JPH0544464B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なベンゾチアゾール誘導体に関
する。 本発明のベンゾチアゾール誘導体は、文献未載
の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中R¹及びR²はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、ハロ低級アルキル基又はヒドロキシ低級
アルキル基を示す。またR¹とR²とは之等が結合
する窒素原子と共に、モルホリノ基及び１−ピペ
ラジニル基から選ばれる飽和複素環基を形成して
もよく、該複素環基がピペラジン基の場合、その
４位には置換基として低級アルキル基、低級アル
ケニル基、フエニル環上に低級アルコキシ基の１
〜３個を有することのあるベンゾイル基、フエニ
ル基、フエニル低級アルキル基、ベンゾイル低級
アルキル基又はフエノキシ低級アルキル基が存在
していてもよい。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明化合物は、心
筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び
冠血流増加作用を有し、例えば、うつ血性心不全
等の心臓疾患の治療のための強心剤として有用で
ある。殊に本発明の化合物は、心拍数を増加させ
ないか又は、その増加の程度が僅かであり、又降
圧作用を有し、降圧剤としても有用である。 上記一般式(1)において示される各基は、より具
体的には夫々次の通りである。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基を例示できる。 ハロ低級アルキル基としては、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、
２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−ブロ
モエチル、３−ヨードプロピル、４−クロロブチ
ル、１，１−ジメチル−２−ブロモエチル、５−
フルオロペンチル、６−クロロヘキシル、２−メ
チル−３−クロロプロピル基等の置換基として、
ハロゲン原子を有する炭素数１〜６の直鎖又は分
枝状のアルキル基を例示できる。 ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロ
キシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキ
シヘキシル、２−メチル−３−ヒドロキシプロプ
ル基等の水酸基が置換した炭素数１〜６のアルキ
ル基を例示できる。 低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリ
ル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素
数２−６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を例示
できる。 フエニル環上に低級アルコキシ基の１〜３個を
有することのあるベンゾイル基としては、ベンゾ
イル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキ
シベンゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エ
トキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイ
ル、４−ヘキシルオキシベンゾイル、３，４−ジ
メトキシベンゾイル、３，４−ジエトキシベンゾ
イル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル基等のフエニル環
上に置換基として、炭素数１〜６のアルコキシ基
を有することのあるベンゾイル基を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基である
フエニルアルキル基を例示できる。 フエノキシ低級アルキル基としては、フエノキ
シメチル、２−フエノキシエチル、１−フエノキ
シエチル、３−フエノキシプロピル、４−フエノ
キシブチル、１，１−ジメチル−２−フエノキシ
エチル、５−フエノキシペンチル、６−フエノキ
シヘキシル、２−メチル−３−フエノキシプロピ
ル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基であるフエノキシアルキル
基を例示できる。 ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイ
ルメチル、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイ
ルエチル、３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾ
イルブチル、１，１−ジメチル−２−ベンゾイル
エチル、５−ベンゾイルペンチル、６−ベンゾイ
ルヘキシル、２−メチル−３−ベンゾイルプロピ
ル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基であるフエノキシアルキル
基を例示できる。 本発明化合物は種々の方法で合成可能である
が、例えば下記反応行程式に示す方法で製造する
ことができる。 反応行程式−１ 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式
(2)で表わされるベンゾチアゾール誘導体又はその
カルボキシ基の活性化された誘導体と一般式(3)で
表わされるアミン又はそのアミノ基の活性化され
た化合物とを通常のアミド結合生成反応にて反応
させることにより実施される。アミド結合生成反
応は公知の各種方法例えば(イ)混合酸無水物法、即
ちベンゾチアゾール誘導体(2)にアルキルハロカル
ボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにア
ミン(3)を反応させる方法；(ロ)活性エステル法、即
ちベンゾチアゾール誘導体(2)をｐ−ニトロフエニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとし、これにアミン(3)を反応
