JPS63119467A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。 発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新規化合物
であり、下記一般式〔１〕で表わされる。 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてＲ３は水素原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルカノイルオキシ基又は３．４．５
−トリメトキシベンゾイルオキシ基、Ｒ４は水素原子又
は低級アルキル基、Ｒ５は置換基として水酸基もしくは
フェニル基を有する低級アルキル基、Ｑ及びｍは夫々０
又は１〜６の整数（Ｑとｍとの和は６を越えてはならな
い）及びｒは２又は３を示す。またＸはハロゲン原子、
ｎは０．１又は２、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基又はフェニルアル
キル基並びにＲ２は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル基又は下記基 （基中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，９１ｍ及びｒは上記に同じ） を示す。カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
は一重結合又は二重結合を示す。 但しＲとＲ２は必ず一方のみが上記基 を示すものとする。〕 上記一般式〔１〕においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ及び
Ｒ５で示される各基は、より具体的には夫々次の通りで
ある。 低級アルキル基・・・・・・炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝状アルキル基、例：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル
、５ｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等。 低級アルケニル基・・・・・・炭素数２〜４の直鎖もし
くは分枝状アルケニル基、例：ビニル、アリル、２−ブ
テニル、１−メチル−アリル基等。 低級アルキニル基・・・・・・炭素数２〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキニル基、例：エチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル基等。 フェニルアルキル基・・・・・・フェニル基を置換基と
して有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状アルキル
基、例：ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、
１．１−ジメチル−２−フェニルエチル基等。 ハロゲン原子・・・・・・弗素、塩素、臭素又は沃素原
子。 低級アルカノイルオキシ基・・・・・・炭素数１〜４の
直鎖状もしくは分校状アルカノイルオキシ基、例：ホ、
ルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ基等。 置換基として水酸基もしくはフェニル基を有する低級ア
ルキル基・・・・・・例：ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、２−ヒドロキシプロピル、ベンジル、２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フ
ェニルエチル基等。 以下上記一般式〔１〕で表わされるカルボスチリル誘導
体に包含される代表的化合物を例示する。 尚各化合物の３，４−位脱水素体とは、カルボスチリル
骨格の３．４−位の結合が二重結合である化合物を表わ
すものとする。 ０５−（２−アセチルオキシ−３−（４−ベンジルピペ
ラジニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその３，４−位脱水素体 ０６−［２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルピペラジ
ニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４−位脱水素体０７−　［３−（４−ベン
ジルピペラジニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３．４−位脱水素体 ｏ４−（３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ
３−３．４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４−
位脱水素体 ｏ５−　Ｃ３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキ
シ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４
−位脱水素体 ０１−メチル−７−〔２−メチル−３−（４−ベンジル
ピペラジニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４−位脱水素体 ０１−ベンジル−７−［３−（４−ベンジルピペラジニ
ル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその３，４−位脱水素体０４−メチル−７−（３−（
４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３．４−位脱水素体ｏ４
−フェニル−７−（３−（４−ベンジルピペラジニル）
プロポキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４−位脱水素体ｏ１−アリル−６−（４−（４−
ベンジルピペラジニル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４−位脱水素体 ０ｌ−（２−プロピニル）−８−（２−（４−ベンジル
ピペラジニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４−位脱水素体 ｏ６，８−ジクロル−５−Ｃ３−（４−ベンジルピペラ
ジニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその３，４−位脱水素体ｏ７−〔２−アセチルオ
キシ−３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ：
ｌ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４−
位脱水素体 ０７−　＋３−　（４−（１−フェニルエチル）ピペラ
