JPH0217548B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であり、下記一般式〔１〕で表わされ
る。 〔式中Ｒは下記基 を示す。上記基においてR³は水素原子又は水酸
基、R⁵は置換基としてフエニル基を有する低級
アルキル基、ｌ及びｍは夫々０又は１〜６の整数
（ｌとｍとの和は６を越えてはならない）及びｒ
は２又は３を示す。またＸはハロゲン原子、ｎは
Ｏ、１又は２、R¹は水素原子又はフエニルアル
キル基を示す。〕 上記一般式〔１〕における各基は、より具体的
には夫々次の通りである。 フエニルアルキル基……フエニル基を置換基と
して有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状ア
ルキル基、例：ベンジル、２−フエニルエチル、
１−フエニルエチル、３−フエニルプロピル、４
−フエニルブチル、１，１−ジメチル−２−フエ
ニルエチル基等。 ハロゲン原子……弗素、塩素、臭素又は沃素原
子。 置換基としてフエニル基を有する低級アルキル
基……例：ベンジル、２−フエニルエチル、１−
フエニルエチル、３−フエニルプロピル、４−フ
エニルブチル、１，１−ジメチル−２−フエニル
エチル基等。 以下上記一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体に包含される代表的化合物を例示す
る。 Γ６−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルピペ
ラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル Γ７−〔３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル Γ６−〔３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル Γ１−ベンジル−７−〔３−（４−ベンジルピペラ
ジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Γ６，８−ジクロル−５−〔３−（４−ベンジルピ
ペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル Γ７−｛３−〔４−（１−フエニルエチル）ピペラ
ジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Γ７−｛３−〔４−（４−フエニルブチル）ピペラ
ジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Γ７−〔３−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，
４−ジアゼピン−１−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 本発明化合物は種々の方法で製造できる。具体
的には例えば下記反応方程式−１に示す如くして
製造できる。 〈反応行程式 １〉 〔式中R¹、R³、R⁵、Ｘ、、ｍ、ｎ及びｒは
上記に同じ。X¹はハロゲン原子を示す。〕 上記において一般式〔２〕で表わされる化合物
と一般式〔３〕で表わされる化合物との反応は、
無溶媒又は通常の不活性溶媒中、室温〜200℃、
好ましくは60〜120℃の温度条件下、数時間〜24
時間程度で完結する。 不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テト
ロヒドロフラン（THF）、エチレングリコール、
ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）等の極性溶剤を
いずれも使用できる。上記反応はより有利には塩
基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行
なわれる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン
類等を使用できる。また上記反応は、必要に応じ
反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない
得る。上記反応における一般式〔２〕で表わされ
る化合物と一般式〔３〕で表わされる化合物との
使用割合は、通常前者に対し後者を等モル以上、
好ましくは等モル〜５倍モル、より好ましくは１
〜1.2倍モルとすればよい。 原料化合物は、公知（米国特許第407268号参
照）であるか又は後述する方法により製造され
る。また一般式〔３〕で表わされるアミン誘導体
は公知であるか公知の方法に準じて容易に製造さ
れる。 反応行程式−１において原料とする一般式
〔２〕で表わされるハロゲノアルコキシカルボス
チリル誘導体は、下記反応行程式−２及び−３に
従い製造できる。 〈反応行程式 ２〉 〔式中R¹及びＸは前記に同じ。R⁸は低級アル
キル基又は低級アルカノイル基及びn′は１又は２
を示す。〕 〈反応行程式 ３〉 〔式中R¹、R³、X¹、Ｘ、ｌ、ｍ及びｎは前記
に同じである。X³はハロゲン原子を示す。〕 即ち反応行程式−２において一般式〔６〕で表
わされるヒドロキシカルボスチリル類にハロゲン
化剤を反応させるか、又は一般式〔８〕で表わさ
れるアルコキシ又はアルカノイルオキシカルボス
チリル類にハロゲン化剤を反応させて得られる化
合物