させる方法；(ハ)カルボジイミド法、即ちベンゾチ
アゾール誘導体(2)にアミン(3)をジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の
活性化剤の存在下に縮合させる方法；(ニ)その他の
方法、例えばベンゾチアゾール誘導体(2)を無水酢
酸等の脱水剤により酸無水物としこれにアミン(3)
を反応させる方法、ベンゾチアゾール誘導体(2)と
低級アルコールとのエステルにアミン(3)を高圧高
温下に反応させる方法、ベンゾチアゾール誘導体
(2)の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにア
ミン(3)を反応させる方法等により実施することが
できる。またベンゾチアゾール誘導体(2)をトリフ
エニルホスフインやジエチルクロロホスフエート
等のリン化合物で活性化し、これにアミン(3)を反
応させる方法等によることもできる。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において、用いら
れる混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
アミン(3)と反応させることにより一般式(1)の化合
物が製造される。シヨツテン−バウマン反応は通
常シヨツテン−バウマン反応に慣用の塩基性化合
物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機
塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の
存在下、約−12〜100℃、好ましくは０〜50℃に
おいて、約５分〜10時間、好ましくは５分〜２時
間を要して行なわれる。得られた混合酸無水物と
アミン(3)の反応は、約−20〜150℃、好ましくは
10〜50℃において、約５分〜10時間、好ましくは
約５分〜５時間を要して行なわれる。また上記混
合酸無水物は、一般にこの種混合酸無水物法に慣
用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（THF）、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド（HMPA）等の非プロトン性極性溶媒等の
適当な溶媒中又は溶媒の不存在下で行なわれる。
尚上記混合酸無水物の製造において使用されるア
ルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチ
ル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロ
モ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示で
き、之等は通常ベンゾチアゾール誘導体(2)に対し
少なくとも等モル量、好ましくは約１〜２倍モル
量用いられる。またアミン(3)の使用割合は、通常
ベンゾチアゾール誘導体(2)に対して少なくとも等
モル、好ましくは約１〜２倍モルとするのが好ま
しい。 上記(ロ)に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合を
例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
THF、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、DMF、
DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。反応は、０〜150℃、好ましくは10
〜100℃で、５〜30時間で終了する。アミン(3)と
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用
割合は、後者に対して前者を通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モルとするのが望ま
しい。 上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドにアミン(3)を
反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下、適当な溶媒中にて行なわ
れる。脱ハロゲン化水素剤としては通常の塩基性
化合物が用いられ、塩基性化合物としては公知の
もの例えばシヨツテン−バウマン反応に用いられ
る塩基性化合物のほかに、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート等のアルコラート等を広く使用でき
る。尚、アミン(3)を過剰量使用して脱ハロゲン化
水素剤として兼用できる。溶媒としては、上記シ
ヨツテン−バウマン反応に用いられる溶媒のほか
に、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノー
ル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のア
ルコール類、ピリジン、アセトン、アセトニトリ
ル等又は上記溶媒の二以上の混合溶媒等を使用で
きる。アミン(3)とカルボン酸ハライドとの使用割
合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択され
るが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるの
がよい。該反応は通常−30〜180℃程度、好まし
くは約０〜150℃にて行なわれ、一般に５分〜30
時間で完結する。上記においてカルボン酸ハライ
ドは、例えばベンゾチアゾール誘導体(2)とハロゲ
ン化剤とを無溶媒下又は溶媒の存在下に反応させ
ることにより製造される。溶媒としては反応に悪
影響を与えないもの、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、THF、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、DMF、DMSO等を使用でき
る。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸
基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤例え
ば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等を使用できる。ベ
ンゾチアゾール誘導体(2)とハロゲン化剤との使用
割合は、とくに限定されず適宜選択されるが、無
溶媒下で反応を行なう場合には、通常前者に対し
て後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行なう場
合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは２〜４倍モル量とされる。
反応温度（及び反応時間）もとくに限定されない
が、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃
にて、30分間〜６時間程度とするのが適当であ
る。 またベンゾチアゾール誘導体(2)をトリフエニル
ホスフインやジエチルクロロホスフエート等のリ
ン化合物で活性化し、これにアミン(3)を反応させ
る方法を採用する場合、反応は適当な溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に影響を与えない各
種のもの、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、DMF、DMSO、HMPA等の非プ
ロトン性極性溶媒等を使用できる。上記反応では
アミン(3)自体が塩基性化合物として働くため、こ
れを理論量より過剰量用いることにより、反応は
良好に進行するが、必要に応じて他の塩基性化合
物例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基及び
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いるこ
ともできる。反応は約０〜150℃、好ましくは約
０〜100℃において行なわれ、反応時間は約１〜
30時間である。ベンゾチアゾール誘導体(2)に対す
るリン化合物及びアミン(3)の使用割合は、夫々通
常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍
モル量とされる。 また一般式(1)の化合物中ある群に属する化合物
（下記一般式（１−ａ）、（１−ｂ）及び（１−ｃ）
で表わされる）は、夫々以下の反応行程式−２乃
至−５に示す方法によつても製造することができ
る。 反応行程式−２ 〔式中R³はフエニル環上に低級アルコキシ基の
１〜３個を有することのあるベンゾイル基を示
す。X¹は水酸基を示す。〕 即ち上記一般式（１−ａ）で表わされる化合物
は、一般式(4)の化合物又はそのアミノ基の活性化
合物に一般式(5)の化合物又はそのカルボキシ基の
活性化された化合物を反応させることにより製造
される。上記反応は、前記反応行程式−１に示す
ベンゾチアゾール誘導体(2)又はそのカルボキシ基
の活性化化合物と、アミン(3)又はそのアミノ基の
活性化化合物との反応と同様の操作及び条件下に
行なうことができる。 反応行程式−３ 〔式中R⁴は低級アルキル基、低級アルケニル基、
フエニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキ
ル基又はフエノキシ低級アルキル基を示す。X²
はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキル
スルホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式（１−ｂ）で表わされる化合物は、
一般式(4)の化合物と一般式(6)の化合物とを反応さ
せることにより製造される。その反応は、前記し
たカルボン酸ハライドにアミン(3)を反応させる方
法と同様の操作及び条件下に実施することができ
る。 尚上記一般式(6)の化合物において、X²で定義
されるハロゲン原子は、具体的には塩素、弗素、
臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニ
ルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニ
ルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンス
ルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキ
シ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホ
ニルオキシ基等を例示でき、アリールスルホニル
オキシ基としては、フエニルスルホニルオキシ、
４−メチルフエニルスルホニルオキシ、２−メチ
ルフエニルスルホニルオキシ、４−ニトロフエニ
ルスルホニルオキシ、４−メトキシフエニルスル
ホニルオキシ、３−クロルフエニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換
又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示
でき、またアラルキルスルホニルオキシ基として
は、ベンジルスルホニルオキシ、２−フエニルエ
チルスルホニルオキシ、４−フエニルブチルスル
ホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオ
キシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４
−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキ
シベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジ
ルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホ
ニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルス
ルホニルオキシ基を例示できる。 反応行程式−４ 〔式中R⁵は前記R⁴と同一の基又はフエニル基を
示す。Ｘは上記X¹及びX²と同一基を示す。〕 即ち一般式（１−ｃ）で表わされる化合物は、
一般式(2)の化合物と一般式(7)の化合物を反応さ