ジニル〕プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその３，４−位脱水素体０７−　＋３−　（４−
（４−フェニルブチル）ピペラジニル〕プロポキシ’ｊ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４−位
脱水素体０５−（２−アセチルオキシ−３−（４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕プロポキシ）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３゜４−位脱水
素体 ０７−　（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジニル〕プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその３，４−位脱水素体０７−　＋３−　（４−
（４−ヒドロキシブチル）ピペラジニル〕プロポキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４−位
脱水素体０７−　（３−［４−（１−ヒドロキシエチル
）ピペラジニル〕プロポキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４−位脱水素体０４−　ｆ２−
　［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕エト
キシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４−位脱水素体ｏ１−ベンジル−７−（３−（４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕プロポキシ）−３
゜４−ジヒドロカルボスチリル及びその３．４−位脱水
素体 ０４−メチル−７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニル〕プロポキシ）−３゜４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４−位脱水素体 ０７−（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジニル〕プロポキシ）　−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３゜４−位脱水素体 ０７−［３−（４−ベンジル−へキサヒドロ−１゜４−
ジアゼピン−１−イル）プロポキシ］−３゜４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその３，４−位脱水素体 本発明化合物は種々の方法で製造できる。具体的には例
えば下記反応行程式−１及び２に示す如くして製造でき
る。 く反応行程式−１〉 （Ｘ）ｎＢ１ 〔１ａ〕 〔式中Ｒ’ｓＲ４、Ｒ５、ＸＳＱ、ｍＳｎ、　ｒ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は上記に同
じ。Ｒ２／　は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
基、Ｒ６は水素原子、水酸基又は低級アルキル基及びＸ
ｌはハロゲン原子を夫々示す。〕 上記において一般式〔２〕で表わされる化合物と一般式
〔３〕で表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常
の不活性溶媒中、室温〜２００°Ｃ１好ましくは６０〜
１２０°Ｃの温度条件下、数時間〜２４時間程度で完結
する。 不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）　、エチレングリコール、ジメチルエ
ーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール等の低級アルコール類、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等
の極性溶剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利
には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行
なわれる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリ
ン等の第三級アミン類等を使用できる。また上記反応は
、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナ
トリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない
得る。上記反応における一般式〔２〕で表わされる化合
物と一般式〔３〕で表わされる化合物との使用割合は、
通常前者に対し後者を等モル以上、好ましくは等モル−
５倍モル、より好ましくは１〜１．２倍モルとすればよ
い。 かくして本発明に用いる一般式〔１〕で表わされる化合
物中Ｒが基 基中Ｒ３が水素原子、水酸基又は低級アルキル基である
化合物を収得できる。 一般式〔１〕で表わされる化合物中Ｒ２が基上記基中Ｒ
３が水素原子、水酸基又は低級アルキル基である化合物
も亦、対応する一般式〔２〕で表わされる化合物を原料
として、同様に上記反応−行程式−１に従い製造できる
。之等の原料化合物は、公知（米国特許第４０７２６８
号参照）であるか又は後述する方法により製造される。 また−般式〔３〕で表わされるアミン誘導体は公知であ
るか公知の方法に準じて容易に製造される。 一般式〔１〕で表わされる化合物中Ｒ３が低級アルカノ
イルオキシ基または３，４．５−トリメトキシベンゾイ
ルオキシ基であるものは、上記如くして得られる化合物
を原料とし、これに酸無水物もしくは酸ハライドを反応
させることにより製造される。この反応は原料として、
５−１６−１７−又は８−位に置換ヒドロキシアルコキ
シ基を有する化合物〔１ｂ〕を例にとれば、下記反応行
程式−２で表わされる。 〈反応行程式−２〉 〔１ｂ〕 〔ＩＣ〕 〔式中Ｒ’　、Ｒ２’　、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ％　ＱＳｍ。 ｎ、ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結
合は上記に同じ。Ｒ７は低級アルカノイル基又は３，４
．５−１リメトキシベンゾイル基、Ｘ２はハロゲン原子
を示す。〕 上記反応は無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存
在下もしくは不存在下、好ましくは存在下に行なわれる
。適当な溶媒としては例えば前述芳香族炭化水素類、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ等の他、クロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ピリジン等を使′
