SK163099A3 - Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf'alpha' levels - Google Patents
Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf'alpha' levels Download PDFInfo
- Publication number
- SK163099A3 SK163099A3 SK1630-99A SK163099A SK163099A3 SK 163099 A3 SK163099 A3 SK 163099A3 SK 163099 A SK163099 A SK 163099A SK 163099 A3 SK163099 A3 SK 163099A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- substituted
- independently
- tnfα
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 7a-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1CCC(=O)NC1=O FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- -1 tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 48
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- XABIMORGEXTPEY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)CCC(=O)NC1=O XABIMORGEXTPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](C)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- SSFKURSGJRBEPO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O SSFKURSGJRBEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCKIXQKTALNIPA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-ethylpiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1(N)CCC(=O)NC1=O OCKIXQKTALNIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXXXVEBMMDDYKC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-propylpiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1(N)CCC(=O)NC1=O TXXXVEBMMDDYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C(=C(F)C(F)=C2F)F)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7a-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N)C=CC(C(=O)NC2=O)C12C1(C)CCC(=O)NC1=O QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical class NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- FJIFYDYEYUCOBV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-propylpentanedioic acid Chemical class OC(=O)CC[C@@](CCC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FJIFYDYEYUCOBV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XBJCJRCMBLADGN-HKALDPMFSA-N (4s)-2,5-diamino-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XBJCJRCMBLADGN-HKALDPMFSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CDTSINHBRLZUQO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(CC)CCC(=O)NC1=O CDTSINHBRLZUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNTCNOMUJRQWGP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr WNTCNOMUJRQWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5-amino-1,3-dioxo-7ah-isoindol-3a-yl)-2-oxopiperidin-1-yl]acetaldehyde Chemical compound O=C1NC(=O)C2C=CC(N)=CC12C1CCC(=O)N(CC=O)C1 ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- HSGRLWGSKZKIIM-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-ethyl-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(CC)(N)CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSGRLWGSKZKIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ZMMOMMGHYDBGEP-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-ethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical class OC(=O)CC[C@@](CC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZMMOMMGHYDBGEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminooxane-2,6-dione Chemical class N[C@H]1CCC(=O)OC1=O RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SSBNYJUSZAZTJZ-VPHXOMNUSA-N (4s)-2,5-diamino-2-ethyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SSBNYJUSZAZTJZ-VPHXOMNUSA-N 0.000 description 1
- PLOAYYLMSOWRAI-UMJHXOGRSA-N (4s)-5-amino-2-methyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PLOAYYLMSOWRAI-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMRVZGHROYPKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-3-propylpiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(CCC)CCC(=O)NC1=O QFMRVZGHROYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOYMYCNCNHMRN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(N)CCC(=O)NC1=O WTOYMYCNCNHMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQODQRFYCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-propylpiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(CCC)CCC(=O)NC1=O NRQODQRFYCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFWHXQYGXCKBP-INIZCTEOSA-N CCC[C@](CCC(=O)O)(C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical class CCC[C@](CCC(=O)O)(C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CWFWHXQYGXCKBP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000290887 Chocolate lily virus A Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- GYDDBESGARFOHP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-2,6-dioxo-3-propylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(CCC)(N)CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GYDDBESGARFOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKXFDQVFVKTBA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-methyl-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(C)(N)CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLKXFDQVFVKTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXZPWXZTOEJEY-AWEZNQCLSA-N benzyl n-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@@]1(C)CCC(=O)OC1=O VPXZPWXZTOEJEY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYIMTQTDRBANO-INIZCTEOSA-N n-[(3s)-2,6-dioxo-3-propyloxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(CCC)CCC(=O)OC1=O OBYIMTQTDRBANO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TUCFFSQWIIXLRB-HNNXBMFYSA-N n-[(3s)-3-ethyl-2,6-dioxooxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(CC)CCC(=O)OC1=O TUCFFSQWIIXLRB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RXNUGSAZICGQSV-AWEZNQCLSA-N n-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxooxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(C)CCC(=O)OC1=O RXNUGSAZICGQSV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález sa týka substituovaných 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-ftalimidov a substituovaných 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-1-oxoizoindolínov, farmaceutických prípravkov s ich obsahom a použitia na výrobu liečiva na zníženie hladín nádorového nekrotického faktora a a na liečenia zápalových a autoimunitných chorôb-u cicavcov podávaním týchto látok.
Doterajší stav techniky
Nádorový nekrotický faktor a alebo TNFa je cytokín, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi ako reakcia na množstvo imunostimulátorov. Keď sa podáva zvieratám alebo ľudom, spôsobuje zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, koaguláciu, a akútnu fázovú reakciu podobnú takej, akú vidíme pri akútnych infekciách a šokových stavoch. Prebytok alebo neregulovaná produkcia TNFa tak poukazuje na množstvo chorobných podmienok. Tieto zahŕňajú endotoxémiu a/alebo príznak toxického šoku {Tracey et al., Náture 330, 662-664 (1987) a Hinshaw et al., Circ. Shock 30. 279-292 (1990)}; telesnú únavu {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndróm dýchacej úzkosti u dospelých, kde koncentrácia TNFa väčšia ako 12 000 pg/ml detekuje pľúcne nasávanie u ARDS pacientov {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Systematická infúzia rekombinantného TNFa má rovnako za následok typické zmeny sledované u pacientov ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Árch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
TNFa sa objavuje pri poruche kostnej resorpcie, včítane artritídy. Na začiatku procesu, leukocyty budú stimulovať kostnú resorpciu, aktivitu, ku ktorej prispievajú naznačené údaje TNFa {Bertolini et al., Náture 319, 516-518 (1986) a Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. TNFa takisto poukazuje na to, že sa stimuluje kostná resorpcia a inhibuje tvorba kostí in vitro a in vivo prostredníctvom stimulácie tvorby osteoklasu a aktivácie kombinovanej s inhibíciou funkcie
-2osteoblastu. Hoci TNFa môže byť prítomný v mnohých prípadoch porúch kostnej resorpcie, včítane artritídy, najvynútenejšie spojenie s poruchou je vzťah medzi produkciou TNFa nádorom alebo hostiteľským tkanivom a malígnosťou spojenou s hyperkalcémiou {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.). S3-10 (1990)}. V prípade „transplantácia versus hostiteľská reakcia“ zvýšené hladiny séra TNFa sú spojené s veľkou komplikáciou, ktorá nasleduje po akútnej alogénnej transplantácii kostnej drene {Holler et al., Blood, 75(4),1011-1016 (1990)}.
Mozgová malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm, ktorý je spojený s vysokou hladinou TNFa v krvi a je najvážnejšia komplikácia, ktorá sa objavuje u takto postihnutých pacientov. Hladiny TNFa séra priamo korelujú s náročnosťou poruchy a prognózou u pacientov s akútnymi záchvatmi malárie {Grau etal., N. Engl. J. Med. 320(24),1586-1591 (1989)}.
Makrofágom indukovaná angiogenéza je známa tým, že je sprostredkovaná TNFa. Leibovich et al. {Náture, 329, 630-632 (1987)} poukazuje na to, že TNFa indukuje in vivo kapilárnu cievnu formáciu v rohovke potkanov a rozvoj chorioalantoickej membrány u kurčiat pri veľmi malých dávkach a naznačovaný TNFa je kandidátom na spôsobenie angiogenézy pri zápale, hojení rán a nádorovom raste. Produkcia TNFa je spojená tiež s rakovinovými podmienkami, zvlášť stimulovanými nádormi {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22,166-242 (1985)}.
TNFa hrá rovnako úlohu v oblasti chronického pľúcneho zápalového ochorenia. Ukladanie kremičitých častíc vedie k vzniku silikózy, čo je porucha progresívnej respirácie spôsobená fibrotickou reakciou. Protilátka TNFa totálne blokuje pľúcnu fibrózu u myší indukovanú oxidom kremičitým {Pignet et al., Náture 344, 245-247 (1990)}. Vysoké hladiny produkcie TNFa (v sére a v izolovaných makrofágoch) boli demonštrované na zvieratách s fibrózami indukovanými oxidom kremičitým a azbestom {Bissonnette et al.. Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Alveolárne makrofágy, ktoré sa našli u pacientov s pľúcnou sarkoidózou, spontánne vylučovali obrovské množstvá TNFa pri porovnaní s makrofágmi u normálnych donorov {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115( 1 ), 36-42 (1990)}.
TNFa má rovnako podiel na zápalovej reakcii, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúzne poranenie, a v najväčšej miere zapríčiňuje poškodenie
-3tkaniva pri strate krvného toku {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 ( 1990) }. TNFa rovnako mení vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne pro-koagulačné účinky, napríklad ako je produkcia zvýšenej hladiny faktora pro-koagulačného účinku v tkanivách, a potlačenie anti-koagulačnej cesty proteínu C, práve tak ako obmedzenie expresie trombomodulínu {Sherry et al., J. Celí. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa má pro-zápalové účinky, ktoré spolu s jeho vyššie spomínanou produkciou (počas inicializačnej fázy zápalového procesu) z neho vytvára pravdepodobného sprostredkovateľa poranenia tkaniva pri niekoľkých významných poruchách, včítane infarktu myokardu, porážky a obehového šoku. Za zvlášť významný fakt by sme mohli považovať expresivitu adhézie molekúl indukovaných TNFa, napríklad ako je intercelulárna adhézia molekuly (ICAM) alebo endoteliálna leukocytová adhézia molekuly (ELAM) na endoteliálnych bunkách {Munro et al., Am. J. Path.135(1), 121-132 (1989)}.