〔９〕を加水分解することによつて一般式
〔７〕で表わされる化合物を収得できる。上記に
おけるハロゲン化反応は公知のハロゲン化剤、例
えば弗素、塩素、臭素、沃素、二弗化キセノン、
塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩
素酸、次亜臭素酸、さらし粉、塩化沃素等を用い
て行ない得る。ハロゲン化剤用量は原料化合物に
導入するハロゲン原子の数に応じて適宣決定され
る。例えばハロゲン原子１個を導入する時は、原
料化合物に対し通常等モル〜過剰量、好ましくは
等モル〜1.5倍モルを、ハロゲン原子２個を導入
する時は２倍モル〜大過剰量、好ましくは２〜３
倍モルを夫々使用すればよい。上記反応は通常適
当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸等又は之等の混
合溶媒中で行なうのがよい。反応温度は特に限定
されず適宣選択され、通常−20〜100℃程度、好
ましくは０℃〜室温とされる。反応は約30分〜20
時間の範囲内に完結する。 また上記一般式

〔９〕で表わされる化合物の加
水分解反応は、該化合物

〔９〕のR⁸の種類によ
り若干異なり、例えばR⁸が低級アルカノイル基
である場合は、通常のエステル加水分解反応条件
下に行ない得る。具体的には例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の塩基性化合物、
硫酸、塩酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等
の有機酸の存在下に通常の不活性溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキ
サン、THF、ベンゼン等の溶媒中で実施できる。
反応温度は通常室温〜150℃、好ましくは50〜100
℃とすればよく、反応は１〜12時間で完結する。
また上記R⁸が低級アルキル基である場合、その
加水分解反応条件は通常のエーテル加水分解反応
条件と同様のものとすればよい。具体的には例え
ば塩化アルミニウム、三弗化硼素、三臭化硼素、
臭化水素酸、塩化トリメチルシリル等を触媒とし
て、例えば水、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、０
〜200℃、好ましくは室温〜120℃で数時間〜12時
間程度反応させればよい。いずれの加水分解反応
においても、使用される触媒の量は特に制限され
ず、通常原料化合物に対し過剰量とすればよい。 次に反応行程式−３において一般式〔10〕で表
わされる化合物と一般式〔11〕で表わされる化合
物との反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロ
ゲン化水素剤とし、適当な溶媒中室温〜200℃、
好ましくは50〜150℃で数時間〜15時間内に行な
われる。上記において適当な溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール等
の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、DMF、
DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例
示できる。また脱ハロゲン化水素剤として利用で
きる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエ
トキサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナト
リウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン等の第三級アミン類等を例示できる。上
記反応においてはまた反応促進剤として沃化カリ
ウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合
物を使用することもできる。一般式〔10〕で表わ
される化合物と一般式〔11〕で表わされる化合物
との使用割合は特に制限はないが、前者１モル当
り後者を１モル以上、通常は１〜５モル、好まし
くは１〜1.2モル程度用いるのがよい。かくして
一般式〔２〕で表わされる原料化合物が収得され
る。 尚上記反応において原料とする一般式〔６〕、
〔８〕又は〔10〕で表わされる化合物中R¹がフエ
ニルアルキル基を示すものには新規化合物が包含
される。該化合物はR¹が水素原子である公知の
ヒドロキシカルボスチリルを原料としてこれにフ
エニルアルキルハライドを塩基性化合物、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子、ナ
トリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金
属アミド、水素化ナトリウム等の存在下、適当な
溶媒中例えばベンゼン、THF、ジオキサン、
DMSO、DMF、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の溶媒中で、０〜70℃、好ましくは０℃〜室温
下に約30分〜12時間反応させて後、得られる化合
物を前記反応行程式−２に示す一般式

〔９〕で表
わされる化合物の低級アルキル基の加水分解反応
と同様の条件下に加水分解することにより容易に
製造できる。上記反応において原料化合物に対す