用できる。塩基性化合物としては例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン等の第三級アミン類、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を例示できる。 一般式〔４〕又は〔５〕で表わされる化合物の使用割合
は、一般式〔１ｂ〕の化合物に対し等モル量以上、好ま
しくは等モル−５倍モルとすればよく、反応は、通常室
温〜１５０°Ｃ好ましくは室温〜１００℃下に数時間〜
１５時間程度で完結する。 上記反応は一般式〔１ｂ〕で表わされる化合物に代え同
一の置換ヒドロキシアルコキシ基を４−位に有するカル
ボスチリル誘導体を原料としても同様に行ない得る。 反応行程式−１において原料とする一般式〔２〕で表わ
される５−１６−１７−又は８−位に置換ハロゲノアル
コキシカルボスチリル誘導体及び相当する４−位置換ハ
ロゲノアルコキシカルボスチリル誘導体は、例えば一般
式〔２〕で表わされる化合物を例にとれば下記反応行程
式−３及び−４に従い製造できる。 〈反応行程式−３〉 〔式中ＲＩ　ＳＲ２’　、Ｘ及びカルボスチリル骨格の
３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ８は低級アル
キル基又は低級アルカノイル基及びｎ′は１又は２を示
す。〕 く反応行程式−４〉 （Ｘ）ｎ′Ｒよ 〔２〕 〔式中Ｒ’ＳＲ”、Ｒ”、Ｘ’、ＸＳＱ、ｍ及びカルボ
スチリル骨格３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｘ
３はハロゲン原子を示す。〕即ち反応行程式−３におい
て一般式〔６〕で表わされるヒドロキシカルボスチリル
類にハロゲン化剤を反応させるか、又は一般式〔８〕で
表わされるアルコキシ又はアルカノイルオキシカルボス
チリル類にハロゲン化剤を反応させて得られる化合物〔
９〕を加水分解することによって一般式〔７〕で表わさ
れる化合物を収得できる。上記におけるハロゲン化反応
は公知のハロゲン化剤、例えば弗素、塩素、臭素、沃素
、二弗化キセノン、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリ
ウム、次亜塩素酸、次亜臭素酸、さらし粉、塩化沃素等
を用いて行ない得る。ハロゲン孔側用量は原料化合物に
導入するハロゲン原子の数に応じて適宜決定される。例
えばハロゲン原子１個を導入する時は、原料化合物に対
し通常等モル〜過剰世、好ましくは等モル−１，５倍モ
ルを、ハロゲン原子２個を導入する時は２倍モル〜大過
剰量、好ましくは２〜３倍モルを夫々使用すればよい。 上記反応は通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エ
タノール、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸等又は之等
の混合溶媒中で行なうのがよい。反応温度は特に限定さ
れず適宜選択され、通常−２０〜１００℃程度、好まし
くは０℃〜室温とされる。反応は約３０分〜２０時間の
範囲内に完結する。 また上記一般式

〔９〕で表わされる化合物の加水分解反
応は、該化合物

〔９〕のＲ８の種類により若干具なり、
例えばＲ８が低級アルカノイル基である場合は、通常の
エステル加水分解反応条件下に行ない得る。具体的には
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基性化
合物、硫酸、塩酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等
の有機酸の存在下に通常の不活性溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、ＴＨＦ、
ベンゼン等の溶媒中で実施できる。反応温度は通常室温
〜１５０℃、好ましくは５０〜１００°Ｃとすればよく
、反応は１〜１２時間で完結する。また上記Ｒ８が低級
アルキル基である場合、その加水分解反応条件は通常の
エーテル加水分解反応条件と同様のものとすればよい。 具体的には例えば塩化アルミニウム、三弗化硼素、三臭
化硼素、臭化水素酸、塩化トリメチルシリル等を触媒と
して、例えば水、メタノール、エタノール、ベンゼン、
塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、０〜２００℃
、好ましくは室温〜１２０℃で数時間〜１２時間程度反
応させればよい。いずれの加水分解反応においても、使
用される触媒の量は特に制限されず、通常原料化合物に
対し過剰量とすればよい。 次に反応行程式−４において一般式〔１０〕で表わされ
る化合物と一般式〔１１〕で表わされる化合物との反応
は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし
、適当な溶媒中室温〜２００℃好ましくは５０〜１５０
°Ｃで数時間〜１５時間内に行なわれる。上記において
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパツール等の低級アルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦＳＤＭＳＯ
，ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。また
脱ハロゲン化水素剤として利用できる塩基性化合物とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、水素
化ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン等の第三級アミン類等を例示できる。上記反応におい
てはまた反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物を使用することもできる
。一般式〔１０〕で表わされる化合物と一般式〔１１〕
で表わされる化合物との使用割合は特に制限はないが、
前者１モル当り後者を１モル以上、通常は１〜５モル、
好ましくは１〜１．２モル程度用いるのがよい。かくし
て一般式〔２〕で表わされる原料化合物が収得される。 また上記一般式〔２〕で表わされる化合物に相当する４
−位置換ハロゲノアルコキシカルボスチリル誘導体は、
対応する公知化合物を用い上記反応行程式−３及び−４
と同様にして容易に製造できる。 尚上記反応において原料とする一般式〔６〕、〔８〕又
は〔１０〕で表わされる化合物中Ｒ１が低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はフェニルア
ルキル基を示すものには新規化合物が包含される。該化
合物はＲ１が水素原子である公知のヒドロキシカルボス
チリルを原料として之にアルキルハライド、アルケニル
ハライド、アルキニルハライド又はフェニルアルキルハ
ライドを塩基性化合物、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属原°子、ナトリウムアミド、カリウムア
