíny (Bordetella pertussis) (Behring, 2 X 1O^Worganismů/ml). Za 9 až 14 dnů se nechají zvířata vykrvácet z abdominální aorty, sé rum se shromáždí - a - -.až -do použití se uchovává při teplotě —20 °C. Titr séra, tj. - . nejvyšší zředění vyvolávající pasivní kožní anafylaxi u krysy po- 48hodinové době latence se pohybuje mezi 1: 8 a 1: 32. Pro použití u popisovaných pokusů se sérum ředí v poměru 1 : 24. Reaginovou povahu - protilátky prokazuje její schopnost vyvolat pasivní kožní - anafylaxi s dobou latence vyšší néž 7 dnů a - rovněž zrušení její účinnosti vyvolávat pasivní kožní anafylaxi po lhodinovém zahřívání na 56 °C.

Zvířata se - anestetizují pomocí 2,2-61^^-1,1-diiluorethylmethyletheru, který je dodáván pod obchodním -označení „Penthrane“ a senzitizují - se injekcí 0,1 ml antiséra do - vyholeného místa na břiše. Po 48 hodinách - potřebných pro vznik pasivní - kožní anafylaxe -se zvířatům intravenčzní - injekcí podá 1 ml solného roztoku -obsahujícího 0,5 hmotnostního - °/o vaječného albuminu - a ' 6,25 hmotnostního -% - Evansovy modři. Po usmrcení - a vykrvácení . - zvířat se zjistí - rozměr (v mm²) - a intenzita vzniklé modré skvrny a -to - za použití - - vhodně -zvolené stupnice.

Výsledek vyhodnocení -těchto dvou parametrů se - používá ke stanovení stupně - -reakce, jakož i - ke stanovení stupně srovnávací -reakce, při níž se žádná účinná látka nepoužívá. Z porovnání výsledků těchto reakcí se pak vypočte inhibice anafylaktické reakce v procentech.

Jak - pro kontrolní pokus, tak i pro pokus s každou jednotlivou -dávkou se používá vždy 6 zvířat.

Testovaná látka -se podává -orálně bezprostředně - před antigenem. Objem aplikovaného prostředku se mění v závislosti na , - použité dávce účinné látky. Dosažené -výsledky jsou shrnuty do následující tabulky.

Tabulka

Pasivní kožní anafylaktická -reakce u - krys vyvolaná protilátkami reaginového typu (2X krystalovaný vaječný albumin a Bo-rd. pertussis 2 X 101°)

Účinná látka	dávka mg/kg	Inhibice pasivní kožní anafylaktické reakce %
diethylkarbamazin	100	47
z příkladu 1	1,5	35
z - příkladu 4	3,0	28
z příkladu 5	3,0	32
z příkladu - 9	3,0	20
z příkladu 11	3,0	17
z - -příkladu 13	3,0	20
z - příkladu 14	3,0	23
z - - příkladu - 15	3,0	34
z příkladu 16	3,0	35

Z těchto farmakologických - údajů vyplývá, že nové sloučeniny vykazují mnohem silnější - antianafylaktoidní účinnost než diethylkarbamazin.

Nové sloučeniny- obecného - vzorce I se dají různým způsobem dále - zpracovávat -na látky, - které mají rovněž farmakologickou účinnost, zejména -antialergickou -účinnost nebo antihypertensivní účinnost. Tyto sloučeniny představují tudíž také cenné meziprodukty pro výrobu -farmakologicky -účinných látek.

Deriváty l,2-dihydrochinoiin-2-onu - podle vynálezu se vyrábějí o -sobě známými -metodami. Vý-hodný zipůsob výroby sloučenin --obecného vzorce I

07-7 9 8

S ...... 6

v němž

Ri, R2 a R3, které mohou · · být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají · vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 . atomy uhlíku,

Rd znamená vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoXyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

A znamená valenční čáru nebo znamená methylenovou skupinu, která je popřípadě substituována fenylovým zbytkem, jakož i jejich . ' farmakologicky použitelných solí spočívá v tom, že se o sobě známým způsobem l,2-dihydrochinolin-2-on obecného vzorce II

v němž

Rs, Rz a R3 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem piperazinu obečného vzorce III

v němž

A a R4 mají shora uvedený význam a

X . znamená reaktivní zbytek, například halogen nebo sulfonátový zbytek, načež se v případě, že Rs znamená vodík, dodatečně provádí případná alkylace na atomu dusíku a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmakologicky použitelné soli.

Jako reaktivní zbytky X přicházejí v úvahu všechny obvyklé skupiny, které se · dají ' nukleofilně vytlačit. Zvláště výhodnými jsou chlor a brom, jakož i mesyloxyskupina a tosyloxyskupina.