せ、得られる一般式(8)の化合物に一般式(9)の化合
物を反応させることにより製造できる。上記一般
式(2)の化合物と一般式(7)の化合物との反応は、前
記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
と同様の操作及び条件下に行なわれる。 また上記に引き続く一般式(8)の化合物と一般式
(9)の化合物との反応は、一般式(8)の化合物におけ
るＸの種類に応じて、下記の如くして行なわれ
る。即ち一般式(8)の化合物としてＸがX²基を示
す化合物を用いる場合、該一般式(8)の化合物と一
般式(9)の化合物との反応は、一般に適当な不活性
溶媒中、塩基性縮合剤の存在下又は不存在下に行
なわれる。不活性溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、
DMF、DMSO、HMPA等を使用できる。また塩
基性縮合剤としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の金属水酸化物、ナトリウムメチレート、ナ
トリウムエチレート等の金属アルコラート、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の第３級アミン等を使
用できる。一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物
との使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適
宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用
いるのがよい。反応は通常40〜120℃程度、好ま
しくは50〜100℃にて行なわれ、一般に５〜30時
間程度で終了する。 また一般式(8)の化合物としてＸがX¹基（水酸
基）を示す化合物を用いる場合、該一般式(8)の化
合物と一般式(9)の化合物との反応は、脱水縮合剤
の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわ
れる。脱水縮合剤としては例えばポリリン酸等の
縮合リン酸類、正リン酸、焦リン酸、メタリン酸
等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン酸類、五酸
化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸等
の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフエー
ト、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属
リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、
ラネーニツケル等を使用できる。また溶媒として
は例えばDMF、テトラリン等の高沸点溶媒を使
用できる。一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物
との使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適
宜選択でき、通常後者に対して前者を0.8モル量
程度以上、好ましくは0.8モル−２倍モル量用い
るのがよい。脱水縮合剤の使用量は特に限定され
ず広範囲から適宜選択し得、一般式(8)の化合物に
対して通常触媒量以上、好ましくは0.5〜５倍モ
ル量程度用いるのがよい。上記反応は有利には酸
化反応を防止するため不活性ガス例えばCO₂又は
N₂気流中で行ない得る。また反応は通常常圧下、
約100〜350℃好ましくは125〜255℃にて約８〜10
時間で行なわれる。 反応行程式−５ 〔式中、R⁵は前記に同じ。〕 一般式（１−ｃ）で表わされる化合物は、また
上記のように一般式(2)の化合物にモルホリン(10)を
反応させモルホリン誘導体(11)としたのち、これに
一般式(9)の化合物を反応させることによつても製
造できる。 上記において一般式(2)の化合物とモルホリン(10)
との反応は、前記した一般式(2)の化合物と一般式
(3)の化合物との反応と同様の操作及び条件下に行
ない得る。またかくして得られる一般式(11)の化合
物と一般式(9)の化合物との反応は、無溶媒下又は
適当な溶媒中、酸の存在下にて行なわれる。溶媒
としては例えばテトラリン、DMF、DMSO、
HMPA等の高沸点溶媒を使用できる。酸として
は例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等を使用でき
る。一般式(11)の化合物と一般式(9)の化合物との使
用割合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択
でき、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるの
がよい。 反応は通常50〜250℃程度、好ましくは150〜
200℃にて行なわれ、一般に１〜24時間程度で終
了する。 以上詳述した反応行程式−１、−４及び−５に
おいて、一般式(1)の化合物の製造に利用される一
般式(2)の化合物は、例えば下記反応行程式−６、
−７又は−９に示す方法により製造することがで
きる。 反応行程式−６ 〔式中R⁶は芳香族アミン残基及びX³はハロゲン
原子を示す。〕 上記において一般式(14)の化合物を得る反応は、
適当な溶媒中又は無溶媒下に一般式(12)の化合物に
芳香族アミン類(13)を反応させることにより行なう
ことができる。溶媒としては、反応に影響を与え
ない各種のもの、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロ
トン性極性溶媒等を使用できる。芳香族アミン類
としては、ピリジン、キノリン等を例示できる。
該芳香族アミンの使用量は、一般式(12)の化合物に
対して、少なくとも等モル、好ましくは大過剰量
使用するのがよい。反応温度は、50〜200℃、好
ましくは70〜150℃であり、反応は３〜10時間で
終了する。また上記により得られる一般式(14)の化
合物の加水分解反応は、水又はメタノール、エタ
ノール等のアルコール中、水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムのような無機塩基類もしくは塩
