HU228769B1 - Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgyát helyettesített 2-(2,ő-dioxo-píperidín’3-il>ftál.imidck és helyettesített 2-(2,6-díoxo-píperídin-3-d)- I -oxoindolinok valamint ezen hatóanyagok emlősök tumor nekrózis faktor «szintjének csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásai képezik,

A tenor nekrózis faktor a vagy TN'Ftx egy olyan eitokin, amelyet számos immunostimulátorra adott elsődleges válaszként a mononukleárís fagocíták bocsátanak kí. Állatnak vagy embernek beadva, gyulladást, lázat, szív és érrendszeri hatásokat, vérzést, olvadást és akut fertőzések és sokkos állapotok során megfígyelhetöhőz hasonló akut fázis válaszokat vált ki. Fölös vagy szabályozatlan TNF<x termelés számos kóros állapot kialakulásában és meglétében működik közre, Ezek közé tartoznak az endotoxérnia és/vagy toxikus sokk szindróma (Tracey et ol, Atowre 330, 662-664 (1987), valamint Hinshaw er mk Crre. dóoek 30, 279-292 (1990)}; a caehexia {Dezuhe «/., ónueeí, 335 (690), 662 (1990)} és az ARDS (Aduk Respiratory .Distress Syndronie), ahol a TNTa-í 12,000 pg/nd koncentráció feleslegben mérték az ARDS betegek tüdejének aspiráturaáhan {Mlllar er al, Aram 2 (8685), 712-714 (1989)}, A rekombináns TNFa szisztémás infúziója az ARDS esetén ugyancsak jellegzetes változásokat eredményezett {Ferral-Baliviera erő/,, /Erő, Anrg, 1.24 (12), 1400-1405(1989)},

A TNFa úgy tűnik, hogy a csont felszívódási betegségekben ís szerepet játszik, ideértve az ízületi gyulladást. Aktivált állapotban a Ieukoeiták (fehérvérsejtek) csont

X * felszívódást váltanak ki, azaz olyan folyamatot, amelyben a kísérleti adatok tanúsága szerint, a TNFa részt vesz {öenoiini ei «/,, AWm? 319, 516-518 (1986), valamint Johnson e/ ufe A'ndokrmnfegy 124 (3), 1424-1427 (1989)}. A TNFa-ról in vítro és in vivő kísérletekkel Igazolták, hogy serkenti a csont felszívódást, és az osteobíast funkció inhibíciójával egyidejűleg az osteocíast képződésen és aktiváláson keresztül gátolja a csontképződést. Jóllehet a TOFa-nak szerepe lehet többféle csont reszorpciós betegségben, ideértve az ízületi gyulladást, a betegségekkel való kapcsolatok közül a nyilvánvalóbb a tumor vagy gazda szövetek általi TNFa. termelés és a hipercaicetnia rosszindulatúsága közötti összefüggés {Qdfo. Zm. (ZÁS) 46 (Suppk), S3-I0 (1990)} . A graft ww hőst reakciókban a megnövekedett TNFa szérum szintek az akut állagén csontvelő transzplantátumok fo komplikációjával jártak együtt (Holleret aí, Bíeoá 75 (41 1011-1106 (1990)}.

A halálos hiperakut neurológiai szindróma, az agyi malária is magas TNFa szintekkel áll kapcsolatban és a maláríás betegeknél jelentkező legkomolyabb komplikáció. A TNFa szérum szintek, közvetlenül korrelálnak a betegség komolyságával és az akut maláriás rohamokkal küzdő betegek prognózisával {Grauef ai, N. £ngi. J. Afed. 320 (24), 1586-1591 (1989)}

A makrofág-indukált érképződést ismert módon a TNFa közvetíti. Leibovich et ai. {Natnre, 329, 630-632 (1987)} igazolta, hogy a TNFa indukálja ín vivő a kapilláris véredény képződést patkány szaruhártyáhan és csirke chorioallantoikus membránok kialakulását már nagyon alacsony dózis esetén és úgy vélik, hogy a TNFa gyulladás esetén az érképződés, a sebgyógyulás és a tumor növekedés indukálásának lehetséges tényezője. A megfigyelések szerint a TNFa termelés összefüggésben állt a daganatos megbetegedésekkel, különösen az indukált tumorokkal. (Chíng et aí, Erii J. Cancer, (1955) 72, 339-343, valamint Koch, JVogmts m Afedzefeíd Cáumfefey 22, 166-242 (1985)}

A TNFa szerepet játszik a krónikus tüdőgyulladásos betegségek területén is. A szíliciurndioxld részecskék lerakódása szilikózishoz vezet, a progresszív hibás légzési betegséget a fhrotlkus reakció okozza. A TNFa antitestek teljes egészében gátolták a sziheíumdioxid által indukált tüdő fihrőzist egerekben {Flguet et«/., JVdtAre, 344: 245» X φ <ί φ 9

247 (1990)}. Magas ΤΝΓα termelési szinteket igazoltak (a szérumban és az elválasztott makrofágokban/falósejtekben) a sziííciumdloxid és azbeszt által indukált fibrózisos állatkísérletekben (Bissonnette eiaí, Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}, Tüdő sareoídosisos betegekből származó alveoláris makrofágok esetében azt találták, hogy spontán módon masszív mennyiségű TNFa -t bocsátanak ki a normál donorokból származó makrofógokkal összehasonlítva (Baughman ei a/., J. /-fo>. din. Med. 115 (1), 36-42 (1990)1.

A TNFa közrejátszik a reperfóziót követő gyulladásos válaszok kialakulásában is, amelyet .reperfúziós sérülésnek nevezünk és ez a lő oka a véráram veszteséget követő szöveti sérülésnek {'Vedder ei aí, FA915 87, 2643-2646 (1990)}. A TNFa megváltoztatja az endoteliális sejtek tulajdonságait is és különböző pro-koaguláns aktivitással rendelkezik, igy például a szövet faktor pro-koaguláns aktivitását fokozza és elnyomja az antikoaguláns € fehérje útvonalat éppúgy, mint ahogyan alulszabályozza a tromboniodulín expresszióját is (Sherry fo «/., J. C?e// Ző'fo. 107, 1269-1277 (1988)}. A TNFa előgyulladásos aktivitással rendelkezik, amely együtt, annak korai kialakulásával (a gyuladásos esemény kezdeti szakaszában) néhány komoly betegség, ideértve a szívizonv infarktus, a stroke, és a vérkeringést shoek, lehetséges közvetítőjévé teszi azt. Különösen fontos lehet a TNFa által indulákt olyan adhéziós molekula expresszié, mint az mtraceliuiárís adhéziós molekula (ICÁM) vagy az endoteliális sejtek endoteliális leukocita adhéziós molekulát (ELAM) (Munro ei aí, Am.Zfofo. 135(1), 121-132 (1989)}.

A TNFa monoklonális anti-TNFa antitestekkel történő blokkolása kedvező hatást mutatott a rheumatoid arthritis {Elliot ei aí , /ni. ,/. Pharmae. 1995 17 (2), 144145}, valamint a Crohn betegség esetében (von Duliemen e? fo,, Gastroenieroíogy, 1995 109(1), 129-135}.

Ezen túlmenően, ismert, hogy a TNFa a retrovirus rephkácíó, ideértve a HIV-1 aktiválást is, potenciális aktivátora {Düh et «/„ Trón. Afot. ..dcrfo, Nfo, 86, 5974-5978 (1989); Poll fo aí, Pr&e. Nai. Acad $d. 87, 782-785 (1990); Mönto ei aí, 8aad 79, 2670 (1990); Clouse el fo., í /mmvnoí 142, 431-438 (1989); Poll fo aí, AIDS Rés. //tan, Rforovúvrs, .191-197 (1992)}, Az AlDS-et a T-lymphoeyták emberi immunhiány vírus (HÍV ™ Humán Immunotieficiency Vírus) okozta fertőzés eredményezi. A HIVnek legalább három típusát vagy törzsét azonosították, azaz HÍV-1, Hl V~2 és HIV-3 vírusokat. A HÍV vírus fertőzés következményeként a T-sejt által közvetített immunitás meggyengül, ami a fertőzött egyéneknél komoly alkalmazkodó fertőzések és/vagy szokatlan neoplazmák kialakulásában mutatkozik meg. Á HÍV belép a Tlymphocyiákba T iymphocyta aktivitást követelve ki. Más vírusok, mint a HÍV-l és HlV-2 vírus a T-sejt aktiválást kővetően fertőzik meg a T~lyrnphoeytákat és a vírus éhérje expresszióját és/vagy másolását ez az aktivált T-sejt közvetíti vagy tartja fenn, selyí egy aktivált T-lymphocyta HIV-el fertőződik, a T lymphoeytának folytatnia kell egy aktíváit állapot fenntartását, hogy lehetővé tegye a HÍV gén expressziót és/vagy HÍV másolást, A eltöltinek, speciálisan a TNFa, megtalálható a HÍV fehérje expressziót és/vagy vírus másolást közvetítő T-ssjthen szerepet játszva a T-iymphocyta aktivitás fenntartásában. Ezért beavatkozva a citokin, nevezetesen a TNFa, működésébe, azaz megelőzve vagy gátolva a citokin termelést egy HIV-el fertőzött egyén esetében segít a HÍV fertőzés által okozott T-lymphocyták fennmamdásának korlátozásában.

A monoevták. a r ok és az oívan rokon aeitek. mint a kupffer és alial sejtek, ugyancsak résztvesznek a HÍ V fertőzés állapotának fenntartásában. Ezek a sejtek, a T-sejtekhez hasonlóan a vírus másolás célpontjai és a vírus másolás szintje függ a sejtek aktivált állapotától (Rosenberg et «/., The ótonnnnpíuTogo«o?H o/ ///F /«/botion, Wvmmea m /mmano/pgy, 57 (1989)}. Az olyan citokínekkel kapcsolatosan, mint a TNFa, kimúlták, hogy a monoeyiákban és/vagy a makroíagokban aktiválják a HÍV másolást (Poli o? o/.< froc, Aán/. /kW, ÓW 87, 782-784 (199Ö)}, ezért a citokin termelés vagy működés megelőzése vagy gátlása segít a T-sejtek HÍV progressziójának korlátozásában. További ín vtim vizsgálatokkal a TN.Fa-f a HÍV aktiválódás közös tényezőjeként azonosították és világos működési mechanizmust nyújtottak a sejtek citoplazmájában talált nukleárís/mag szabályozó fehérjén keresztül. {Oshom ei al, EVTV Só 233Ö-2340 (1989)} , Ez a bizonyíték, azt sugallja, hogy a TNFa szintézis csökkentése HÍ V fertőzései esetekben vírus ellenes hatású, lehet csökkentve az átírást és ezáltal a vírus reprodukciót

X *

A Ί'-sejt és makrofág vonalakban a látens HÍV AIDS vírus másolását indukálhatja TNFa (Foíks et ab, PNAS 86, 2365-2368 (1989)). A vírus Indukciós aktivitás alapján feltételezhető, hogy a TNFa képes a sejtek eítoplazmájában található gén szabályozó fehérje (az NFkB) akiiválására, amely elősegít a HÍ V másolást a vírus szabályozó gén szekvenciához (1..TR) történő kapcsolódáson keresztül {Osborn et n/., PNAS 86 2336-2340 (1989)1. Az AIDS-el járó kóros soványságról (cachexia) azt gondolják a megemelkedett szérum TNFa és a betegek perifériás vérében található monocitákban a spontán TNFa termelés magas szintjei okozzák (Wrigbt et al., J. immunoi. 141 (1), 99-104 (1988)}. A TNFa különböző szerepet játszik egyéb olyan vírus fertőzések esetében, mint a cytomegalia vírus (CMV), az influenza vírus, az adenoviros és a herpes vírusok családja, a fentiekben említettekhez hasonló okokból kifolyólag.

A mag faktor kB (az NFkB) egy leíotróp átíró aktivátor (Leonardo et al., Cell (1989) 58 227-229). Az NFkB átíró aktivátorként részt vesz számos betegség és gyulladásos állapot kialakulásában és fenntartásában és a kitanitás szerint szabályozza a citokin szinteket, ideértve, bár nem kizárólagosan a TNF szintet is, és egyben a HÍV átírás aktivátora is. {Dhaiho, et aL, J, Bioi Chem (1993), 177, 62-66; Düh N al, Proc. Natl Acad. Sci. (1989) 86, 5974-78; Bacheierie et al, Natúré (1991), 350, 709-12; Boswas et al, Acquired immuné Defícíency Syndrome (1993), 6, 7788-786; Suzuki et al, Biochem. and Biophys. Rés. Comm, (1993), 193, 277-83; Suzuki el al, Biochem. and Biophys. Rés. Comm, (1992), 189, 1709-15; Suzuki et al, Biochem. Mól. Bio, int. (1993), 31 (4), 693-700; Shakhov et al, Proc. Natl Acad. Sci (USA) (1990) 171, 3547; valamint Staal et ab, Proc. Natl Acad. Sci. (USA) (1990) 87, 9943-47'.) ily módon az NFkB kötés gátlása szabályozhatja a citokin géniek) átírását, ezek módosításán és egyéb mechanizmusokon keresztül pedig alkalmas lehet betegség státuszok sokaságának gátlására, Áz általunk itt leírt vegyületek gátolni tudják az NFkB működéséi a sejtmagban és ezáltal alkalmasak számos betegség kezelésére, ezek közé a betegségek közé tartoznak, bár nem kizárólagosan az ízületek reumás gyulladása, a gerincoszlop reumás gyulladása, csont-izületi gyulladás, egyéb izületi megbetegedések, szeptikus sokk, szepszis, endotoxíkus sokk, graft vem» bőst betegség.

X « Φ elsorvadás/legyengüles, Chron betegség, fekély es vastagbél gyulladás, szklerózls multiplex, szisztémás lupusz eritematozis (SLE), ENL leprában, HÍV fertőzés, AIDS és AIDS-es betegek alkalmazkodó fertőzései, A TNFa és az NFkB szinteket egv reciprok visszacsatolási hurok szabályozza. Ahogyan azt a fentiekben is említettük a jelen találmány szerinti vegyületek a TNFa és az N'FkB szintekre egyaránt hatást fejtenek ki.

Sok sejt funkciót az adenozm-3\5~gyurűs monofoszfót (cAMP) szintek közvetítenek. Ezek a sejt funkciók közreműködhetnek a gyulladásos állapotok és betegségek kialakulásában, ideértve az asztmát, a gyulladást és egyéb állapotokat (Lowe and Cheng, Dnvgs· &f ί/ie Ftaure, 17(9), 799-807 (1992)}. Kimutatták, hogy a gyulladásos leukocitákban a cAMP szintek emelkedése gátolja azok aktiválását, az ezt követő gyulladás közvetítő kibocsátást, értve ez alatt a TNFa-t és az 'N'fKÖ-t. Megnövekedőit cAMP szintek vezetnek a légúti simaizom elernyedéséhez is.

