JPS647990B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なベンゾアゼピン誘導体に関す
る。 本発明のベンゾアゼピン誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基又はフエニル低級
アルキル基を、R2は水酸基、ハロゲン原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Aは
置換基として水酸基を有することのある低級アル
キレン基を示す。nは0又は1〜3の整数を示
す。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は中
枢神経抑制作用及び抗ヒスタミン作用を有し、中
枢神経抑制剤及び抗ヒスタミン剤として有用であ
る。 本発明化合物を有効成分とする中枢神経抑制剤
は、長期単独融離マウス斗争行動抑制効力に於て
従来最も優れたもののひとつとして知られている
ジアゼパンに比し更に強い効力を示し、それ故静
穏薬、抗不安薬、抗躁うつ病薬として有利に使用
できる。また該中枢神経抑制剤は麻酔及び睡眠増
強作用が強く、上記マウス斗争行動抑制効果が強
いことも合せて前麻酔薬、睡眠導入薬として有利
に使用できる。該中枢神経抑制剤は中枢神経抑制
作用として筋弛緩作用、アポモルヒネ嘔吐抑制作
用、眼斂下垂作用、体温降下作用、自発運動抑制
作用、口臭球摘出ラツト(OBラツト)情動過多
抑制作用、抗メタンフエタミン作用、メタンフエ
タミン群毒性低下作用、鎮痛作用、抗ノルアドレ
ナリン作用等を有しているが、抗コリン作用、心
臓抑制作用及びカタレプシー誘発作用が極めて弱
い。従つて本発明化合物を有効成分とする中枢神
経抑制剤は従来の中枢神経抑制剤の有する副作
用、例えば喉の渇き、便泌、頻脈、パーキンソニ
ズム、遅発性ジスキネージア等を殆んど有してお
らず、中枢性筋弛緩薬、睡眠導入薬、手術前薬、
抗分裂病薬、鎮静及び静穏薬、抗不安薬、抗躁う
つ病薬、解熱鎮痛薬、降圧薬等として好適であ
る。 抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン 薬
理〔上〕薬物治療の基礎と臨床、第781〜835頁、
広川書店発行(1974年)、新応用薬理学 羽野寿
著、第307〜319頁、永井書店(1790)、新薬と臨
床、第20巻、第11号、第129〜133頁(1971)及び
基礎と臨床、第10巻、第10号、第17〜27頁
(1976)にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止(競合的拮抗)
として抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発
明化合物を有効成分とする抗ヒスタミン剤はヒス
タミンとヒスタミン受容体との結合に起因する
種々の疾病、例えばくしやみ、鼻汁、目と鼻と喉
のかゆみなどの呼吸気道のアレルギー症状、枯草
熱、花粉症、急性ジンマシン(かゆみ、浮腫、発
赤等)、血管浮腫、掻痒症、アトピー性皮膚炎、
昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性皮膚炎、
血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎や角膜炎等のアレ
ルギー性疾患の治療薬または予備薬として有効で
ある。また該抗ヒスタミン剤はヒスタミン以外の
オータコイド類が重要な役割を果していると思わ
れる全身アナフイラキシーを治療する際に補助薬
として用いられる。さらに該抗ヒスタミン剤は胃
の酸分泌能を測定するための診断薬としても使用
される。 また本発明の化合物は生体内での吸収性が良好
であり、膜効の持続時間も長く、副作用も極めて
少ないものである。 本明細書において、R1、R2及びAで示される
各基は、より具体的には夫々次のものを挙げるこ
とができる。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 フエニル低級アルキル基…ベンジル、2−フエ
ニルエチル、1−フエニルエチル、3−フエニル
プロピル、4−フエニルブチル、1,1−ジメチ
ル−2−フエニルエチル、5−フエニルペンチ
ル、6−フエニルヘキシル、2−メチル−3−フ
エニルプロピル基等。 低級アルケニル基…ビニル、アリル、2−ブテ
ニル、3−ブテニル、1−メチルアリル、2−ペ
ンテニル、2−ヘキセニル基等。 低級アルキニル基…エチニル、2−プロピニ
ル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−
2−プロピニル、2−ペンチニル、2−ヘキシニ
ル基等。 ハロゲン原子…弗素、塩素、臭素及び沃素原
子。 低級アルコキシ基…メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等。 置換基として水酸基を有することのある低級ア
ルキレン基…メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、2−メチルトリメチレン、2,2−ジメチル
トリメチレン、1−メチルトリメチレン、メチル
メチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、1−ヒドロキシ
エチレン、2−ヒドロキシトリメチレン、1−ヒ
ドロキシトリメチレン、2−ヒドロキシテトラメ
チレン、3−ヒドロキシペンタメチレン、3−ヒ
ドロキシヘキサメチレン基等。 上記一般式(1)において
る。 本発明のベンゾアゼピン誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基又はフエニル低級
アルキル基を、R2は水酸基、ハロゲン原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Aは
置換基として水酸基を有することのある低級アル
キレン基を示す。nは0又は1〜3の整数を示
す。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は中
枢神経抑制作用及び抗ヒスタミン作用を有し、中
枢神経抑制剤及び抗ヒスタミン剤として有用であ
る。 本発明化合物を有効成分とする中枢神経抑制剤
は、長期単独融離マウス斗争行動抑制効力に於て
従来最も優れたもののひとつとして知られている
ジアゼパンに比し更に強い効力を示し、それ故静
穏薬、抗不安薬、抗躁うつ病薬として有利に使用
できる。また該中枢神経抑制剤は麻酔及び睡眠増
強作用が強く、上記マウス斗争行動抑制効果が強
いことも合せて前麻酔薬、睡眠導入薬として有利
に使用できる。該中枢神経抑制剤は中枢神経抑制
作用として筋弛緩作用、アポモルヒネ嘔吐抑制作
用、眼斂下垂作用、体温降下作用、自発運動抑制
作用、口臭球摘出ラツト(OBラツト)情動過多
抑制作用、抗メタンフエタミン作用、メタンフエ
タミン群毒性低下作用、鎮痛作用、抗ノルアドレ
ナリン作用等を有しているが、抗コリン作用、心
臓抑制作用及びカタレプシー誘発作用が極めて弱
い。従つて本発明化合物を有効成分とする中枢神
経抑制剤は従来の中枢神経抑制剤の有する副作
用、例えば喉の渇き、便泌、頻脈、パーキンソニ
ズム、遅発性ジスキネージア等を殆んど有してお
らず、中枢性筋弛緩薬、睡眠導入薬、手術前薬、
抗分裂病薬、鎮静及び静穏薬、抗不安薬、抗躁う
つ病薬、解熱鎮痛薬、降圧薬等として好適であ
る。 抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン 薬
理〔上〕薬物治療の基礎と臨床、第781〜835頁、
広川書店発行(1974年)、新応用薬理学 羽野寿
著、第307〜319頁、永井書店(1790)、新薬と臨
床、第20巻、第11号、第129〜133頁(1971)及び
基礎と臨床、第10巻、第10号、第17〜27頁
(1976)にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止(競合的拮抗)
として抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発
明化合物を有効成分とする抗ヒスタミン剤はヒス
タミンとヒスタミン受容体との結合に起因する
種々の疾病、例えばくしやみ、鼻汁、目と鼻と喉
のかゆみなどの呼吸気道のアレルギー症状、枯草
熱、花粉症、急性ジンマシン(かゆみ、浮腫、発
赤等)、血管浮腫、掻痒症、アトピー性皮膚炎、
昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性皮膚炎、
血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎や角膜炎等のアレ
ルギー性疾患の治療薬または予備薬として有効で
ある。また該抗ヒスタミン剤はヒスタミン以外の
オータコイド類が重要な役割を果していると思わ
れる全身アナフイラキシーを治療する際に補助薬
として用いられる。さらに該抗ヒスタミン剤は胃
の酸分泌能を測定するための診断薬としても使用
される。 また本発明の化合物は生体内での吸収性が良好
であり、膜効の持続時間も長く、副作用も極めて
少ないものである。 本明細書において、R1、R2及びAで示される
各基は、より具体的には夫々次のものを挙げるこ