ミド等のアリカル金属アミド、水素化ナトリウム等の存
在下、適当な溶媒中例えばベンゼン、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ＤＭＳＯＳＤＭＦ。 ヘキサメチルリン酸トリアミド等の溶媒中で、０〜７０
℃、好ましくは０°Ｃ〜室温下に約３０分〜１２時間反
応させて後、得られる化合物を前記反応行程式−３に示
す一般式

〔９〕で表わされる化合物の低級アルキル基の
加水分解反応と同様の条件下に加水分解することにより
容易に製造できる。 上記反応において原料化合物に対する塩基性化合物及び
アルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルアルキ
ルハライドの使用割合は適当に決定できるが、通常夫々
２〜１０倍モル好ましくは２〜４倍モルとするのがよい
。 本発明に用いる一般式〔１〕で表わされる化合物はまた
下記反応行程式−５〜−８に示す方法によっても製造で
きる。尚以下の各反応行程式においては、目的物として
一般式〔１〕中Ｒが水素原子でない化合物を例にとり説
明するが、Ｒが水素原子を示す一般式〔１〕の化合物も
、対応する原料化合物を用い同様にして容易に製造する
ことができる。 く反応行程式−５〉 〔１ｄ〕 〔式中Ｒ１、Ｒ２’　、Ｒ’、Ｒ５、Ｘ、ｎ、ｒ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同
じ。Ｘ４はハロゲン原子及びＹは−ＣＨ−ＣＨ２又は−
ＣＨＣＨ２Ｘ４を示す。〕即ち一般式〔１〕で表わされ
る化合物中Ｑ及びｍが１であり且つＲ３が水酸基を示す
化合物〔１ｄ〕は、上記反応行程式−５に示す如くして
製造できる。上記において一般式〔１０〕で表わされる
ヒドロキシカルボスチリル誘導体と一般式〔１２〕で表
わされるエピハロゲノヒドリンとの反応は、適当な塩基
性化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属
ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド等の無機
塩基性化合物あるいは、ピペリジン、ピリジン、トリエ
チルアミン等の有機塩基性化合物の存在下、無溶媒又は
メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級ア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、エーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、水等の溶媒中にて行なわ
れる。 該反応において一般式〔１２〕で表わされる化合物の使
用量は、広い範囲で適宜選択できるが、−般式〔１０〕
で表わされる化合物に対して通常は、等モル−過剰量好
ましくは５〜１０倍モルとするのがよく、反応は０〜１
５０℃で進行するが、好ましくは５０〜１００℃で行な
われる。上記反応において一般式〔１２〕で表わされる
エビハロゲノヒドリンは、一般式〔１０〕で表わされる
化合物の水酸基と反応して通常該化合物に（２，３−エ
ポキシ）プロポキシ基又は３−ハロゲノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ基を与える。一般に反応生成物は、之等の
混合物として得られる。 かくして得られる反応生成物は、特に分離精製すること
なく混合物のまま引き続き一般式〔３〕で表わされるア
ミン類と反応させることもでき、又一般に用いられる精
製法、例えば分別再結晶法、カラムクロマトグラフィー
等を適応して２，３−エポキシプロポキシ基を有する化
合物又は３−ハロゲノ−２−ヒドロキシプロポキシ基を
有する化合物を分離精製して、之等の夫々を一般式〔３
〕で表わされるアミン類と反応させることもできる。 一般式〔１３〕で表わされる化合物と一般式〔３〕で表
わされる化合物との反応は、無溶媒もしくは慣用の不活
性溶媒中にて、室温〜２００℃、好ましくは６０〜１２
０°Ｃにて行なわれ、通常数時間〜２４時間程度で完結
する。上記反応において不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、ＴＨＦ１エチレングリコール、ジメチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール等の低級アルコール類、ＤＭＦ。 ＤＭＳＯ等の極性溶媒を挙げることができる。また上記
反応においては、必要に応じて通常の塩基性化合物を添
加できる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機
塩基性化合物、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、ピリジン、キノリン等の第三級アミン類を例示できる
。各原料の使用割合は、特に限定はなく広い範囲で適宜
選択すれば良いが、通常は一般式〔１３〕で表わされる
化合物に対し一般式〔３〕で表わされる化合物を等モル
−過剰ユ、好ましくは等モル−５倍モル量、最も好まし
くは等モル−１，２倍モル量用いる。 く反応行程式−６〉 〔１ｆ〕 〔式中Ｒ”、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ５、Ｘ、Ｑ、ｍ。 ｎＳ　ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間
結合は前記に同じ。Ｒ９は低級アルキル基又は低級アル
ケニル基、低級アルキニル基又はフェニルアルキル基及
びＸ５はハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式〔１〕で表わされる化合物中Ｒ１が水素原子
以外の基を示す化合物は、上記反応行程式−６に示す如
くして製造できる。上記における反応条件は、一般式〔
１４〕で表わされる化合物を一般式〔１ｅ〕で表わされ
る化合物に対し等モル−３倍モル、好ましくは等モル程
度用いる以外、前述したＲ１が水素原子を示す一般式〔
６〕、〔８〕又は〔１０〕で表わされる化合物に、アル
キル、アルケニル、アルキニルもしくはフェニルアルキ
ルハライドを反応させる条件と同様でよい。 く反応行程式−７〉 う 〔１′〕 〔式中Ｒ１、Ｒ２’　、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”、Ｘ、（１！
％ｍ５ｎＳ　ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位の
炭素間詰０合は前記に同じ。Ｘ６はハロゲン原子を示す
。〕 一般式〔１〕で表わされる化合物中Ｒ３が水素原子、水
酸基又は低級アルキル基を示す化合物は、上記反応行程
式−７に示す如くしても製造できる。 上記において一般式〔１０〕で表わされる化合物と一般
式〔１５〕で表わされる化合物との反応は、前述した反