Mindezek alapján a TNFa szintek csökkentése és/vagy cAMP szintek növelése értékes terápiás stratégiáját alkotja sok gyulladásos, fertözéses, immunológiai és rosszindulatú betegség kezelésének. Ezek sorába tartoznak, bár nem kizárólagosan a szeptikus sokk, a szepszís, az endotoxikus sokk, a hemodinamikus sokk és a szepszis szindróma, az ischemiát kővetően kialakuló reperfuziós sérülések, a malária, a myeobaktéríum fertőzés (TBC), az agyhártya gyulladás, a pikkelysömör, a kongesztív szívműködés! zavar, a fibrotikus betegségek, a kóros soványság, a graft kilökődés, az onkogén és rákkeltő állapot, az autoimmun betegség, az AIDS opportunista fertőzései, az ízületek reumás gyulladása, a gerincoszlop reumás gyulladása, a csont-izületi gyulladás, az egyéb izületi megbetegedések, a Chron betegség, a. fekélyes vastagbél gyulladás, a szkierózis multiplex, a szisztémás lupnsz eritematozis (SLE), az ENI... leprában, a besugárzási sérülés, a rákkeltő állapotok és az alveolusok byperoxiás sérülése. A TNFa hatásainak elnyomására irányuló korábbi erőfeszítések az olyan szteroidok, mint a dexameíhasou és a prednisolon, alkalmazásától a políklonálís és monoklonáiis antitestek felhasználásáig terjedtek ( Beutier eí u/., őbfeuce 234, 470-474 (1985); valamint WO 92/11383 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés}.

A találmány területére eső EP 688771 Al számú európai közzétételi írat hasonló szerkezetű vegyüieteket ismertet Ebben az iratban azonban csak olyan vegyítettek kerülnek leírásra, ahol X jelentése CH?, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilesöpört, és Z és Z’ jelentése egyaránt C^O-csoport. Vagyis, bár a vegyületek hasonló szerkezetűek, a találmány szerinti veavületek nem kerülnek ismertetésre, és a vegyületek hatása sem mérhető össze az általunk igényelt vegyüfetekévek

A WO 9.2614455 számú nemzetközi közzétételi irat Is a jelen találmányhoz hasonló szerkezetű vegyüieteket ismertet, azonban a találmány szerinti vegyületek, illetve azok alkalmazhatósága és nem várt hatékonysága nem kerül említésre. Ez az irat pusztán egy a THF-aliá abnormális szintjének csökkentésére szolgáló olyan módszert ismertet, amelyben blzoavos vegyüieteket. így tálídomídet Is alkalmaznak,

A jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a nem ént vegyületek ~ melyek még teljesebben itt kerülnek ismertetésre - csökkentik a TNFa szinteket,

A találmány azokra az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a az. X és Y egyike >C~O csoport és a másik X vagy Y pedig -CB?- csoport: az R\ RÁ R'^! és R⁴ csoportok egyike -KHR? csoport és a fennmaradó az RÁ RÁ IV és R⁴ csoportok jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomszámú alkí iesoport;

Kijelentése hidrogénatom, vagy 1-8 szénatoniszárnú alkllcsoport..

Szintén a találmány tárgyát képezik ezen vegyületek sói valamint azok optikai ízomerjeí

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját azok képezik, ahol a képletben az RÁ FÁ R’ és R⁴ csoportok egyike -NH? csoport, a fennmaradó R^s, RÁ R'^? és R⁴ csoportok jelentése pedig hidrogénatom, valamint R⁶ jelentése hidrogénatom, metilesoport , etí lesöpört vagy propílcsoport.

Ha azt utasképpen nem definiáljuk, az ^!alkd‘ elnevezés egy vegyértékű, 1-8 szénatomot tartalmazó, telített, elágazó vagy egyenes láncú szénhidrogén csoportot jelent Ezeknek az alkílcsoportoknak a képviselői közé tartoznak a metil, etil, propil, izopropll, hntil, Izobutíl, szek-butíl és terc-butil csoportok. Az alkoxi fogalom olyan alkiicsoportokat jelöl, amelyek a molekula többi részéhez egy éteres oxigénatomon keresztül, kapcsolódnak. Ezeknek az alkoxicsoporíoknak a képviselőt sorába tartoznak a metoxi, etoxi, propexi, izopropoxi, butoxi, izohutoxi, sec-butoxi és tere-hutoxi csoportok. Előnyösen az RÍ RÁ IV és R* csoportok jelentése metilcsoport vagy metoxicsoport.

Az (1) általános .képletü vegyületeket, arra kiképzett és minősített szakemberek felügyelete mellett, a TNFa nem kívánatos hatásainak gátlására használjuk fel. A vegyületeket tartalmazó készítmények a kezelésre szoruló emlősnek beadhatók orálisan, rektálisau vagy parenterálísan önmagukban vagy egyéb terápiás szerekkel, ideértve az antibiotikumokat, a szteroídokat stb., kombinációban.

A jelen találmány szerinti hatásos vegyületeket tartalmazó készítmények alkalmazhatók helyileg is az olyan bőrfelszínen jelentkező betegség státuszok kezelésére vagy megelőzésére, amelyeket túlzott TNFa termelés közvetít, vagy súlyosbít, mint az olyan vírus fertőzések, mint amelyeket a herpes vírusok, okoznak vagy a vírusos kötőhártya gyulladás, atopiás demiatítis (bőrgyulladás), stb.

A. vegyületeket tartalmazó készítmények felhasználhatók az embertől eltérő egyéb, a TNFa termelés gátlására vagy megelőzésére rászoruló emlősök állatgyógyászati kezelésében ís. Állatok esetében a terápiás célból vagy megelőző jelleggel kezelt, TNFa által közvetített betegségek sorába tartoznak a fentiekben felsoroltak, de különösen a vírus fertőzések, macskaíélék immunhíányt okozó vírusa, a lovak fertőző anémia vírusa, a kecske arthritis vírus, a visna vírus és az amedi vírus éppúgy, mint az egyéb lencsevírusok.

Azok a vegyüietek, amelyekben az RÍ RÁ R·’ és R⁴ csoportok egyikének jelentése amínocsoport, valamint az R⁵ és .R” csoportok éppúgy, mint a fennmaradó RÍ RÁ R' és R' csoportok jelentése egyaránt hidrogénatom, igy példáid az l,3-dioxo-2~ (2,6-dioxo~pipertdín-3~li)4~amhKvízotndoltn vagy az 1,3~dioxo~2~(2,6~dtoxopiperídin«3»ii>5~amino~izöindölm, a technika állásából ismertek. Lásd ezekre vonatkozóan például a Jönsson, zleto F/mrnm. őucc/cn, 9, 525-542 (1972) irodalmi beivel.

A vegyületek általánosan Ismert módszerek alkalmazásával állíthatók elő. Különösem a vegyületek a 2,ó-droxo»píperidin-3~ammónium-klorid 2~(bróm-metil)-benzoesav (kis szénatomszámú a1kö)észterével történő reugáltatása útján állíthatók elő egy olyan sav akccptor jelenlétében, mint a dímetil-amino-pirídín vagy trietilamln (I, reakdővázlat).

Á helyettesített benzoát kőztitormékek önmagukban ismertek vagy hagyományosan alkalmazott eljárásokon keresztül elöállíthatők. Például az orm-toluolsav (kis szénatomszárnú alkíl)észferét fény behatással brómozzuk N-bróm-szukcímimiddel a (kis szénatoraszámú alkí.I)-2-bróm-metíI-be.nzoát előállítása céljából.

Alternatív módon a dialdehidet 2,ó-dioxo-pipertdin-3-ammónímn-kloridd.al reágáltatjuk (2, reakcióvázlat).

Egy további eljárási mód szerint a dialdehidet glotambmal reagáltatjuk és az így kapott 2-(l-oxo-izomdolm~.2-il)-gIutársavaí ezt követően az. (!) általános képlet szerinti 1 ~0XG-2~(2^”díox0~piperidm~3dI)dzoíndo!mná ciklizáljuk (3. reakcióvázlat),

Végül a megfelelő módon helyettesített ftálimid köztiterméket szelektív módon redukáljuk (4, reakeióvázM),

Az armoovegyületek a megfelelő (IÁ) általános képletű nitrovegyületok katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő.

.Az (Iá) általános képletű nitro köztítermékek önmagukban ismert, vegyületek vagy azokhoz hagyományos eljárások útján juthatunk. Például a níírobálsav anhidridet a-amíno-glutárimid-hídrokloríddal (más elnevezés szerint 2,6-dioxOpiperidÍn~3~ll~ ammónium-kloriddal) reagáltatjuk nátrinm-acetáí. és jégecet jelenlétében, ily módon olyan (iÁ) általános képletű közdtennékhez jutva, amely képletében X és Y jelentése egyaránt OÖ csoport.

Egy másik út, amikor a nítro-o.rto~toluolsav (kis szénatomszárnú alkiljészterét

N-bróm-szukcim.middel fény behatással krómozzuk, ily szénatomszárnú alkil)-2-(bróm-metil)«nitrobenzoátot álh'tu ammónium-kloriddal reagáltatjuk például lő, Ezt azután 2,ó-dioxo~piperidín-3edlforaiamid vagy tríedlamírt jelenlétigy olyan (II) általános képletű köztíterméket állítva elő, amely képletében az X~ ck egyikének jelentése >€~O, a többi jelentése pedig CPE csoport..

φ.

Alternatív módon, ha az R⁵; R~, R³ és R⁴ csoportok egyike egy védett aminocsoport, a védőcsoport lehasitható és ily módon ahhoz a megfelelő vegyülethez juthatunk, ahol az R , R~, Rf és R csoportok egyike aminocsoport. Az itt alkalmazott védőcsoportok. olyan itt megadott csoportok, melyek általában nem találhatók meg a végtermékként kapott terápiás vegyüíetekben, amelyek azonban szándékosan kerülnek bevezetésre a szintézis egy adott szakaszában azoknak a csoportoknak a védelme céljából, amelyek máskülönben a kémiai átalakítások során módosulhatnának. Ezeket a védőcsoportokat a szintézis egy későbbi szakaszában eltávolítjuk, az ilyen vegyületeket hordozó vegyületek pedig ily módon elsődlegesen, mint kémiai intermedierek fontosak (jóllehet néhány származékuk mutat biológiai aktivitást is). Mindezek alapján a védőcsoport pontos kémiai szerkezete nem kritikus. Ezeknek a védőcsoportoknak a felvitelére és eltávolítására szolgáló számos reakció kerül ismertetésre a technika állásához tartozó standard szakirodalmi helyeken, amelyek közé tartoznak például a Protective Groups in Organíc Chemistry, Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. Protective Groups ín Organíc Synthesis, Wiley, New York, 1981; The Pepddes, Vol, 1, Schröder and Lubke, Academie Press, London and New York, 1965; Methoden in organischen Cbemie, Houben-Weyl, 4th Edítíon, Vol. 15/1, Georg Thiexne Verlag, Stuttgart 1974., irodalmi forrásmunkák, melyek tartalma teljes egészében a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi . Az aminocsoportot a megfelelő acilcsoport alkalmazásával le lehet védeni amidként, amely enyhe körülmények között szelektíven eltávolítható, különösen henzíloxi-karboml, forrni! vagy olyan kis szénatomszámú alkanoil csoportról van sző, amelyek l-es vagy a-helyzetben karhonílcsopörtlá ágazódik el, különösen az olyan tercier alkanoilok, mint a ptvaloíl, az olyan kis szénatomszámú alkanoil csoport, amely az α-helyzetben karbont! csoporttal helyettesített, például trí fluor-ecetsav, alkalmasak erre a célra.

A jelen találmány szerinti vegyületek kiráüs centrumokkal rendelkeznek és optikai izomerek formájában létezhetnek. Ezeknek a vegyületeknek recemát elegyed és azok egyedi izomerjei éppúgy, mint amikor két kiráüs centrum van díasziereomerjei a jelen találmány oltalmi köréhez tartoznak, A vegyületek felhasználhatók raeemátok formájában vagy mechanikailag kromatográfiás úton kiráüs adszorbensek alkalmazásával szétválaszthatok egyedi izomerekké. Alternatív módon az egyedi izomerek előállíthatok királis formában vagy elválaszthatók az elegyböl kémiai úton olyan királis savakkal történő sóképzéssel, mint a 10-kámforszutfonsav, a kámforsav, az <x~ bróm-kámforsav, a metoxi-eeetsav, a borkősav, a diacetil-borkősav, a malonsav, a pirrolidon-5-karboxilsav és ehhez hasonlók egyedi izomerjei és ezután a reszolvált bázisok közül az egyiket vagy mindkettőt felszabadítjuk, adott esetben az eljárást megismételjük mindaddig, amíg vagy az. egyiket vagy mindkettőt lényegében a. másiktól teljesen elkülönítjük; azaz >95 %-os optikai tisztaságú formában nyerjük ki,

A jelen találmány tárgyát képezik az. 1 általános képietü vegyületek fiziológiailag elfogadható nem mérgező savaddíeiós sói is. Ezek a sók, bár nem kizárólagosan olyan szerves vagy szervetlen savakkal képezhetők, mint. a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, metán-szulfonsav, ecetsav, borkősav, tejsav, fahéjsav, citromsav, malonsav, maleinsav, szorbhtsav (hexadiensav), acetonsav, szahcilsav, ftálsav, embonsav, enaníiosav és ehhez hasonlók.

Az orális dózis formák közé tartoznak az egységnyi dózisonként 1 - 100 mg gyógyszer hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák, drazsék és hasonló alakúra formált, préselt gyógyszerészeti fonnák. 20 és 100 mg/ml hatóanyagot tartalmazó izotóniás sóoldatok használhatók fel a parenterális adagolás céljára, amely mrtamuszkuláfis, inrratekális. Intravénás és intíaartériás adagolási utat jelent. A rektáiis adagolásra sor kerülhet az olyan hagyományos hordozóanyagok, mint a kakaóvaj, felhasználásával kiszerelt kúpok formájában.