Blokovanie TNFa s monoklonálnymi anti-TNFa protilátkami ukázalo, že môže byť nápomocné pri reumatickej artritíde {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} and Crohnovej chorobe {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Okrem toho je známe, že TNFa je potenciálny aktivátor replikácie retrovírusu včítane aktivácie HIV-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol.142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus,191-197 (1992)}. AIDS vyplýva z infekcie T lymfocytov vírusom HIV. Boli identifikové najmenej tri typy alebo kmene HIV, napríklad HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako dôsledok HIV infekcie, je oslabená imunita sprostredkovaná T-bunkou a infikovaní jednotlivci manifestujú vážne prispôsobivé infekcie a/alebo neobyčajné neoplazmy. Vstup HIV do T lymfocytov vyžaduje ich aktiváciu. Ďalšie vírusy, ako HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po aktivácii T bunky a táto proteínová expresia vírusu a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná touto aktiváciou T bunky. Keď už je raz aktivovaný T lymfocyt infikovaný HIV, musí sa udržiavať v aktivovanom stave, aby umožnil expresiu HIV génu a/alebo replikáciu HIV. Cytokíny, zvlášť TNFa, majú podiel na expresii proteínu HIV prostredníctvom aktivovanej T bunky a/alebo replikácii vírusu v dôsledku udržiavania aktivácie T lymfocytu. Preto, interakcia
-4s aktivitou cytokínu, ako je napríklad zabránenie alebo inhibícia produkcie cytokínu, zvlášť TNFa, vHIV infikovaných jedincoch umožňuje obmedzovať T lymfocyty zapríčiňujúce HIV infekciu.
Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako napríklad kupferové a glialové bunky, majú tiež podiel na udržiavaní HIV infekcie. Tieto bunky, ako T bunky, sú cieľom vírusovej replikácie a hladina vírusovej replikácie je závislá na stave aktivácie buniek {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokíny, ako TNFa, poukazovali na aktiváciu HIV replikácie v monocytoch a/alebo makrofágoch {Poli et al., Proc. Natl. Acad Sci., 87, 782-784 (1990)}, a preto zabránenie alebo inhibícia produkcie cytokínov alebo ich aktivity pomáha pri obmedzení progresie HIV voči T bunkám. Dodatočné štúdie identifikovali TNFa ako všeobecný faktor v aktivácii HIV in vitro, pričom poskytovali jasný mechanizmus akcie cez nukleárny regulačný proteín nájdený v cytoplazme buniek (Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340). Tento dôkaz naznačuje, že redukcia syntézy TNFa môže mať protivírusový účinok pri infekciách HIV, redukciou transkripcie a tým produkcie vírusu.
AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunkových a makrofágových vláknach môže byť indukovaná TNFa {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Odporúča sa nasledovné vysvetlenie molekulového mechanizmu pre vírusom indukovanú aktivitu, a to schopnosťou TNFa aktivovať génový regulačný proteín (NFkB), nájdený v cytoplazme buniek, ktoré podporujú HIV replikáciu prostredníctvom naviazania sa na vírusovú regulačnú génovú sekvenciu (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFa v AIDS asociovanej kachexii je u pacientov iniciovaný zvýšenou hladinou séra TNFa a vysokou hladinou spontánnej produkcie TNFa v periférnych krvných monocytoch {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa bol implikovaný do rôznych úloh s ďalšími vírusovými infekciami, napríklad ako vírus cytomegálie (CMV), vírus chrípky, adenovírus a vírusy zo skupiny herpesov kvôli podobným príčinám ako už bolo spomínané.
Nukleárny faktor kB (NFkB) je pleitronický prepísaný aktivátor (Lenardo, et al., Celí 1989, 58, 227-29). NFkB je implikovaný ako prepísaný aktivátor u rôznych ochorení a zápalových stavoch a existuje názor, že reguluje hladiny cytokínu ale
-5neobmedzuje sa iba na TNFa a je rovnako aj aktivátor HIV prepisu (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993,17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Náture 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki etal., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1990, 171, 35-47; a Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Inhibícia naviazania NFkB môže regulovať prepis génu(ov) cytokínu a prostredníctvom tejto modulácie a ďalších mechanizmov je vhodná- pri inhibícii množstva chorobných stavov. Opísané zlúčeniny môžu inhibovať činnosť NFkB v jadre a sú teda vhodné na liečenie rôznych chorôb, včítane, ale neobmedzujú sa iba na reumatickú artritídu, reumatickú spondylitídu, osteoartritídu, ďalšie artritické podmienky, septický šok, sepsu, endotoxický šok, transplantát versus hostiteľská choroba, chradnutie, Crohnovu chorobu, zápal čriev, vredovú kolitídu, sklerózu multiplex, chronickú lupus erythrematosis, ENL pri lepre, HIV, AIDS a infekcie pri AIDS. Hladiny TNFa a NFkB sú ovplyvnené recipročnou slučkou spätnej väzby. Ako už bolo spomínané, zlúčeniny podľa tohoto vynálezu pôsobia na hladiny oboch TNFa aj NFkB.
Mnoho bunkových funkcií je sprostredkovaných 3',5'-cyklickým monofosfátom adenozínu (cAMP). Takéto bunkové funkcie môžu prispievať k zápalovým stavom a ochoreniam typu astma, zápal a iným stavom (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo sa, že zvyšovanie hladiny cAMP v zápalových leukocytoch inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľňovanie zápalových mediátorov, včítane TNFa a NFkB. Zvyšovanie hladín cAMP tiež vedie k uvoľneniu hladkého svalu dýchacej cesty.
Znižovanie hladiny TNFa a/alebo zvyšovanie hladín cAMP predstavuje významnú terapeutickú stratégiu na liečenie množstva zápalových ochorení, infekcií, imunologických a malígnych ochorení. Tieto tvoria ale nie sú obmedzené len na septický šok, sepsu, endotoxický šok, hemodynamický šok a syndróm sepsy, poškodenie postischemického opätovného premývania, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, zápal mozgových blán, psoriázu, poruchu prekrvenia srdca, fibriotickú poruchu, únavu, odmietnutie transplantátu, rakovinu, poruchy autoimunity, infekcie
-6pri AIDS, reumatickú artritídu, reumatickú spondylitídu, osteoartritidu, iné artritidické stavy, Crohnovu chorobu, vredovú kolititídu, sklerózu multiplex, chronickú lupus erythrematosis, ENL pri lepre, poškodenie v dôsledku radiácie, hyperoxické alveolárne poranenie. Prednostné úsilie smerované na potlačeniu účinkov TNFa sa zameriavalo od využitia steroidov, ako dexametazón a prednizolón až po použitie oboch poly- a monoklonálnych protilátok {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Tento vynález stavia na zistení, že určité triedy nepolypeptidických zlúčenín opísaných komplexnejšie v tomto vynáleze znižujú hladiny TNFa.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú všeobecného vzorca (i) substituované 2,6-dioxopiperidínové zlúčeniny
kde jedno z X a Y je C=O a druhé z X a Y je C=O alebo CH2;
(i) každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sebe je halogén, Cm alkyl, alebo alkoxy alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zvyšné z R1, R2, R3 a R4 sú atómy vodíka; R5 je vodík alebo C1.8 alkyl;
R6 je vodík, C1.8 alkyl, benzoskupina, chlór alebo fluór;
R7 je m-fenylén alebo p-fenylén alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu od 0 po 4;
R8 a R9, každý nezávisle na sebe je vodík alebo C1-8 alkyl, alebo R8 a R9 sú obidva tetrametylén, pentametylén, hexametylén, alebo -CH2CH2XCH2CH2-, kde X je -0-, -S- alebo -NH-;
R10 je vodík, C1.8 alkyl, alebo fenyl; a
-7ich adičné soli s kyselinami, ktoré obsahujú atóm dusíka, ktorý je schopný byť protónovaný.
Prvá výhodná skupina zlúčenín sú tie podľa vzorca (I), kde najmenej jeden z R1, R2, R3, R4 a R6, nie je vodík. Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde každý z R1, R2, R3 a R4, nezávisle na sebe je halogén, alkyl alebo alkoxy; R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl; každý z R8 a R9 nezávisle na sebe je vodík alebo metyl a R10 je vodík. Výhodnou podskupinou týchto zlúčenín sú také zlúčeniny, kde je R7 mfenylén alebo p-fenylén, pričom druhou výhodnou podskupinou sú také zlúčeniny, kde R7 je -(CnH2n)- a n má hodnotu od 0 po 4.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie podľa vzorca (I), kde jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NH2 a zvyšné R1, R2, R3 a R4 sú vodíky; R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl; každý z R8 a R9 nezávisle na sebe je vodík alebo metyl a R10 je vodík. Prvou výhodnou podskupinou týchto zlúčenín sú také zlúčeniny, kde R7 je m-fenylén alebo p-fenylén, pričom druhou výhodnou podskupinou sú také zlúčeniny, kde R7 je -C2H2n)- a n má hodnotu od 0 do 4.