応行程式−４に示す反応と同様の条件下に実施できる。 く反応行程式−８〉 〔１６〕 〔式中Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ｑ、ｍ。 ｎ、ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結
合は前記に同じ。Ｘ７及びＸ８は夫々ハロゲン原子を示
す。ＲＩＧは置換基として水酸基もしくはフェニル基を
有する低級アルキル基を示す。〕 一般式〔１〕で表わされる化合物中Ｒ３が水素原子、水
酸基又は低級アルキル基を示し、且つＲ５がシクロアル
キル基又は置換基として低級アルカノイルオキシ基を有
する低級アルキル基を示す化合物及びＲ３が水素原子又
は低級アルキル基を示し且つＲ５が低級アルカノイル基
又はベンゾイル基を示す化合物は、夫々上記反応行程式
−８に示す如くしても製造できる。上記において、−般
式〔１６〕で表わされる化合物は、前述した反応行程式
−１において一般式〔３〕で表わされる化合物に代えて
Ｒ５が水素原子である化合物を用いて容易に製造できる
。該一般式〔１６〕で表わされる化合物と一般式〔１７
〕で表わされる化合物との反応の条件は、反応行程式−
１におけるそれと同様でよく、また一般式〔１６〕で表
わされる化合物と一般式〔１９〕又は〔１８〕で表わさ
れる化合物との反応条件は、反応行程式−２に示したそ
れと同様でよい。 更に本発明に用いる一般式〔１〕で表わされるカルボス
チリル誘導体のうち、カルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合が二重結合である化合物は、これが−重結
合である化合物を脱水素反応させることによって収得で
きる。また上記炭素間結合が二重結合である化合物は、
これを接触還元することによって一重結合とすることが
できる。 但しこの場合ハロゲン原子、アルケニル基又はアルキニ
ル基を示さない化合物であることが望ましい。 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。 鎖酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
等の無機酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、
メタンスルホン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることが
できる。 かくして得られる各々の工程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。 尚、本発明は、光学異性体も当然に包含するものである
。 本発明者らは、上記一般式〔１〕で表わされる化合物に
つき鋭意研究を重ねた結果、２等化合物が抗ヒスタミン
作用を有し、それ故抗ヒスタミン剤として有用であるこ
とを見い出した。本発明はこの新しい知見に基づいて完
成されたものである。 抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン　薬理書〔上
〕　薬物治療の基礎と臨床、第７８１〜８３５頁、廣用
書店発行（１９７４年）、新店用薬理学　羽野壽著、第
３０７〜３１つ頁、水弁書店（１９７０）、新薬と臨床
、第２０巻、第１１号、第１２９〜１３３頁（１，９７
１）及び基礎と臨床、第１０巻、第１０号、第１７〜２
７頁（１９７６）にも記載されている通り、アレルギー
の抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑制す
るのではなく、遊離した活性型ヒスタミンとヒスタミン
受容体との結合を阻止（競合的拮抗）して抗ヒスタミン
作用を発現する。それ数本発明の抗ヒスタミン剤はヒス
タミンとヒスタミン受容体との結合に起因する種々の疾
病、例えばくしゃみ、鼻汁、目と鼻と喉のかゆみなどの
呼吸気道のアレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性ジン
マシン（かゆみ、浮腫、発赤等）、血管浮腫、痒症、ア
トピー性皮膚炎、昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触
性皮膚炎、血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎や角膜炎等のアレル
ギー性疾患の治療薬または予防薬として有効である。ま
た本発明の抗ヒスタミン剤はヒスタミン以外のオータコ
イド類が重要な役割を果たしていると思われる全身アナ
フィラキシ−を治療する際に補助薬として用いられる。 さらに本発明の抗ヒスタミン剤は胃の酸分泌能を測定す
るための診断薬としても使用される。 一般式〔１〕の化合物及びその酸付加塩は、之を抗ヒス
タミン剤として用いるに当り、通常製剤的担体と共に製
剤組成物の形態とされる。担体としては使用形態に応じ
た薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、増全剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤或は賦形剤を例示できる。この医薬製剤としては各種
の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、欠削、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
、カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏
剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、
白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤
、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド
状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレングリコール等
の滑沢剤等を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティ
ング錠或は二重錠、多層錠とすることができる。欠削の
形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン
等の崩壊剤等を使用できる。全開の形態に成形するに際
しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カ
カオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類
、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射
剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌
され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビット、ソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等仮性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或はグリ
セリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品
を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリー
ム及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤として
例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を使用できる。 本発明医薬製剤中に含有されるべき一般式〔１〕の化合
物又はその酸付加塩の量としては、特に限定されず広範
囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に１〜７０重量
％とするのがよい。 上記医薬製剤は、その使用に際し特に制限はなく、各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れる。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単
独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。全
開は直腸内投与される。また軟膏剤の場合には塗付され
る。 上記医薬製剤の投与量は、使用目的、症状等により適宜
選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の世が
１日当り体重１ｋｇ当り４０μｇ〜２ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に３〜４回に分けて投与すること
ができる。 薬理試験 試験管内に於て抗ヒスタミン作用を測定する代表的な方
法としては、モルモットの摘出回腸を用いる方法（以下
「方法Ａ」という）が一般に認められており、本発明に
於ても方法Ａに従って試験管内に於ける抗ヒスタミン作
用を測定した。 方法Ａによる抗ヒスタミン作用試験 体重３００〜５００ｇの雄性モルモットを放血して殺し
、回盲部より口側１５ｃｍの回腸を摘出しタイロード液
（Ｎａ（１１！　　８．Ｏｇ、ＫＣＱＯ，２ｚ、ＣａＣ
Ｑ２　０．２ｇ、グルコース１、Ｏｇ；、ＮａＨＣＯ３
１，Ｏｇ。 ＮａＨ２ＰＯ４”　２Ｈ２００，０６５ｇ及びＭ　ｇ　
ＣＱ　２　　・６Ｈ２’０　０．２１３５ｇに水を加え
全台を１０１００Ｏとしたもの）に入れた。次に組織を
２．５〜３．０ｃｍに切りタイロード液３０ｍＱを満た
した浴に懸垂した。その浴を３６℃に保ち、ＣＯ２５％
及び０２９５％の混合ガスを通じた。１０分抜上スタミ
ン１０−”Ｍを投与して組織の感受性を調べたのちにヒ
スタミンによる用曾−反応曲線（コントロール）を得た
。コントロールの用量−反応が一定した後に供試化合物
１０’ｇ／ｍＱを投与し、５分後にヒスタミンを投与し
て用量−反応曲線を得た。収縮は等仮性トランスジュー
サー〔日本光電ＴＤ−１１２８）を介してペンレコーダ
ーに記録した。コントロールのヒスタミンの最大収縮を
１００％とし、ヴアンーロツサムの方法（Ｊ　、　Ｍ、
　Ｖａｎ　　Ｒｏｓｓａｍ。 Ａｒｃｈ、　Ｉ　ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、
　１４３．　２９９（１９６３）参照〕に従い、ＰＡ２
を算出した。 得られた結果を下記各供試化合物につき第１表に示す。 く供試化合物〉 化合物１ ７−　（３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ
）−３，４−ジヒドロ力ルポスチリル第１表 上記第１表から明らかな通り一般式〔１〕で表わされる
化合物は優れた抗ヒスタミン作用を発揮する。 現在市販されている全ての抗ヒスタミン剤は方法Ａに於
て抗ヒスタミン作用を発揮することが確認されている。 従って方法Ａに於て抗ヒスタミン作用を発揮する一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩は抗ヒスタミン剤とし
て有効なものと言える。 急性毒性試験 上記供試化合物のＬＤ　　値をｄｄｙ系マウス（体重２
０〜２２ｇ）の両性につき之等を夫々−群１０匹とし、
１％アラビアゴム生理食塩水懸濁水溶液として経口投与
して求めたところ、８００ｍｇ／ｋｇ以上であった。 実施例 以下に一般式〔１〕の化合物を合成するための原料の製
造例を参考例として、また一般式〔１〕の化合物の製造
例を実施例として挙げるが本発明はこれ等に限定される
ものではない。 参考例１ ５−アセチルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
２０．５ｇを酢酸２００　ｍＱに溶解し、この溶液に撹
拌水冷下、臭素１６ｇの酢酸６０ｍＱ溶液を３０分で滴
下し、同温度で２時間反応する。 この反応液に水３００　ｔｎＱを加え３時間放置し、析
出結晶を沖取し、メタノールから再結晶して、無色針状
結晶の８−ブロム−５−アセチルオキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル２１ｇを得る。 融点２３７〜２３９°Ｃ かくして得られた８−ブロム−５−アセチルオキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル２１ｇを８Ｎ−塩酸１５
０ｍＱに分散し、３時間加熱還流ののち冷却し、不溶解
物を沖取し、水洗、乾燥し、メタノール−水から再結晶
して、無色針状結晶の８−ブロム−５−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル１４ｇを得る。 融点２１２〜２１３℃ 参考例２ ５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１６
．４ｇを酢酸３００ｍΩに溶解し室温撹拌下に、塩素７
ｇを含む酢酸５０ｍＱ溶液を滴下し、３時間撹拌する。 この反応液を水５００　ｍＱ中に投入し、１時間放置し
析出物を枦取し水洗乾燥し、エタノール−水から再結晶
して、無色針状結晶の６−クロル−５−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル１３．５ｇを得る。 融点２０９〜２１０°Ｃ 参考例３ ５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１６
．４ｇを酢酸３００　ｍＱに溶解し室温撹拌下に、塩素
１４ｇを含む酢酸８０ｍ１ｌ！溶液を滴下し、３時間反
応する。以下参考例２と同様な操作を行ない粗結晶をメ
タノールから再結晶して無色針状結晶の６，８−ジクロ
ル−５−ヒドロキシ−３゜４−ジヒドロカルボスチリル
１６ｇを得る。 融点２５９〜２６０　’Ｃ 参考例４ ７−メドキシー３，４−ジヒドロカルボスチリル３５．
４ｇを酢酸３００ｍＱに溶解し、撹拌水冷下に塩化スル
フリル２７ｇの酢酸１００ｍＱ溶液を滴下し、−夜装置