Mindezek alapján a gyógyszerkészítmények legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal, oldószerrel vagy kötőanyaggal összekapcsolva egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezeknek a készítményeknek az előállítása során szokás szerint az aktív hatóanyag összetevőket a kötőanyaggal elegyítjük vagy abban feloldjuk vagy egy olyan hordozóba zárjuk, amely lehet kapszula vagy zacskó forma. Amikor a hordozóanyag oldószerként szolgál, az lehet szilárd, félsztlárd vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag vivőanyazakénf hordozóanyagaként vagv közegeként szolgál. Ennek megfelelően a készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok, eiixírek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, lágy vagy kemény zselatin kapszu12

Iák, kúpok, steril injektálható oldatok és sterilen csomagolt porok, A célra alkalmas kötőanyagok sorába tartozik a laktőz, dextróz, szukróz, szóróitól, mamutot, keményítő, gumi akákla, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, víz, szirup és metíl-cellúlőz, a készítmények emellett tartalmazhatnak olyan síkosítószereket, mint a talkura, a magnézíum-sztearát és az ásványi olajok, nedvesítő szereket emulgeáló és szuszpendáíószereket, olyan tartósítószereket, mint a metii- és propil-hidtoxi-benzoátok, édesítő szereket vagy íz- és aromaanyagokat.

A készítmények előnyösen egységnyi dózis formában kerülnek kiszerelésre, amelyek fizikailag elkülönülő egységes dózisként alkalmasak vagy az egységes dózis egy előre meghatározott frakcióját képezik, amelyek a kezelt alanynak, azaz az embernek vagy egyéb emlősnek egyszeri vagy többszöri dózis adagolási rendszerben kerülnek beadásra, minden egység a megfelelő gyógyszerészeti kötőanyaggal összekapcsolt aktív hatóanyagnak a kívánt terápiás hatás eléréséhez számított, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. A készítmények a technika állásából ismert eljárások alkalmazásával kiszerelhetők a betegnek való beadást követően bekövetkező azonnali, fenntartod vagy késlelteteti aktiv hatóanyag összetevő kibocsátásra alkalmas formákban,

Az orális dózis formák közé tartoznak a dózis egységenként 1-100 mg közötti gyógyszer hatóanyagot tartalmazó a tabletták, a kapszulák, a drazsék és a hasonló alakú préselt gyógyszerfonnák. A 20 - 100 mg/ml közötti gyógyszer hatóanyag tartalmú izotóniás salina oldatok használhatók fel olyan parenterális adagolási módok, mint az mtramuszkuláris, intratekális, intravénás és .íntraartériás beadás, céljára. A rektáíis adagolást az olyan hagyományos hordozóanyagokkal, mint a kakaóvaj, formázott kúpok alkalmazásával valósíthatjuk meg.

Mindezek alapján a gyógyszerkészítmények legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal, oldószerrel vagy kötőanyaggal összekapcsolva egy vagy több találmány szerinti vegyüietet tartalmaznak. Ezeknek a készítményeknek az előállítása során szokás szerint az aktiv hatóanyag összetevőket a kötőanyaggal elegyítjük vagy abban feloldjuk vagy egy olyan hordozóba zárjuk, amely lehet kapszula vagy zacskó forma. Amikor a hordozóanyag oldószerként szolgál, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag vivőanyagaként, hordozóanyagaként vagy közegeként szolgál. Ennek megfelelően a készítmények lehetnek tabletták, pirulák,

4* * 4

4 4 ♦ * *4 4 χ 4 * 4 ♦ ί a * ί-Χ * χ 4 φ «

IS porok, elíxírck, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, lágy vagy kemény zselatin kapszulák, kúpok, steril injektálható okiatok és sterilen csomagolt porok, A célra alkalmas kötőanyagok sorába tartozik a láktóz, dextróz, szukroz, szerbitől, mamiitól, keményítő, gumi akákía, kalcium-szikkal, mikrokristályos cellulóz, polivmilpirrolidon, cellulóz, víz, szirup és metil-cdlulóz, a készítmények emellett tartalmazhatnak olyan sikosítószereket, mint a talknm, a magnézium-sztearát és az ásványi olajok, nedvesítő szereket, emuígeáió és szuszpendáhlszereket, olyan tartósítószereket, mint a metil- és propil-bidroxi-benzoátok, édesítő szereket vagy iz~ és aromaanyagokat.

A készítmények előnyösen egységnyi dózis formában kerülnek kiszerelésre, amelyek fizikailag elkülönülő egységes dózisként alkalmasak vagy az egységes dózis egy előre meghatározott frakcióját képezik, amelyek a kezeit alanynak, azaz az embernek vagy egyéb emlősnek egyszeri vagy többszöri dózis adagolási rendszerben kerülnek beadásra, minden egység a megfelelő gyógyszerészeti kötőanyaggal összekapcsolt aktív 'hatóanyagnak a. kívánt terápiás balás eléréséhez számított, előre meghatározod mennyiségét mrlabnazza.

Á készítmények a technika állásából ismert eljárások alkalmazásával kiszerelhctők a betegnek való beadást követően bekövetkező azonnali, fenntartott vagy késleltetett aktív hatóanyag összetevő kibocsátásra alkalmas tonnákban.

Az alábbi kiviteli példák a jeleni találmány lényegének további jellemzésére szolgálnak és azokat nem szabad a. találmány oltalmi körének korlátozásaként értelmezni, amely oltalmi kör kizárólag a megadod szabadalmi igénypontokban kerül meghatározásra.

Kiviteli példák

L Példa

1,3-f lipxp-2ri2.ődloxo-plperídin-3 -11 i-5-amlno-izoindobn

I gramm (2,3 mmöl) l,3-diox(v2~(2,6-díoxo-piperidbt-3-il)--5-nitro-izt)índolín (másképpen elnevezve·, N-(2,ő-dioxo-piperidin3-li)-4-nitro-fiálímidet) és 10 tömeg %~ os szénhordozós palládium katalizátort 200 ml L4-dÍo.xánban oldottunk fel, majd az £

elegyet 3,448 χ 10 Pa nyomáson 6.5 órán. keresztül hidrogéneztük, A katalizátort Cehte-n keresztül leszűrtök és a szűrietet vákuumban betöményltettük, A kapott maradékot 20 ml etilacetátböl átkristályosítotbik, ily módon 0.62 gramm 1,3-díoxo-2-(2,6díoxo-piperidin-3-íl)-5-amino~iz.omdolínt (másképpen elnevezve: N-(2,6-dioxopipertdin-3~il)~4-aminO”ftálhnidet) kaptunk narancssárga szilárd anyag formájában (69 oz á-os kitermelés). Dioxán/'eiilacetát elegybŐl átkristályosítva 0.32 gramm sárga, színű szilárd anyagot nyertünk:

O/p,: 318,5 - 320,5 °C;

HPLC (Nova Pák Cl8,15/85 acetomtril/Ö, 1 % H₃PO₄), 397 pere (98,2.2 %);

4FNMR (DMSO-dá δ 11,08 (s, IH), 7,53-7,50 (d, ,1 - 8,3 Hz, IH), 6,94 (s, IH), 0,84-6,81 (d, > 8,3 Hz, IH), 6,55 (s, 2H), 5,05-4,98 (m, LH), 2,87-1,99 (m, 4H); ^UC-NMR (DMSO-cM ó 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17,107,05,48,58, 30,97,22,22;

Ci.iH'i sN₃Oá elemzése

Számított: C: 57,14; H, 4,06; N, 15,38;

Talált: C: 56,52; H: 4,17; N: 14,60,

Hasonlóképpen hídrogénezéssel juthatunk az l-oxo-2~(2,6-dioxo~piperidin~3il)~5~nítro~izoíndöiinbái, l-oxo~2-(2,6~díoxo~piperÍdin-3~Íl)4-mtro-Ízoíndolinból, 1oxö-2”{2,6-diöxo-piperidm-3-íl)~6-nitro~izoíndöÍínból, l~oxo-2-(2,6-dioxo~píperidin-3il)-7~nítro-izöindolinbói és l,3-díoxo~2-(2,6-dioxo-plperidin-3-íl)-4-n.itro-izoindolinből kiindulva a megfeleld l-oxo-2-(2,6-díoxo-piperidin-3-il)~5-amino-izoindo!inhoz, l0xo~2~(2,6~dÍüxo~piperidín-3~il)-4~amíno-ízomd.olmhoz, l-oxo-2-(2,6-díoxo-p.iperidin~

3-Íl)~6-am.ino-izoÍndolínhoz, l~oxo-2~(2,6-dioxo-piperidín-3~il)~7~amínO“izoíndolinhoz és 1,3“díoxö-2~(2,6-dioxo-piperidin-3 ~il)~4-aminö-ízoindöhnhoz.

L.3-dloxo-2-(2,6-izoindolin

1,7 gramm (8,5 mmól) 4-nitro-ttáIsavanhidrídhől, 1,4 gramm (8,5 mmől) a~

-amino-glutárimid-hidrokioridből és

0,7 gramm (,.6 mmól) nátríum-acetátból álló eleS5 gyet 30 ml jégecetben oldva visszafolyó hűtő alatt 17 órán keresztül forraltok. Az elegyet vákuumban betöményiteitük és a maradékot 40 ml metdénkloriddal és 30 ml vízzel elkevertük. A vizes fázist elválasztottuk és 2 x 40 ml. metilénkloríddal extraháltak. Az egyesített metilénklorídos oldatokat magnézium-szulfát fölött megszántottuk és vákuumban betöményiteitük. ily módon 1,4 gramm l,3-dioxo-2-(2,6-díoxopiperídin3-íl)-5-uitro-lzoindoHnt kaptunk világos barna színű szilárd anyag formájában (54 %-os kitermelés). Az elemzésre szánt mintát metanolból átknstályosítoftuk: O.p.: 223,5 - 229,5 °C;

'Ή-NMR (DMSO-d₆), Ö 11,03 (s, IH), 8,69-3,65 (dd, 3 - 1,9 Hz és 8,0 Hz, IH), 8,56 (d, 3-1,9 Hz, IH), 8,21 (d, 3 - 8,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, 3 - 5,3 Hz és 12,8 Hz, IH), 2,93-2,07 (m, 4H);

⁵⁵C~NMR (DMSOO Ö 172,6, 169,47, 165,50, 165,23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05,124,97, 113,34,49,46, 30,35, 21,79:

€! JljbbXl· elemzése

Számított: C: 51,49; H: 2,99; N: 13,86;

Talált; C; 51,59; H: 3,07; N: 13,73.

l~Oxo-2~(2,6-díoxo~píperídm-3~iÍ)-5~niüouzoíndolmí, i-oxo~2~(2,6-díoxopíperidln~3-.d)~4-nltro~izomdoUnt, l-oxo-2~(2,6~dioxo-piperídin~3-il)~6-nítroÍzoíndölmt és i-oxo-2~(2,6'~díoxo-piperidm~3-d)-7~nitro~izoindolint kaphatunk a 2,6dioxo-pÍperid.Ín-3-ammónmm-klorídol a megfelelő metií-2~bróm-metíl-5-nitrobenzoáttal, menkS-bróm-metíl-d-niíro-benzoáttal, metíl-2-bróm-meűl~6-n.ltrobenzoáitaJ és metil-2-bróm-metil-7-nitrobenzoáttaí reagáltatva dimenlfonnamidban tríeülamln jelenlétében. Ezt követően a metil-2-(bróm~metd)-nítro-benzoátokat a nitroörto-toluolsavak megfelelő metílésztereihől N-bróm-sznkeinüníddel fény behatással végzett hagyományos brómozásával kapjuk.

l~Oxm2-Q,6~dloxo-plperídln-3-ll)-4,5,6,7-tetra8nof-lzolndoiin

16,25 gramm 2,6-dioxo-piperídin-3-ammóníum-kloridból₅ 30,1 gramm metil-2bróm-metíl-3,4,5,6-tettafluor-henzoátból, 12,5 gramm trietilaminból és IÖ0 ml dimetilformamid oldószerből álló elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül kevertettünk. Az elegyet vákuum segítségével betöményítettük, a maradékot pedig metHénkloríddal és vizze-1 elegyítettük, A vizes fázist elválasztottuk és metilénkloríddal visszaextraháltuk. Áz egyesített metílénkloridos oldatokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuum segítségével betöményítettük és Ily módon l-oxo-2-(2,6dioxo-piperidin-3-íl)-4,5,6,7-tetrafluor-izoindolint kaptunk.

Hasonló módon állítottuk elő az í-0xo-2-(2,ó-dioxo-piperidm~3-il)“4,5,6,7~ tetrakiór-ízoindoíint, az l-oxo-2-(2,6~dioxo-piperídín-3-il)-4,5,6₅7-tetrametílizöindölíní és az l-oxo~2-(2,6“dioxo~piperídin~3-d)-4,5,6,7~tett’ametoxi-ízoindoíínt a 2bróni-metíi-SAXö-tetrafíuor-benzoáí helyett a megfelelő ekvivalens mennyiségű 2bróm-metíi~3,4,5,6~tetraklór-benzoát, 2-hróm~metiI-3,4,5,ó~tetrametíl~benzoáí és 2~ bróm-metil-3,4,5,6-tetrametoxí~benzoát felhasználásával.

4, Példa í-karboriiD-a-metil-glutaminsav gramm (62 mmól) a-metíl-DX-glutaminsavaí 62 ml 2N-os nátriumhídroxidban oldottunk fel és az oldathoz állandó keverés közben 0-5 °C-os hőmérsékleten 12.7 gramm (74.4 mmól) benzil-kloroformátot adagoltunk 30 percen keresztül. Miután az adagolást befejeztük, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. Ez alatt az idő alatt az elegy pH-ját 33 ml 2N-os nátrium-hidroxid hozzáadásával 11 -es érieken tartottuk. A reakcióelegyeí ezután 60 ml éterrel extraháltuk. Áz elkülönített vizes fázist jeges fürdőben lehütőttük, majd 34 ml 4N~os sósav oldat hozzáadásával pH ~ I-ig savanyítottuk. A kapott elegyet 3 x IÖÖ mí etilacetáttal extraháltak. Az egyesített etilaeetátos extraktumokaí 60 ml sóoldattal mostok és magnézium-szulfát fölött megszorítottuk, Áz oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk, ily módon 15,2 gramm N~(henziloxí«karbönii)~a~metíl~glutaraínsav olajat kaptunk (83 %-os kitermelés).

(CIX2U), δ 8,73 (m, 5Η), 5,77 (b, IH), S,09 (s, 2H), 2,45-2,72 (m, 4H), 2,1 (s,

Hasonló módon a-etil~D,L-glutaminsavbéí és <x-propU-D_vL-glutamínsavból ki indulva kaptuk a megfelelő N-(benzi.loxi-karboml)-a-etii-glutaminsavat és az M úl)~«-pröp.i!~gliüaminsavat

N-.Benzl.loxikarbo.nii-o.-mettÍ-,alntaminsav-aniiidrid gramm (51 mmól) N-(benzi'loxi~karbonil)-a-metíl-gluWtnlnsavból és 65 ml ecetsavanhidridből álló elegyet állandó keverés közben nitrogén gáz atmoszférában 30 percen keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltunk, A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütöttük le, majd vákuumban betöményítettűk, ily módon 15,7 gramm (Nbenziloxi-karbonil)~a-medi-glutamínsav-anhidrid olajat kaptunk, amelyet az ezt követő eljárási lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.