Termín alkyl znamená jednoväzbový nasýtený rozvetvený alebo lineárny uhľovodíkový reťazec, ktorý pozostáva z 1 až 8 atómov uhlíka. Reprezentantmi takýchto alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sekundárny butyl a terciárny butyl. Alkoxyskupiny prináležia k alkylovým skupinám, pričom sa viažu na zvyšok molekuly prostredníctvom éterového kyslíkového atómu. Reprezentantmi takýchto alkoxyskupín sú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sekundárny butoxy a terciárny butoxy. Výhodne R1, R2, R3 a R4 sú chlór, fluór, metyl alebo metoxy. Sú použité zlúčeniny podľa vzorca (I), pod dozorom kvalifikovaných profesionálov, aby spomalili nežiadúce vplyvy TNFa. Zlúčeniny sa môžu podávať cicavcom v prípade potreby perorálne, rektálne alebo parenterálne samotné alebo v kombinácii s ďalšími terapeuticky účinnými látkami včítane antibiotík, steroidov apod.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu byť takisto použité na lokálne liečenie alebo na lokálnu prevenciu proti chorobným stavom zapríčineným alebo znovu vyvolaným nadmernou produkciou TNFa, ako napríklad vírusové infekcie zapríčinené herpesovými vírusmi alebo vírusový zápal očných spojiviek, psoriáza, atopická dermatitída apod.
-8Zlúčeniny sa môžu použiť na veterinárne liečenie cicavcov inak ako u ľudí, v prípade potreby prevencie alebo inhibície produkcie TNFa. TNFa zapríčiňuje u zvierat ochorenia, ktoré sa liečia terapeuticky alebo profylaktický, včítane vyššie spomínaných chorobných stavov, zvlášť vírusové infekcie. Príklady zahŕňajú vírus mačacieho nedostatku imunity, vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus, a maedi vírus ako aj iné lentivírusy.
Zlúčeniny môžu byť pripravené iniciačnou reakciou formaldehydu s medziproduktom vzorca (IIA)
v ktorom sú X a Y nasledovne definované:
- (i) každý z R1, R2, R3 a R4, nezávisle na sebe, je halogén, C-j_4 alkyl alebo alkoxy alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je nitroskupina alebo chránená aminoskupina a zvyšné R1, R2, R3 a R4 sú vodíky a R6 je vodík, Ci.8 alkyl, benzoskupina, chlór alebo fluór.
Výsledný N-hydroxymetylový medziprodukt vzorca (III) je následne naviazaný na derivát karboxylovej kyseliny vzorca IV použitím spôsobu, ktorý je všeobecne známy:
v ktorom Hal je reaktívny halogén ako chlór, bróm alebo jód.
-9V tomto prípade použité chrániace skupiny sú skupiny, ktoré sa vo všeobecnosti nenachádzajú vo výsledných terapeutických zlúčeninách, ale ktoré sú zámerne použité v príslušnom kroku syntézy, aby sa chránili skupiny, ktoré by sa mohli v inom prípade zmeniť v priebehu chemických úprav. Takéto chrániace skupiny sú odstránené v ďalšom stupni syntézy a zlúčeniny, ktoré slúžia ako nosiče týchto skupín, sú primárne dôležité ako chemické medziprodukty, aj keď niektoré deriváty tiež preukazujú biologickú aktivitu. Preto nie je rozhodujúca presná štruktúra chrániacich skupín. Mnohé reakcie na vytvorenie a odstránenie takýchto chrániacich skupín sú opísané v množstve štandardných diel, včítane Protective GroupsJn Organic Chemistry, Plénum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981; The Peptides, diel I, Schrôder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. vydanie, diel 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, ktorých obsah je sem zahrnutý odkazom.
Aminoskupina môže byť chránená ako amid využijúc acylovú skupinu, ktorá je selektívne odstrániteľná v miernych podmienkach, zvlášť benzyloxykarbonyl, formyl alebo skupina nižšieho alkanoylu, ktorá je rozvetvená v pozícii 1 alebo v a pozícii voči karbonylovej skupine, zvlášť terciárny alkanoyl, ako napríklad pivaloyl, nižšia alkanoylová skupina, ktorá je substituovaná να pozícii voči karbonylovej skupine, napríklad ako trifluóracetyl.
Kopulačné činidlá zahŕňajú také reagenty ako sú dicyklohexylkarbodiimid a N.N'-karbonyldiimidazol.
V nasledovnej kopulačnej reakcii, môžu byť zlúčeniny vzorca V konvenčným spôsobom aminované, napríklad amínom v prítomnosti jodidu sodného.
Alternatívne, zlúčenina vzorca (III) môže reagovať s chránenou aminokarboxylovou kyselinou vzorca (IVA):
R’ (III)
ClVA)
-10kopulačné činidlo
kde Z je chránená aminoskupina.
V nasledovnom kroku je chrániaca skupina aminoskupiny Z odstránená.
V predchádzajúcich reakciách, ak jeden z R1, R2, R3 a R4 je nitroskupina, prostredníctvom katalytickej hydrogenácie sa môže táto skupina zmeniť na aminoskupinu. Alternatívne, ak jeden z R1, R2, R3 a R4 je chránená aminoskupina, chrániaca skupina môže byť rozštiepená za vzniku príslušnej zlúčeniny, v ktorej jeden z R1, R2, R3 a R4 je aminoskupina.
Okrem týchto zlúčenín, ktoré slúžia ako medziprodukty, aj ďalšia zlúčenina vzorca (HA) je biologicky aktívna v znižovaní hladiny nádorového nektrotického faktora a u cicavcov. Tieto zlúčeniny majú nasledovný vzorec:
v ktorých jedno z X a Y je C=O a ďalšie z X aY je C=O alebo CH2;
(i) každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sebe, je halogén, C1.4 alkyl alebo Ci^ alkoxy alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zvyšný z R1, R2, R3 a R4 je vodík;
R5 je vodík, C1.8 alkyl alebo CO-R7-CH(R10)NR8R9, v ktorom každý z R7, R8, R9 a R10 je už definovaný; a
R6 je Ci-8 alkyl, benzoskupina, chlór alebo fluórskupina.
-11 Niektoré z medziproduktov vzorca (HA) sú opísané v aplikáciách sériových čísiel 08/690 258 a 08/701 494, ktorých obsah je sem zahrnutý odkazom. Okrem toho, alkyl-o-brómmetylbenzoát, ktorý je príslušne substituovaný substituentami R1, R2, R3 a R4 môže reagovať s a-R6-substituovanou soľou a-aminoglutarimidu v prítomnosti kyslého akceptora ako trietylamín za vzniku zlúčenín, v ktorých jeden z X a Y je C=O a druhý je CH2.
Zlúčeniny vzorca (HA), v ktorých X a Y sú obidva C=O môžu byť tiež pripravené pomocou ftalanhydridu, ktorý je vhodne substituovaný R1, R2, R3 a R4, aby reagoval s a-R6-substituovanou soľou α-aminoglutarimidu v prítomnosti kyseliny octovej a octanu sodného.
V predchádzajúcich reakciách použitá a-R6-substituovaná soľ a-aminoglutarimidu sa môže získať cyklizáciou a-R6-substituovaného glutamínu, v ktorom je aminoskupina chránená. Cyklizácia sa môže uskutočniť napríklad pomocou N,N'karbonyldiimidazolu v prítomnosti kyslého akceptora, ako je napríklad dimetylaminopyridín. Po ukončení reakcie, chrániaca skupina môže byť vhodným spôsobom odstránená. V prípade, že chrániaca skupina je N-benzyloxykarbonyl, potom môže byť odstránená katalytickou hydrogenáciou.
a-R6-substituované glutamíny môžu byť pripravené úpravou a-R6-substituovaného anhydridu kyseliny glutámovej, v ktorom je aminoskupina chránená amoniakom. Nakoniec sa a-R6-substituovaný anhydrid kyseliny glutámovej získa reakciou príslušnej a-R6-substituovanej kyseliny glutámovej s acetanhydridom.
Zlúčeniny vzorcov (I) a (IIB) majú centrum chirality a môžu existovať ako optické izoméry. Obidva racemáty týchto izomérov a individuálne izoméry samotné, ako aj diastereoméry, ak obsahujú dve chirálne centrá, zodpovedajú rozsahu predkladaného vynálezu. Racemáty môžu byť takto použité alebo sa môžu pomocou chromatografie mechanicky rozdeliť do jednotlivých izomérov použitím chirálneho absorbentu. Alternatívne, individuálne izoméry sa môžu pripraviť v chirálnej forme alebo chemicky oddelené od zmesi vytvorením solí s chirálnou kyselinou, ako individuálne enantioméry kyseliny 10-gáforsulfónovej, kyseliny gáfrovej, kyseliny α-brómgáfrovej, kyseliny metoxyoctovej, kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidón-5-karboxylovej, apod., a potom
-12sa uvoľní jedna alebo obidve rozštiepené bázy, výhodne opakovaním procesu, tak aby sa izolovali jedna alebo obidve zlúčeniny s optickou čistotou > 95%.