とができる。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 フエニル低級アルキル基…ベンジル、2−フエ
ニルエチル、1−フエニルエチル、3−フエニル
プロピル、4−フエニルブチル、1,1−ジメチ
ル−2−フエニルエチル、5−フエニルペンチ
ル、6−フエニルヘキシル、2−メチル−3−フ
エニルプロピル基等。 低級アルケニル基…ビニル、アリル、2−ブテ
ニル、3−ブテニル、1−メチルアリル、2−ペ
ンテニル、2−ヘキセニル基等。 低級アルキニル基…エチニル、2−プロピニ
ル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−
2−プロピニル、2−ペンチニル、2−ヘキシニ
ル基等。 ハロゲン原子…弗素、塩素、臭素及び沃素原
子。 低級アルコキシ基…メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等。 置換基として水酸基を有することのある低級ア
ルキレン基…メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、2−メチルトリメチレン、2,2−ジメチル
トリメチレン、1−メチルトリメチレン、メチル
メチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、1−ヒドロキシ
エチレン、2−ヒドロキシトリメチレン、1−ヒ
ドロキシトリメチレン、2−ヒドロキシテトラメ
チレン、3−ヒドロキシペンタメチレン、3−ヒ
ドロキシヘキサメチレン基等。 上記一般式(1)において
【式】で示さ
れる基…フエニル、2−クロルフエニル、3−ク
ロルフエニル、4−クロルフエニル、2−フルオ
ロフエニル、3−フルオロフエニル、4−フルオ
ロフエニル、2−ブロムフエニル、3−ブロムフ
エニル、4−ブロムフエニル、2−コードフエニ
ル、4−ヨードフエニル、3,5−ジクロルフエ
ニル、2,6−ジクロルフエニル、3,4−ジク
ロルフエニル、3,4−ジフルオロフエニル、
3,5−ジブロムフエニル、3,4,5−トリク
ロルフエニル、2−メチルフエニル、3−メチル
フエニル、4−メチルフエニル、2−エチルフエ
ニル、3−エチルフエニル、4−エチルフエニ
ル、3−イソプロピルフエニル、4−ヘキシルフ
エニル、3,4−ジメチルフエニル、2,5−ジ
メチルフエニル、2,3−ジメチルフエニル、
3,4,5−トリメチルフエニル、2−メトキシ
フエニル、3−メトキシフエニル、4−メトキシ
フエニル、2−エトキシフエニル、3−エトキシ
フエニル、4−エトキシフエニル、4−イソプロ
ポキシフエニル、4−ヘキシルオキシフエニル、
3,4−ジメトキシフエニル、3,4−ジエトキ
シフエニル、2,5−ジメトキシフエニル、3,
4,5−トリメトキシフエニル、3−メチル−4
−クロロフエニル、2−クロル−6−メチルフエ
ニル、2−メトキシ−3−クロロフエニル、2−
ヒドロキシフエニル、3−ヒドロキシフエニル、
4−ヒドロキシフエニル、3,4−ジヒドロキシ
フエニル基等。 本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、例えば以下の反応行程式に示す方法によつ
て製造される。 〔式中R1、R2、A及びnは前記に同じ、Xはハ
ロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスル
ホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式(2)で表わされる化合物に一般式(3)で
表わされる公知のフエニルピペラジン誘導体を反
応させることにより本発明の化合物が製造され
る。 上記反応は、無溶媒で又は通常の不活性溶媒中
で室温〜200℃、好ましくは60〜120℃の温度条件
下、数時間〜24時間程度で完結する。不活性溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン(THF)、エチレングリコール、ジメチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホ
キシド(DMSO)等の極性溶剤を使用できる。
上記反応はより有利には塩基性化合物を脱酸剤と
して用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第
三級アミン類等を例示できる。また上記反応は、
必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃
化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加
して行ない得る。上記反応における一般式(2)で表
わされる化合物と一般式(3)で表わされる化合物と
の使用割合は、通常前者に対し後者を等モル〜過
剰量、好ましくは等モル〜5倍モル、より好まし
くは1〜1.2倍モルとされる。 ここでXで示される低級アルカンスルホニルオ
キシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスル
ホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタ
ンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオ
キシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスル
ホニルオキシ基等を例示でき、またアリールスル
ホニルオキシ基としては具体的にはフエニルスル
ホニルオキシ、4−メチルフエニルスルホニルオ
キシ、2−メチルフエニルスルホニルオキシ、4
−ニトロフエニルスルホニルオキシ、4−メトキ
シフエニルスルホニルオキシ、3−クロルフエニ
ルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオ
キシ基等の置換又は未置換のアリールスルホニル
オキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニル
オキシ基としては具体的にはベンジルスルホニル
オキシ、2−フエニルエチルスルホニルオキシ、
4−フエニルブチルスルホニルオキシ、4−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、2−メチルベンジ
ルスルホニルオキシ、4−ニトロベンジルスルホ
ニルオキシ、4−メトキシベンジルスルホニルオ
キシ、3−クロルベンジルスルホニルオキシ、α
−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又
は未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示
できる。 出発原料として用いられる一般式(2)の化合物
は、例えば下記反応行程式−2に示す方法により
製造される。 〔式中R1、A及びXは前記に同じ。X1はハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニ
ルオキシ基を示す。〕 即ち一般式(4)で表わされる公知のヒドロキシベ
ンゾアゼピン誘導体に一般式(5)で表わされる化合
物を反応させることにより、一般式(2)で表わされ
る原料化合物が製造される。上記方法における反
応条件は、前述した反応行程式−1の反応のそれ
と同様とすればよい。 また本発明の化合物は下記反応行程式−3に示
す方法により製造される。 〔式中R1、R2、A、n及びXは前記に同じ。〕 上記方法における一般式(4)の化合物と一般式(6)
の化合物との反応の反応条件は、前述した反応行
程式−1の反応のそれと同様にすればよい。 〔式中R2、A及びnは前記に同じ、R1は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又はフエニル低級アルキル基を示す。X2はハロ
ゲン原子を示す。〕 反応行程式−4によれば、本発明化合物中R1
が水素原子を示す化合物〔一般式(1a)の化合
物〕をアルキル化することにより、対応するR1
が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基又は、フエニル低級アルキル基を示す化
合物〔一般式(1b)の化合物〕に導くことがで
きる。 一般式(1a)の化合物と一般式(7)の化合物と
の反応は例えば塩基性化合物の存在下適当な溶媒
中にて行なうのがよい。ここで塩基性化合物とし
ては例えば水素化ナトリウム、カリウム、ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド等を挙
げることができる。また溶媒としては例えばジオ
キサン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテ
ル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
を挙げることができる。一般式(1a)の化合物
と一般式(7)の化合物の使用割合としては特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル程度以上、