WnMR (CDClj), δ 7,44-7,26 (m, SH), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, IH), 2,69-2,61 (m, 211), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).

Hasonló módon N-(bemúioxi-karbotúl)-a~et.il-giutammsnvból és N-(benziloxikarboni!)-a-propil~glutaminsavból kiindulva kaptuk a megfelelő N-(benziloxtkarboníl)-a-etil-glutaminsav-anhidridet és az N-(benzlloxi-karbonil)-a-propil· glutaminsav-a

6, Példa

14,2 gramm (51,5 mmól) N-(benzil-karbt)n.il)“a-metiÍ~giutaminsav-an.htdrídből es IDŐ mi metilénkhridhöi készült oldatot állandó keverés közben jeges fürdőben lehűtöttünk. Á lehűtött oldaton 2 órán keresztül ammónia gázt bnborékoltattunk keresztül A reakciöelegyet 17 órán keresztül kevertettük, majd 2 x 50 ml vízzel extraháltuk. Az egyesített vizes extraktumokat jeges fürdőben lekötöttük és 32 ml 4N-os sósav oldat hozzáadásával pH « 1 eléréséig savanyítottuk. A kapott, elegyet 3 x 80 ml etílacetáttai extraháltuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 60 ml sőoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött megszáritotíuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolitottuk, ily módon 11,5 gramm N-(henziÍoxí-karhoníI)- a-amíno-a-metilízoglutamint kaptunk, ^SH~HMR (CDC1₃/DMSO), S7,3S(m, SH), 7,01 (s, IH), 6,87 (s, ÍH), 6,29 (s, IH), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).

Hasonló módon N-(benzil~karboml)-a-etíbglutaminsav-anhídridből és N-(benzll-karbonil)-a-pröpíl-glutamínsav-anhidridböl kiindulva kaptuk a megfelelő N-(henzUöxi-karbomlj-o'-aminö-rx-elil-izoglutamint és az N~fbenziloxi-karbonll)~a~-ammo-a-propíl-izoglutamint.

izíloxi -karboníl)-a-amíno-a-metíl- glutárimid

4,60 gramm (15,6 mmól) N-(benziloxÍ-karboníi)-a-metiÍ-izoglutaminból, 2,80 gramm (17,1 mmól) 1, Γ-karhomI-diimídazölhól, 0,05 gramm 4-dímetíl-ammopirídinbői és 50 ml tetrahidro&ránból álló elegyet állandó keverés közben visszafolyó hűtő alatt, nitrogéngáz atmoszférában 17 órán keresztül forraltunk. Ezután a reakcióelegyet vákuum segítségével olajos maradékig betöményítettük. A kapott olajat és 50 ml vizet összekeverve 1 órán keresztül zagyot képeztünk, Az így kapott szuszpenziót leszűrtük és a szilárd anyagot vízzel mostuk, majd levegőn megszárítottuk, ily módon

3,8 gramm fehér színű szilárd nyers terméket kaptunk. A nyers terméket gyors kromatográfiás úton eluálószerként metilénkloríd és etilacetáí 8 ; 2 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítottuk, ily módon 2,3 gramm fehér színű szilárd N-(benzíloxí-karbomlj-ct-amíno-a-mefil-glutárímidet kaptunk (50 %-os kitermelés).

Ο,ρ.: 150,5 - 1 52,5 ^CC;

’H-NMR (CDC1₃), δ 8,2i (s, IH), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (τη, IH), 1,54 (s, 3H);

^í3C-NMR (CDCb) δ 174,00, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79,29,14,28,70,21.98;

HPLC: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 4 pm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/perc, 240 nm, 20/80 CH3CN/O,] % vizes H₃PÖ4, 7,56 perc (100 %);

C}4íj₆N₂O4 elemzése

Számított; C; 60,86; H; 5,84; N: 10,14;

Talált; C;60,88; H: 5,72; N: 10,07.

Hasonló módon N~(henziloxi“karhonír)-o.-amino-a~etíl-iz,ogiutamínból és N-(benziloxi-karboníl)-a~amino~a-p.ropil-3zoglutaminból kiindulva kaptuk a megfelelő N-(benziloxi-karbonil)-a-amino-a-eti.l-giutárimidet és az N-(benziloxi-karboníl)-a-anüno-a-propíl-glutárímídet.

8. Példa q-Amino-a-metii-glutárímid-hidroklorid

2,3 gramm (8.3 mmól) Ν-(6βηζΠοχΐ·-8&Γ0οπϋ}-α-0ΐηίηο~ο.-πΐ6ΐΟ'-μ1ηΐηΓίηη<ΐ€ΐ enyhe melegítéssel 200 ml etanolban oldottunk fel, majd a kapott, oldatot hagytuk szobahőmérsékletre hűlni. Ehhez az oldathoz szukán 3 ml 4 N~os sósav oldatot és ezt követően 0,4 gramm lö tömeg %-os szénhordozős palládium katalizátort az. elegyet Parrféle készülékben 3.448 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogénnel 3 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegyhez ezután a termék feloldására 50 ml vizet adtunk. Az elegyet azután Celite párnán leszűrtük, amelyet 50 ml vízzel mostunk. A szürletet vákuum segítségével hetöményítettűk ily módon szilárd maradékhoz jutottunk, A szilárd anyagból és 20 ml etanolhól 30 percen keresztül kevertetve zagyot képeztünk. A zagyot leszűrtük, az eljárás eredményeként pedig 1.38 gramm fehér színű szilárd a-arnino-a-metil-glutárímidhídrokioridot állítottunk elő.

Ή-NMR (DMSö~<U δ 11,25 (s, IH), 8,92 (s> 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H);

HPLC; Waiers Nova Pák Cl8 kolonna, 4 gm, 1 ml/pere, 240 nm, 20/80 CHjCN/0,1 % vizes H3PÖ4,1,03 perc (94,6 %);

Hasonló módon N~(benzlloxi-karbonil)-o,~amino-a~etll~giutárímldbői és N-(benziloxí-karbonílj-a-amino-a-propll-glutárimidből kiindulva kaptuk a megfelelő aamino-a-etil-glutárimid-hidrokloridot és az a-amíno-a-propil-glutárimíd-bidroklori>2,6-dion

1,2 gramm (6,7 mmói) a-ammo-a-metil-glntárímíd-hidrokloridból, 1.3 gramm (6,7 mmói) 3»mlTo-Rálsav~&niűdridhől és 0,6 gramm (7,4 mmói) nátríum-aeetátból és 30 ml ecetsavból álló elegyet visszafolyó hűtő alatt nitrogéngáz atmoszférában 6 órán keresztül forraltunk, A reakcióelegyet ezt kővetően lebűtöítttk és vákuumban betömőnylfettük. Az Így kapott szilárd anyagból, 30 ml vízből és 30 ml metiíénklorídbő! zagyot képeztünk ős 30 percig kevertettük, A szuszpenziót leszűrtük, a szilárd szűrleteí metliénklo.rlddai mostuk és vákuum segítségével (60 °C, <133,3 Pa) megszán ily módon az eljárás eredményeként 1,44 gramm piszkos fehér színű szilárd 3-(3-nitroHálímído5-3-metíl-plperídm-2,6-dionf kaptunk (68 %-os kitermelés).

O.pz 265 ~ 266,5 ®C;

Ή-NMR (D.MSO~d₆) 8 11,05 (s, IH), 8,31 (dd, 3 - 1,1 Hz ős 7,9 Hz, IH), 8,18-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, IH), 1,88 (s, 3H);

^; -C-NMR (DMSO-ds) 8 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22,28,87, 28,49, 21,04;

X: Waters Nova Pák €18 kolonna, 4 pm, I tnl/perc, 240 nm, 20/80 CH._?CN/0,1 % vizes H₃POU_s 7,38 perc (98 %); €%Η_ηΝόΧ elemzése

Számított: C: 53,00; H: 3,49; N: 13,24; Talált: C: 52,77; H; 3,29; N: 13,00.

Hasonló módon a megfelelő a-amino-a-etil-glutárimid-hidrokloridbői és a~~ amino-a-propíl-glutarimid-hidrokloridbőí kiindulva a megfelelő 3-(3-nitro~fíálhmdö)3-efil~piperidín~2,6~dfení és 3-(3-nihO~ftáHnddo)-3-propíl-piperidin~2,6~díont állítjuk elő.

j-(j-anuso-i „ő-dion

0,5 gramm (1,57 mmól) 3~(3-nitrO“ítáiimido)~3~metii-piperidm~2,6-diont 250 ml acetonban oldottunk fel enyhe melegítéssel, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütöttük le. Ehhez az oldathoz 0.1 gramm 10 tömeg %-os szénbordozós palládium katalizátort adtunk. Az elegyet Parr féle készülékben 3,448 x 10⁵ Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 4 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegyet ezután Celite-n keresztül leszűrtük és a szörőpáraát 50 ml aeetonnal mostuk. A szürietet ezt követően vákuumban betöményitettük és ily módon sárga színű szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagból és 10 ml etilaeetátból zagyot képeztünk és 30 percig keveríetíük. A zagyot ezután leszűrtük és vákuum (60 °C, <133.3 Pa) segítségével megszáritottuk, Az eljárás eredményeként 0.37 gramm sárga színű szilárd 3-(3-ammo-ftálimído)-3-mehl~píperidín-2,ődiont kaptunk (82 %-os kitermelés). O.p,; 268 - 269 °C;

Ή-NMR (DMSO-ds) δ 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, .1-7,1 Hz és 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, I 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J - 6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3.H), 2,08-1,99 (m,

1.H), 1,87 (s, 3H);

^BC~NMR (DMSO-A,) δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56,108,30, 58,29,29,25,28,63,21,00;

HPLC: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 4 prn, 1 ml/perc, 240 nm, 20/80 CH-,CN/0,1 % vizes H3PO4, 5,62 pere (99,18 %);

C i 4H'. 3N3O4 elemzése

Számított: C: 58,53; H: 4,56; N: 14,63; Talált: C: 58,60; H: 4,41; N: 14,36, ló módon a 3-(3-nitro-ftáiimldo)-3-etiLpípendin-2,6-dionhóÍ és 3~(3nhro-fiálüuldo)~3~propll-piperldin~2,6~díonhól kiindulva kapjuk a megfelelő 3~(3~ amino-fiálimido)~3-etíl-piperidin-2,6-diont és 3»(3-amíno-ftálímido)-3-p

HbroHM] űtro-benzoát

17.6 gramm (87.1 mmól) 2-metil~3-nitro-benzoátból, 18,9 gramm (105 mmól) N-bróm-szukcinimidből és 243 ml széntetrakloridból álló elegyet gyenge reflux alatt melegítettünk egy a lombiktól 2 cm-re elhelyezett 100 W-os izzólámpával világítva meg az elegyet egy éjszakán keresztül, 18 óra elteltével a reakciőelegyet szobahőmérsékletre hütöttük le, majd leszűrtük, A szürletet 2 x 120 ml vízzel és 120 ml sóoldattai mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolitottuk, ílv módon sárga színű szilárd anyagot választottunk el. A terméket gyors kromatográfiás utón eluálószerkénf hexán/etilacetát 8 : 2 térfogatarányú eíegyét alkalmazva tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 22 gramm sárga színű szilárd metll2-(bróm~metíl)~3~nitro~benzoátot kaptunk (93 %-os kitermelés),

O.p,: 69-72 °C;

(CDCI3) 6 8,13-8,09 (dd, J - 1,36 Hz és 7,86 Hz, IH), 7,98-7,93 (dd, 3 - 1,32 Hz és 8,13 Hz, IH), 7.57-7,51 (t, 3 - 7,97 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); ⁱ³C-NMR (DMSO-d₆) 6 165,84,150,56, 134,68,132,64, 132,36,129,09, 53,05,22,70; HPLC: Waters Nova Pák C18 kolonna, 4 pm, 1 ml/perc, 240 nm, 40/60 CH₃CN/tM % vizes H3PO4, 8,2 perc (99 %);

C4HiiNO4.Br elemzése

Számított: C: 39,44; H: 2,94; N: 5,11, Br: 29,15;

alak: C: 39,51; H: 2,79; N: 5,02; Br: 29,32.

.12. Példa ó-dion

2,5 gramm (14,0 mmől) a~amino-a-metíl«glutárimid-hidrokloridból és 3,87 gramm (14,0 mmől) metíl-2-(bröm~metii)~3~mtro-benzoátből és 40 ml dimetilformamidból álló elegyhez állandó keverés közben 3,14 gramm (30,8 mmól) trietilammt adtunk. A kapott elegyet visszafolyó hűtő alatt mtrogéngáz atmoszférában 6' órán keresztül forraltuk. .Az elegyet lehűtöttük, majd vákuumban betőményítettük. A kapott szilárd anyagból, valamint 50 ml víz és metilénkiorid elegyéből zagyot képeztünk és a zagyot 30 percig kevertettük. A zagyot leszűrtük, a szilárd anyagot, metilénkloriddal mostuk és vákuumban megszáritottuk (60 °C, <133,3 Pa). Az eljárás eredményeként 2,68 gramm piszkos fehér szinti 3-(l-oxo-4-nitro~izoindoliu~l-il)-3metil-p.iperidin-2,6-diont kaptunk <63 %-os kitermelés).

O.p.: 233 - 235 °C;

TLNMR (DMSO~d₆) δ 10,95 (s, IH), 8,49-8,46 (d, 3 - 8,15 Hz, ÍH), 8,13-8,09 (d, 3 7,43 Hz, IH), 7,86-7,79 (t, .1 - 7,83 Hz, IH), 5,22-5,0 (dd, 3 - 19,35 Hz és 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, IH), 1,74 (s, 3H);

^k'C~NMR (DMSO-4) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32,126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6;

HPLC: Waters Nova Pák €18 kolonna, 4 gm, 1 ml/perc, 240 nm, 20/80 CHjCN/Ö.l % vizes H3PO4,4,54 pere (99,6 %);

C_MH_fAÖ₅ elemzése

Számított: C: 55,45; H: 4,32; N; 13,86;

Talált: C: 51,16; H; 4,59; N; 12,47.