酸、臭化水素酸等の酸を用いて室温〜150℃下に
１〜10時間程度を要して行なわれる。 反応行程式−７ 〔式中X³は前記に同じ。〕 一般式(15)の化合物とハロゲン(16)との反応は、通
常溶媒中で行なわれる。溶媒としてはTHF、ジ
オキサン等のエーテル類、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類、ベンゼン等の芳香族炭化水素
類、DMF、DMSO等を使用できる。該反応にお
いては副生するハロゲン化水素を除去するために
脱酸剤として炭酸カルシウム等を添加してもよ
い。一般式(15)の化合物とハロゲン(16)との配合割合
は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択される
が、通常前者に対して後者を２〜５倍モル、好ま
しくは２〜３倍モル量用いるのがよい。該反応は
通常０〜50℃で行なわれ、通常数時間〜24時間程
度で終了する。 一般式(17)の化合物から一般式(2)の化合物を得る
反応は、塩基性化合物の存在下、水溶媒中にて行
なうのがよい。塩基性化合物としては公知のもの
を広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属
水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等を
例示できる。塩基性化合物の使用量は特に限定さ
れず広い範囲内で選択されるが、一般には一般式
(17)の化合物に対して２倍モル〜大過剰量とするの
がよい。反応は通常50〜150℃、好ましくは70〜
120℃で通常１〜12時間程度で終了する。 上記反応行程式−６及び−７において、原料と
して用いられる一般式(12)及び(15)の化合物は、例え
えば下記反応行程式−８に示す方法に従い製造さ
れる。 反応行程式−８ 〔式中X³は上記に同じ。X⁴は水素原子又はハロ
ゲン原子を示す。〕 一般式(18)の化合物と一般式(19)もしくは一般式(20)
の化合物との反応は、一般にフリーデル−クラフ
ツ反応と呼ばれるものであり、この反応は溶媒
中、ルイス酸の存在下に行なわれる。この際使用
される溶媒としては、この種の反応に通常使用さ
れるもの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、
クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、トリクロルエタン、テトラクロルエタン等が
有利に用いられる。更にルイス酸も従来使用され
ているもの、例えば塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、
濃硫酸等が好適に使用され得る。ルイス酸の使用
量は適宜に決定すれば良いが、通常一般式(18)の化
合物に対して２〜６倍モル程度、好ましくは３〜
４倍モル程度とされる。一般式(19)の化合物もしく
は一般式(20)の化合物の使用量は、一般式(18)の化合
物に対して通常少なくとも等モル量程度、好まし
くは等モル量〜３倍モル量とされる。反応温度は
適宜選択されるが通常０〜120℃程度、好ましく
は０〜70℃程度とするのがよい。反応時間は原
料、触媒、反応温度等により異なり一概には言え
ないが、通常0.5〜24時間程度である。 反応行程式−９ 〔式中R⁷は低級アルキル基を示す。〕 一般式（22）の化合物を一般式(2)の化合物に導
く反応は一般にジアゾ化反応条件下に行なわれ
る。 該ジアゾ化反応は、塩酸、硫酸、次亜塩素酸等
の酸触媒の存在下、水等の溶媒中、亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸カリウム等のジアゾ化剤を用いて行
なわれる。反応温度は通常−50〜50℃、好ましく
は−30℃〜室温付近とされ、反応は10分〜５時間
程度にて終了する。ジアゾ化剤の使用量は、一般
式（22）の化合物に対して、通常少なくとも等モ
ル、好ましくは、等モル〜1.5倍モル程度とする
のがよい。 一般式(1)で表わされる本発明化合物中、

【式】が

【式】である化合物は、

【式】（但しR⁴′はフエニル低級ア ルキル基を示す）である化合物よりR⁴′基を脱離
させることによつても製造することができる。こ
のR⁴′基の脱離反応は、通常の脱ベンジル化反応
と同様の条件下に実施することができる。即ち触
媒の存在下、不活性溶媒中、水素圧（常圧〜10気
圧程度）下に約−30〜100℃の温度で、１〜５時
間程度を要して水素化分解反応させることにより
行なわれる。ここで触媒としては、パラジウム−
炭素、白金−炭素、ニツケル、鉄、コバルト等の
金属化合物を例示できる。不活性溶媒としては、
特に制限はなく、例えば酢酸エチル、酢酸メチル
等のエステル類、メタノール類、エタノール等の
アルコール類、水等、又はそれらの混合溶媒等を
広く使用できる。上記反応における出発原料に対
する触媒の使用量は通常0.01〜0.1倍重量程度と
すればよい。又、反応系内に塩酸等の酸を加える
ことにより、反応は有利に進行する。 本発明のベンゾチアゾール誘導体(1)は、医薬的
に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができる。該酸としては例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例
示できる。また本発明のベンゾチアゾール誘導体
(1)のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容
される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物
としては例えば、水酸化ナトリム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム等を例示できる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 本発明化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。該製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊
抑制剤、吸収促進剤、表面活性剤、滑沢剤などの
稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この
製剤形態は治療目的に応じて適宜選択できる。そ
の代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。錠剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプ
ン、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラツク、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤等を使用できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイ
ルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠等と
することができる。丸剤の形態に成形するに際し
ては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カン
テン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリ
セライド等を使用できる。注射剤として調製され
る場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ
血液と等張であるのが好ましく、これら液剤等の
形態に成形するに際しては、稀釈剤として、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用で
きる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに
充分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬
製剤（強心剤）中に含有せしめてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該医薬製剤
中に含有せしめてもよい。 上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物
の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常全組成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重
量％とされるのがよい。上記医薬製剤の投与方法
は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適
宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され
る。また注射剤は単独で、又はブドウ糖、アミノ
酸糖の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。
またその投与量は用法、患者の年令、性別、その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常有効成分である本発明化合物量を１日当
り体重１Kg当り約0.01〜10mgとするのがよい。ま
た、投与単位形態中に本発明化合物（有効成分）
を0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ６−（α−クロロアセチル）−２−ベンゾチアゾ
ロン1.2ｇとピリジン10mlより調製した６−（α−
ピリジニウムアセチル）−２−ベンゾチアゾロン
と、水酸化ナトリウム0.5ｇとを水15mlに懸濁し、
2.5時間加熱還流する。反応終了後濃塩酸を加え
てPH約１とし、析出晶を取して、６−カルボキ
シ−２−ベンゾチアゾロン0.77ｇを得る。 mp. 300℃以上 元素分析値（C₈H₅NO₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.22 2.58 7.18 実測値（％） 49.34 2.68 7.24 参考例 ２ ２−アミノ−６−メトキシカルボニルベンゾチ
アゾール46.0ｇを50％硫酸460mlに溶解し、寒剤
で冷却し攪拌下、亜硝酸ナトリウム16.8ｇの飽和
水溶液を徐々に滴下し、その後、同温度で30分攪
拌する。つぎに80〜90℃に加熱した硫酸（濃硫酸
230ml＋水150ml）中に反応液を徐々に注ぎ込み、
同温度で30分攪拌し、室温で一夜放置する。析出
晶を取して６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾ
ロン28.73ｇを得る。 mp. 300℃以下 元素分析値（C₈H₅NO₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.22 2.58 7.18 実測値（％） 49.10 2.62 7.11 参考例 ３ 塩化アルミニウム114ｇをジクロロエタン50ml
に懸濁し、氷冷攪拌下にα−クロロアセチルクロ
リド54.3mlを滴下し１時間攪拌する。これに２−
ベンゾチアゾロン51.6ｇのジクロロエタン500ml
懸濁液を徐々に加えた後、氷冷中２時間、つづい
て室温で２時間、さらに40〜50℃で３時間攪拌
し、室温で一夜放置する。反応混合物を氷水中に
注ぎ込み、析出晶を取して６−（α−クロロア
セチル）−２−ベンゾチアゾロン76.2ｇを得る。 mp. 281〜284℃（分解） 元素分析値（C₉H₆NO₂SClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 47.48 2.66 6.15 実測値（％） 47.33 2.69 6.01 参考例 ４ 酢酸100mlに６−アセチル−２−ベンゾチアゾ
ロン15.4ｇを加えて溶解させ、内温35〜40℃に保
ちつつ、Br₂11.2mlを含む酢酸10ml溶液を3.5時間
を要して攪拌下、滴下する。反応液を一夜放置
後、析出晶を取し、少量の酢酸で洗浄して６−
ジブロモアセチル−２−ベンゾチアゾロン19.1ｇ
を得る。 元素分析値（C₉H₅NO₂SBr₂として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 30.79 1.44 3.99 実測値（％） 30.51 1.49 4.12 参考例 ５ 水250mlに水酸化ナトリウム26ｇを溶解させ、