する。反応液を氷水ＩＱ中に投入し析出物を枦取し水洗
乾燥後メタノールより再結晶して、無色針状結晶の６−
クロル−７−メドキシー３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル３０ｇを得る。 融点２１２℃ かくして得られる６−クロルー７−メトキシー３．４−
ジヒドロカルボスチリル３０ｇを４７％臭化水素酸水溶
液３００ｍＱに分散し４時間加熱還流する。冷却後不溶
物を戸数し水洗乾燥し、メタノール−クロロホルムから
再結晶して、無色針状Ｆ＋晶の６−クロル−７−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２５ｇを得る。 融点２６４〜２６６℃ 参考例５ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル３５ｇ
を酢酸２００ｍＱに溶解し撹拌冷却下に塩素１６ｇの酢
酸１００ｍＱ溶液を滴下し一夜放置する。反応液に水Ｉ
Ｑを投入し析出物を戸数し水洗乾燥後クロロホルムより
再結晶して淡赤色針状結晶の５，６−ジクロル−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４２ｇを得る
。 融点２０１〜２０２°Ｃ かくして得られる５、６−ジクロル−８−メトキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル４２ｇを４７％臭化水素
酸水溶液５００ｍＱに分散して４時間加熱還流したのち
、冷却し不溶物を戸数し水洗乾燥する。粗結晶をメタノ
ールから再結晶して、無色針状結晶の５，６−ジクロル
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２
９ｇを得る。 融点２３３〜２３５℃ 参考例６ 上記参考例５と同様にして、８−ブロム−５−ヒドロキ
シカルボスチリルを得る。 無色針状晶（再結晶溶媒メタノール） 融点２６６〜２６７°Ｃ（分解） 参考例７ ８−ブロム−５−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル２２．７ｇ及び塩化第一銅２５ｇをＤＭＳｏｌｏ
ｏｍＱに混和し、撹拌下１３５〜１４０℃で４時間加熱
する。反応終了後反応液を氷２００ｇ及び濃塩酸５０ｍ
Ｑに投入し１時間室温で撹拌して析出晶をｐ取、希塩酸
で洗い、次いで水洗乾燥する。粗結晶をリグロイン−ベ
ンゼンから再結晶して、淡赤色針状結晶の８−クロル−
５−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１３ｇ
を得る。 融点１６５°Ｃ かくして得られる８−クロル−５−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル１３ｇ及び塩化アルミニウム３
５ｇをベンゼン３０ｍＱに分散し、２時間加熱還流する
。反応液を氷水中に投入し、析出物を戸取し水洗乾燥後
、イソプロパツールより再結晶して、無色針状結晶の８
−クロル−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル８ｇを得る。 融点２０６〜２０７°Ｃ 参考例８ ８−クロル−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル２０．０ｇ及び炭酸カリウム１８ｇをイソプロ
ピルアルコール１６０ｍＱに分散させたのち、エピクロ
ルヒドリン４０ｍＱを加え７０〜８０℃で６時間反応す
る。反応液を減圧濃縮して、残留物に冷却下２Ｎ−水酸
化ナトリウム１００ｍＱを加えてよく撹拌し、不溶物を
戸取し、水洗乾燥する。粗結晶をイソプロパツールから
再結晶して、無色針状晶の８−クロル−５−（２゜３−
エポキシプロポキン）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル１８．５ｇを得る。 融点１６１〜１６５℃ 参考例９ ６−クロル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル２０．０ｇ及び水酸化ナトリウム３．７ｇをメ
タノール１００　ｍＱに加え、４０〜５０°Ｃで３時間
撹拌したのち、エピクロルヒドリン１５．０ｍＱを加え
５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮乾固し、残留物
を冷却下、２Ｎ−水酸化ナトリウム１００ｍＱを加えよ
く撹拌し、不溶物を戸数し、水洗後乾燥する。粗結晶を
メタノール−エタノールから再結晶して、無色不定形品
の６−クロル−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル１９．７Ｋを得る。 融点１９０〜１９２℃ 参考例１０ 参考例８又は９と同様にして６−クロル−５−（２，３
−エポキシプロポキン）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。 融点２１８〜２２１℃ 無色不定形品（イソプロパツール） 参考例１１ 参考例８又はつと同様にして６，８−ジクロル−５−（
２，３−エポキシプロポキシ）　−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得る。 融点１７７〜１７８°Ｃ 無色不定形品（メタノール） 参考例１２ 参考例８又は９と同様にして８−ブロム−５−（２，３
−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。 融点２２０〜２２２℃ 無色針状晶（メタノール） 参考例１３ 参考例８又はつと同様にして５．６−ジクロル−８−（
２，３−エポキシプロポキン）　−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得る。 融点１８３〜１８４℃ 無色不定形品（メタノール） 参考例１４ ８−ブロム−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル２４．３ｇ及び水酸化カリウム９ｇをイソプロ
パツール１５０ｍＱに混和し、７０〜８０℃で３０分間
撹拌し、次いで１，３−ブロムクロルプロパン２５ｇを
加え６時間加熱還流する。反応終了後反応液を２Ｎ−水
酸化す）　ＩＪウム水溶液２００　ｍＱ中に注ぎ、不溶
物を戸数し水洗乾燥する。粗結晶をエタノールより再結
晶して無色針状晶の８−ブロム−５−（３−クロルプロ
ポキシ）　−３，４−ジヒドロカルボスチリル２１．５
ｇを得る。 融点１８４〜１８５°Ｃ 参考例１５ ６−クロル−８−ブロム−７−ヒドロキシ−３゜４−ジ
ヒドロカルボスチリル５ｇ及び水酸化カリウム３ｇをイ
ソプロパツール１２０ｍＱに混和し、５０〜６０°Ｃで
１時間撹拌し、次いで３−ブロム−１−クロルプロパン
１０ｍＱを加えて７０〜８０°Ｃで６時間撹拌する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロロホルム抽出し
てクロロホルム層を水洗、脱水する。クロロホルム層を
留去したのち、残留物をエタノールより再結晶すると無