Ekvivalens mennyiségű a-amino-a-eul-glgtárimid-bi -propil-glutárinűd-bidroklorid a-amíno-a-metiTglntárimid-hidrt:

es a-ammo-aíddá történő helyettesítésével a megfelelő 3~< I ~oxo4-nitro-ízoindolín-1 -ί 1 )-3 -etil-pípendin-2,6-díonl és 3-(l-oxo-4-mtro~.izoindolin-l-íl)-3-propO~piperÍdín-2,ő«dkmt állítjuk elő.

13, Példa 3 -(1 -oxo-d-amino-lzoii

1,0 gramm (3,3 mmól) 3-(l»oxO’4~nítro-izoíndolin-l-U)-3-metil-piperidm2_só dióul 500 ml metanolban oldottunk fel enyhe melegítéssel, majd az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre hűlni. Ehhez az oldathoz 0,3 gramm 10 tömeg %-os szénhordozós palládium katalizátort adtunk. Az elegyet Parr féle készülékben 3,448 x Iff Pa hídragéngáz nyomás alkalmazásával 4 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegyet ezután Celhe-n keresztül leszűrtük és a Celite-t 50 ml aeetonnal mostuk, A szűrletet ezt követően vákuumban betöményítettük és ily módon piszkos fehér színű szilárd anyagot kaptunk, A szilárd anyagból és 20 ml metilénkloridhól zagyot képeztünk és a zagyot 30 percig kevertettük. A zagyot, ezután leszűrtük és vákuum (60 °C, <133,3 Pa) segítségével megszárítottnk, Az eljárás eredményeként 0,54 gramm fehér színű szilárd 3«(l«oxo4-atnlno~tzoíndolln~ 1 -il)-3-metil-pípendin-2_?6-dmnhoz jutottunk (60 %-os kitermelés), Ö,p>; 268 - 270 *C;

ÍH-NMR (DMSOO S 10,85 (s, IH), 7,19-7,13 (t, 3 - 7,63 Hz, IH), 6,83-6,76 (m, 2fí), 5,44 (s, 211), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, IH), 1,67 (s, 3H); ⁿC-NMR (DMSO-dö) Ő 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12. 109,92, 56,98,46,22,29,04, 27,77, 20,82;

HPLC: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 4 gm, 1 ml/perc, 240 nm, 20/80 CH-;CN/(),Í % vizes HfPO₄, 1,5 pere (99,6 %);

C^H^N-A elemzése

Számított: C: 61,53; H: 5,53; N: 15,38;

Talált: C: 58,99; H: 4,48; N: 14,29.

3-( 1 ~Oxo~4-nitro-izotndobn-1 ~li)-3~etil-piperidin-2,6~dionlfol és 3-( 1 -oxo-4-nítro-izoindolin- l-il)-3-propd~pipeHdin-2,6~díonból hasonló módon kapjuk a *

megfelelő 3~(I -oxo-4~ami»o-ízoindo.lin- 141)--3-etii~piperidin-2,6-dlont és 3-( 1 -oxo-4ammo-ízoindoim-1-íi)~3-propil~píperidín-2,ó~diönt.

rí, 4~Au7ro-A~femA7~Á:aróo«//)-/Mó'

3,0 gramm (15,6 mmól) 3-nitro-ftálimídből, 1,78 gramm (17,6 mmól) trietilaminból és 20 ml dimetíl-fonnaniidbói álló oldathoz Ö - 5 °C közötti hőmérsékleten nittogéngáz atmoszférában 1 »89 gramm (19,7 mmól) etil-kloroformátol csepegtettünk lö percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletűre melegedni és 4 órán keresztül kevertettük, Ezután az elegyet lassan adagoltuk 60 ml víz és jég mozgásban tartott elegyéhez. A kapott zagyot leszűrtük és a szilárd anyagot 15 ml kloroformból és 15 ml petroléíerhol átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 3,1 gramm piszkos fehér színű szilárd terméket kaptunk (75 %-os kitermelés). 0,p,; 190-100,5 °C;

^{H-NMR (CDCis) S 8,25 (d, 1' - 7,5 Hz, IH), 8,20 (d, J - 8,0 Hz, IH), 8,03 (t, 3 - 7,9 Hz, Hí), 4,49 (q, J - 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J - 7,2 Hz, 3.H);

^J 'C44MR (CDClj) Ó 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64,13,92;

HPLC: Waters Nova Pák OS kolonna, 3.9 x 159 mm, 4 gm, 1 ml/perc, 240 nm, 30/70 CHjCN/0,1 % vizes H₃PO₄> 5,17 perc (98,11 %);

CuHsN₂(% elemzése

Számított: C: 5,00; H: 3,05: N; 10,60;

Iáit; C: 50,13; H; 2,96; N; 10,54,

B. 6-Btn//“N'-(4-n/íro~f/aíoí/}“é-gbtum/n

1,0 gramm (3,8 mmól)4-nÍtro-N-etoxí-karbomÍ-ftálímidbőÍ, 0,90 gramm (3,8 mmól) L-glutamia-terc-butilészter-hidroklorídból 0,54 gramm (5.3 mmól) trietilaminból és 30 ml tetrahídrofuránból álló elesve! állandó keverés közben visszafolyó hűtő alatt 24 ófon keresztül forraltunk. A tefothidro&ráni vákuum segítségével eltávoíítottuk. és a maradékot 50 ml metílénklorídban feloldottuk. A metUénkloríd oldatot ezután 2 x 15 ml vízzel és 15 ml sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszáritottuk. Az oldószert vákuum segítségévei eltávolítóitok, a maradékot pedig gyors kromatográfiás úton eluálószerkóut metilénkloridfottlaeetát 7 : 3 térfogatarányú ©legyét alkalmazva tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.9 gramm üvegszerű anyagot kaptunk (63 %-os kitermelés).

^rH NMR (CDCk) δ 8,15 (d, .1 - 7,9 Hz, 2H), 7,94 (t,} - 7,8 Hz, ÍH), 5.,57 (b, 2H), 4,48 (dd, J - 5,1 Hz és 9,7 Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H);

HPLC; Waters Nova Pák C18 kolonna, 3.9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/pere, 240 nm, 30/70 CIECN/Ö,! % vizes H₃PO₄,6,48 pere (99,68 %);

Királis elemzés Daieel Odrai Pák AD, 0,4 x 25 cm, I ml/pere, 240 nm, 5,32 pere (99,39 %);

C {7ΙΪ S9N3O? elemzése

Számított; €; 54,11; H; 5,08; Ν; 11,14;

Talált; C; 54,21; H: 5.08; N; 10,85.

5,7 gramm <15,1 mmól) terc-butíl-N-(4-uitro-ítalod)-L-giutamínból és 100 ml metílóukloridból álló 5 °C~os oldaton állandó keverés közben 25 percen át hídrogénklorid gázt huborékoltattunk keresztül. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük, Az elegyhez 50 ml étert adtunk és az így kapott elegyet 30 percig kevertettük. Az így nyert zagyot leszűrtük és az eljárás eredményeként 4.5 gramm szilárd nyers terméket kaptunk, amelyet a következő reakció lépéshez közvetlenül használtunk fel, ^JH4NMR (DM.SO-4) 6 8,36 (dd, J - 0,8 Hz és 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J - 0,8 Hz és 7,5 Hz, Hl), 8,11 (1, J - 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b. ! H), 4,80 (dd, ,1 - 3,5 Hz és 8,8 Hz, ÍH), 2,30-2,10 (ni, 4H).

D. 08/-2-(2,

4,3 gramm (13,4 mmól) N-(4-nitro-ftalöil)-L-glutammból és 170 mi vízmentes meíílénkloridhól álló szuszpenziót állandó keverés közben -40 °C~ra kötöttünk ie (IPA/szárazjég fürdő). Az elegyhez 1,03 mi (14,5 mmól) tiorul-kioridot, majd 1,17 ml (14,5 mmól) píridint csepegtettünk, 30 pere elteltével 2,06 ml (14,8 mmól) trietilamint adtunk hozzá és az elegyet -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, leszűrtük és metílénkloríddal mostuk, ily módon 2.3 gramm nyers terméket kaptunk (57 %-os kitermelés). Ezt 300 ml acetonból átkristályosítottnk és az eljárás eredményeként 2 gramm fehér színű szilárd terméket kaptunk.

O.p.: 259,0-284,0 °C (bomlás):

^JH~NMR (DMSO-dO δ 11,19 (s, IH), 8,34 (d, J - 7,8 Hz, IH), 8,23 (d, 3 - 7,1 Hz, IH). 8,12 (t, J « 7,8 Hz, IH), 5,25-5,1? (dd, J - 5,2 és 12,7 Hz, IH), 2,97-2,82 (m,

1H), 2.64-2,44 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H);

^{3C~NMR (DMSO-dí,) δ 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84,21,71;

HPLC: Waters Nova Pák Cl8 kolonna, 3.9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/perc, 240 nm, 10/90 CHjCN/0,1 % vizes ILPO,. 4,27 perc (99,63 %);

CjsHísNjOö elemzése

Számított: C: 51,49; H: 2,99; N: 13,86;

Talált: C: 51,67; H: 2,93; N: 13,57.

£. fS)~4~Amm&~2~(^_>6~áloxo~3pÍperüiíÍ}~ÍWÍnilohfí~l_>3~di()n

0,76 gramm (2,5 mmól) (S)-3-(4'-nítro-ftáHmido)-piperidin-2,6-díonból 0,3 gramm 10 tömeg %-os szénhordozós palládium katalizátorból és 200 ml acetonból álló elegyet Parr féle keverő készülékben 3,448 x 10³ Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 24 órán keresztül hidrogéneztünk. Az elegyet ezután Celtte-n keresztül leszűrtük és a szörletet ezt követően vákuumban betöményítettük. A szilárd maradékból és forró etllacetátból zagyot képeztünk és a zagyot 30 percig kevertettük. A zagyot ezután leszűrtük és az eljárás eredményeként 0,47 gramm sárga színű szilárd termékhez jutottunk (69 %-os kitermelés).

O.p.; 309-310 °C;

* íí

H~N’MR (DMSQ-As) δ Π,10 (s, 1H), 7,47 (dd, I - 7,2 Hz és 83 Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J - 6,9 Hz és 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J - 5,3 Hz és 12,4 Hz, ÍH), 2,96-2,82 (m, Hí), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H);

CAMMR. (DMSO~ds) 6 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69,110,98, 108,54,48,48, 30,97, 22,15;

X: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 gm, 1 ml/pere, 240 nm, 15/85

HXN/0,1 % vizes H₅PG₄,4,99 pere (98,77 %);

Királis elemzés Daleel Chíral Pák AD, 0.46 x 25 cm, 1 mVpere, 240 nm, 30/70 Hexán/IPÁ, 9,55 perc (1,32 %), 12,55 perc (97,66 %);

CnHs {N3O4 elemzése

Számított: C:57J.4; H: 4,06; N; 15,38;

Talált: C: 57,15; H: 4,15; N: 14,99.

R-4-Arnlno-2-(2,6~dloxo-piperíd-3-il)-ízeindolln-l,3-díon

5,9 gramm (22,3 rnmól) 4-nitro-N~etoxíkarhonil-ftálimidhól, 4,5 gramm (22,3 mmól) D-glutamm~terc~butil észterből, 0,9 gramm trietilamínból (8,9 mmól) íríetílauiinból és 100 ml tetrahidro&ránból álló eíegyet állandó keverés közben visszafolyó hötő alatt 24 órán keresztül forraltunk. Az eíegyet ezután 100 ml mctliénklonddal hígítottuk, majd 2 x 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mostuk, majd megszárítottuk. Áz oldószert vákuum segítségével eltévolítottuk és a maradékot gyors kromatográfiás úton eluálószerként 2 tömeg % metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazva tisztítottuk. Ily módon az eljárás eredményeként 6,26 gramm terméket kaptunk üvegszerű anyag formájában (75 %-os kitermelés).

^!H-NMR (CDCI3) δ 8,12 (d, J - 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, (b, IH>., 5,41 (b, 1H), 4,85 (dd, J - 5,1 és 9,8 Hz, (m, 2H), 1,44 is, 9H);

^ÜC~NMR. (CDCh) δ 173,77, 167,06, 165,25, 162,51,

127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42;

- 7,9 Hz és 9,1 Hz, 1H), 5,50 2,61-2,50 (m, 2H), 235-2,27

5,07, 135,56, 133,78, 128,72,

HPLC: Waters Nova Pák €18 kolonna, 3,9 x ISO mm, 4 μ:η, 1 ml/perc, 240 nm, 25/75 CHjCN/OJ % vizes HjPO₄, 4,32 pere (99,74 %);

Királls elemzés Daieel Odrai Pák AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/perc, 240 nm, 55/45 Hexán/lPA, 5,88 pere (99,68 %);

CnH^NjO? elemzése

Számított: C: 54,11; H; 5,08; N: 11,14;

Talált; C: 54,25; H: 5,12; N; 10,85,

5,9 gramm (15,6 mmól) terc-butiI-N-(4-nitro-ftaloíl)~D-glutaminból és 100 ml metilénkloridból illő 5 X-os hőmérsékletű oldaton állandó keverés közben hidrogénklorid gázt buhorékoltattunk keresztül 1 órán keresztül, majd az elegyet további egy órán keresztül kevertettük. 100 ml étert adtunk hozzá és további harminc percen keresztül kevertettük. Az elegyet leszűrtük, a szilárd anyagot 60 ml éterrel mostuk és megszáriíottak (40 ⁰C, <133,3 Pa), ily módon az eljárás eredményeként 4,7 gramm terméket kaptunk (94 %-os kitermelés).

^!H~NMR ÍDMSO-dfo 6 8,33 (d, J - 7,8 Hz, IH), 8,22 (d, J - 7,2 Hz, 1 I i), 8,11 (t, J 7,8 Hz, IH), 7,19 (b, Hl), 6,72 (b, IH), 4,81 (dd, 1 - 4,6 Hz és 9,7 Hz, !H), 2,39-2,12 (ni, 4H);

^í3C-N'MR (DMSO-íU δ 173,21, 169,21, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,.98, 128,80,127,23,122,52, 51,87, 31,31, 23,87.

C (R)-2~f2,

4,3 gramm (13,4 mmól) N^-nitro-ftaloilj-D-ghttamin és 170 ml vízmentes metilénklarld szoszpenzióját állandó keverés közben izopropanol/szárazjég fürdő alkalmazásával -40 °€-ra hűtöttük le. 1,7 gramm (14,5 mmól) üonil-fcloridot, majd 1,2 gramm (14,5 mmól) piridint csepegtettünk hozzá. 30 perc elteltével újabb 1,5 gramm (14,8 mmöl) trietilammt adtunk hozzá és az elegyet -30 °C és «40 °C közötti hőmérsékleten. 3 órán keresztül kevertettük. Az elesve! leszűrtük és a szilárd anyagot 50 ml metiléukloriddal mostuk, majd rnegszárftotmk (60 °C, <133,3 Pa) és igy 2,93 terméket kaptunk, A termék egy másik 0,6 grammos részét a metüénklorid szőriéiből nyertük kí. A frakciókat egyesítettük (3,53 gramm) és 450 ml acetonból átkristályosítottuk. az eljárás eredményeként 2,89 gramm fehér színű szilárd termékhez jutottunk (71 %-os kitermelés).