る塩基性化合物及びフエニルアルキルハライドの
使用割合は適当に決定できるが、通常夫々２〜10
倍モル好ましくは２〜４倍モルとするのがよい。 本発明に用いる一般式〔１〕で表わされる化合
物はまた下記反応行程式−４〜−６に示す方法に
よつても製造できる。 〈反応行程式 ４〉 〔式中R¹、R⁵、Ｘ、ｎ及びｒは前記に同じ。
X⁴はハロゲン原子及びＹは

【式】又は

【式】を示す。〕 即ち一般式〔１〕で表わされる化合物中ｌ及び
ｍが１であり且つR³が水酸基を示す化合物〔1d〕
は、上記反応行程式−４に示す如くして製造でき
る。上記において一般式〔10〕で表わされるヒド
ロキシカルボスチリル誘導体と一般式〔12〕で表
わされるエピハロゲノヒドリンとの反応は、適当
な塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カ
リウム、ナトリウムアミド等の無機塩基性化合物
あるいは、ピペリジン、ピリジン、トリエチルア
ミン等の有機塩基性化合物の存在下、無溶媒又は
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、エーテル、ジオキサン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、水等の溶媒中にて行なわれる。該反応
において一般式〔12〕で表わされる化合物の使用
量は、広い範囲で適宣選択できるが、一般式
〔10〕で表わされる化合物に対して通常は、等モ
ル〜過剰量、好ましくは５〜10倍モルとするのが
よく、反応は０〜150℃で進行するが、好ましく
は50〜100℃で行なわれる。上記反応において一
般式〔12〕で表わされるエピハロゲノヒドリン
は、一般式〔10〕で表わされる化合物の水酸基と
反応して通常該化合物に（２，３−エポキシ）プ
ロポキシ基又は３−ハロゲノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ基を与える。一般に反応生成物は、之等
の混合物として得られる。 かくして得られる反応生成物は、特に分離精製
することなく混合物のまま引き続き一般式〔３〕
で表わされるアミン類と反応させることもでき、
又一般に用いられる精製法、例えば分別再結晶
法、カラムクロマトグラフイー等を適応して２，
３−エポキシプロポキシ基を有する化合物又は３
−ハロゲノ−２−ヒドロキシプロポキシ基を有す
る化合物を分離精製して、之等の夫々を一般式
〔３〕で表わされるアミン類と反応させることも
できる。 一般式〔13〕で表わされる化合物と一般式
〔３〕で表わされる化合物との反応は、無溶媒も
しくは慣用の不活性溶媒中にて、室温〜200℃、
好ましくは60〜120℃にて行なわれ、通常数時間
〜24時間程度で完結する。上記反応において不活
性溶媒としては、例えばジオキサン、THF、エ
チレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、DMF、DMSO
等の極性溶媒を挙げることができる。また上記反
応においては、必要に応じて通常の塩基性化合物
を添加できる。該塩基性化合物としては、例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム等の無機塩基性化合物、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノ
リン等の第三級アミン類を例示できる。各原料の
使用割合は、特に限定はなく広い範囲で適宣選択
すれば良いが、通常は一般式〔13〕で表わされる
化合物に対し一般式〔３〕で表わされる化合物を
等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル
量、最も好ましくは等モル〜1.2倍モル量用いる。 〈反応行程式 ５〉 〔式中R³、R⁵、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ及びｒは前記
に同じ。R⁹はフエニルアルキル基及びX⁵はハロ
ゲン原子を示す。〕 即ち一般式〔１〕で表わされる化合物中R¹が
フエニルアルキル基を示す化合物は、上記反応行
程式−５に示す如くして製造できる。上記におけ
る反応条件は、一般式〔14〕で表わされる化合物
を一般式〔1e〕で表わされる化合物に対し等モル
〜３倍モル、好ましくは等モル程度用いる以外、
前述したR¹が水素原子を示す一般式〔６〕、〔８〕
又は〔10〕で表わされる化合物に、フエニルアル
キルハライドを反応さる条件と同様でよい。 〈反応行程式 ６〉 〔式中R¹、R³、R⁵、Ｘ、ｌ、ｍ、ｎ及びｒは
前記に同じ。X⁶はハロゲン原子を示す。〕 一般式〔１〕で表わされる化合物は、上記反応
行程式−６に示す如くしても製造できる。上記に
おいて一般式〔10〕で表わされる化合物と一般式
〔15〕で表わされる化合物との反応は、前述した
反応行程式−３に示す反応と同様の条件下に実施
できる。 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させ
ることにより容易に酸付加塩とすることができ
る。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安
息香酸等の有機酸を挙げることができる。 かくして得られる各々の工程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、最結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚、本発明は、光学異性体も当然に包含するも