好ましくは等モル〜2倍モル程度用いるのがよ
い。該反応は通常−50〜70℃程度、好ましくは−
30℃〜室温付近にて行なわれ、一般に0.5〜12時
間程度で反応は終了する。 〔式中R1、R2及びnは前記に同じ。A′は低級ア
ルキレン基を示す。〕 〔式中R1、R2、n及びX2は前記に同じ、Yは基
ロルフエニル、4−クロルフエニル、2−フルオ
ロフエニル、3−フルオロフエニル、4−フルオ
ロフエニル、2−ブロムフエニル、3−ブロムフ
エニル、4−ブロムフエニル、2−コードフエニ
ル、4−ヨードフエニル、3,5−ジクロルフエ
ニル、2,6−ジクロルフエニル、3,4−ジク
ロルフエニル、3,4−ジフルオロフエニル、
3,5−ジブロムフエニル、3,4,5−トリク
ロルフエニル、2−メチルフエニル、3−メチル
フエニル、4−メチルフエニル、2−エチルフエ
ニル、3−エチルフエニル、4−エチルフエニ
ル、3−イソプロピルフエニル、4−ヘキシルフ
エニル、3,4−ジメチルフエニル、2,5−ジ
メチルフエニル、2,3−ジメチルフエニル、
3,4,5−トリメチルフエニル、2−メトキシ
フエニル、3−メトキシフエニル、4−メトキシ
フエニル、2−エトキシフエニル、3−エトキシ
フエニル、4−エトキシフエニル、4−イソプロ
ポキシフエニル、4−ヘキシルオキシフエニル、
3,4−ジメトキシフエニル、3,4−ジエトキ
シフエニル、2,5−ジメトキシフエニル、3,
4,5−トリメトキシフエニル、3−メチル−4
−クロロフエニル、2−クロル−6−メチルフエ
ニル、2−メトキシ−3−クロロフエニル、2−
ヒドロキシフエニル、3−ヒドロキシフエニル、
4−ヒドロキシフエニル、3,4−ジヒドロキシ
フエニル基等。 本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、例えば以下の反応行程式に示す方法によつ
て製造される。 〔式中R1、R2、A及びnは前記に同じ、Xはハ
ロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスル
ホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式(2)で表わされる化合物に一般式(3)で
表わされる公知のフエニルピペラジン誘導体を反
応させることにより本発明の化合物が製造され
る。 上記反応は、無溶媒で又は通常の不活性溶媒中
で室温〜200℃、好ましくは60〜120℃の温度条件
下、数時間〜24時間程度で完結する。不活性溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン(THF)、エチレングリコール、ジメチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホ
キシド(DMSO)等の極性溶剤を使用できる。
上記反応はより有利には塩基性化合物を脱酸剤と
して用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第
三級アミン類等を例示できる。また上記反応は、
必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃
化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加
して行ない得る。上記反応における一般式(2)で表
わされる化合物と一般式(3)で表わされる化合物と
の使用割合は、通常前者に対し後者を等モル〜過
剰量、好ましくは等モル〜5倍モル、より好まし
くは1〜1.2倍モルとされる。 ここでXで示される低級アルカンスルホニルオ
キシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスル
ホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタ
ンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオ
キシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスル
ホニルオキシ基等を例示でき、またアリールスル
ホニルオキシ基としては具体的にはフエニルスル
ホニルオキシ、4−メチルフエニルスルホニルオ
キシ、2−メチルフエニルスルホニルオキシ、4
−ニトロフエニルスルホニルオキシ、4−メトキ
シフエニルスルホニルオキシ、3−クロルフエニ
ルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオ
キシ基等の置換又は未置換のアリールスルホニル
オキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニル
オキシ基としては具体的にはベンジルスルホニル
オキシ、2−フエニルエチルスルホニルオキシ、
4−フエニルブチルスルホニルオキシ、4−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、2−メチルベンジ
ルスルホニルオキシ、4−ニトロベンジルスルホ
ニルオキシ、4−メトキシベンジルスルホニルオ
キシ、3−クロルベンジルスルホニルオキシ、α
−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又
は未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示
できる。 出発原料として用いられる一般式(2)の化合物
は、例えば下記反応行程式−2に示す方法により
製造される。 〔式中R1、A及びXは前記に同じ。X1はハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニ
ルオキシ基を示す。〕 即ち一般式(4)で表わされる公知のヒドロキシベ
ンゾアゼピン誘導体に一般式(5)で表わされる化合
物を反応させることにより、一般式(2)で表わされ
る原料化合物が製造される。上記方法における反
応条件は、前述した反応行程式−1の反応のそれ
と同様とすればよい。 また本発明の化合物は下記反応行程式−3に示
す方法により製造される。 〔式中R1、R2、A、n及びXは前記に同じ。〕 上記方法における一般式(4)の化合物と一般式(6)
の化合物との反応の反応条件は、前述した反応行
程式−1の反応のそれと同様にすればよい。 〔式中R2、A及びnは前記に同じ、R1は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又はフエニル低級アルキル基を示す。X2はハロ
ゲン原子を示す。〕 反応行程式−4によれば、本発明化合物中R1
が水素原子を示す化合物〔一般式(1a)の化合
物〕をアルキル化することにより、対応するR1
が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基又は、フエニル低級アルキル基を示す化
合物〔一般式(1b)の化合物〕に導くことがで
きる。 一般式(1a)の化合物と一般式(7)の化合物と
の反応は例えば塩基性化合物の存在下適当な溶媒
中にて行なうのがよい。ここで塩基性化合物とし
ては例えば水素化ナトリウム、カリウム、ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド等を挙
げることができる。また溶媒としては例えばジオ
キサン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテ
ル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
を挙げることができる。一般式(1a)の化合物
と一般式(7)の化合物の使用割合としては特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル程度以上、
好ましくは等モル〜2倍モル程度用いるのがよ
い。該反応は通常−50〜70℃程度、好ましくは−
30℃〜室温付近にて行なわれ、一般に0.5〜12時
間程度で反応は終了する。 〔式中R1、R2及びnは前記に同じ。A′は低級ア
ルキレン基を示す。〕 〔式中R1、R2、n及びX2は前記に同じ、Yは基
【式】又は基
【式】をそれぞれ
示す。〕
反応行程式−5において、一般式(4)の化合物と
一般式(8)の化合物との反応は適当な不活性溶媒中
にて、室温〜200℃好ましくは50〜120℃にて行な
われ、通常数時間〜24時間程度で完結する。上記
反応において不活性溶媒としては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコー
ル、ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の極性溶媒を挙げることがで
きる。また上記反応においては、必要に応じて通
常の塩基性化合物を添加することができる。該塩
基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の
無機塩基性化合物、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、ピリジン、キノリン等の三級アミン
類を例示できる。各原料の使用割合は、特に限定