O.p.: 256,5-257.5 °C;

’WiMR {DM$0-d₆) δ 11,18 (s, IH), 8,34 (dd, J - 0,8 Hz és 7,.9 Hz, IH), 8,23 (dd, .1' - 0,8 Hz és 7,5 Hz, IH), 8,12 (t, J - 7,8 Hz, IH), 5,22 (dd, J - 5,3 Hz és 12,8 Hz, IH), 2,97-2,82 (m, IH), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (in, 1H);

ⁿC-NMR (DMSO-<€) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52,49,.41,30,83, 21,70;

HPLC: Waters Hova Pák €18 kolonna, 3.9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/perc, 240 nm, 10/90 CIRCN/Ö,! % vizes H₃PO₄, 3,35 perc (100 %);

C^HjfíNjOg elemzése

Számított: C: 51,49; H: 2,99; N; 13,68;

Talált: C: 51,55; H: 2,82; N: 13,48.

D. {R)~4-..4mino-2-(2,ó-dio.xo-píperi2€3~n)-ízoíndnű.n“/,3-dion ,0 gramm (3,3 mmól) (R)~3~(4'~niRö~ű.álinndo)-piperídin-2,6“dionhóL 0,2 gramm 10 tömeg %-os szénhordozós palládium katalizátorból és 250 ml acélodból álló elegyet Parr féle keverő készülékben 3,448 x 1Ö^S Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 24 órán keresztül hidrogéneztünk. Az elegyet ezután Celite-n keresztül leszűrtük és a szűrletet ezt követően vákuumban betöményítettűk, A kapott sárga színű szilárd anyagból és 20 ml forró etilacetátből zagyot képeztünk és a zagyot 30 percig kevertettűk. A zagyot ezután leszűrtük és a szőrietet megszárítottuk. Az eljárás eredményeként 0,53 gramm sárga színű szilárd termékhez jutottunk (59 %-os kitermelés)

O.p.: 307,5-309,5 °C;

⁵H-NMR (DMSOA) δ 11,06 (s, IH), 7,47 (dd, J - 7,0 Hz és 8,4 Hz, IH), 7,02 (dd, 3 4,6 Hz és 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,.07 (dd, J - 5,4 és 12,5 Hz, ÍR), 2,95-2,84 (m, IH), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, IH);

C-NMR (DMSO-de) δ 172,78, 1.70,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98,

121 ,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14;

HPLC: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 μην 1 ml/perc, 240 am, 10/90 CH₃CN/Ö,I % vizes H₃PO₄, 3,67 perc (99,68 %);

Királis elemzés Daicel Chiral Pák AD, (1,46 x 25 cm, 1 ml/perc, 240 nm, 30/70 Hexán/lPÁ, 7,88 perc (97,48 %);

C_nH₅ {N3O4 elemzése

Számított: C: 57,14; H: 4,06; Ν: 15,38:

Talált: C: 57,34; H; 3,91; N: 15,14,

3-(4-AminQ-l-oxo-ÍzoindoÍln~2-il)-piperid ,4, Meo7~2~(bróm~taeti‘(Í-3-«iíroí>eríZö4r

14,0 gramm (71,7 mmól) metÍl-2-metil-3-nitro-benzoátból, 15,3 gramm (86, i mmól) N-bróm-sznkcmimidböl és 200 ml széntetraklorídhől álló elegyet gyenge refiux alatt melegítettünk 15 órán keresztül, miközben egy a lombiktól 2 cm-re elhelyezett 100 W-os izzólámpával világítottuk meg az elegyet. A reakciőelegyet leszűrtök és a szilárd anyagot 50 ml metilénkloriddal mostuk. A szürleíet 2 x 120 ml vízzel és 1 öö ml sóoldattal mostak, majd megszárítottuk. Az oldószert, vákuum segítségével eltávolítottak, a maradékot pedig gyors kromatográfiás úton eluálószerként hexán/eülaceiát 8 : .2 térfogatarányú elegyet alkalmazva tisztítottuk, Az eljárás eredményeként 19 gramm sárga színű szilárd terméket kaptunk (96 %-os kitermelés).

O.p,; 70,0-71,5 °C;

¹H-NMR (CDCU) δ 8,12-8,09 (dd, 3 - 1,3 Hz és 7,8 Hz, IH), 7,97-7,94 (dd, 3 - 1,3 Hz és 8,2 Hz, Hl), 7,54 (t, I - 8,0 Hz, Hl), 5,15 (s, 211). 4,00 (s, 3H); ^mC-NMR (CDCL) δ 165,85,150,58, 134,68,132,38,129,08,127,80, 53,06, 22,69; HPLC: Waters Nova Pák Cl8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 mikron, 1 ml/perc, 240 mn, 40/60 CH₅CN/0,1 % vizes H₃PO₄,7,27 perc (98,92 %);

CiyHsNOrfBr elemzése

Számított: C: 39,44; H: 2,94; N: 5,11, Br: 29,15;

R 710^-6^07-0^(7-0.^04-^7^0-/00/.040///:-2-///-7.-^6/(^0.^/0

3,5 gramm (13,0 mmól) metii~2-bróm-'metil-3~nltro~benzoátból, 3,1 gramm.

(13,0 mmól) E-glutamift-terc-butílészter-hídroklortdbóI és 90 ml tetrahidrofuránból álló elegyhez állandó keverés közben 2.9 gramm (28,6 mmól) trieülamiitt csepegtettünk. Áz elegyet visszafolyó hűtő alatt 24 órán keresztül forraltuk. Á lehűtött reakcióelegyhez 150 ml metilénkloridot adtunk, majd az elegyet 2 x 40 ml vízzel és 40 ml sóoldattal mostuk, majd megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk. Az így kapott maradékot gyors kromatográfiás úton elnálószerként metanol 3 tömeg %-os metílénkloridos oldatát alkalmazva tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 2,84 gramm nyers terméket kaptunk (60 %-os kitermelés), amelyet a következő reakcióiépésben közvetlenül használtunk fel.

ÍHH4.MR. (CDCb) ó 8,40 (d, J - 8,1 Hz, IH), 8,15 (d, J --·· 7,5 Hz, Hí), 7,71 (t, 7.8 Hz, 1H), 5,83 (s, IH), 5,61 (s, IH), 5,12 (d, J - 19,4 Hz, Hl), 5,04-4,98 (m, lH), 4,92 (d, .1 - 19,4 Hz, IH), 2.49-2.22 (m, 4H), 1,46 (s, 9H);

HPLC; Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 pm, I mi/perc, 240 am, 25/75 CHjCN/0,1 % vizes H3PÖ4,6,75 perc (99,94 %);

C A^f~f7~ó3,xo-4-nüPz?-toom4o/7rí~2-i7))-A”g&tomm

-u3,6 gramm (9,9 mmól) terc-butil-N-í 1 -oxo-4-nitto-izoindolÍn-2~il)-Lglutamínból és 60 ml metiiénkloridbói álló 5 °C-os hőmérsékletű oldaton állandó keverés közben hídrogénklorid gázt buborékoltatok keresztül 1 órán keresztül. Az elegyet 'ábbi egy órán keresztül kevertettük. 40 ml étert adtunk hozzá és további harminc percen keresztül kevertettük. A zagyot leszűrtük, a szilárd anyagot éterrel mostuk és megszáritottuk. .Áz eljárás eredményeként 3/3 gramm terméket kaptunk.

H-HNMR (DMSO-dé) δ 8,45 (d, .1 - 8,1 Hz, IH), 8,15 (d, J - 7,5 Hz, Hí), 7,83 (t, 3 7,9 Hz, IH), 7,24 (s, Hí), 6,76 (s, IH), 4,93 (s, 2H), 4,84-4,78 (dd, 3 - 4,8 Hz és 10,4 Hz, Hí), 2,34-2,10 (m,4H);

^l’C-NMR (DM5ö-d<0 § 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61,126,95, 53,65,48,13, 31,50, 24,69;

Ci 5H1 elemzése

Számított: C: 50,82; H; 4,26; N: 13,68;

Talált: C; 50,53; H: 4,37; Ν: 1.3,22.

D, fSy-d-f/-űxo-4“«i/rö-fe<?rWo//a-2-3-píperí4/K-2,6-4/o«

3,2 gramm (10,5 mmól) N-(l-oxo-4~nrtro-izomdolm-2-ü)-L-glutamín és 150 ml vízmentes metílénkloríd szuszpenzióját állandó keverés közben izopropanoi/szárazjég fürdő alkalmazásával -40 °C-ra hűtöttük le. 0,82 ml (11,3 mmól) tionii-klorídot, majd 0,9 gramm (11,3 mmól) piridint csepegtettünk a lekötött eiegyhez, 30 pere elteltével újabb 1,2 gramm (11,5 mmól) tnetilamínt adtunk hozzá és az elegye! -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetek. Az elegyet 200 ml jeges vízre öntöttük és a vizes fázist 40 ml metílénkioríddal extraháltak. A metílénkloríd oldatot 2 x 60 ml vízzel, majd 60 ml sóoldattal mostak és megszorítottuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottak és a szilárd maradékból 20 ml etiíacetáttal zagyot képeztünk. Az eljárás eredményeként 2,2 gramm fehér színű szilárd termékhez jutottunk (75 54-os kitermelés).

O,p.; 285 °C;

'HríMMR (DMSOO δ 11,04 (s, IH), 8,49-8,45 (dd, J - 0,8 Hz és 8,2 Hz, IH), 8,218,17 (d, 3 - 7,3 Hz, IH), 7,84 (t, J - 7,6 Hz, IH), 5,23-5,15 (dd, 3 - 4,9 Hz és 13,0 Hz, Hl), 436 (dd, 3 - 19,3 Hz és 32,4 Hz, 2H), 3,00-2,85 (m, IH), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,08-1,98 (ni, IH);

ⁿC-NMR (DMSO<) 3 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60,127,02, 51,82,48,.43,31,16,22,23;

HPLC: Waters Nova Pák Cl8 kolonna, 3,9 x 150 mm, pm, l ml/perc, 240 nm, 20/80 ClLCN/0,1 % vizes H₅PQ₄,3,67 perc (100 %);

CbHuNjOs elemzése

Számított: C: 53,98; H; 3,83; N: 14,53;

Talált: C: 53,92; H: 3,70; N: 14,10.

K 65.1-2-f/-öxo~4-on/mo~/zo/u4o/'/n~2~í7)-p/porí4m-2,ó-d/on

1,0 gramm (3,5 mmól) (S)-3-(l-oxo-4-mtro-ízolndolin~2-íl)~píperídin-2,6dionból, 0,3 gramm 10 tömeg %-os szénbordozós palládium katalizátorból és 600 ml metanolból álló elegyet Part féle keverő készülékben 3,448 χ 10⁵ P nyomás alkalmazásával 5 órán keresztül hidrogéneztünk, Áz elegyet ezután Celite-u keresztül leszűrtük és a szürietet ezt követően vákuumban betöményi tettük. Á kapott szilárd anyagból és 20 ml forró etilacetátből zagyot képeztünk és a zagyot 30 percig kevertettük. A zagyot leszűrtük és a szürietet megszárítottuk, Az eljárás eredményeként 0.46 gramm fehér színű szilárd termékhez jutottunk (51 %-os kitermelés).

O.p.: 235,5-239 °C;

^{H4NMR (DMSO-cU) δ 11,01 (s, 1H), 7,19 (t, 3 - 7,6 Hz, IH), 6,90 (d, J - 7,3 Hz, IH), 6,78 (d, 3 - 7,8 Hz, IH), 5,42 (s, 2H), 5,12 (dd, .1 - 5,1 Hz és 13,1 Hz, IH), 4,17 (dd, 3 - 17,0 Hz és 28,8 Hz, 2H), .2,92-2,85 (m, IH), 2,64-2,49 (m, IH), 2,34-2,27 (nt, IH), 2,06-1,99 (m, 1H);

^!2C-NMR (DMSO-tU) § 172,85, 171,19, 1604, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56,

116,37,110,39, 51,.48, 45,49, 31,20, 22,74;

H.FLC: Waters Nova Pák C18 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 mVperc, 240 nm, 10/90 CHjCN/0,1 % vizes H₃PÖ₄,0,96 pete (100 %);

Királis elemzés Daieel Chíral Pák AD, 0,46 x 25 cm, 1 mVperc, 240 nm, 40/60 Hexán/IPA, 6,60 perc (99,42 %);

CijHkíNjOj elemzése

Számított: C: 60,23; H: 5,05; N: 16,21;

Talált: C: 59,96; H: 4.98; Nt 15,84.

17. Példa

3-(4-Ammo-.Hoxo-izolndölm-2il)-3-motil-pÍpe.rídm-2,6-dlon ,4. A^?“0eu2dox/-'knr6n??d9-5-ömP«?~5-me.o'AptpeHrtin~2₎6-dío«

11,3 gramm (38,5 mmói) N-(benztloxi~karbond)-a.-metil~iz€?glutamínból, 6,84 gramm (42,2 mmói) Ι,Γ-karhonil-dlimidazolbők 0,05 gramm dimetíl-amino-piridínhöl és 125 ml tetrahidrofnránhól álló elegyet állandó keverés közben visszafolyó hűtő alatt nitrogéngáz atmoszférában forraltunk. A reakeiőelegyet vákuum segítségével olajos maradékig betöményiteitük, Az olajból és 50 ml vízből zagyot képeztünk, melyet 1 órán keresztül kevertettünk, majd leszűrtünk, Á szürietet vízzel mostuk és levegőn megszántottunk, ily módon 7,15 gramm fehér színű szilárd anyagot kaptunk. A nyers termékei gyors kromatográfiás úton eiuálószerként etílaceíát/metílénklorid 2 ; 8 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítottak. Az eljárás eredményeként 6,7 gramm fehér színű szilárd terméket kaptunk (63 %-os kitermelés),

O.pz 151-152 ^ŰC;

taR (CBCL) δ 8,24 (s, IH), 735 (_δ, 5H), 5,6 (s, IH), 5,09 (s, 2H), 2,82-2,53 (m, 3R), 2,33-2,26 (m, IH), 1,56 (s, 3.H);

ⁿC-NMR (CDC1₃) δ 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 653, 54,6, 29,2, 29,0,22,18;

HPLC: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 mikron, 1 ml/perc, 240 nm, 20/80 CH₅CW1 % vizes H₃PO₄,6,6 perc (100 %);

C^BisbLCo elemzése

Számított: C; 60,86; H: 5,84; N: 10,14;

Talált; C; 60,94; H: 5,76; N: 10,10.