のである。 本発明者らは、上記一般式〔１〕で表わされる
化合物につき鋭意研究を重ねた結果、之等化合物
が抗ヒスタミン作用を有し、それ故抗ヒスタミン
剤として有用であることを見い出した。本発明は
この新しい知見に基づいて完成されたものであ
る。 抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン 薬
理書〔上〕 薬物治療の基礎と臨床、第781〜835
頁、廣川書店発行（1974年）、新応用薬理学 羽
野壽著、第307〜319頁、永井書店（1970）、新薬
と臨床、第20巻、第11号、第129〜133頁（1971）
及び基礎と臨床、第10巻、第10号、第17〜27頁
（1976）にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止（競合的拮抗）
して抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発明
の抗ヒスタミン剤はヒスタミンとヒスタミン受容
体との結合に起因する種々の疾病、例えばくしや
み、鼻汁、目と鼻と喉のかゆみなどの呼吸気道の
アレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性ジンマシ
ン（かゆみ、浮腫、発赤等）、血管浮腫、痒症、
アトピー性皮膚炎、昆虫の刺傷、ウルシかぶれな
どの接触性皮膚炎、血清病の際のジンマシンや浮
腫性障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎や角膜炎等のアレルギー性疾患の治療薬または
予防薬として有効である。また本発明の抗ヒスタ
ミン剤はヒスタミン以外のオータコイド類が重要
な役割を果していると思われる全身アナフイラキ
シーを治療する際に補助薬として用いられる。さ
らに本発明の抗ヒスタミン剤は胃の酸分泌能を測
定するための診断薬としても使用される。 一般式〔１〕の化合物及びその酸付加塩は、之
を抗ヒスタミン剤として用いるに当り、通常製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体と
しては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或は賦形剤
を例示できる。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウ
イン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴ
ール、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、
腸溶被錠、フイルムコーテイング錠或は二重錠、
多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
て例えば水、エチルアコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビツト、ソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或はグリ
セリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめて
もよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に製
剤するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。 本発明医薬製剤中に含有されるべき一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩の量としては、
特に限定されず広範囲に適宣選択されるが、通常
医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。 上記医薬製剤は、その使用に際し特に制限はな
く、各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤は経口投与される。注射剤は単独で又は
ブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹膣内投与される。坐剤は直
腸内投与される。また軟膏剤の場合には塗付され
る。 上記医薬製剤の投与量は、使用目的、症状等に
より適宣選択されるが、通常有効成分である本発
明化合物の量が１日当り体重１Kg当り40μｇ〜２
mg程度とするのがよく、該製剤は１日に３〜４回
に分けて投与することができる。 薬理試験 試験管内に於て抗ヒスタミン作用を測定する代
表的な方法としては、モルモツトの摘出回腸を用
いる方法（以下「方法Ａ」という）が一般に認め
られており、本発明に於ても方法Ａに従つて試験
管内に於ける抗ヒスタミン作用を測定した。 方法Ａによる抗ヒスタミン作用試験 体重300〜500ｇの雄性モルモツトを放血して殺
し、回盲部より口側15cmの回腸を摘出しタイロー
ド液（NaCl 8.0ｇ、KCl0.2ｇ、CaCl₂ 0.2ｇ、グ
ルコース1.0ｇ、NaHCO₃ 1.0ｇ、 NaH₂PO₄・2H₂O 0.065ｇ及びMgCl₂・6H₂O
0.2135ｇに水を加え全量を1000mlとしたもの）に