Predkladaný vynález sa rovnako týka fýziologicky prijateľných netoxických adičných solí zlúčenín podľa vzorca (I) a (IIB). Takéto soli zahŕňajú také, ktoré sa získali z organických a anorganických kyselín, bez obmedzenia, ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina maleínová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina ftálová, kyselina embónová, kyselina enantová apod.
Orálne liekové dávky sú vo forme tabliet, kapsúl, dražé alebo podobných tvarov, zlisované farmaceutické dávky obsahujú od 1 do 100 mg lieku na jednu dávku. Izotonické roztoky solí s koncentráciou od 20 do 100 mg.ml·1, môžu byť použité na parenterálne podanie, čo predstavuje intramuskulárny, intratekálny, intravenózny a intraarteriálny spôsob podania. Rektálne podanie lieku môže byť účinné pri použití čípkov vytvorených z konvenčných nosičov ako je kakaové maslo.
Farmaceutické prostriedky tak obsahujú jednu alebo viac zlúčenín vzorcov (I), (IIB) spojených najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, rozpúšťadlom alebo vehikulom. Pri príprave takýchto prípravkov, sú zvyčajne účinné zložky zmiešané s alebo rozpustené vo vehikulu alebo zapúzdrené takýmto nosičom, pričom môžu byť vo forme tobolky, alebo vrecka. Keď vehikulum slúži ako rozpúšťadlo, spojivo, nosič alebo médium účinnej zložky môže byť v tuhej, polotuhej alebo tekutej forme. Tak prípravky môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, liečivých nápojov, čapíkov, emulzií, roztokov, sirupov, mäkkých a tvrdých želatínových toboliek, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilných práškových balení. Príklady vhodných vehikúl zahŕňajú laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, arabskú gumu, kremičitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidinón, celulózu, vodu, sirup a metylcelulózu; liečivý prípravok môže ešte obsahovať lubrikačné činidlá, ako napríklad mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zvlhčovacie činidlá, emulgačné a suspendujúce činidlá, chrániace činidlá ako metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá alebo ochucovadlá.
- 13Prípravky sú výhodne vyrábané v jednotkových dávkových formách, t.j. fýzicky oddelené jednotkové množstvá vhodné ako jednotkové dávky alebo vopred určené frakcie jednotkovej dávky, ktoré sú podávané človeku alebo cicavcom v jednej alebo viacnásobnej dávke, pričom každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo vypočítaného účinného materiálu spolu s vhodným farmaceutickým vehikulom, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický efekt. Prípravky môžu byť formulované tak, aby sa po podaní pacientovi aktívna zložka uvoľňovala okamžite, sústavne alebo oneskorene, a to použitím dobre známych postupov z techniky.
Orálne liekové dávky sú vo forme tabliet, toboliek, dražé a podobných tvarov, pričom-zlisované farmaceutické dávky obsahujú od 1 do 100 mg lieku na jednu dávku. Izotonické roztoky solí s koncentráciou od 20 do 100 mg.ml'1 môžu byť použité na parenterálne podanie, čo predstavuje intramuskulárny, intratekálny, intravenózny a intraarteriálny spôsob podania. Rektálne podanie lieku môže byť účinné pri použití čapíkov vytvorených z konvenčných nosičov ako je kakaové maslo.
Farmaceutické prostriedky tak obsahujú jednu alebo viac zlúčenín vzorcov (i) spojených najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, rozpúšťadlom alebo vehikulom. Pri príprave takýchto prípravkov, sú zvyčajne účinné zložky zmiešané s alebo rozpustené vo vehikulu alebo zapúzdrené takýmto nosičom, pričom môžu byť vo forme tobolky alebo vrecka. Keď vehikulum slúži ako rozpúšťadlo, spojivo, nosič alebo médium účinnej zložky môže byť v tuhej, polotuhej alebo tekutej forme. Tak prípravky môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, liečivých nápojov, čapíkov, emulzií, roztokov, sirupov, mäkkých a tvrdých želatínových toboliek, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilných práškových balení. Príklady vhodných vehikúl zahŕňajú laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, arabskú gumu, kremičitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidinón, celulózu, vodu, sirup a metylcelulózu, liečivý prípravok môže ešte obsahovať lubrikačné činidlá, ako napríklad mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zvlhčovacie činidlá, emulgačné a suspendujúce činidlá, chrániace činidlá ako metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá alebo ochucovadlá.
-14Prípravky sú výhodne vyrábané v jednotkových dávkových formách, t. j. fyzicky oddelené jednotkové množstvá vhodné ako jednotkové dávky alebo vopred určené frakcie jednotkovej dávky, ktoré sú podávané človeku alebo cicavcom v jednej alebo viacnásobnej dávke, pričom každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo vypočítaného účinného materiálu spolu s vhodným farmaceutickým vehikulom, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický efekt. Prípravky môžu byť formulované tak, aby sa po podaní pacientovi aktívna zložka uvoľňovala okamžite, sústavne alebo oneskorene, a to použitím dobre známych postupov z techniky.
Nasledujúce príklady budú slúžiť na ďalšiu prezentáciu charakteru tohoto vynálezu, ale zároveň by nemali byť chápané ako obmedzenie jeho rozsahu, ktorého rozsah je záväzne definovaný patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-benzyloxykarbonyl-a-metylglutámová kyselina
Počas miešania roztoku a-metyl-D,L-glutámovej kyseliny (10 g, 62 mmol) v 2N hydroxide sodnom (62 ml) pri 0 - 5°C sme pridávali benzylchlórmravčan (12,7 g, 74,4 mmol) počas 30 min. Po ukončení adičnej reakcie, reakčná zmes sa ďalej miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti. Počas celého procesu sa pH udržiavalo na hodnote 11 pridávaním 2N hydroxidu sodného (33 ml). Reakčná zmes sa potom extrahovala éterom (60 ml). Vodná vrstva sa ochladila v ľadovom kúpeli a následne sa okyslila 4N kyselinou chlorovodíkovou (34 ml) na pH 1. Výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom (3x100 ml). Kombinované extrakty etylacetátu boli premyté soľankou (60 ml) a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, pričom sa získalo 15,2 g (83%) N-benzyloxykarbonyl-a-metyl-glutámovej kyseliny vo forme oleja: 1H NMR (CDCI3) δ 8,73(m, 5H), 5,77(b, 1H), 5,09(s, 2H), 2,45 - 2,27(m, 4H), 2,0(s, 3H).
Podobným spôsobom sa z kyselín a-etyl-D.L-glutámovej a a-propyl-D,Lglutámovej získali kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-etylglutámová a N-benzyloxykarbonyl-a-propyl-glutámová.
-15Príklad 2
Anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-metylglutámovej
Zmes kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-metylglutámovej (15 g, 51 mmol) a anhydridu kyseliny octovej (65 ml) sa za stáleho miešania zahrievala v refluxe v dusíkovej atmosfére 30 min. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a následne sa zakoncetrovala vo vákuu, aby sa získal anhydrid kyseliny Nbenzylkarbonyl-a-metylglutámovej vo forme oleja (15,7 g), ktorý sa môže priamo použiť v ďalšej reakcii bez predchádzajúceho prečistenia: 1H NMR (CDCI3) δ 7,44 7,26 (ra, 5H), 5,32 - 5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1 H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
Podobným spôsobom sa z kyselín N-benzyloxykarbonyl-a-etylglutámovej a N-benzyloxykarbonyl-a-propylglutámovej získajú anhydridy kyselín N-benzylkarbonyl-a-etyl-glutámovej a N-benzylkarbonyl-a-propylglutámovej.
Príklad 3
N-benzyloxykarbonyl-a-metylizoglutamín
Roztok anhydridu kyseliny N-benzylkarbonyl-a-metylglutámovej (14,2 g, 51,5 mmol) v monochlórmetyle (100 ml) sa za stáleho miešania chladila v ľadovom kúpeli. Plynný amoniak sa nechával prebublávať do chladiaceho sa roztoku po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 17 hodín a následne sa extrahovala vodou (2 x 50 ml). Kombinované vodné extrakty boli chladené v ľadovom kúpeli a okyslené 4N kyselinou chlorovodíkovou (32 ml) až na pH 1. Výsledná zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 80 ml). Kombinované extrakty etylacetátu sa premývali soľankou (60 ml) a potom sa vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu pri získaní 11,5 g N-benzyloxykarbonyl-aamino-a-metylizoglutamínu: 1H NMR (CDCI3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,04 (s, 2H), 2,24 - 1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
Podobným spôsobom sa z anhydridov kyselín N-benzylkarbonyl-a-etylglutámovej a N-benzylkarbonyl-a-propylglutámovej získajú N-benzyloxykarbonyl-aamino-a-etylizoglutamín a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylizoglutamín.