Reakce podle · vynálezu . se provádí o· . sobě známými metodami. Tak se dá například kondenzovat hydroxy-l,2-dihydrochinolin-2on · obecného vzorce II v přítomnosti alkoxidu alkalického · kovu ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, isopropanolu nebo výhodně ethoxyethanolu, s derivátem piperazinu vzorce III .při zvýšené teplotě. Jako rozpouštědla · se -mohou · používat · také dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nebo hexametapol.

Výchozí -látky · obecných · vzorců II a III jsou látkami známými z literatury nebo se mohou . vyrábět analogickými postupy jako jsou · známy z .-literatury.

Farmakologicky . použitelné soli se získají obvyklým způsobem, například neutralizací sloučenin vzorce I netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami, .jako· . například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, . kyselinou . fosforečnou, . kyselinou . bromovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou mléčnou, kyselinu citrónovou, . kyselinou jablečnou, kyselinou salicylovou, kyselinou . . malonovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou jantarovou.

Za účelem . výroby .-léčiv se . sloučeniny obecného vzorce I mísí o . sobě známým způsobem. s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami,. aromatizujícími látkami, chuťovými přísadami . a barvivý a z . těchto směsí se lisují, .například tablety nebo dražé nebo se . za . přídavku . odpovídajících pomocných látek suspendují nebo> rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako·· například v .olivovém oleji·

Látky obecného vzorce I se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě orálně, nebo parenterálně. Jako . injekční prostředí přichází . v úvahu výhodně voda, která obsahuje pro injekční roztoky obvyklé stabilizátory, pomocná rozpouštědla . nebo/a pufry. Takovýmito přísadami .jsou například tartrátový nebo borátový pufr, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexoivorná . činidla (jako kyselina ethylendiamintetraoctová), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid] k regulaci viskozity nebo deriváty anhydridů sorbitu s polyethylenem.

Pevnými .. nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární .polymery (jako polyethylenglykoly].

Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou obsahovat . popřípadě chuťové přísady a

Sladidla.. Pro. vnější aplikaci se mohou látky . vzorce I podle vynálezu používat také ve formě pudrů a mastí. Za tímto účelem se účinné látky mísí například s práškovitými, fyziologicky použitelnými ředidly, popřípadě obvyklými masťovými základy.

Kromě látek uvedených v následujících příkladech jsou ve smyslu vynálezu výhodné následující sloučeniny:

4-methyl-6-/2-[ 4-(4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl]ethoxy/-2-O'XO-l,2-dihydrochinolin

4-methy 1-8-/3- [ 4- (4-chlorbenzyl ] piperazin-l-yl]propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin, výtěžek 65,7 °/o, t. t. 144 °C.

l,4-dimethyl-8-/3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem, omezovaly.

Struktura sloučenin uváděných v následujících příkladech je zajištěna CHN-analýzou, IC-, UV-, NMR- a hmotovým spektrem.

Příklad 1

4-methyl-7-/3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

2,3 g sodíku (0,1 mol) se rozpustí ve 320 ml ethoxyethanolu a potom se přidá 17,5 g 4-methyl-7-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu (0,1 mol). Směs se míchá 15 minut, potom se přikape 31,6 g 3-(4-( 4-chlorbenzyl ) piperazin-l-yl ]propylchloridu (0,11 mol) ve 30 mol ethoxyethanolu a reakční směs se zahřívá 10 hodin na 90 °C. Potom se rozpouštědlo pokud možno úplně odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda, provede se extrakce methylenchloridem a organická fáze se po vysušení odpaří. Odparek se čistí rozmícháním s etherem. Zbude 22,9 g (53,8 teorie) 4-methyl-7-/3-[4-(4-chiorbenzyl) piperazin-l-yl ] -propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu o teplotě tání 170 až 171 st. Celsia.

Tato báze se rozpustí v methylenchloridu a malém množství ethanolu a přidáním etherického chlorovodíku a následujícím zředěním etherem se vyloučí odpovídající dihydrochlorid o teplotě tání 271 až 272 °C.

Příklad 2

3,4-dimethy 1-7-/3- [ 4- (4-chlorbenzyl )piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Z 9,46 g (0,05 mol) 3,4-dimethyl-7-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu a 15,8 g (0,055 mol) 3-(4-( 4-chlorbenzyl) piperazin-1-yl J propylchloridu se získá způsobem popsaným v příkladu 1 12,8 g (58,2 % teorie) žádané titulní sloučeniny o teplotě tání 143 až 144 °C.

Odpovídající hydrochlorid taje při 273 až 274 °C (obsah vody 4,2 %).

Příklad 3 l,4-dimethyl-7-/344-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Z 9,46 g l,4-dimethyl-7-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu se reakcí s 15,8 g 3-[4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propylchloridu získá postupem popsaným v příkladu 1 15,2 g (63,8 % teorie) žádané titulní sloučeniny ve formě monohydrochloridu. Termoanalýza skýtá teplotu tání 189 °C. Odpovídající dihydrochlorid taje při 260 až 263 st. Celsia.