入れた。次に組織を2.5〜3.0cmに切りタイロード
液30mlを満たした浴に懸垂した。その浴を36℃に
保ち、CO₂ ５％及びO₂ 95％の混合ガスを通じ
た。10分後ヒスタミン10_- ⁶Mを投与して組織の感
受性を調べたのちにヒスタミンによる用量−反応
曲線（コントロール）を得た。コントロールの用
量−反応が一定した後に供試化合物 10_- ⁶ｇ／mlを投与し、５分後にヒスタミンを投与
して用量−反応曲線を得た。収縮は等張性トラン
スジユーサー〔日本光電TD−112S〕を介してペ
ンレコーダーに記録した。コントロールのヒスタ
ミンの最大収縮を100％とし、ヴアン−ロツサム
の方法〔J.M.Van Rossam， Arch.Int.Pharmacodyn.，143，299 （1963）参照〕に従い、PA₂を算出した。得ら
れた結果を下記各供試化合物につき第１表に示
す。 〈供試化合物〉 化合物 １ ７−〔３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル

【表】 上記第１表から明らかな通り一般式〔１〕で表
わされる化合物は優れた抗ヒスタミン作用を発揮
する。 現在市販されている全ての抗ヒスタミン剤は方
法Ａに於て抗ヒスタミン作用を発揮することが確
認されている。従つて方法Ａに於て抗ヒスタミン
作用を発揮する一般式〔１〕の化合物又はその酸
付加塩は抗ヒスタミン剤として有効なものと言え
る。 急性毒性試験 上記供試化合物のLD₅₀値をddy系マウス（体重
20〜22ｇ）の両性につき之等を夫々一群10匹と
し、１％アラビアゴム生理食塩水懸濁水溶液とし
て経口投与して求めたところ、800mg／Kg以上で
あつた。 実施例 以下に一般式〔１〕の化合物を合成するための
原料の製造例を参考例として、また一般式〔１〕
の化合物の製造例を実施例として挙げるが本発明
はこれ等に限定されるものではない。 参考例 １ ５−アセチルオキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル20.5ｇを酢酸200mlに溶解し、この溶液
に撹拌水冷下、臭素16ｇの酢酸60ml溶液を30分で
滴下し、同温度で２時間反応する。この反応液に
水300mlを加え３時間放置し、析出結晶を取し、
メタノールから再結晶して、無色針状結晶の８−
ブロム−５−アセチルオキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル21ｇを得る。 融点237〜239℃ かくして得られた８−ブロム−５−アセチルオ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル21ｇを
8N−塩酸150mlに分散し、３時間加熱還流ののち
冷却し、不溶解物を取し、水洗、乾燥し、メタ
ノール−水から再結晶して、無色針状結晶の８−
ブロム−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル14ｇを得る。 融点212−213℃ 参考例 ２ ５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル16.4ｇを酢酸300mlに溶解し室温撹拌下に、
塩素７ｇを含む酢酸50ml溶液を滴下し、３時間撹
拌する。この反応液を水500ml中に投入し、１時
間放置し析出物を取し水洗乾燥し、エタノール
−水から再結晶して、無色針状結晶の６−クロル
−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル13.5ｇを得る。 融点209〜210℃ 参考例 ３ ５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル16.4ｇを酢酸300mlに溶解し室温撹拌下に、
塩素14ｇを含む酢酸80ml溶液を滴下し、３時間反
応する。以下参考例２と同様な操作を行ない粗結
晶をメタノールから再結晶して無色針状結晶の
６，８−ジクロル−５−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル16ｇを得る。 融点259〜260℃ 参考例 ４ ７−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル35.4ｇを酢酸300mlに溶解し、撹拌氷冷下に塩
化スルフリル27ｇの酢酸100ml溶液を滴下し、一
夜放置する。反応液を氷水１中に投入し析出物
を取し水洗乾燥後メタノールより再結晶して、
無色針状結晶の６−クロル−７−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル30ｇを得る。 融点212℃ かくして得られる６−クロル−７−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル30ｇを47％臭化
水素酸水溶液300mlに分散し４時間加熱還流する。
冷却後不溶物を取し水洗乾燥し、メタノール−
クロロホルムから再結晶して、無色針状結晶の６
−クロル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル25ｇを得る。 融点264〜266℃ 参考例 ５ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル35ｇを酢酸200mlに溶解し撹拌冷却下に塩素16
ｇの酢酸100ml溶液を滴下し一夜放置する。反応