-16Príklad 4
N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-metylglutarimid
Zmes N-benzyloxykarbonyl-a-metylizoglutamínu (4,60 g, 15,6 mmol), 1,ľkarbonyl-diimidazolu (2,80 g, 17,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,05 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa za stáleho miešania zahrievala v refluxe v dusíkovej atmosfére počas 17 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentrovala vo vákuu na olej. Olej bol zakalovaný vodou (50 ml) počas 1 hodiny. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala a tuhý zvyšok sa premýval vodou a vysušil vzduchom za vzniku 3,8 g surového produktu vo forme bielej tuhej látky. Surový produkt sa prečistil prostredníctvom rýchlej chromatografie (chlórmetyketylacetát 8:2) pričom sa získalo 2,3 g (50%) N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-metylizoglutaramidu vo forme bielej tuhej látky: tt 150,5 - 152,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 3H), 2,28 - 2,25 (m,1H), 1,54 (s, 3H); 13C NMR (CDCb) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Waters Nova-Pack C18 column, 4 μιη, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1% H3PO4(aq.), 7,56 mm (100%);
Teoretický výťažok pre C14H16N2O4: C 60,86; H 5,84; N 10,14.
Získané: C 60,88; H 5,72; N 10,07.
Podobným spôsobom sa získajú z N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-etylizoglutamínu a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylizoglutamínu N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-etylglutarimid a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimid.
Príklad 5 α-amino-a-metylglutarimid hydrochlorid
N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-metylglutarimid (2,3 g, 8,3 mmol) bol rozpustený v etanole (200 ml) pri miernej teplote a výsledný roztok sa následne ochladil na teplotu miestnosti. K tomuto roztoku sa pridala 4N kyselina chlorovodíková (3 ml) a 10% Pd/C (0,4 g). Zmes sa hydrogenovala v Parrovom prístroji pri tlaku vodíka 344,7 kPa (50 psi) 3 hodiny. Aby sa produkt rozpustil,
-17k zmesi sa pridala voda (50 ml). Zmes sa potom prefiltrovala cez Celitovú vrstvu a premyla sa vodou (50 ml). Filtrát sa zakoncentroval vo vákuu, aby sa získala tuhá látka. Surový produkt sa zakaloval etanolom (20 ml) po dobu 30 min. Kal sa prefiltroval pričom sa získalo 1,38 g (93%) α-amino-a-metylglutarimid hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H). 2,842,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, Waters Nova-Pak Ci8 kolóna, 4 μιη, Iml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1% H3PO4(aq),1,03 min (94,6%).
Podobným spôsobom sa z N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-etylglutarimidu a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimidu získa a-amino-a-etylglutarimid hydrochlorid a α-amino-a-propylglutarimid hydrochlorid.
Príklad 6
3-(3-nitroftalimido)-3-metylpiperidín-2,6-dión
Zmes α-amino-a-metylglutarimid hydrochloridu (1,2 g, 6,7mmol), anhydridu kyseliny 3-nitroftalovej (1,3 g, 6,7 mmol) a octanu sodného (0,6 g, 7,4 mmol) sa za stáleho miešania v kyseline octovej (30 ml) zahrievala v refluxe v dusíkovej atmosfére 6 hodín. Potom sa zmes ochladila a zakoncentrovala sa vo vákuu. Výsledná tuhá látka bola zakalovaná vo vode (30 ml) a chlórmetyle (30 ml) počas 30 min. Suspenzia sa prefiltrovala, tuhý podiel sa premyl chlórmetylom a vysušil sa vo vákuu (60 ’C, <1 mm) za zisku 1,44 g (68%) 3-(3-nitroftalimido)-3-metylpiperidín2,6-diónu vo forme našedlej tuhej látky : tt 265-266,5 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,05 (s, 1 H), 8,31 (dd, J=1,1 a 7,9 Hz, 1 H), 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m,1H),1,88 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Water Nova-Pak/Cie kolóna, 4 μιη, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1% H3P04(aq), 7,38 min (98%).
Teoretický výťažok Ci4HnN306: C 53,00; H 3,49; N 13,24.
Získané: C 52,77; H 3,29; N,13,00.
Podobným spôsobom sa z α-amino-a-etylglutarimid hydrochloridu a a-aminoa-propylglutarimid hydrochloridu získa 3-(3-nitroftalimido)-3-etylpiperidín-2,6-dión a 3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
-18Príklad 7
3-(3-aminoftalimido)-3-metylpiperidín-2,6-dión
3-(3-nitroftalimido)-3-metylpiperidín-2,6-dión (0,5 g, 1,57 mmol) sa rozpustil v acetóne (250 ml) pri miernej teplote a následne sa schladil na teplotu miestnosti. K tomuto roztoku sa pridal 10% Pd/C (0,1 g) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa potom hydrogenovala v Parrovom prístroji pri tlaku vodíka 50 344,7 kPa (50 psi) počas 4 hodín. Zmes sa ďalej prefiltrovala cez celitovú vrstvu a premývala sa acetónom (50 ml). Filtrát sa zakoncentroval vo vákuu za vzniku žltej tuhej látky. Surový produkt bol zakalovaný etylacetátom (10 ml) počas 30 minút. Kal bol prefiltrovaný a vysušený (60°C,-<1 mm) za zisku 0,37 g (82%) 3-(3-amino-ftalimido)-3-metylpiperidín-2,6diónu vo forme žltej tuhej látky: tt 268 až 269 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1 H), 7,44 (dd, J=7,1 a 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1 H),1,87 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Water Nova-Pak/Cie kolóna, 4 μιτι, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 %H3PO4(aq), 5,62 min (99,18%).
Teoretický výťažok C14Hi3N304: C 58,53; H 4,56; N 14,63.
Získané: C 58,60; H 4,41; N 14,36.
Podobným spôsobom sa z 3-(3-nitroftalimido)-3-etylpiperidín-2,6-diónu a 3(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidín-2,6-diónu získa 3-(3-aminoftalimido)-3-etylpiperidín-2,6-dión a 3-(3-aminoftalimido)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
Príklad 8
2-brómmetyl-3-nitrobenzoátmetyl
Zmes 2-metyl-3-nitrobenzoátmetyl (17,6 g, 87,1 mmol) a N-brómsukcínimid (18,9 g, 105 mmol) sa za stáleho miešania v tetrachlórmétáne (243 ml) zahrievala v miernom refluxe s rozsvietenou 100 W žiarovkou, ktorá bola umiestnená 2 cm od miesta reakcie, a svietila na reakčnú zmes po celú noc. Po 18 hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a následne prefiltrovala. Filtrát sa premýval vodou (2 x 120 ml), soľankou (120 ml) a vysušil sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa
-19odstránilo vo vákuu za vzniku žltej tuhej látky. Surový produkt sa prečistil flash chromatografiou (hexán:etylacetát 8:2) pričom sa získalo 22 g (93%) 2-brómmetyl3-nitrobenzoátmetyl vo forme žltej tuhej látky: tt 69 až 72 °C; 1H NMR (CDCb) δ 8,13-8,09 (dd, J=1,36 a 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J=1,32 a 8,13 Hz,1 H), 7,577,51 (t, J=7,97 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Waters Nova-Pak 0« kolóna, 4 μιτι, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/ 0,1%H3PO4(aq), 8,2 min 99%. Teoretický výťažok C9H8NO4Br: C 39,44; H 2,94; N 5,11; Br 29,15.
Získané: C 39,51; H 2,79; N 5,02; Br 29,32.
Príklad 9
3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión
K zmesi α-amino-a-metylglutarimid hydrochloridu (2,5 g, 14,0 mmol) a 2bróm-metyl-3-nitrobenzoát metyl (3,87g, 14,0 mmol v dimetylformamide (40 ml)) sa za stáleho miešania pridal trietylamín (3,14 g, 30,8 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala v refluxe dusíkovej atmosfére počas 6 hodín. Zmes sa následne schladila a zakoncentrovala vo vákuu. Surový produkt bol zakalovaný vo vode (50 ml) a CH2CI2 počas 30 minút. Kal sa prefiltroval a premyl chlórmetylom a vysušil vo vákuu (60 °C, < 1 mm) pri zisku 2,68 g (63%) 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3metylpiperidín-2,6-diónu vo forme našedlej tuhej látky: tt 233 až 235 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J=8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J= 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19.35 a 34,6Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m,1H), 1,74 (S, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, Waters Nova-Pak Cw kolóna, 4 μιτι, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1% H3PO4(aq), 4,54 min 99.6%.
Teoretický výťažok CMH13N3O5: C 55,45; H 4,32; A 13,86.
Získané: C 52,16; H, 4,59; N 12,47.