Příklad 4 4-methyl-7-/3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-y 1 ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se z 8,76 g 4-methyl-7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolinu (0,05 mol) a 15 g

3- (4-( 3-chlorf eny 1) piperazin-l-yl ] propylchloridu (0,055 mol) s 1,55 g sodíku (0,05 mol) ve 160 ml ethoxyethanolu po pětihodinové reakci při 90 °C získá titulní sloučenina o teplotě tání 212 až 214 °C. Výtěžek: 10,5 g (51 % teorie).

Příklad 5

4- methyl-6-/3-[ 4- (4-chlorbenzyl Jpiperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

0,69 g (0,03 mol) sodíku se rozpustí v 75 ml isopropanolu, přidá se 4,89 g (0,03 mol) 4-methyl-6-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Po přidání 9,5 g (0,033 mol) 3-(4-(4-chlorbenzyl)piperazin-.1-yl]propylchloridu ve 25 ml isopropanolu se reakční směs zahřívá 16 hodin к varu. Potom se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem a protřepává se s 1 N roztokem hydroxidu sodného. Vysušená organická fáze se zahustí a poté se zbytek rozetře s etherem a pevný produkt se překrystaluje z alkoholu. Izoluje se 6,25 g (49 %‘ teorie) titulní sloučeniny o teplotě tání 195 až 197 °C.

Příklad 6

4-methyl-6-/3- [ 4- (4-f luorbenzyl) piperazin-l-yl ] propoxy^2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5 se příslušnou reakcí 4-methyl-6207798

-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu s 3-(4-(4-f luorbenzyl) piperazin-l-yl ] propylchloridem získá titulní sloučenina ve formě báze o teplotě tání 178 až 180 °C (z alkoholu).

Příklad 7

4-methy 1-6-/3- [ 4- (4-terc.buty lbenzy 1) piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l, 2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako v příkladu 5 se reakcí 4-methyl-6-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu s 3-[4-(4-terc.butylbenzyl) piperazin-l-yl Jpropylchloridem získá titulní sloučenina ve formě báze o teplotě tání 171 až 172 °C (z ethylacetátu).

Příklad 8

4-me thy 1-6-/3- [ 4- (4-methylbenzyl) piperazin-l-yl ]propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 4-methyl-6-hydroxy-2-oxo-l,.2-dihydrochinolin s 3- [ 4- (4-methylbenzyl) piperazin-l-yl j propylchloridem. Získá se titulní sloučenina ve formě báze o teplotě tání 162 až 163 °C (z etheru).

Příklad 9

6-/3-[4-(4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ]propoxy/2-oxo-l,2-dihydrochinolin

4,8 g (0,03 mol) 6-hydroxy-2-oxo 1,2-dihydrochinolinu se rozpustí v 60 ml vody a 30 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Potom se reakční roztok pokud možno zahustí, zbytek se vyjme 75 ml dimethylformamidu a přidá se 14,3 g (0,05 mol) 3-(4-(4-chlorbenzy 1) piperazin-l-yl ] propylchloridu. Po čtyřhodinovém míchání při 100 °C se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se protřepává s 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se vysuší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se potom rozetře s ethylacetátem a překrystaluje se z alkoholu.

Titulní sloučenina se izoluje ve výtěžku 6,3 g (51 % teorie). Získaná báze má teplotu tání 180 až 182 °C.

P ř í к 1 a d 10

4-methy 1-6-/3- [ 4- (2-propoxybenzyl) piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým postupem jako v příkladu 9 se nechá reagovat l-methyi-6-hyároxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin s 3-[4-(2-propoxybenzyl ) piperazin-l-yl]propylchloridem. V

53% výtěžku se získá titulní sloučenina ve formě olejo-vité báze. Z acetonického· roztoku se přidáním etherického chlorovodíku připraví odpovídající hydrochlorid, který se získá v amorfní formě a má teplotu tání asi 140 až 145 °C.

Příklad 11

1,4-dimethy 1-6-/3- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se nechá reagovat 1,4-dimethyl-6-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolm s 3-

- [ 4- (4-chlorbenzyl) piperazin-l-yl ] propylchloridem. Získá se titulní sloučenina ve formě hydrochloridu o teplotě tání 215 až 220 °C (rozklad).

Příklad 12

4-methyl-7-/3- [ 4- (3-methoxybenzyl) piperazin-l-yl ]propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se nechá reagovat 8,76 g (0,05 mol) 4-methyl-7-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu s 15,5 g (0,055 mol) 3-

- [ 4- (3-methoxybenzyl) piperazin-l-yl ] propylchloridu v ethoxyethanolu čtyřhodinovým zahříváním na 90 °C. Po zpracování se surový produkt rozetře s etherem. Zbude 12,2 g (57,9 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 149 až 150 °C. Odpovídající hydrochlorid taje při 265 až 268 °C.