21,

3,0 gramm (10,9 mmol) N~(feenziloxÍ-ka.rbonii)-3-amino~3-metil~pipendm~2,6~ -diont enyhe melegítéssel 270 ml etanoiban oldottunk fel, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük le. Ehhez az oldathoz 7 ml 4 N-os sósavat, majd 0,52 gramm 10 tőmeg %-os szénhordozás palládium katalizátort adtunk. Az elegyet 3,448 x 10' Pa hídrogéngáz nyomás alkalmazásával 3 árán keresztül hidrogéneztük. Az elegyhez ezután a tennék feloldása céljából 65 mi vizet adtunk. Az. elegyet Celite párnán keresztül leszűrtük, a Celite párnát 100 ml vízzel mostok. A szűrietet ezt követően szilárd maradékig vákuumban hetoményítettük, Ezt a kapott szilárd anyagot azután 50 ml forró etanoilal elegyítve zagyot képeztünk, melyet 30 percig kevertettünk. A zagyot leszűrtük és az eljárás eredményeként 3,65 gramm fehér színű szilárd termékhez jutottunk (94 56-os kitermelés).

\H-NMR (DMSO-d§) δ 11,25 (s, IH), 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57 (m, 2H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,54 (s,3H);

HPLC: Waters Nova Pák €18 kolonna, 3.9 x 150 tara, 4 pm, 1 ml/pere, 240 nm, 15/85 CPLCN/0,1 % vizes H₃PO₄, 1,07 pere (100 %);

2,5 gramm (14.0 mmől) a-amlno-a-metil-glutárímíd-ludrokloridból, 3,87 gramm (14 mmól) metii-2~bróm-metll-3~nitro~benzoátbói és 40 ml dimetílfonnamldhól álló elegyhez állandó keverés közben níírogéngáz atmoszférában 3,14 gramm (30,8 mmöl) trietllamint adtunk, Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 6 órán keresztül forraltuk, Az elegyet lehűtőltük, majd vákuumban betöményítettük, A szilárd maradékból, valamint 50 ml vízből és metilénkioridból zagyot képeztünk és a zagyot 3(1 percig kevertettük. A zagyot leszűrtük és a kapott szilárd anyagot metÍlénklorídáal mostok és megszádtottnk (60 °C, <133,3 Pa). Miután 80 ml metanolból átkrístályosík 0,63 gramm piszkos fehér színű szilárd termékhez jutottunk (15 %-os khermepz 195-197

Ή-NMR (DMSO-di,) ó 10,95 (s, IH), 8,49-8,46 (d, 3 - 8,2 Hz, IH), 8,13-8,09 <d, J 7,4 Hz, IH), 7,86-7,79 (t, 3 - 7,8 Hz, IH), 5,22-5,0 (dd, 3 - 1.9.,4 Hz és 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, IH), 1,74 (s, 3H);

ⁿC~NMR (DMSO-rf,) S 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7,28,9, 27,7,20,6;

HPLC: Waters Nova Pák Cl 8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 pm, I ml/perc, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % vizes H₃P04,4,54 pere (99,6 %);

ChHbNsOj elemzése

Számított: C; 55,45; H: 4,32; N: 13,86;

Talált: C: 55,30; H: 4,48; N: 13,54.

D. .b4Att/A5~(4~nm/no~/~í?zo~/zomd'o/?'n~2^?-//)-/.npsv7í3/«~2_f6~dfo«

1,0 gramm (3,3 mmól) 3-metll-3-(4-nitro-l~oxo-izomdolin-2íl)-píperidÍn-2,6-díon enyhe melegítéssel 500 ml etanoiban oldottunk fel, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtőttok le. Ehhez az oldathoz nitrogéngáz atmoszféra alatt 0,3 gramm 10 tömeg %-os szénhordozós palládium katalizátort adtunk. Az elegyet Parr féle keverés készülékben 3,448 χ 10'' Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 4 órán keresztül hidrogéneztük, Az elegyet Cehte párnán keresztül leszűrtük, a Cehte párnát. 50 ml metanollal mostuk. A szőrletet ezt kővetően piszkos fehér színű szilárd maradékig vákuumban betöményítettük. Ezt a kapott szilárd anyagot azután 20 ml metiiéakloriddal elegyítve zagyot képeztünk, melyet 30 percig kevcrtettnnk. A. zagyot leszűrtük és a kapott szilárd anyagot raegszáritottuk (60 ^öC, <133,3 Pa). A szilárd anyagot metanolból 3-szor, .mindhárom alkalommal 100 ml oldószert alkalmazva, átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 0,12 gramm fehér színű szilárd termékhez jutottunk (13,3 %-os kitermelés).

O.p.: 289-292 *C;

>H~NMR <DMSO-d,á δ 10,85 (s, IH), 7,91-7,13 (t, J - 7,6 Hz, IH), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 <m, 3H), 1,9-1,8 (m, IH), 1,67 (s, 3H); ^l3C-NMR (DMSO-4) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0,46,2,29,0, 27,8, 20,8;

HPLC; Waters Nova Pák Cl8 kolonna, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/perc, 240 nm, 20/80 CH₃CN/04 % vizes H₃.P0₄,1,5 perc (99.6 %);

€ ι «Η) ₅N₃O3 elemzése

Számított: C: 61,53; H; 5,53; N: 15,38;

Talált: C: 61,22; H: 5,63; N: 15,25.

18. Példa

Egyenként 50 mg b .-(2,6-dioxo-piperidin-3~il)-5-amino-izoindoiint tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatnak elő.

Öss^íevökJ 1.000 tabletta esetében)

!,3~diüxo-2~(2?6-dtoxo~píperidín~3-il)~5-
-amino- ízoindolin	50,0 gramm
laktóz	50,7 gramm
húzta keményítő	7,5 gramm
polletilénghkol 6000	5,0 gramm
talkum	5,0 gramm
magnézium-sztearát	1 f8 gramm
domlnerahzált víz	e.s.

A szilárd összetevőket először 0,6 mm Iyukátmérőjű szitán juttatjuk keresztül Ezt követően az aktív hatóanyag Összetevőt, a laktőzt, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét összekeverjük, A keményítő másik felét 40 ml vízben sws^pendáijuk, majd ezt a szuszpenziót a polietliéngllkolből és IÖÖ ml vízből készült, forrásban levő oldathoz adjuk. Az Így kapott pasztát adjuk azután hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyek ha szükséges víz hozzáadásával, granuláljuk, A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C-os hőmérsékleten megszárítjuk, majd 1.2 mm lyukátmérőjű szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konieítákká préseljük.

Egyenként 100 mg l,3~dioxo-2~(2,6~dioxo-plperidm

3-tI)~5~amhm~ixömdo!mt tartalmazó tablettákat az. alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében) l,3~dioxo-2-(2,6-dioxo-piperídin-3-íl)-5-amino-izomdolin laktóz búza keményítő y

magnézium-sztearát

100,0 gramm 100,0 gramm 47,0 gramm 3,0 gramm

Valamennyi szilárd összetevőt először egy 0,6 mm Ivukátmérőjü szitán juttatjuk keresztül. Ezt kővetően az aktív hatóanyag összetevőt, a laktőzt, a magnéziumsztearáíoí és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljnk, majd ezt a szuszpenziöt 100 ml forrásban levő vízhez adjuk. Az így kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyet, ha szükséges víz hozzáadásával, granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C-os hőmérsékleten megszárítjuk, majd 1,2 mm lyukátmérőjö szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 ram átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tablettákká préseljük.

20. Példa

Egyenként 75 mg l-oxo~.2-(2,ó-dÍoxo~piperÍdin-3~il)-4-amino-ízoindol?nt tartalmazó rágótablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében)

l-oxo-2~(2,6-dioxo-pipendin-3-ll)~4-
-ammo-izöindölin	75,0 gramm
martnától	230,0 gramm
laktóz	150,0 gramm
talkum	21,0 gramm
glícín	1.2,5 gramm
szte&rinsav	10,0 gramm
szacharin	1,5 gramm
5 tömeg %-os zselatin oldat	q.s.

4δ

Valamennyi szilárd halmazállapotó összetevőt először egy 0,25 rom lyuk átmérőjű szitán juttatjuk keresztül. A roannítolt és a laktózt összekeverjük, az elegyet a zselatin oldat hozzáadását követően granuláljuk, 2 mm. lyukmérete szitán préseljük keresztül, 50 °C-on megszántjuk és 1,7 mm lyukméretó szitán préseljük át. Az l-oxo-2-(2,6~díoxo-piperidln-3-íl)-4-amino-izoindolint, a glieínt és a szacharint óvatosan összekeverjük, a mannltolt, a láktóz granulátumot, a sztearinsavat és a talknmot hozzáadjuk és az egészet alaposan elkeverjük. A kapott anyagot körülbelül I.Ö mm átmérőjű, két oldalán konkáv és a felső részén daraboló vájattal rendelkező tablettákká préEgyenkéni 10 mg l-oxo~2“(2,6-dioxo-piperidin“3-ii)-5-atrnno-izoindolínt tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében)

l~0W“2~(2,6-dioxo-píperidín~3~i!>~5- -anűno-izöíndöiin laktőz	10,0 gramm 328,5 gramm
gabona keményítő	17,5 gramm
poiietílénglíkol 60ÖÖ	5,0 gramm
tálkám	25,0 gramm
magnézíum-sztearát	4,0 gramm
deminerallzált víz	q.s.

A szilárd Összetevőket először 0,6 mm lyuk átmérőjű szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően az. aktív hatóanyag összetevőt, a laktózt, a talknmot, a magnéziumsztearátot és a keményítő léiét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 mi vízben szuszpendáijuk, majd ezt a szuszpenziót a poliedlénglikolból és 2őö ml vízből készült, forrásban levő oldathoz adjuk. Az igy kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyet és az egészet elkeverjük, majd szükség esetén víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C-os hőmérsékleten megszáritottuk, majd 1,2 mm lyukátmérőjü szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 aaa átmérőjű, mindkét oldalán konkáv és felső felén törési vágattal rendelkező tabletEgyenként 1ÖÖ mg l-oxO2-(2,6-dioxo-piperidín-3~íl)-6-am.ino~izoindoíínt tartalmazó szárazon töltött zselatin kapszulákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1.000 kapszula esetén) í«öxo~2-(2,6~dioxö-p.iperidm-3-il)~6'ammo-izoindobn mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát

100,0 gramm 30,0 gramm 2,0 gramm 8,0 gramm

A nátrium-lauril-sznlfátot az 1 -oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin~3-il)-5-amino-izoindöíinhoz szitáljuk egy 0,2 mm lyukméretü szitán keresztül és a két komponenst 10 percen át alaposan elkeverjük. A mikrokristályos cellulózt ezután egy 0,9 mm lyukátmérőjű szítán keresztül adjuk hozzá és az egészet 10 percen át ismételten alaposan összekeverjük. Végezetül a maguézium-sztearátot adjuk hozzá, egy 0,8 mm lyukméretü szitán keresztül. Miután az elegyet további 3 percig kevertük 140 mg~os adagokban Öás méretű száraz töltésű (megnyiptotf) zselatin kapszulákba töltjük.

%-os miéi

:.cios vg infúziós oldatot az al tünk elő, l-oxo-2-(2_>6-dioxo-pipendín-3-il)-7-amino-izomdolin nátríum-kloríd

5,0 gramm 22,5 gramm foszfát puffer pH 7,4

300,ö gramm demineralizált víz

2500,0 ml össztérfogatíg

Az l-oxo“2~(2_?ó-dioxo-piperídin-3“il)~7-amino-izöindolint 100 ml vízben oldjuk fel, Hozzáadjuk a puffer oldatot, majd víz hozzáadásával az egészet 2500 ml-es térfogatra egészítjük ki. Az egységnyi kiszerelésű dózis formák előállítása céljából az oldatot 1,0 ml-es vagy' 2,5 ml-es adagokban (egyenként 2,0 mg vagy 5,0 mg Imidet tartalmazó) üveg ampullákba töltjük.

24. Példa

Egyenként 50 mg l~oxo-2-(2,6-dioxo-p.iperidín-3-il)-4,5,6,7-tetrafluor~ -izomdoiint tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében)

l-oxo~2-(2,6~dioxo~plperidin-3~il)-4,5»ó,7-
-temafluor-lzomdolin	50,0 gramm
laktóz	50,7 gramm
búza keményítő	7,5 gramm
poiietilénglikol 6000	5,0 gramm
talkum	5,0 gramm
magnézium-sztearát	1,8 aramm
demmeraüzálí víz	q.s.

A szilárd összetevőket először 0,6 mm lyukátmérőjő szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően az aktív hatóanyag Összetevőt, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót a poliehlénglikolhól és 100 ml vízből készült, forrásban levő oldathoz adjuk. Az így kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyet, ha szükséges víz hozzáadásával, granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C~os hőmérsékleten megszárítjuk, majd 1,2 mm lyukátméröjű szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tahiétEgyenként 100 mg Í-oxo-2~(2,ő-dioxo-píperidÍn~3-Íl)~4,5,ő,7~tetraklór-ízoindolínt tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők Í100Ö tabletta esetében)

Í-oxo~2-(2₅ő~diöxO“piperidm~3-il)~4,S_só₅7-tetraklór-lzoindolin laktóz búza keményítő magnézium-sztearát

100,0 gramm 100,0 gramm 47,0 gramm 3,0 gramm

Valamennyi szilárd összetevőt először egy 0,6 mm lyukátméröjű szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően az aktív hatóanyag összetevőt, a laktőzt, a magnézinm-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót 100 ml forrásban levő vízhez adjuk. Az így kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyet, ha szükséges víz hozzáadásával, granuláljuk, A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C~os hőmérsékleten megszáritjuk, majd 1,2 mm lyukátméröjű szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tablettákká préseljük.

Egyenként

7p mg

-oxö~2(2,ő~dioxö-p.iperidm»341)-4,5,ő_$7~tetrafluorizoindolint tartalmazó rágótablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében)

-oxo~2-(2 .6~di oxn-piperídin-S -11)-4,5,6,7-

tetradnor-izoindolin	75{0 gramm
manóitól	230,0 gramm
laktóz	1.50,0 gramm
(alkum	21,0 gramm
glicin	12f5 gramm
sztearinsav	10.0 gramm
szacharin	1,5 gramm
5 tömeg %-os zselatin oldat	q.s.