液に水1lを投入し析出物を取し水洗乾燥後クロ
ロホルムより再結晶して淡赤色針状結晶の５，６
−ジクロル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル42ｇを得る。 融点201〜202℃ かくして得られる５，６−ジクロル−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル42ｇを47
％臭化水素酸水溶液500mlに分散して４時間加熱
還流したのち、冷却し不溶物を取し水洗乾燥す
る。粗結晶をメタノールから再結晶して、無色針
状結晶の５，６−ジクロル−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル29ｇを得る。 融点233〜235℃ 参考例 ６ 上記参考例５と同様にして、８−ブロム−５−
ヒドロキシカルボスチリルを得る。 無色針状晶（再結晶溶媒メタノール） 融点266〜267℃（分解） 参考例 ７ ８−ブロム−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル22.7ｇ及び塩化第一銅25ｇを
DMSO100mlに混和し、撹拌下135〜140℃で４時
間加熱する。反応終了後反応液を氷200ｇ及び濃
塩酸50mlに投入し１時間室温で撹拌して析出晶を
取、希塩酸で洗い、次いで水洗乾燥する。粗結
晶をリグロイン−ベンゼンから再結晶して、淡橙
色針状結晶の８−クロル−５−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル13ｇを得る。 融点165℃ かくして得られる８−クロル−５−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル13ｇ及び塩化ア
ルミニウム35ｇをベンゼン30mlに分散し、２時間
加熱還流する。反応液を氷水中に投入し、析出物
を取し水洗乾燥後、イソプロパノールより再結
晶して、無色針状結晶の８−クロル−５−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８ｇを得
る。 融点206〜207℃ 参考例 ８ ８−クロル−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル20.0ｇ及び炭酸カリウム18ｇを
イソプロピルアルコール160mlに分散させたのち、
エピクロルヒドリン40mlを加え70〜80℃で６時間
反応する。反応液を減圧濃縮して、残留物に冷却
下2N−水酸化ナトリウム100mlを加えてよく撹拌
し、不溶物を取し、水洗乾燥する。粗結晶をイ
ソプロパノールから再結晶して、無色針状晶の８
−クロル−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル18.5ｇを得る。 融点161〜165℃ 参考例 ９ ６−クロル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル20.0ｇ及び水酸化ナトリウム
3.7ｇをメタノール100mlに加え、40〜50℃で３時
間撹拌したのち、エピクロルヒドリン150mlを加
え５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮乾固
し、残留物を冷却下、2N−水酸化ナトリウム100
mlを加えよく撹拌し、不溶物を取し、水洗後乾
燥する。粗結晶をメタノール−エタノールから再
結晶して、無色不定形晶の６−クロル−７−（２，
３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル19.7ｇを得る。 融点190〜192℃ 参考例 10 参考例８又は９と同様にして６−クロル−５−
（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを得る。 融点218〜221℃ 無色不定形晶（イソプロパノール） 参考例 11 参考例８又は９と同様にして６，８−ジクロル
−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得る。 融点177〜178℃ 無色不定形晶（メタノール） 参考例 12 参考例８又は９と同様にして８−ブロム−５−
（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを得る。 融点220〜222℃ 無色針状晶（メタノール） 参考例 13 参考例８又は９と同様にして５，６−ジクロル
−８−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得る。 融点183〜184℃ 無色不定形晶（メタノール） 参考例 14 ８−ブロム−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル24.3ｇ及び水酸化カリウム９ｇ
をイソプロパノール150mlに混和し、70〜80℃で
30分間撹拌し、次いで１，３−ブロムクロルプロ
パン25ｇを加え６時間加熱還流する。反応終了後
反応液を2N−水酸化ナトリウム水溶液200ml中に
注ぎ、不溶物を取し水洗乾燥する。粗結晶をエ
タノールより再結晶して無色針状晶の８−ブロム