色針状結晶の６−クロル−８−ブロム−７−（３−クロ
ルプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル６．
２ｇが得られる。 融点８７〜８８℃ 参考例１６ 参考例１５と同様にして４−メチル−６−（３−クロル
プロポキシ）カルボスチリルを得る。 融点１８３℃ 無色針状結晶（エタノール） 参考例１７ 参考例１５と同様にして４−メチル−７−（３−クロル
プロポキシ）カルボスチリルを得る。 融点１６９〜１７０℃ 無色針状結晶（エタノール） 参考例１８ 参考例１５と同様にして５−（２−メチル−３−クロル
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る
。 融点１３９〜１４０℃ 無色針状結晶（エタノール） 参考例１９ 参考例１５と同様にして７−（２−メチル−３−クロル
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る
。 融点７５〜７６℃ 無色針状結晶（エタノール−水） 参考例２０ ３．４．５−トリメトキシアニリン１８．３ｇ及びビス
−（β−ブロムエチル）アミン拳モノハイドロブロマイ
ド３１．２ｇをメタノール１７０ｍＱに混じ、窒素気流
下に１０時間加熱還流する。 冷却後炭酸ナトリウム（無水物）５．３ｇを加えさらに
１０時間加熱還流する。減圧下にメタノールを約７０ｍ
Ｑ留去し放冷する。析出してくる結晶を戸数、少量のエ
タノールで洗浄後、エタノールから再結晶すると無色板
状結晶の４−　（３，４゜５−トリメトキシフェニル）
ピペラジン・１臭化水素酸塩が３８ｇ得られる。 融点２２７〜２２８°に のものを２０％ＮａＯＨ水溶液中に溶解し、有機層をク
ロロホルム抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で３
回洗浄後脱水してクロロホルムを留去すれば、無色粘稠
状の油状物として遊離の４−　（３，４，５−１リメト
キシフエニル）ピペラジンが単一物として得られた。こ
の化合物はＮＭＲ及びＩＲにて確認された。 実施例１ ５−　（２，３−エポキシプロポキン’）　−３，４−
ジヒドロカルボスチリル２．４ｇ及び４−ベンジルピペ
ラジン１．８ｇをエタノール３０ｍＱに混和し、３時間
加熱還流する。冷却後析出する結晶を戸数し、エーテル
にて洗浄する。得られる粗結晶をメタノール５０ｍ０及
び濃塩酸３ｍＱに溶解し、減圧濃縮乾固する。残留物を
エタノールから再結晶して無色針状晶の５−〔２−ヒド
ロキシ−３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ
〕−３゜４−ジヒドロカルボスチリル２．７ｇを得る。 融点１７０〜１７１°Ｃ 実施例２ ５−（３−クロルプロポキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル２４ｇ及び沃化ナトリウム１７ｇをアセトン
３００ｍＱに混和し、３時間加熱還流したのちＤＭＦ３
００ｍＱ、　　トリエチルアミン１２ｇ及び４−ベンジ
ルピペラジン１８ｇを加え６０〜７０°Ｃで７時間撹拌
下に反応する。反応液を減圧下に濃縮し粘稠となったら
３％炭酸水素ナトリウム水溶液３００　ｍＱを加え、有
機層をクロロホルム抽出し、水洗・脱水ののちクロロホ
ルムを留去する。残留物をエーテルで洗ったのちメタノ
ールから再結晶して無色針状結晶の５−（３−（４−ベ
ンジルピペラジニル）プロポキシ〕−３゜４−ジヒドロ
カルボスチリル３２ｇを得る（収率８４％）。 融点１５７〜１５９°Ｃ 実施例３ 実施例２と同様にして６−　（３−（４−ベンジルピペ
ラジニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。 無色針状結晶（イソプロパツール） 融点１１４〜１１６℃ 実施例４ 実施例２と同様にして７−　Ｃ３−（４−ベンジルピペ
ラジニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。 無色針状結晶（酢酸エチル−エチルエーテル）融点１２
６〜１２７°Ｃ 実施例５ 実施例２と同様にして１−ベンジル−５−〔３−（４−
ベンジルピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを得る。 無色針状晶（イソプロピルアルコール）融点１０８〜１
１０℃ 以下に製剤例を挙げる。 製剤例１ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造した。 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４− ベンジルピペラジニル）プロポキシ）　　　　　５＋ｎ
ｇ−３，４−ジヒドロカルボスチリル コーンスターチ　　　　　　　　　　　１３２ｍｇマグ
ネシウムステアレート　　　　　　　１８ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ計　　　　　
　　　　２００ｍｇ 製剤例２ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造した。 ５−　（３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ
３−３．４−ジヒドロ　　１０ｍｇカルボスチリル コーンスターチ　　　　　　　　　　　　１３０ｍｇマ
グネシウムステアレート　　　　　　　１８ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｇ計　　　　
　　　　　２００ｍｇ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。上記基においてＲ＾３は水素原子、水酸基、低
   級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基又は３，４，
   ５−トリメトキシベンゾイルオキシ基、Ｒ＾４は水素原
   子又は低級アルキル基、Ｒ＾５は置換基として水酸基も
   しくはフェニル基を有する低級アルキル基、Ｑ及びｍは
   夫々０又は１〜６の整数（Ｑとｍとの和は６を越えては
   ならない）及びｒは２又は３を示す。またＸはハロゲン
   原子、ｎは０、１又は２、Ｒ＾１は水素原子、低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はフェ
   ニルアルキル基並びにＲ＾２は水素原子、低級アルキル
   基、フェニル基又は下記基 Ｑ、ｍ及びｒは 上記に同じ） を示す。カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合
   は一重結合又は二重結合を示す。 但しＲとＲ＾２は必ず一方のみが上記基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示すものとする。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその酸付加塩。