Valamenuyl szilárd halmazállapotú. összetevőt először egv 0,25 mm lyukátraéröjü szitán juttatjuk keresztül A mannítolt és a laktóz összekeverjük, az elegyet a zselatin oldat hozzáadását követően granuláljuk, 2 mm lyukméretű szitán préseljük keresztül, 50 ^ö€-on megszárítjuk és 1,7 mm lyukméretü szitán préseljük át. Az i-oxo~2-(2,6-dioxo-piperidm~3-d)~4-,5,6,7-tetrafíuor~izomdobnt_; a glieint és a szacharint óvatosan összekeverjük, a mannitoiL a laktóz granulátumot, a sztearinsavat és a talkumot hozzáadjuk és az egészet alaposan elkeverjük. A. kapott anyagot körülbelül 10 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv és a felső részén törési vájattal rendelkező tablettákká préseljük,

27. Példa

Egyenként 10 mg l-öxo-2“(2,ő-diöxo~piperidin~3dl)~4,5,6,7-telfanmtÍlizoindnlint tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők {1000 tabletta esetében) · oxo -2~(2,6~di oxo~pi peri dm~3 -11)-4,5,6,745

-tetrametíl-ízolndolin	10,0 gramm
laktőz	328,5 gramm
gabona keményítő	17,5 gramm
políetilénglíkol 6ÖÖÖ	$.0 gramm
talkum	25,0 gramm
magnézíum-sztearát	4.Ö gramm
demineralízált víz	q.s.

A szilárd összetevőket először 0.6 ram lyuk átmérőjű szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően az aktiv hatóanyag összetevőt, a laktőzt, a tálkámét, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziói a polietílénglikolhől és 260 ml vízből készült, forrásban levő oldathoz adjuk. Az így kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyet, ha szükséges viz hozzáadásával, granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C-os hőmérsékleten megszorítjuk, majd 1,2 mm lyuk átmérőjű szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán kordtáv, felső részén törési vájattal rendelkező tablettákká préseljük.

28. Példa

Egyenként 100 mg l-oxo-2~(2,6-díoxo~piperidin-3~il}-4,5,ő,?-tetratnetoxiízoindolínt tartalmazó szárazon töltött zselatin kapszulákat az alábbi módon áliítbatmik elő.

összetevők (1000 kapszula esetén)

1~oxo-2~(2,6-díoxOpiperídln-3-ll)-4_?5,6,7tetrametoxi-ízoíndolín 1 ÖÖ.Ö gramm nátrium-iauril-szulfát 2,0 gramm magnézium-sztearát 8,0 gramm

A nátrium-lauril-szulfátot az l-oxo-2-(2,ó-dioxo-piperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxi-izoindolinhoz szitáljuk egy 0.2 mm lyukméretü szitán keresztül és a két komponenst 10 percen át alaposan elkeverjük, A mikrokristályos cellulózt ezután egy 0,9 mm lyukátméröjö szitán keresztül adjuk hozzá és az egészet 10 percen át Ismételten alaposan összekeverjük. Végezetül a magnézium-sztearátot adjuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretü szitán keresztül. Miután az elegyet további 3 percig kevertük 140 mg-os adagokban 0-ás méretű (megnyüjtott) száraz töltésű zselatin kapszulákba tökjük.

0,2 tömeg %-os injekciós vagy infúziós oldatot például az alábbi módon állíthatunk elő.

l-oxo-2-(2,6-dfoxo-piperidin-3-il)~4,5,6,7-tetrafiuorúzoindolin nátrium-klorid foszfát puffer pH 7.4 demínerabzált víz

5,0 gramm

22,5 gramm

300,0 gramm

2500,0 ml össztérfogatig

Az l~oxo-2-(2,6-dioxo-piper.idin-3-íl)~4,5,ó,7~ten.'afíuor-lzoindolínt 100 ml vízben oldunk fel és az. oldatot mikroszürőn át leszűrjük.. Hozzáadjuk a puffer oldatot, majd víz hozzáadásával az egészet 2500 ml-es térfogatra egészítjük ki, Az egységnyi kiszerelésű dózis formák előállítása céljából az oldatot 1,0 ml-es vagy 2,5 ml-es adajokban (egyenként 2,0 mg vagy 5,0 mg Imidet tartalmazó) üveg ampullákba töltjük.

Egyenként 50 mg 1 -oxo-2~(2,6-dioxo-piperidín-3~il)-4,5,ó,7-tetrailnor-izoindolint tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta, esetében) ~eKQ~2j2?6~dÍQxo~pipetíám~34l)~4,S,6,7~

-tettafiuor-izomdolm	50,0 gramm
laktőz	50,7 gramm
gabona keményítő	7,5 gramm
pölíetílénglíkoi 6000	5,0 gramm
taikum	5,0 gramm
magnézium-sztearát	1 ,S gramm
demineralízáít víz	q.s.

A szilárd összetevőket először 0,6 mm lyuk átmérőjű szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően az aktív hatóanyag összetevőt, a laktózt, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét összekeverjük, A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót a polietilénglikolhól és 100 ml vízből készült, •áshan levő oldathoz adjuk. Az így kapott pasztát adjuk hozza a por alakú anyagokés az elegyet, ha szükséges víz hozzáadásával, granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 ®C-os hőmérsékleten megszánt] uk, majd 1,2 mm lyukmérető. szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tahiétEgyenként 100 mg l-oxo-2-(2,ó-dioxo-piperídín-3-il)-4-amino-izoindolmt tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében) l-oxo-2~(2,6-diöxo-pÍperidm-3~il)~4~

-amíno-izöindolin iaktöz búza keményítő

100,0 gramm 100,0 gramm 47,0 gramm

4g maanezium-sztearát

3,0 gramm

Valamennyi szilárd összetevői először egy 0,6 itra lyukátmérőjö szítán juttatjuk keresztül Ezt követően az aktiv hatóanyag összetevőt, a laktőzt, a magnéziumsztearáíoí és a keményítő leiét összekeverjük, A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót IÖÖ tűi forrásban levő vízhez adjuk. Az így kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagokhoz és az elegyet, ha szükséges viz hozzáadásával, granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 °C-os hőmérsékleten megszárhjuk, majd 1,2 mm lyukátmérőjö szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tablettákká préseljük.

33. Példa

Egyenként 75 mg 2-(2,6-dioxo-3-medl-piperidm~3-il)~4-amino-ftállmidet tartalmazó rágótablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében)

2~(2,6~dioxo-3-metíl-piperídin-3~il)-4-

-amino- ihálimid	75,0 gramm
mannítol	230,0 gramn
laktóz	í 50,0 gramn
talkum	21,0 gramm
gliein	12,5 gramm
sztearmsav	10,0 gramm
szacharin	1,5 gramm
5 tömeg %-os zselatin oldat	q.s.

Valamennyi szilárd halmazállapotú összetevőt először egy 0,25 mm lyukméretü szitán juttatjuk keresztül. Á mannitolt és a laktézt Összekeverjük, az elegyet a zselatin oldat hozzáadását követően granuláljuk, 2 mm lyukméretü szitán préseljük keresztül, 50 Χοή megszánjuk és 1,7 mm lyukméretü szitán préseljük át. A 2-(2,6-dioxo-3~metilpíperidm~3-il)-4-amino-ftáhmidet, a glicint és a szacharint óvatosan Összekeverjük, a mannitolt, a lakióz granulátumot, a sztearinsavat és a talkumot hozzáadjuk és az egészet alaposan elkeverjük. A kapott anyagot körülbelül lö mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv és a felső részén törési vájattal rendelkező tablettákká préseljük.

Egyenként 10 mg 2-(2,ó-dioxo-etil-pi|^ridín-3-il)-4-anüno-ftáIimidet tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő.

Összetevők (1000 tabletta esetében)

2-(2,6~dioxo-etil-piperid.tn-3-ti)-4-atnmo-ftáiimid laktóz gabona keményítő polietilénglikol óöOC talkum magnézium-sztearát deminerakzáit víz

328.5 gramm

17.5 gramm 5,0 gramm 25,0 gramm 4,0 gramm q,s.

A szilárd összetevőket először 0,6 mm lyukátmérőjü szitáit Ezt követően az aktív hatóanyag összetevőt, a laktózt, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót a poiietálénglikolhől és 260 ml vízből készült forrásban levő oldathoz adjuk. Az igy kapott pasztát adjuk hozzá a por alakú anyagok50 hoz és az elegyet, ha szükséges víz hozzáadásával granuláljuk, A granulátumot egy éjszakán keresztül 35 ®€«os hőmérsékleten megszárítjuk, majd 1,2 mm lyukméretü szitán juttatjuk keresztül és körülbelül 1Ő mm átmérőjű, mindkét oldalén konkáv, felső részén törési vájattal rendelkező tablettái

Egyenként IÖÖ ing l-oxö~2-(2,ő-dioxö-3-metil-piperidm~3-il)~4,5,6,7-telraOnor-ízomdohnt tartaimaző szárazon töltött zselatin kapszulákat az alábbi módon állíthatunk elő.

összetevők (1ÖÖO kapszula esetén) l-oxe»2-(2,6~dloxo~3-metihpiperidin~3-11)-4,5, ő,7~tefratinorö~izöíndölín mikrokristályos cellulóz nátrium-lauTÍl-szulfát magnézium-sztearát

1ÖÖ,Ö gramm 30, ö gramm 2,0 gramm 8,0 gramm

Á nátrium-lauril-sziüfátöt az 1 -oxo-2-(2,ó-dioxo~3-metil-piperidín~3~ir)-4,5,6,7-tetrafiuor-izomdolmhoz szitáljuk egy 0,2 mm lyukméretü szitán keresztül és a két komponenst 10 percen at alaposan elkeverjük, A mikrokristályos cellulózt ezután egy ö.ö mm Iyukátmérőjű szitán kérésziül adjuk hozzá és az egészet 10 percen át ismételten alaposan összekeverjük. Végezetül a magnézium-sztearáfot adjuk hozzá egy 0.8 mm lyukméretü szitán keresztül. Miután az elegyet további 3 percig kevertük 140 mg-os adagokban Ö-ás méretű (megnyűjtoít) száraz töltésű zselatin kapszulákba töltjük,

0,2 tömeg %-os injekciós vagy infúziós oldatot például az alábbi módon állíthana elő.

l~oxo-2~(2,6-díoxo-3-metil-píperidín-3“ ~il)~4,S,ó,7~tetrafl»or-izomdolín 5,0 gramm nátrium-klorid foszfát puffer pH 7,4 demíneralizált víz

22,5 gramm

300,0 gramm

2500,0 ml ossztérfogatig

Az l-öxö~2-(2,6~dfexo~3-metil~pípendm~3-il)~4,5,6,7~tetrafluor~izömdolmt 100 ml vízben oldunk fel és az oldatot mikroszűrön át leszűrjük. Hozzáadjuk a puffer oldatot, majd víz hozzáadásával az egészet 2500 ml-es térfogatra egészítjük ki. Az egységnyi kiszerelésű dózis formák előállítása céljából az oldatot 1,0 ml-es vagy 2,5 ml-es adagokban (egyenként 2,0 mg vagy 5,0 mg Imidet tartalmazó) üveg ampullákba töltjük.

Claims (11)

1. Az (Ί) általános képletű vegyüíetek csoportjába tartozó 2,6-dioxopíperidb vegyüíetek, ahol a képletben

X és Y egyike X>0 csoport és a másik X vagy Y pedig -CH?- csoport;

az R¹, R⁴, IV es R⁴ csoportok egyike -NHiV csoport és a fennmaradó R⁵, R\ R' és R⁴ csoportok jelentése hidrogénatom;

R^s jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomszámú alkilesoport;

R^ö jelentése hidrogénatom vagy 1 - 8 szénatomszámú alkilesoport, valamint ezen vegyüíetek sói és optikai izotnerjek

2. .Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyüíetek csoportjába tartozó 2,6-dioxo-píperídin vegyüíetek, ahol a képletben az R⁵, R², R³ és R⁴ csoportok egyike -N'H? csoport, a fennmaradó R\ IV, IV és R⁴ csoportok jelentése pedig hidrogénatom, valamint R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos alkilesoport, valamint ezen vegyüíetek sói és optikai iz<

3. Az 2. igénypont, szerinti (1) általános képletn vegyüíetek csoportjába tartozó 2,6-dioxo-piperidin vegyüíetek, ahol a képletben IV jelentése hidrogénatom, etilcsoport, vagy propilcsoport, valamint ezen vegyüíetek sói és optikai

4. Az I. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyüíetek csoportjába tartozó 2,ó~díoxo-piperidin vegyüíetek, ahol. a képletben R'' jelentése 1-8 szénatomos alkilesoport és R^ö jelentése hidrogénatom, valamint ezen vegyüíetek sói és optikai izomepei.

5> Az 1. igénypont szerinti l-ox.o-2-(2_s6~dioxopipertdin-3-il)-4-aminoizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopipe.ridin-3-Íl)-S-amboízo-indolin, 1-oxo-2-(2,b-dioxopipe~ ndm-d-üj-ó-amíno-izomdoiin, l-oxo~2-(2,6-dioxopiperidin3-ii)-7-annnoízoindohn, 3~< l~oxo-4-ammo4zoindolin~ I -íi)~3-metíl-piperidin-2,ő-dion, 3-( 1-oxo-4~amíno~ ízoindolin- l-il)-3-etil-piperidin-2_s6-áion és 3-( 1 - -oxo~4-am.in.oízoindoiln~ I-11)-3propíl-píperidín-2,6~díon valamint ezen vegyületek sói és optikai izomerét

6, Az 5. igénypont szerinti l>oxo“2-(2_?Ó-dioxopiperi.dm-3»il)-4-a«ünoizoindolin valamint ennek sói és optikai Izomerjei.

7« Az L igénypont szerinti (i) általános képletű vegyületek valamint ennek sói és optikai ízomerjeí.csoporijáha tartozó 2,6-dioxo-piperidín vegyületek, ahol R” tése hidrogénatom, valamint ezek sói és optikai izomerjek

8. Az 1, igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek csoportjába tartozó 2,ő-dioxo-piperídin. vegyületek, ahol R⁴ jelentése -NB? csoport, valamint ezek sói és optikai izomerjei.

9, Az 1. igénypont szerinti (I) általános képiem vegyületek csoportjába tartozó 2,6-dioxo-piperidm vegyületek, ahol R⁴ jelentése -N1T? csoport és R* jelentése hidrogénatom, valamint ezek sói és optikai izomerjei.

10. Gyógyászati készítmény, amely melyike szerinti vegyüietet tartalmazza.

az 1-9. igény!

11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása nem vánt TNF-alfe szintek csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények. előállítására.