なく広い範囲で適宜選択すればよいが、通常は一
般式(4)で表わされる化合物に対し一般式(8)で表わ
される化合物は等モル〜過剰量、好ましくは等モ
ル〜2倍モル量用いられる。 反応行程式−6において、一般式(4)で表わされ
る化合物と一般式(9)で表わされるエピハロヒドリ
ンとの反応は、適当な塩基性化合物、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、水酸化ナトリウム、金属
ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド等
の無機塩基性化合物あるいはピペリジン、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基性化合物の存
在下、無溶媒又はメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、エーテル、ジ
オキサン、ジエチレングリコール、メチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、水等の溶媒中に行なわ
れる。該反応において一般式(9)で表わされる化合
物の使用量は、広い範囲で適宜選択できるが、一
般式(4)で表わされる化合物に対して通常は等モル
〜過剰量好ましくは5〜10倍モルとするのがよ
く、また該反応は0〜150℃で進行するが好まし
くは50〜100℃で行なわれる。上記反応において
は、一般式(9)で表わされるエピハロゲノヒドリン
は一般式(4)で表わされる化合物の水酸基と反応し
て通常該化合物に(2,3−エポキシ)プロポキ
シ基又は3−ハロゲノ−2−ヒドロキシプロポキ
シ基を与える。一般に反応生成物は之等の混合物
として得られる。 かくして得られる反応生成物は特に分離精製す
ることなく混合物のまま引き続き一般式(3)で表わ
されるフエニルピペラジン誘導体と反応させるこ
ともでき、又一般に用いられる精製法、例えば分
別再結晶法、カラムクロマトグラフイー等を適応
して2,3−エポキシプロポキシ基を有する化合
物又は3−ハロゲノ−2−ヒドロキシプロポキシ
基を有する化合物を分離精製して之等の夫々を一
般式(3)で表わされるフエニルピペラジン誘導体と
反応させることもできる。 一般式(10)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は前記一般式(4)の化合物と一般式(8)の化合物との
反応と同様にして行なえばよい。 本発明の一般式(1)で表わされるベンゾアゼピン
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるベンゾアゼ
ピン誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物及びその塩は、之を抗ヒスタ
ミン剤及び中枢神経抑制剤として用いるに当り、
通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされ
る。担体としては使用形態に応じた薬剤を調製す
るのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤の投与単位
形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等を例
示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を例示できる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ヤガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を例示でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フ
イルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。坐剤の形態に成形するに際し
ては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることが
できる。注射剤として調製される場合には液剤及
び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に於
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビツト、ソルビタンエステル等を挙
げることができる。なこの場合等張性の溶液を調
製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを治療剤中に含有せしめてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せ
しめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形
態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤中に含有さ
せるべき一般式(1)の化合物又はその塩の量は特に
限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組
成物中1〜70重量%とするのがよい。 また上記抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤
は、その使用に際し特に制限はなく各種形態に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与され、注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与され、坐剤
の場合には直腸内投与され、また軟膏剤の場合に
は塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤と
しての投与量は使用目的、症状等により適宜選択
され、通常一般式(1)の化合物又はその塩を1日当
り40μg〜2mg/Kg程度含有する製剤組成物を3
〜4回に分けて投与すればよい。 本発明の化合物について薬理試験結果を以下に
挙げる。 <供試化合物> No.1 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン No.2 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン No.3 8−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン No.4 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・2塩酸塩3/4水和物(特開昭54−
130587号公報中の実施例28の化合物及び特開昭
55−127371号公報中の実施例31の化合物) No.5 7−{3−〔4−(3−フルオロフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル(特開昭54−130587号公
報中の実施例81の化合物及び特開昭55−127371
号公報中の実施例73の化合物) (A) メタンフエタミン、L−ドーパにより誘発さ
れるマウスのジヤンピング行動に対する抑制作
用 一昼夜絶食させた体重17〜25gのddy系雄性
マウスを用いる。一群6匹とする。供試化合物
を経口投与し、40分後にメタンフエタミン4
mg/Kgを腹腔内投与し、さらにメタンフエタミ
ン投与15分後にL−ドーパ400mg/Kgを腹腔内
投与する。L−ドーパ投与後60分間のマウスの
ジヤンピング回数を測定する。マウスは1匹づ
つ2のガラス製ビーカーに入れて測定し、L
−ドーパ投与後1時間のジヤンピング回数が10
回以下のものを抑制陽性とし、それ以上の回数
のものを陰性とする。一群6匹のうち3匹が陽
性になり得る供試化合物の有効投与量(ED50
値)を算出する。尚生理食塩水投与群について
の1時間のジヤンピング回数は150〜200回であ
る。〔H.Lal、F.C.colpaert and P.Laduron
European J.Pharm.、30、113〜116(1975)参
照〕 得られる結果を第1表に示す。
一般式(8)の化合物との反応は適当な不活性溶媒中
にて、室温〜200℃好ましくは50〜120℃にて行な
われ、通常数時間〜24時間程度で完結する。上記
反応において不活性溶媒としては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコー
ル、ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の極性溶媒を挙げることがで
きる。また上記反応においては、必要に応じて通
常の塩基性化合物を添加することができる。該塩
基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の
無機塩基性化合物、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、ピリジン、キノリン等の三級アミン
類を例示できる。各原料の使用割合は、特に限定
なく広い範囲で適宜選択すればよいが、通常は一
般式(4)で表わされる化合物に対し一般式(8)で表わ