Substitúciou ekvivalentných množstiev α-amino-a-etylglutarimid hydrochloridu a α-amino-a-propylglutarimid hydrochloridu za a-amino-a-metylglutarimid
-20hydrochlorid sa získa 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-etylpiperidín-2,6-dión a 3-(1oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
Príklad 10
3- (1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión
3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión (1,0 g, 33 mmol) bol rozpustený v metanole (500 ml) pri miernej teplote a potom sa ochladil na teplotu miestnosti. K tomuto roztoku sa pridal 10% Pd/C (0,3 g) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa hydrogenovala v Parrovom prístroji pri tlaku vodíka 344,7 kPa (50 psi) počas 4 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez celkovú vrstvu a následne premývala metanolom (50 ml). Filtrát sa zakoncentroval vo vákuu na špinavobielu tuhú látku. Surový produkt sa zakaloval chlórmetylom (20 ml) počas 30 minút. Kal sa prefiltroval a tuhý podiel sa vysušil (60 °C, <1 mm) za zisku 0,54 g (60%) 3-(1-oxo4- aminoizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-diónu vo forme bielej tuhej látky: tt 268 až 270 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s,1H), 7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz,1H), 6,836,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41(s, 2H), 2,71-2,49 (m, 31-1),1.9-1.8 (m,1 H),1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters Nova-Pak/C18 kolóna, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% HaPO^aq), 1,5 min (99,6%); Teoretický výťažok C14H15N3O3: C 61,53; H 5,53; N 15,38.
Získané: C 58,99; H 5,48; N 14,29.
Z 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-etylpiperidín-2,6-diónu a 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1 -yl)-3-propylpiperidín-2,6-diónu sa podobným spôsobom získa 3-(1-oxo4-amino-izoindolín-1-yl)-3-etylpiperidín-2I6-dión a 3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)3-propy l-piperid í n-2,6-d ión.
Príklad 11
Tablety, z ktorých každá obsahuje 50 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
-21 Zloženie (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)4,5,6,7-tetrafluórizoindolín....................................................50,0 g laktóza..............................................................................50,7 g pšeničný škrob........................................................................7,5 g polyetylénglykol 6000............................................................5,0 g mastenec............................................................................5,0 g stearan horečnatý.................................................................1,8 g demineralizovaná voda..............................................podľa potreby
Tuhé zložky sa preosejú cez sito s 0,6 mm mesh. Účinná zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica množstva škrobu sa zmiešajú. Druhá polovica množstva škrobu je suspendovaná do 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridá do práškovej zmesi zložiek a zmes sa granuluje. V prípade potreby sa môže pridať voda. Granule sa počas noci sušia pri 35 °C, následne sa preosejú cez sito s 1,2 mm mesh a zlisujú sa do formy tabliet s približným priemerom 6 mm, ktorý je z obidvoch strán konkávny.
Príklad 12
Tablety, z ktorých každá obsahuje 100 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)4-aminoizoindolín, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zloženie (pre I000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín.....................100,0 g laktóza...............................................................................100,0 g pšeničný škrob...................................................................47,0 g stearan horečnatý......................................................................3,0 g
-22Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito s 0,6 mm mesh. Účinná zložka, laktóza, stearan horečnatý a polovica množstva škrobu sa následne zmiešajú. Druhá polovica množstva škrobu je suspendovaná do 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do 100 ml vriacej vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovej zmesi zložiek a zmes sa granuluje. V prípade potreby sa môže pridať voda. Granulát sa cez noc suší pri 35 ’C, následne sa preoseje cez sito s 1,2 mm mesh a zlisuje sa do formy tabliet s približným priemerom 6 mm, ktorý je z oboch strán konkávny.
Príklad-13
Tablety na žuvanie, z ktorých každá obsahuje 73 mg 2-(2,6-dioxo-3metylpiperidín-3-yl)-4-aminoftalimid, sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
Zloženie (pre 1000 tabliet)
2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidin-3-yl)-4-aminoftalimid......................75,0 g manitol..............................................................................230,0 g laktóza..............................................................................150,0 g mastenec............................................................................21,0 g glycín..................................................................................12,5 g • kyselina stearová...................................................................10,0 g sacharín.................................................................................1,5 g
5% roztok želatíny........................................................podľa potreby
Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito s 0,25 mm mesh. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú s prídavkom roztoku želatíny a potom sa granuly preosejú cez sito s 2 mm mesh. Následne sa sušia pri 50 °C a opäť sa preosejú cez sito s 1,7 mm mesh. 2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-aminoftalimid, glycín a sacharín sa opatrne zmiešajú; granuláty manitolu a laktózy, kyselina stearová a mastenec sa pridajú do zmesi, pričom sa všetky zložky dôkladne premiešajú a následne zlisujú do formy tabliet a približným priemerom 10 mm, ktorý je z oboch strán konkávny a má vytvarovaný žliabok na vrchnej strane tablety.
-23Príklad 14
Tablety, z ktorých každá obsahuje 10 mg 2-(2,6-dioxoetylpiperidín-3-yl)-4amino-ftalimid, sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zloženie (pre 1000 tabliet)
2-(2,6-dioxoetylpiperidín-3-yl)-4-aminoftalimid.......................10,0 g laktóza.........................................................................328,5 g kukuričný škrob..............................................................17,5 g polyetylénglykol 6000.........................................................5,0 g mastenec.......................................................................25,0 g stearan horečnatý..............................................................4,0 g demineralizovaná voda..........................................podľa potreby
Tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito s 0,6 mm mesh. Potom sa dokonale zmieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovičné množstvo škrobu. Druhá polovica množstva škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a následne sa táto suspenzia pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovej zmesi zložiek a celý obsah sa zmieša a potom granuluje. V prípade potreby je možné pridať vodu. Granulát sa cez noc suší pri teplote 35°C a následne sa preoseje cez sito s 1,2 mm mesh. Potom sa granule zlisujú do formy tabliet s približným priemerom 10 mm, ktorý je konkávny na obidvoch stranách, pričom na vrchnej strane tablety je vytvarovaný žliabok.
Príklad 15
Želatínové tobolky s práškovým obsahom, z ktorých každá obsahuje 100 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4I5,6,7-tetrafluórizoindolín, sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
-24Zloženie (pre 1000 toboliek)
1-oxo-2-(2I6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrafluórizoindolín....................................................................100,0 g mikrokryštalická celulóza............................................................30,0 g nátriumlaurylsulfát.......................................................................2,0 g stearan horečnatý........................................................................8,0 g
Nátriumlaurylsulfát sa preoseje do 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)4.5.6.7- tetrafluórizoindolínu cez sito s 0,2 mm mesh a tieto dve zložky sa dokonale miešajú 10 minút. Potom sa pridá mikrokryštalická celulóza, preosiata cez sito s 0,9 mm mesh, a zmes sa opäť dôkladne premiešava počas 10 minút. Nakoniec sa pridá stearan horečnatý, preosiaty cez sito s 0.8 mm, a premieša sa 3 minúty. Po premiešaní sa zmes rozdelí na 140 mg podiely, vo veľkosti 0 (predĺženej) želatínovej, práškom vyplnenej tobolky.
Príklad 16
0,2% injekčný alebo infúzny roztok môže byť pripravený napríklad nasledovným spôsobom:
-oxo-2-(2,6-d ioxo-3-metylpiperid í η-3-y I)4.5.6.7- tetrafluórizoindolín..................................................5,0 g chlorid sodný..................................................................22,5 g fosforečný pufer pH 7,4....................................................300,0 g demineralizovaná voda.........................doplniť na objem 2500,0 ml
-oxo-2-(2I6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-41516,7-tetrafluórizoindolín je rozpustený v 1000 ml vody a prefiltrovaný cez mikrofilter. Pridá sa pufrovacl roztok a celý objem sa doplní na 2500 ml vodou. Pripravia sa jednotkové dávky s objemom 1,0 alebo 2,5 ml, pričom každá je predložená v sklenenej ampule (každá s obsahom 2,0 alebo 5,0 mg imidu).
Claims (12)
1. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín všeobecného vzorca (I) kde jedno z X a Y je C=O a druhé z X a Y je C=O alebo CH2;
(i) každý z R1, R2, R3 a R4, nezávisle na sebe je halogén, alkyl, alebo C1-4 alkoxy alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zvyšné z R1, R2, R3 a R4 sú vodíky;
R5 je vodík alebo Cm8 alkyl alebo CO-R7-CH(R10)NR8R9;
R6 je vodík, C^g alkyl, benzoskupina, chlór alebo fluór;
R7 je m-fenylén alebo p-fenylén alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu od 0 po 4;
R8 a R9, každý nezávisle na sebe je vodík alebo Ci.8 alkyl, alebo R8 a R9 sú obidva tetrametylén, pentametylén, hexametylén, alebo -CH2CH2XCH2CH2-, kde X je -0-, -S- alebo -NH-;
R10 je vodík, Ci-8 alkyl, alebo fenyl; a jeho adičné soli s kyselinami, ktoré obsahujú atóm dusíka, ktorý je schopný byť protónovaný.
2. Substituovaný 2,6-dioxopiperidin podľa nároku 1, kde každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sebe, je halogén, Cw alkyl alebo Cm alkoxy; R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl; R7 je m-fenylén alebo p-fenylén; každý z R8 a R9, nezávisle na sebe, je vodík alebo metyl a R10 je vodík.
3. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 1, kde každý z R1, R2, R3 a
R4 nezávisle na sebe, je halogén, Cm alkyl alebo C1.4 alkoxy; R6 je vodík, metyl, etyl
-26alebo propyl; R7 je -(C„H2n)-, kde n má hodnotu od 0 po 4; každý z R8 a R9 nezávisle na sebe je vodík alebo metyl; a R10 je vodík.
4. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 1, kde jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NH2 a zvyšné R1, R2, R3 a R4 sú vodíky; R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl; R7 je m-fenylén alebo p-fenylén; každý z R8 a R9 nezávisle na sebe je vodík alebo metyl a R10 je vodík.
5. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 1, kde jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NH2 a zvyšné R1, R2, R3 a R4 sú vodíky; R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl; R7 je -(C2H2n)- a n má hodnotu od 0 do 4; každý z R8 a R9 nezávisle na sebe je vodík alebo metyl a R10 je vodík.
6. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín všeobecného vzorca (IIB) kde jedno z X a Y je C=O a druhé z X a Y je C=O alebo CH2;
(i) každý z R1,R2,R3 a R4, nezávisle na sebe je halogén, Ci^ alkyl alebo C1-4 alkoxy, alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zvyšné z R1, R2, R3 a R4 sú vodíky;
R5 je vodík alebo Ci.8 alkyl alebo CO-R7-CH(R10)NR8R9;
R6 je C1.8 alkyl, benzoskupina, chlór alebo fluór;
R7 je m-fenylén alebo p-fenylén alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu od 0 po 4;
R8 a R9, každý nezávisle na sebe je vodík alebo Cvs alkyl, alebo R8 a R9 sú obidva tetrametylén, pentametylén, hexametylén, alebo -CH2CH2XCH2CH2-, kde X je -0-, -S- alebo -NH-;
R10 je vodík, C^b alkyl, alebo fenyl; a
-27jeho adičné soli s kyselinami, ktoré obsahujú atóm dusíka, ktorý je schopný byť protónovaný.
7. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 6, kde každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sebe, je halogén, C-|.4 alkyl alebo Cg alkoxy a R6 je metyl, etyl alebo propyl.
8. Substituovaný 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 6, kde jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NH2 a zvyšné R1, R2, R3 a R4 sú vodíky a R6 je metyl, etyl alebo propyl.
9. Farmaceutický prostriedok na zníženie hladín TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo substituovaného 2,6dioxopiperidínu podľa nároku 1 v kombinácii s nosičom na podanie jednorázovo alebo vo viacnásobných dávkach.
10. Farmaceutický prostriedok na zníženie hladín TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo substituovaného 2,6dioxopiperidínu podľa nároku 6 v kombinácii s nosičom na podanie jednorázovo alebo vo viacnásobných dávkach.
11. Použitie substituovaného 2,6-dioxopiperidínu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie nežiadúcich hladín TNFa u cicavcov.
12. Použitie substituovaného 2,6-dioxopiperidínu podľa nároku 6 na výrobu liečiva na zníženie nežiadúcich hladín TNFa u cicavcov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4827897P | 1997-05-30 | 1997-05-30 | |
| PCT/US1998/010886 WO1998054170A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK163099A3 true SK163099A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=21953674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1630-99A SK163099A3 (en) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf'alpha' levels |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395754B1 (sk) |
| EP (3) | EP1486496B1 (sk) |
| JP (2) | JP4307567B2 (sk) |
| KR (1) | KR100526212B1 (sk) |
| CN (3) | CN1258293A (sk) |
| AT (2) | ATE401319T1 (sk) |
| AU (1) | AU741982B2 (sk) |
| CA (2) | CA2291218C (sk) |
| CY (1) | CY1108348T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299812B6 (sk) |
| DE (2) | DE69825994T2 (sk) |
| DK (2) | DK1486496T3 (sk) |
| ES (3) | ES2229497T3 (sk) |
| FI (1) | FI19992490A (sk) |
| HK (1) | HK1072248A1 (sk) |
| HU (2) | HU228769B1 (sk) |
| MC (1) | MC225A7 (sk) |
| NO (6) | NO322080B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501429A (sk) |
| PL (1) | PL193276B1 (sk) |
| PT (2) | PT984955E (sk) |
| RU (1) | RU2209207C2 (sk) |
| SK (1) | SK163099A3 (sk) |
| TR (4) | TR201005282T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998054170A1 (sk) |
Families Citing this family (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| PT1308444E (pt) * | 1997-11-18 | 2006-08-31 | Celgene Corp | 2-( 2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il )- isoindolinas e a sua utilizacao para reduzir os niveis de tnf |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| TR200101503T2 (tr) * | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı |
| AU771015B2 (en) | 1999-03-18 | 2004-03-11 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
| US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| JP4242651B2 (ja) * | 2000-11-30 | 2009-03-25 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法 |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| JP2005536189A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-12-02 | セルジーン・コーポレーション | 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法 |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| WO2003097052A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| EP1556033A4 (en) * | 2002-05-17 | 2006-05-31 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| EP1900369A1 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| ZA200503024B (en) * | 2002-10-15 | 2006-11-29 | Celgene Corp | Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| KR20050057672A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-06-16 | 셀진 코포레이션 | 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
| CA2504024A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Celgene Corporation | Composition for the treatment of macular degeneration |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| NZ564480A (en) | 2002-11-06 | 2008-12-24 | Celgene Corp | Use of selective cytokine inhibitory drugs for the treatment of Behcet's disease |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| BR0316256A (pt) * | 2002-11-18 | 2005-10-04 | Celgene Corp | Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto |
| JP2006510617A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-03-30 | セルジーン・コーポレーション | （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物 |
| US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| JP2007510670A (ja) * | 2003-11-06 | 2007-04-26 | セルジーン・コーポレーション | サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物 |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| EP1692128A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-08-23 | Signal Pharmaceuticals LLC | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| CN1956718A (zh) * | 2004-03-22 | 2007-05-02 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| CA2563207A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-24 | Celgene Corporation | Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes |
| MXPA06011798A (es) * | 2004-04-14 | 2007-01-16 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos. |
| BRPI0510110A (pt) * | 2004-04-23 | 2007-09-25 | Celgene Corp | método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica |
| CN1984657B (zh) * | 2004-05-05 | 2010-12-15 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| WO2006028964A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
| AU2005302523A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Celgene Corporation | Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury |
| BRPI0518282A2 (pt) * | 2004-11-23 | 2008-11-11 | Celgene Corp | uso de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto imunomodulatàrio |
| WO2006081251A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Celgene Corporation | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
| CN100383139C (zh) * | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| EP1901789A2 (en) * | 2005-06-30 | 2008-03-26 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
| PT2380887E (pt) * | 2005-06-30 | 2013-09-18 | Celgene Corp | Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona |
| EP1919500A2 (en) | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| EP1919365A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| ES2434946T3 (es) | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
| EP2301535B1 (en) | 2005-09-01 | 2014-05-28 | Celgene Corporation | Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy |
| US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| PE20070771A1 (es) | 2005-10-13 | 2007-08-11 | Anthrogenesis Corp | Inmunomodulacion mediante el uso de celulas madres de la placenta |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| KR20080097190A (ko) | 2005-12-29 | 2008-11-04 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법 |
| WO2007136640A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| US8105634B2 (en) | 2006-08-15 | 2012-01-31 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| WO2008027542A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
| DK2420497T3 (en) | 2006-09-26 | 2016-03-07 | Celgene Corp | 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| EP2664341A3 (en) * | 2006-10-06 | 2014-01-08 | Anthrogenesis Corporation | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
| CN101186611B (zh) * | 2006-11-15 | 2011-05-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 |
| NZ597779A (en) | 2007-02-12 | 2013-07-26 | Anthrogenesis Corp | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
| CN101688177A (zh) * | 2007-02-12 | 2010-03-31 | 人类起源公司 | 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群 |
| WO2009020590A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| WO2009042177A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Celgene Corporation | 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| SI2203176T1 (sl) | 2007-09-28 | 2015-04-30 | Anthrogenesis Corporation | Tumorska supresija z uporabo humanega perfuzata placente in intermediarnih naravnih celic ubijalk, pridobljenih iz humane placente |
| CA2710196A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Celgene Corporation | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| US20090232796A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-09-17 | Corral Laura G | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| PE20140963A1 (es) | 2008-10-29 | 2014-08-06 | Celgene Corp | Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer |
| WO2010093434A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
| PT2411506T (pt) | 2009-03-25 | 2019-03-19 | Celularity Inc | Supressão de tumores usando células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humana e compostos imunomoduladores |
| PT2391355T (pt) | 2009-05-19 | 2017-02-21 | Celgene Corp | Formulações de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona |
| WO2010137547A1 (ja) | 2009-05-25 | 2010-12-02 | 国立大学法人東京工業大学 | 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物 |
| CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| AU2010333767A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-07-05 | Celgene Corporation | (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses |
| MX337566B (es) | 2010-01-05 | 2016-03-10 | Celgene Corp | Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer. |
| RS58523B1 (sr) | 2010-02-11 | 2019-04-30 | Celgene Corp | Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe |
| CA2794096A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| WO2012078492A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Celgene Corporation | A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
| WO2012092485A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules |
| US8853175B2 (en) | 2011-01-10 | 2014-10-07 | Celgene Corporation | Phenethylsulfone isoindoline derivatives and their use |
| MX2013010360A (es) | 2011-03-11 | 2014-04-14 | Celgene Corp | Formas solidas sde 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-pi peridin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y usos. |