90〜100℃にて攪拌下、６−ジブロモアセチル−
２−ベンゾチアゾロン35.4ｇを加え３時間反応さ
せる。冷後、不溶物を去し、母液を濃塩酸にて
酸性とし析出晶を取し水洗して６−カルボキシ
−２−ベンゾチアゾロン10.2ｇを得る。 mp. 300℃以上 元素分析値（C₈H₅NO₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.22 2.58 7.18 実測値（％） 49.11 2.54 7.25 実施例 １ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン1.0ｇ
及び塩化チオニル７mlを２時間加熱還流する。過
剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣にアセトン
５ml及びピペラジン2.2ｇのアセトン10ml溶液を
加え、室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルケラムクロマトグラフイー
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５：１）
で精製する。ついでメタノールに溶解し、濃塩酸
を加えて塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶
して６−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ベ
ンゾチアゾロン・塩酸塩・1/2水和物0.38ｇを得
る。 mp. 279−282℃（分解） 淡黄色針状晶 元素分析値（C₁₂H₁₃N₃O₂S・HCl・1/2H₂Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 46.68 4.90 13.61 実測値（％） 46.75 5.37 13.42 実施例 ２ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン1.5ｇ
及びトリエチルアミン1.2mlをDMF7mlに溶解し、
ジエチルクロロホスホネート1.2mlを加え、室温
で１時間攪拌する。つぎに１−フエニルピペラジ
ン1.5ｇのDMF3ml溶液を加え、室温で２時間攪
拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、1N−
塩酸で中和後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、つづいで
溶媒を留去する。残渣をメタノールに溶解し、濃
塩酸を加えて塩酸塩とし、メタノールより再結晶
して６−（４−フエニル−１−ピペラジニルカル
ボニル）−２−ベンゾチアゾロン、1/2水和物0.34
ｇを得る。 mp. 221−223℃ 淡茶色プリズム状晶 元素分析値（C₁₈H₁₇N₃O₂S・1/2H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.05 5.21 12.06 実測値（％） 61.65 5.03 11.99 実施例 ３ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン1.95ｇ
をDMF20mlに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチル
アミン17ml及びイソブチルクロロホルメイト1.6
mlを加える。同温度で１時間攪拌後、１−イソブ
チルプペラジン1.9ｇを加え、室温にて５時間攪
拌する。溶媒を減圧留去して、残渣に10％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝30：１）
で精製する。ついでエタノールに溶解し、濃塩酸
を加れて塩酸塩とし、メタノール−ジエチルエー
テルより再結晶して６−（４−イソブチル−１−
ピペラジニルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン・塩酸塩・1/4水和物0.8ｇを得る。 mp. 292−295℃（分解） 無色プリズム状晶 元素分析値（C₁₆H₂₁O₂N₃S・HCl・1/4H₂Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.32 6.22 11.66 実測値（％） 53.32 6.17 11.65 実施例 ４〜９ 実施例１、２及び３と同様にして、適当な出発
原料を用いて下記第１表に示す各化合物を得る。

〔供試化合物〕

１ ６−メチルアミノカルボニル−２−ベンゾチ
アゾロン ２ ６−〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル〕−２−ベンゾチアゾロ
ン ３ ６−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカル
ボニル）−２−ベンゾチアゾロン ４ ６−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−２−ベンゾチアゾロン ５ ６−（４−アリル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）−２−ベンゾチアゾロン塩酸塩 ６ ６−（４−ベンゾイルメチル−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロン塩酸
塩・水和物

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹及びR²はそれぞれ水素原子、低級アル
   キル基、ハロ低級アルキル基又はヒドロキシ低級
   アルキル基を示す。またR¹とR²とは之等が結合
   する窒素原子と共に、モルホリノ基及び１−ピペ
   ラジニル基から選ばれる飽和複素環基を形成して
   もよく、該複素環基が１−ピペラジニル基の場
   合、その４位には置換基として低級アルキル基、
   低級アルケニル基、フエニル環上に低級アルコキ
   シ基の１〜３個を有することのあるベンゾイル
   基、フエニル基、フエニル低級アルキル基、ベン
   ゾイル低級アルキル基又はフエノキシ低級アルキ
   ル基が存在していてもよい。〕 で表わされるベンゾチアゾール誘導体及びその
   塩。