される化合物は等モル〜過剰量、好ましくは等モ
ル〜2倍モル量用いられる。 反応行程式−6において、一般式(4)で表わされ
る化合物と一般式(9)で表わされるエピハロヒドリ
ンとの反応は、適当な塩基性化合物、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、水酸化ナトリウム、金属
ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド等
の無機塩基性化合物あるいはピペリジン、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基性化合物の存
在下、無溶媒又はメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、エーテル、ジ
オキサン、ジエチレングリコール、メチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、水等の溶媒中に行なわ
れる。該反応において一般式(9)で表わされる化合
物の使用量は、広い範囲で適宜選択できるが、一
般式(4)で表わされる化合物に対して通常は等モル
〜過剰量好ましくは5〜10倍モルとするのがよ
く、また該反応は0〜150℃で進行するが好まし
くは50〜100℃で行なわれる。上記反応において
は、一般式(9)で表わされるエピハロゲノヒドリン
は一般式(4)で表わされる化合物の水酸基と反応し
て通常該化合物に(2,3−エポキシ)プロポキ
シ基又は3−ハロゲノ−2−ヒドロキシプロポキ
シ基を与える。一般に反応生成物は之等の混合物
として得られる。 かくして得られる反応生成物は特に分離精製す
ることなく混合物のまま引き続き一般式(3)で表わ
されるフエニルピペラジン誘導体と反応させるこ
ともでき、又一般に用いられる精製法、例えば分
別再結晶法、カラムクロマトグラフイー等を適応
して2,3−エポキシプロポキシ基を有する化合
物又は3−ハロゲノ−2−ヒドロキシプロポキシ
基を有する化合物を分離精製して之等の夫々を一
般式(3)で表わされるフエニルピペラジン誘導体と
反応させることもできる。 一般式(10)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は前記一般式(4)の化合物と一般式(8)の化合物との
反応と同様にして行なえばよい。 本発明の一般式(1)で表わされるベンゾアゼピン
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるベンゾアゼ
ピン誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物及びその塩は、之を抗ヒスタ
ミン剤及び中枢神経抑制剤として用いるに当り、
通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされ
る。担体としては使用形態に応じた薬剤を調製す
るのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤の投与単位
形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等を例
示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を例示できる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ヤガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を例示でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フ
イルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。坐剤の形態に成形するに際し
ては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることが
できる。注射剤として調製される場合には液剤及
び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に於
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビツト、ソルビタンエステル等を挙
げることができる。なこの場合等張性の溶液を調
製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを治療剤中に含有せしめてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せ
しめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形
態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤中に含有さ
せるべき一般式(1)の化合物又はその塩の量は特に
限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組
成物中1〜70重量%とするのがよい。 また上記抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤
は、その使用に際し特に制限はなく各種形態に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与され、注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与され、坐剤
の場合には直腸内投与され、また軟膏剤の場合に
は塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤と
しての投与量は使用目的、症状等により適宜選択
され、通常一般式(1)の化合物又はその塩を1日当
り40μg〜2mg/Kg程度含有する製剤組成物を3
〜4回に分けて投与すればよい。 本発明の化合物について薬理試験結果を以下に
挙げる。 <供試化合物> No.1 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン No.2 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン No.3 8−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン No.4 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・2塩酸塩3/4水和物(特開昭54−
130587号公報中の実施例28の化合物及び特開昭
55−127371号公報中の実施例31の化合物) No.5 7−{3−〔4−(3−フルオロフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル(特開昭54−130587号公
報中の実施例81の化合物及び特開昭55−127371
号公報中の実施例73の化合物) (A) メタンフエタミン、L−ドーパにより誘発さ
れるマウスのジヤンピング行動に対する抑制作
用 一昼夜絶食させた体重17〜25gのddy系雄性
マウスを用いる。一群6匹とする。供試化合物
を経口投与し、40分後にメタンフエタミン4
mg/Kgを腹腔内投与し、さらにメタンフエタミ
ン投与15分後にL−ドーパ400mg/Kgを腹腔内
投与する。L−ドーパ投与後60分間のマウスの
ジヤンピング回数を測定する。マウスは1匹づ
つ2のガラス製ビーカーに入れて測定し、L
−ドーパ投与後1時間のジヤンピング回数が10
回以下のものを抑制陽性とし、それ以上の回数
のものを陰性とする。一群6匹のうち3匹が陽
性になり得る供試化合物の有効投与量(ED50
値)を算出する。尚生理食塩水投与群について
の1時間のジヤンピング回数は150〜200回であ
る。〔H.Lal、F.C.colpaert and P.Laduron
European J.Pharm.、30、113〜116(1975)参
照〕 得られる結果を第1表に示す。
【表】
(B) マウスエピネフリン拮抗作用
一昼夜絶食させた体重17〜20gのddy系雄性
マウスを使用する。一群10匹とする。供試化合
物を経口投与し、1時間後にエピネフリン40
mg/Kgを腹腔内投与する。エピネフリンを投与
後24時間経過するまでの間のマウスの生存数及
び死亡数を測定し、この生存数よりED50値を
算出する。尚生理食塩水投与対照群では10匹と
もエピネフリン投与から数分以内に死亡する。
〔Loew.E.R.and MicetichA.、J.Pharmacol.
Exp.Ther.、93、434〜443(1948)参照〕 得られる結果を第2表に示す。
マウスを使用する。一群10匹とする。供試化合
物を経口投与し、1時間後にエピネフリン40
mg/Kgを腹腔内投与する。エピネフリンを投与
後24時間経過するまでの間のマウスの生存数及
び死亡数を測定し、この生存数よりED50値を
算出する。尚生理食塩水投与対照群では10匹と
もエピネフリン投与から数分以内に死亡する。
〔Loew.E.R.and MicetichA.、J.Pharmacol.