| EP2699091B1 (en) | 2011-03-28 | 2017-06-21 | DeuteRx, LLC | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| JP2014517915A (ja) | 2011-04-18 | 2014-07-24 | セルジーン コーポレイション | 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー |
| AU2012249491B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-12-15 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| AU2012262273B2 (en) | 2011-06-01 | 2017-09-14 | Celularity Inc. | Treatment of pain using placental stem cells |
| US20140221427A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| SG11201400632YA (en) | 2011-09-14 | 2014-04-28 | Celgene Corp | Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware |
| EP3756650A1 (en) | 2011-12-27 | 2020-12-30 | Amgen (Europe) GmbH | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione |
| WO2013182662A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Bionor Immuno As | Vaccine |
| WO2014004990A2 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
| ES2755748T3 (es) | 2012-07-27 | 2020-04-23 | Celgene Corp | Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona |
| CA2878954C (en) | 2012-08-09 | 2020-12-08 | Benjamin M. Cohen | Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| KR20150054962A (ko) | 2012-09-10 | 2015-05-20 | 셀진 코포레이션 | 국소 진행성 유방암의 치료방법 |
| US9540340B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-01-10 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| EP2953635A4 (en) | 2013-02-05 | 2016-10-26 | Anthrogenesis Corp | NATURAL KILLER CELLS FROM PLAZENTA |
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| EP2968334A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-08-03 | Deuterx Llc | 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES |
| US20140314752A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| JP6640126B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-02-05 | セルジーン コーポレイション | セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法 |
| RS64038B1 (sr) | 2014-08-22 | 2023-04-28 | Celgene Corp | Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima |
| PT3643709T (pt) | 2014-10-30 | 2021-12-20 | Kangpu Biopharmaceuticals Ltd | Derivado, intermediário, método de preparação, composição farmacêutica de isoindolina e utilização dos mesmos |
| EP3313818B1 (en) | 2015-06-26 | 2023-11-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| WO2017117118A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases |
| ITUB20169994A1 (it) | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
| WO2018102786A1 (en) | 2016-12-03 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
| IL310031A (en) | 2017-05-01 | 2024-03-01 | Juno Therapeutics Inc | A combination of cellular therapy and an immune modulatory compound |
| AU2018275894A1 (en) | 2017-06-02 | 2019-12-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
| CA3067602A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies |
| US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| US11623961B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen |
| EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| WO2019118937A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
| US11401336B2 (en) | 2018-02-21 | 2022-08-02 | Celgene Corporation | BCMA-binding antibodies and uses thereof |
| KR20210018199A (ko) | 2018-03-26 | 2021-02-17 | 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제 |
| WO2019204354A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
| EP3846800A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-08-24 | C4 Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1 |
| US20220008477A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| WO2020102195A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
| SG11202105084VA (en) | 2018-11-16 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| JP2022513685A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-09 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いた処置のための方法 |
| CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
| US20220096651A1 (en) | 2019-01-29 | 2022-03-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
| EP3935050A4 (en) | 2019-03-06 | 2023-01-04 | C4 Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT |
| CA3208313A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3378763D1 (en) * | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| CA1284647C (en) * | 1986-12-25 | 1991-06-04 | Kazuhiro Kubo | Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent |
| US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| ES2098505T3 (es) * | 1991-04-17 | 1997-05-01 | Gruenenthal Chemie | Nuevos derivados de la talidomida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US20010056114A1 (en) * | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US5795368A (en) * | 1996-03-01 | 1998-08-18 | O.I. Corporation | Microtrap sample concentrator and methods of use |
| DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5798368A (en) * | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| EP2070920B8 (en) * | 1996-07-24 | 2011-04-27 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels |
| DE69739181D1 (de) * | 1996-08-12 | 2009-02-05 | Celgene Corp | Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel |
| ES2253787T3 (es) * | 1996-11-05 | 2006-06-01 | The Children's Medical Center Corporation | Composiciones para inhibicion de la angiogenesis que comprenden talidomida y un nsaid. |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| TR200101503T2 (tr) * | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı |
| US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
| DE60014603T2 (de) * | 1999-03-12 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel |
| AU771015B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-03-11 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
| US7182953B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| WO2001074362A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Celgene Corporation | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| JP4242651B2 (ja) | 2000-11-30 | 2009-03-25 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法 |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| EP1389203B8 (en) * | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| US7153867B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-26 | Celgene Corporation | Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator |
| JP2005536189A (ja) | 2002-04-12 | 2005-12-02 | セルジーン・コーポレーション | 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法 |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| WO2003097052A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| KR20050057672A (ko) | 2002-10-24 | 2005-06-16 | 셀진 코포레이션 | 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| CA2504024A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Celgene Corporation | Composition for the treatment of macular degeneration |
| US20040091455A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20050100529A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| CN1913896B (zh) * | 2003-12-02 | 2010-12-01 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物 |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| CN1956718A (zh) * | 2004-03-22 | 2007-05-02 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| US20050222209A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| MXPA06011798A (es) | 2004-04-14 | 2007-01-16 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos. |
| BRPI0510110A (pt) | 2004-04-23 | 2007-09-25 | Celgene Corp | método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica |
| CN1984657B (zh) | 2004-05-05 | 2010-12-15 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
-
1997
- 1997-07-24 HU HU9903929A patent/HU228769B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-05-28 CN CN98805614A patent/CN1258293A/zh active Pending
- 1998-05-28 HU HU0003217A patent/HU229578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 DE DE1998625994 patent/DE69825994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 ES ES98924959T patent/ES2229497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 ES ES08009864T patent/ES2403102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 AU AU77012/98A patent/AU741982B2/en not_active Ceased
- 1998-05-28 CN CNA2005100525903A patent/CN1680367A/zh active Pending
- 1998-05-28 KR KR10-1999-7011076A patent/KR100526212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 CN CNA2006101262647A patent/CN1911927A/zh active Pending
- 1998-05-28 TR TR201005282T patent/TR201005282T2/xx unknown
- 1998-05-28 NZ NZ501429A patent/NZ501429A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 EP EP20040077432 patent/EP1486496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DK DK04077432T patent/DK1486496T3/da active
- 1998-05-28 CA CA 2291218 patent/CA2291218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 EP EP20080009864 patent/EP1956017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 AT AT04077432T patent/ATE401319T1/de active
- 1998-05-28 TR TR200801878T patent/TR200801878T2/xx unknown
- 1998-05-28 TR TR200000107T patent/TR200000107T2/xx unknown
- 1998-05-28 TR TR200500299T patent/TR200500299T2/xx unknown
- 1998-05-28 AT AT98924959T patent/ATE275139T1/de active
- 1998-05-28 WO PCT/US1998/010886 patent/WO1998054170A1/en active Application Filing
- 1998-05-28 CZ CZ0427899A patent/CZ299812B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 DE DE69839739T patent/DE69839739D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 SK SK1630-99A patent/SK163099A3/sk unknown
- 1998-05-28 RU RU99128073A patent/RU2209207C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PL PL337124A patent/PL193276B1/pl unknown
- 1998-05-28 PT PT98924959T patent/PT984955E/pt unknown
- 1998-05-28 PT PT04077432T patent/PT1486496E/pt unknown
- 1998-05-28 US US09/445,002 patent/US6395754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DK DK98924959T patent/DK0984955T3/da active
- 1998-05-28 EP EP19980924959 patent/EP0984955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CA CA 2669481 patent/CA2669481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 JP JP50090999A patent/JP4307567B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 ES ES04077432T patent/ES2309443T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-23 FI FI992490A patent/FI19992490A/fi unknown
- 1999-11-23 NO NO19995751A patent/NO322080B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-10 US US10/143,416 patent/US20020173658A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-14 US US11/035,817 patent/US7459466B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-08 HK HK05102027A patent/HK1072248A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-11 MC MC225K patent/MC225A7/xx unknown
-
2006
- 2006-03-30 NO NO20061455A patent/NO331367B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-17 CY CY081101005T patent/CY1108348T1/el unknown
-
2009
- 2009-02-06 JP JP2009025981A patent/JP2009138009A/ja active Pending
- 2009-08-18 NO NO20092860A patent/NO332270B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-08 NO NO20111536A patent/NO332271B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-06 NO NO2012004C patent/NO2012004I2/no unknown
- 2012-03-20 NO NO20120330A patent/NO333641B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK163099A3 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf'alpha' levels | |
| EP0925294B1 (en) | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels | |
| US8288415B2 (en) | Pharmaceutical compositions of 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione | |
| US5955476A (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels | |
| US6555554B2 (en) | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions | |
| US20080287496A1 (en) | 1-Oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels | |
| EP1308444B1 (en) | Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels | |
| MXPA99010998A (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa | |
| JP2015131863A (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 |