−５−（３クロルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル21.5ｇを得る。 融点184〜185℃ 参考例 15 ６−クロル−８−ブロム−７−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル５ｇ及び水酸化
カリウム３ｇをイソプロパノール120mlに混和し、
50〜60℃で１時間撹拌し、次いで３−ブロム−１
−クロルプロパン10mlを加えて70〜80℃で６間撹
拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をク
ロロホルム抽出してクロロホルム層を水洗、脱水
する。クロロホルム層を留去したのち、残留物を
エタノールより再結晶すると無色針状結晶の６−
クロル−８−ブロム−７−（３−クロルプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル6.2ｇが得
られる。 融点87〜88℃ 実施例 １ ５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル2.4ｇ及び４−ベンジル
ピペラジン1.8ｇをエタノール30mlに混和し、３
時間加熱還流する。冷却後析出する結晶を取
し、エーテルにて洗浄する。得られる粗結晶をメ
タノール50ml及び濃塩酸３mlに溶解し、減圧濃縮
乾固する。残留物をエタノールから再結晶して無
色針状晶の５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ベン
ジルピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル2.7ｇを得る。 融点170〜171℃ 実施例 ２ ５−（３−クロルプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル24ｇ及び沃化ナトリウム17ｇを
アセトン300mlに混和し、３時間加熱還流したの
ちDMF300ml、トリエチルアミン12ｇ及び４−ベ
ンジルピペラジン18ｇを加え60〜70℃で７時間撹
拌下に反応する。反応液を減圧下に濃縮し粘稠と
なつたら３％炭酸水素ナトリウム水溶液300mlを
加え、有機層をクロロホルム抽出し、水洗、脱水
ののちクロロホルムを留去する。残留物をエーテ
ルで洗つたのちメタノールから再結晶して無色針
状結晶の５−〔３−（４−ベンジルピペラジニル）
プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
32ｇを得る（収率84％）。 融点157〜159℃ 実施例 ３ 実施例２と同様にして６−〔３−（４−ベンジル
ピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを得る。 無色針状結晶（イソプロパノール） 融点114〜116℃ 実施例 ４ 実施例２と同様にして７−〔３−（４−ベンジル
ピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを得る。 無色針状結晶（酢酸エチル−エチルエーテル） 融点126〜127℃ 実施例 ５ 実施例２と同様にして１−ベンジル−５−〔３
−（４−ベンジルピペラジニル）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。 無色針状晶（イソプロピルアルコール） 融点108〜110℃ 実施例 ６ 実施例２と同様にして１−ベンジル−６−クロ
ロ−５−〔３−（４−ベンジル−１−ホモピペラジ
ニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリルを得る。 油状 n²⁷ _D＝1.5738 実施例 ７ 実施例２と同様にして６−クロロ−５−〔３−
（４−ベンジル−１−ホモピペラジニル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。 無色プリズム状結晶（エタノール） 融点121〜124℃ 以下に製剤例を挙げる。 製剤例 １ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルピペ
ラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル ５mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 ２ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 ５−〔３−（４−ベンジルピペラジニル）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
10mg コーンスターチ 130mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 42mg 計 200mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは下記基 を示す。上記基においてR³は水素原子又は水酸
   基、R⁵は置換基としてフエニル基を有する低級
   アルキル基、ｌ及びｍは夫々０又は１〜６の整数
   （ｌとｍとの和は６を越えてはならない）及びｒ
   は２又は３を示す。またＸはハロゲン原子、ｎは
   Ｏ、１又は２、R¹は水素原子又はフエニルアル
   キル基を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘
   導体又はその酸付加塩。