Exp.Ther.、93、434〜443(1948)参照〕 得られる結果を第2表に示す。
【表】
本発明の化合物はいずれも低毒性であり、医薬
品として有効に使用し得る。 参考例及び実施例を以下に挙げる。 参考例 1 8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン11.76
g、炭酸カリウム13.8gをDMF100mlに加え、室
温で1時間撹拌する。3−ブロム−1−クロルプ
ロパン15.7gを加え、8時間室温で反応後、50℃
にて3時間反応する。反応液を氷水中に注ぎ、析
出晶を取し、水、次いでヘキサンで洗浄する。
リグロイン−ベンゼンより再結晶して無色プリズ
ム状晶の8−(3−クロルプロポキシ)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピ
ン−2−オン10.0gを得る。 融点 102〜104℃ 参考例 2 水酸化ナトリウム1.08gをメタノール18ml中に
溶解し、8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
5.4gを加え、さらにエピクロルヒドリン27.6g
を一気に加えて50〜60℃で4時間反応する。反応
後、過剰のエピクロルヒドリンとメタノールを留
去し、残渣に水を加えてクロロホルムにて抽出す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製する。エタノー
ル−水より再結晶して無色鱗片状結晶の8−(2,
3−エポキシプロポキシ)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オ
ン5.8gを得る。 融点 111〜113℃ 実施例 1 9−(3−クロルプロポキシ)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2
−オン2.4g及び沃化カリウム2.2gをジメチルホ
ルムアミド50mlに混和し、50〜60℃で1時間撹拌
した後、トリエチルアミン3g及び4−フエニル
ピペラジン1.8gを加え70〜80℃で7時間撹拌す
る。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液150
mlに注ぎ、クロロホルム抽出する。クロロホルム
層を水洗、脱水後留去する。残留物をエタノール
より再結晶して無色粉末状晶の9−〔3−(4−フ
エニル−1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾア
ゼピン−2−オン2.5gを得る。 元素分析値(C23H29O2N3として) C H N 計算値(%) 72.79 7.70 11.07 分析値(%) 72.84 7.81 10.87 実施例 2 8−(3−クロロプロポキシ)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2
−オン5.0g及び沃化ナトリウム7.5gを無水ジメ
チルホルムアミド120mlに加え、50〜60℃で2時
間撹拌ののち、4−(3−クロルフエニル)ピペ
ラジン4.4g及びトリエチルアミン5mlを加え、
50〜60℃で6時間撹拌し、次いで室温で24時間撹
拌する。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に5%炭
酸水素ナトリウム80mlを加え、クロロホルム抽出
する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち留去す
る。残渣をエタノールより再結晶して無色プリズ
ム状晶の8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン6.5gを得る。 融点 142〜144℃ 元素分析値(C23H28O2N3Clとして) C H N 計算値(%) 66.74 6.82 10.15 分値値(%) 66.53 6.80 10.13 実施例 3 実施例2と同様にして、下記の化合物を得る。 Γ 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 135〜136℃ Γ 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 118〜120℃ Γ 7−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール−水) 融点 104〜106℃ Γ 7−{3−〔4−(2,3−ジメチルフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼ
ピン−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 140〜141℃ Γ 7−{3−〔4−(4−ヒドロキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(メタノール) 融点 178〜180℃ Γ 8−{3−〔4−(3−メチルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 152〜154℃ Γ 8−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(エタノール) 融点 154〜156℃ Γ 8−{6−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕ヘキシルオキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 99〜111℃ Γ 8−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 151〜152℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ブチ
ルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色プリズム状晶(リグロイン−ベンゼン) 融点 110〜112℃ Γ 8−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエニル−
1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(イソプロパノール) 融点 137〜141℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ Γ 1−メチル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色粉末状晶(エタノール) 融点 156〜157℃ Γ 1−(3−フエニルプロピル)−8−{3−〔4
−(3−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕
プロポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シ
ユウ酸塩 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 174〜176℃ Γ 1−アリル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩・1/2
水和物 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 153〜155℃ Γ 1−(2−プロピニル)−8−{3−〔4−(3
−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸
塩 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 177〜179℃ Γ 8−{3−〔4−(3,4,5−トリメトキシ
フエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色鱗片状晶(エタノール−水) 融点 207〜211℃ 実施例 4 7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン17.8g
及び水酸化カリウム8gをイソプロパノール300
mlに混和し、40〜50℃にて2時間撹拌後、4−
(3−クロルプロピル)−1−フエニルピペラジン
31.8gを加えて60〜70℃で5時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム
100mlを加え、室温で撹拌する。不溶物を取、
水洗、乾燥ののち、エタノールより再結晶して無
色鱗片状晶の7−〔3−(4−フエニル−1−ピペ
ラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
21gを得る。 融点 135〜136℃ 元素分析値(C23H29O2N3として) C H N 計算値(%) 72.79 7.70 11.07 分析値(%) 73.01 7.43 11.27 実施例 5 実施例4と同様にして、下記の化合物を得る。 Γ 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 118〜120℃ Γ 7−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール水) 融点 104〜106℃ Γ 8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 142〜144℃ Γ 7−{3−〔4−(2,3−ジメチルフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼ
ピン−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 140〜141℃ Γ 7−{3−〔4−(4−ヒドロキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(メタノール) 融点 178〜180℃ Γ 8−{3−〔4−(3−メチルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 152〜154℃ Γ 8−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(エタノール) 融点 154〜156℃ Γ 8−{6−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕ヘキシルオキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 99〜111℃ Γ 8−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン 無色鱗片状色(エタノール) 融点 151〜152℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ブチ
ルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色プリズム状晶(リグロイン−ベンゼン) 融点 110〜112℃ Γ 8−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエニル−
1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(イソプロパノール) 融点 137〜141℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ Γ 1−メチル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色粉末状晶(エタノール) 融点 156〜157℃ Γ 1−(3−フエニルプロピル)−8−{3−〔4
−(3−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕
プロポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シ
ユウ酸塩 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 174〜176℃ Γ 1−アリル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩・1/2
水和物 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 153〜155℃ Γ 1−(2−プロピニル)−8−{3−〔4−(3
−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸
塩 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 177〜179℃ Γ 8−{3−〔4−(3,4,5−トリメトキシ
フエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色鱗片状晶(エタノール−水) 融点 207〜211℃ 実施例 6 8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−ピ
ペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オ
ン2.1g及び50%油性水素化ナトリウム0.25gを
DMF60ml中に混和し、室温で2時間撹拌ののち、
塩化メタン0.3gを加え室温で8時間撹拌する。
反応液を飽和食塩水150ml中に投入し、有機物質
をクロロホルム抽出する。クロロホルム層を水
洗、脱水後留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにより精製する。これをアセトン20mlに溶解
し、撹拌下に5%シユウ酸アセトンをPH3〜4に
なるまで加え、析出物を取しアセトン洗浄のの
ち、エタノールより再結晶して無色粉末状晶の1
−メチル−8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン・1シユウ酸塩1gを得る。 融点 156〜157℃ 元素分析値(C24H30O2N3Cl・(COOH)2として) C H N 計算値(%) 60.29 6.23 8.11 分析値(%) 60.33 6.05 8.25 実施例 7 実施例6と同様にして下記の化合物を得る。 Γ 1−(3−フエニルプロピル)−8−{3−〔4