Příklad 13

4-methyl-7-/3- [ 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-l-yl ]pr opoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickou reakcí jako je popsána v příkladu 12 se za použití 3-[4-(4-methoxybenzyl) piperazin-l-yl ] propylchloridu získá žádaná sloučenina ve formě báze (výtěžek: 11 g = 52 % teorie) o teplotě tání 167 až 168 °C. Odpovídající dihydrochlorid taje při 248 až 250 °C.

Příklad 14

4-methyl-773-[ 4- (2-methoxybenzyl) piperazin-l-yl ] propoxy/-2-oxo-l,2-dihydrochinolin

Analogickým způsobem jako- je popsán v příkladu 12 se nechá reagovat 8,76 g (0,05 mol) 4-methyl-7-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu s 15,5 g (0,055 mol) 3-

- [ 4- (2-methoxybenzyl) piperazin-l-yl ] propylchloridu (4 hodiny při 90 °C). Titulní sloučenina se získá ve formě báze ve výtěžku 11,7 g (55,5 %í teorie) o teplotě tání

151 až 152.°C. Odpovídající hydrochlorid taje · při 265· až 266 · °C.

P ř i k 1 a.· d . 15

4-methy 1-7- [ 3- (4-benzylpiperazin~l-yl) propoxy ] -2-oxo-l,2-dihy drochinolin

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 12 · se nechá·· · .reagovat 8,76· g 4-methyl-7-hydroxy-2-oxOí-l,2-dihydrochinolinu s 3-(4-b<^i^:^^^]^i^i]^e^i^^^:^i^n-:iiyl Jpropylchloridem po dobu 4 hodin při teplotě 90 st. Celsia·. Titulní sloučenina se izoluje ve formě · báze ve výtěžku 11,4· g · (58,3 ·%· teorie) s · teplotou · tání· 185 · až 186 °C. Odpovídající hydrochlorid · taje při 279· až 291 °C.

P · · ř i k · 1 · a d· 16

3-n-butyl-4-metliyl-7-/3- [ 4- (4-chlorbenzy 1) piper azin-l-yl ] propoxy/^-oxo-l^dihydrochinolin

Postupem· popsaným v příkladu 1 · se· ·nechá reagovat 3-n.~ butyl-4-matiyy-77-hyďoo-2-oxo- l,2--dibydrochinoiin s 3--(4-(4-chlorbenzy-ij piperažn-l-yl ] propylchloridem v ethoxyrthanolu. Titulní sloučenina· se izoluje ve formě báze ve 57,5% výtěžku. Teplota tání 148 až 149 °C.

P ř í k · -1 a · d 17

4-methyl-7-/3- [ 4- (dif enylmethyl) eierrazin-l-yl ] propoxy/^-oxo-l^-dihydrochinolin

Analogickým· · způsobem jako je · popsán v · příkladu:· 1 · se· · nechá- reagovat 4-]Щ^^^-у1-7-hyУr<^j^З^-lчlχΌO-l,2ldlyddr^c^l^-I^(a^^:L·n · (8,76 g·s 3-(4-( difcnylmethy1) pipera^;zin-1^: · yl )eroeylchloridrm (18,1 g) v ethoxyethanolu.

Získá se titulní sloučenina ve formě báze (15 g) s teplotou· · tání 208· až· 210’⁰ C. Výtěžek činí 64 %· teorie.

Claims

PROMlT VYNÁLEZU

Způsob · výroby derivátů. 1,2-dihydrochmolin-2-onu obecného· vzorce I v němž v němž

Ri, Rs a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a · znamenají; vodík · nebo nižší alkylovou · skupinu· s · 1 až 4· · atomy uhlíku,

Rd znamená vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu s 1 až · 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až; 4 atomy uhlíku, a

A · · znamená· valenční čáru nebo znamená methylenovou skupinu, která · je · popřípadě substituována fenylovou . skupinou, · a· jejich farmakologieky · použitelných · solí, vyznačující se· tím, že se 1,2-di,hydrochinolin-2-on obecného vzorce II

Rt, Rž a· Rs mají·, -shora; · uvedený význam, · nechá· reagovat s-derivátem piperazinu·· obecného · vzorce · ΙΊΊ

Cl.il) v němž

A a R4 mají shora uvedený · význam aX znamená reaktivní zbytek, · například halogen nebo· sulfonátový · zbytek, načež se v případě, že Ri znamená vodík, popřípadě dodatečně provede alkylace na atomu dusíku a popřípadě se · takto · získané · sloučeniny obecného vzorce I převedou na své · farmakologicky· . použitelrié soli.