−(3−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕
プロポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シ
ユウ酸塩 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 174〜176℃ Γ 1−アリル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩・1/2
水和物 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 153〜155℃ Γ 1−(2−プロピニル)−8−{3−〔4−(3
−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸
塩 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 179℃ 実施例 8 8−(2,3−エポキシプロポキシ)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピ
ン−2−オン1gをメタノール15ml中に加え、次
に4−(4−ブチルフエニル)ピペラジン1.2gを
加えて3時間加熱還流する。反応後メタノールを
減圧留去し、残渣をリグロイン−ベンゼンより再
結晶して無色プリズム状晶の8−{2−ヒドロキ
シ−3−〔4−(4−ブチルフエニル)−1−ピペ
ラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
1.4gを得る。 融点 110〜112℃ 元素分析値(C27H37O3N3として) C H N 計算値(%) 71.81 8.26 9.30 分析値(%) 71.78 8.27 9.21 実施例 9 実施例8と同様にして下記の化合物を得る。 Γ 8−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエニル−
1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(イソプロパノール) 融点 137〜141℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ 実施例 10 8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン2gを
メタノール20ml中に加え、次に4−フエニル−1
−(2,3−エポキシプロピル)ピペラジン3.7g
を加えて4時間加熱還流する。反応後メタノール
を減圧留去し、残渣をイソプロパノールより再結
晶して無色針状晶の8−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエニル−1−ピペラジニル)プロポキシ〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン2.7gを得る。 融点 137〜141℃ 元素分析値(C23H29O3N3として) C H N 計算値(%) 69.85 7.39 10.62 分析値(%) 69.81 7.40 10.60 実施例 11 実施例10と同様にして下記の化合物を得る。 Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ブチ
ルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色プリズム状晶(リグロイン−ベンゼン) 融点 110〜112℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ 製剤例 1 通常の方法で1錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニル)プ
ロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン 5mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 2 通常の方法で1錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−ピペ
ラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
10mg コーンスターチ 127mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 45mg 計 200mg
品として有効に使用し得る。 参考例及び実施例を以下に挙げる。 参考例 1 8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン11.76
g、炭酸カリウム13.8gをDMF100mlに加え、室
温で1時間撹拌する。3−ブロム−1−クロルプ
ロパン15.7gを加え、8時間室温で反応後、50℃
にて3時間反応する。反応液を氷水中に注ぎ、析
出晶を取し、水、次いでヘキサンで洗浄する。
リグロイン−ベンゼンより再結晶して無色プリズ
ム状晶の8−(3−クロルプロポキシ)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピ
ン−2−オン10.0gを得る。 融点 102〜104℃ 参考例 2 水酸化ナトリウム1.08gをメタノール18ml中に
溶解し、8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
5.4gを加え、さらにエピクロルヒドリン27.6g
を一気に加えて50〜60℃で4時間反応する。反応
後、過剰のエピクロルヒドリンとメタノールを留
去し、残渣に水を加えてクロロホルムにて抽出す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製する。エタノー
ル−水より再結晶して無色鱗片状結晶の8−(2,
3−エポキシプロポキシ)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オ
ン5.8gを得る。 融点 111〜113℃ 実施例 1 9−(3−クロルプロポキシ)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2
−オン2.4g及び沃化カリウム2.2gをジメチルホ
ルムアミド50mlに混和し、50〜60℃で1時間撹拌
した後、トリエチルアミン3g及び4−フエニル
ピペラジン1.8gを加え70〜80℃で7時間撹拌す
る。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液150
mlに注ぎ、クロロホルム抽出する。クロロホルム
層を水洗、脱水後留去する。残留物をエタノール
より再結晶して無色粉末状晶の9−〔3−(4−フ
エニル−1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾア
ゼピン−2−オン2.5gを得る。 元素分析値(C23H29O2N3として) C H N 計算値(%) 72.79 7.70 11.07 分析値(%) 72.84 7.81 10.87 実施例 2 8−(3−クロロプロポキシ)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2
−オン5.0g及び沃化ナトリウム7.5gを無水ジメ
チルホルムアミド120mlに加え、50〜60℃で2時
間撹拌ののち、4−(3−クロルフエニル)ピペ
ラジン4.4g及びトリエチルアミン5mlを加え、
50〜60℃で6時間撹拌し、次いで室温で24時間撹
拌する。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に5%炭
酸水素ナトリウム80mlを加え、クロロホルム抽出
する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち留去す
る。残渣をエタノールより再結晶して無色プリズ
ム状晶の8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン6.5gを得る。 融点 142〜144℃ 元素分析値(C23H28O2N3Clとして) C H N 計算値(%) 66.74 6.82 10.15 分値値(%) 66.53 6.80 10.13 実施例 3 実施例2と同様にして、下記の化合物を得る。 Γ 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 135〜136℃ Γ 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 118〜120℃ Γ 7−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール−水) 融点 104〜106℃ Γ 7−{3−〔4−(2,3−ジメチルフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼ
ピン−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 140〜141℃ Γ 7−{3−〔4−(4−ヒドロキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(メタノール) 融点 178〜180℃ Γ 8−{3−〔4−(3−メチルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 152〜154℃ Γ 8−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(エタノール) 融点 154〜156℃ Γ 8−{6−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕ヘキシルオキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 99〜111℃ Γ 8−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 151〜152℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ブチ
ルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色プリズム状晶(リグロイン−ベンゼン) 融点 110〜112℃ Γ 8−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエニル−
1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(イソプロパノール) 融点 137〜141℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ Γ 1−メチル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色粉末状晶(エタノール) 融点 156〜157℃ Γ 1−(3−フエニルプロピル)−8−{3−〔4
−(3−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕
プロポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シ
ユウ酸塩 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 174〜176℃ Γ 1−アリル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩・1/2
水和物 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 153〜155℃ Γ 1−(2−プロピニル)−8−{3−〔4−(3
−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸
塩 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 177〜179℃ Γ 8−{3−〔4−(3,4,5−トリメトキシ
フエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色鱗片状晶(エタノール−水) 融点 207〜211℃ 実施例 4 7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン17.8g
及び水酸化カリウム8gをイソプロパノール300
mlに混和し、40〜50℃にて2時間撹拌後、4−
(3−クロルプロピル)−1−フエニルピペラジン
31.8gを加えて60〜70℃で5時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム
100mlを加え、室温で撹拌する。不溶物を取、
水洗、乾燥ののち、エタノールより再結晶して無
色鱗片状晶の7−〔3−(4−フエニル−1−ピペ
ラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
21gを得る。 融点 135〜136℃ 元素分析値(C23H29O2N3として) C H N 計算値(%) 72.79 7.70 11.07 分析値(%) 73.01 7.43 11.27 実施例 5 実施例4と同様にして、下記の化合物を得る。 Γ 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 118〜120℃ Γ 7−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール水) 融点 104〜106℃ Γ 8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 142〜144℃ Γ 7−{3−〔4−(2,3−ジメチルフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼ
ピン−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 140〜141℃ Γ 7−{3−〔4−(4−ヒドロキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(メタノール) 融点 178〜180℃ Γ 8−{3−〔4−(3−メチルフエニル)−1−
ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 152〜154℃ Γ 8−{3−〔4−(2−エトキシフエニル)−1
−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(エタノール) 融点 154〜156℃ Γ 8−{6−〔4−(3−クロルフエニル)−1−
ピペラジニル〕ヘキシルオキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 99〜111℃ Γ 8−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)プロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン 無色鱗片状色(エタノール) 融点 151〜152℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ブチ
ルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色プリズム状晶(リグロイン−ベンゼン) 融点 110〜112℃ Γ 8−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエニル−
1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(イソプロパノール) 融点 137〜141℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ Γ 1−メチル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色粉末状晶(エタノール) 融点 156〜157℃ Γ 1−(3−フエニルプロピル)−8−{3−〔4
−(3−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕
プロポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シ
ユウ酸塩 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 174〜176℃ Γ 1−アリル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩・1/2
水和物 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 153〜155℃ Γ 1−(2−プロピニル)−8−{3−〔4−(3
−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸
塩 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 177〜179℃ Γ 8−{3−〔4−(3,4,5−トリメトキシ
フエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩 無色鱗片状晶(エタノール−水) 融点 207〜211℃ 実施例 6 8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−ピ
ペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オ
ン2.1g及び50%油性水素化ナトリウム0.25gを
DMF60ml中に混和し、室温で2時間撹拌ののち、
塩化メタン0.3gを加え室温で8時間撹拌する。
反応液を飽和食塩水150ml中に投入し、有機物質
をクロロホルム抽出する。クロロホルム層を水
洗、脱水後留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにより精製する。これをアセトン20mlに溶解
し、撹拌下に5%シユウ酸アセトンをPH3〜4に
なるまで加え、析出物を取しアセトン洗浄のの
ち、エタノールより再結晶して無色粉末状晶の1
−メチル−8−{3−〔4−(3−クロルフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
2−オン・1シユウ酸塩1gを得る。 融点 156〜157℃ 元素分析値(C24H30O2N3Cl・(COOH)2として) C H N 計算値(%) 60.29 6.23 8.11 分析値(%) 60.33 6.05 8.25 実施例 7 実施例6と同様にして下記の化合物を得る。 Γ 1−(3−フエニルプロピル)−8−{3−〔4
−(3−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕
プロポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シ
ユウ酸塩 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 174〜176℃ Γ 1−アリル−8−{3−〔4−(3−クロルフ
エニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸塩・1/2
水和物 無色プリズム状晶(エタノール) 融点 153〜155℃ Γ 1−(2−プロピニル)−8−{3−〔4−(3
−クロルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ポキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン・1シユウ酸
塩 無色鱗片状晶(エタノール) 融点 179℃ 実施例 8 8−(2,3−エポキシプロポキシ)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピ
ン−2−オン1gをメタノール15ml中に加え、次
に4−(4−ブチルフエニル)ピペラジン1.2gを
加えて3時間加熱還流する。反応後メタノールを
減圧留去し、残渣をリグロイン−ベンゼンより再
結晶して無色プリズム状晶の8−{2−ヒドロキ
シ−3−〔4−(4−ブチルフエニル)−1−ピペ
ラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
1.4gを得る。 融点 110〜112℃ 元素分析値(C27H37O3N3として) C H N 計算値(%) 71.81 8.26 9.30 分析値(%) 71.78 8.27 9.21 実施例 9 実施例8と同様にして下記の化合物を得る。 Γ 8−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエニル−
1−ピペラジニル)プロポキシ〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
−2−オン 無色針状晶(イソプロパノール) 融点 137〜141℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ 実施例 10 8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン2gを
メタノール20ml中に加え、次に4−フエニル−1
−(2,3−エポキシプロピル)ピペラジン3.7g
を加えて4時間加熱還流する。反応後メタノール
を減圧留去し、残渣をイソプロパノールより再結
晶して無色針状晶の8−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエニル−1−ピペラジニル)プロポキシ〕
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゼピン−2−オン2.7gを得る。 融点 137〜141℃ 元素分析値(C23H29O3N3として) C H N 計算値(%) 69.85 7.39 10.62 分析値(%) 69.81 7.40 10.60 実施例 11 実施例10と同様にして下記の化合物を得る。 Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ブチ
ルフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色プリズム状晶(リグロイン−ベンゼン) 融点 110〜112℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−エト
キシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキ
シ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゼピン−2−オン 無色針状晶(メタノール) 融点 174〜176℃ Γ 8−{2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−ブロ
ムフエニル)−1−ピペラジニル〕プロポキシ}
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゼピン−2−オン 無色粉末状晶(イソプロパノール) 融点 141〜144℃ 製剤例 1 通常の方法で1錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 7−〔3−(4−フエニル−1−ピペラジニル)プ
ロポキシ〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンゾアゼピン−2−オン 5mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 2 通常の方法で1錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 7−{3−〔4−(3−クロルフエニル)−1−ピペ
ラジニル〕プロポキシ}−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−2−オン
10mg コーンスターチ 127mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 45mg 計 200mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基又はフエニル低級
アルキル基を、R2は水酸基、ハロゲン原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Aは
置換基として水酸基を有することのある低級アル
キレン基を示す。nは0又は1〜3の整数を示
す。〕 で表わされるベンゾアゼピン誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56078531A JPS57193461A (en) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | Benzazepine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56078531A JPS57193461A (en) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | Benzazepine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57193461A JPS57193461A (en) | 1982-11-27 |
JPS647990B2 true JPS647990B2 (ja) | 1989-02-10 |
Family
ID=13664488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56078531A Granted JPS57193461A (en) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | Benzazepine derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57193461A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK588486A (da) * | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
EA200701856A1 (ru) * | 2005-04-01 | 2008-02-28 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Тетрагидропиридоазепин-8-оны и родственные соединения для лечения шизофрении |
WO2007116265A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Pfizer Products Inc. | Process for making a tetrahydro-pyridoazepin-8-one compound |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
DE2850078A1 (de) * | 1978-11-18 | 1980-05-29 | Basf Ag | Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons |
JPS55127371A (en) * | 1980-02-14 | 1980-10-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
-
1981
- 1981-05-22 JP JP56078531A patent/JPS57193461A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57193461A (en) | 1982-11-27 |
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