PL193276B1 - Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL193276B1 PL193276B1 PL337124A PL33712498A PL193276B1 PL 193276 B1 PL193276 B1 PL 193276B1 PL 337124 A PL337124 A PL 337124A PL 33712498 A PL33712498 A PL 33712498A PL 193276 B1 PL193276 B1 PL 193276B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- substituted
- dioxopiperidin
- oxoisoindolines
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 7a-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1CCC(=O)NC1=O FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 29
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- -1 a-aminoglutaric acid imide Chemical class 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C(=C(F)C(F)=C2F)F)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 3',5'-cyclic AMP(1-) Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZMMOMMGHYDBGEP-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-ethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](CC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZMMOMMGHYDBGEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- QFYBYZLHPIALCZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpentanedioic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)CCC(O)=O QFYBYZLHPIALCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNRZJUMYNBYIOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanedioic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC(O)=O UNRZJUMYNBYIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7a-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N)C=CC(C(=O)NC2=O)C12C1(C)CCC(=O)NC1=O QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- FJIFYDYEYUCOBV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-propylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](CCC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FJIFYDYEYUCOBV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](C)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SSBNYJUSZAZTJZ-VPHXOMNUSA-N (4s)-2,5-diamino-2-ethyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SSBNYJUSZAZTJZ-VPHXOMNUSA-N 0.000 description 2
- PLOAYYLMSOWRAI-UMJHXOGRSA-N (4s)-5-amino-2-methyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PLOAYYLMSOWRAI-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QFMRVZGHROYPKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-3-propylpiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(CCC)CCC(=O)NC1=O QFMRVZGHROYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDTSINHBRLZUQO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(CC)CCC(=O)NC1=O CDTSINHBRLZUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSFKURSGJRBEPO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O SSFKURSGJRBEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5-amino-1,3-dioxo-7ah-isoindol-3a-yl)-2-oxopiperidin-1-yl]acetaldehyde Chemical compound O=C1NC(=O)C2C=CC(N)=CC12C1CCC(=O)N(CC=O)C1 ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- XBJCJRCMBLADGN-HKALDPMFSA-N (4s)-2,5-diamino-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XBJCJRCMBLADGN-HKALDPMFSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RBMFXCRKRCRFAR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)CCCC1=O RBMFXCRKRCRFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGPCAYCWRVZIM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(CBr)=C1[N+]([O-])=O KVGPCAYCWRVZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQODQRFYCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-propylpiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(CCC)CCC(=O)NC1=O NRQODQRFYCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFWHXQYGXCKBP-INIZCTEOSA-N CCC[C@](CCC(=O)O)(C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCC[C@](CCC(=O)O)(C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CWFWHXQYGXCKBP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXZPWXZTOEJEY-AWEZNQCLSA-N benzyl n-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@@]1(C)CCC(=O)OC1=O VPXZPWXZTOEJEY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYIMTQTDRBANO-INIZCTEOSA-N n-[(3s)-2,6-dioxo-3-propyloxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(CCC)CCC(=O)OC1=O OBYIMTQTDRBANO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TUCFFSQWIIXLRB-HNNXBMFYSA-N n-[(3s)-3-ethyl-2,6-dioxooxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(CC)CCC(=O)OC1=O TUCFFSQWIIXLRB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RXNUGSAZICGQSV-AWEZNQCLSA-N n-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxooxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(C)CCC(=O)OC1=O RXNUGSAZICGQSV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I) w którym: jeden sposród X i Y oznacza C=O, a drugi sposród X i Y oznacza C=O lub CH 2 ; jeden sposród R 1 , R 2 , R 3 oraz R 4 oznacza -NH 2 , a pozostale sposród R 1 , R 2 , R 3 oraz R 4 oznaczaja wodór; R 6 oznacza alkil o 1-8 atomach wegla; lub ich sole. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy podstawionych 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidów i podstawionych 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-1-oksoizoindolin, oraz kompozycji farmaceutycznych je zawierających, które znajdują zastosowanie do wytwarzania środków do leczenia chorób związanych z niepożądanie podwyższonym poziomem TNFa, w szczególności chorób zapalnych, autoimmunologicznych, onkogennych lub nowotworowych u ssaków.
Czynnik martwicy nowotworów a lub TNFa, jest cytokiną uwalnianą przede wszystkim przez jednojądrowe fagocyty w odpowiedzi na liczne czynniki immunostymulujące. Przy podawaniu zwierzętom lub ludziom wywołuje zapalenie, gorączkę, objawy sercowo-naczyniowe, krwotok, koagulację oraz ostre objawy podobne do występujących przy ostrych infekcjach i stanach szokowych. A zatem, nadmierne lub nieregularne wytwarzanie TNFa związane jest z wieloma stanami chorobowymi. Obejmują one endotoksemię i/lub zespół wstrząsu toksycznego (Tracey i inni, Nature, 330, 662-664, (1987) oraz Hinshaw i inni, Circ. Shock, 30, 279-292 (1990)}; wyniszczenie (Dezube i inni, Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; oraz zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), w którym u pacjentów w wydychanym z płuc powietrzu wykryto TNFa w stężeniu przekraczającym 12,000 pg/ml {Millar i inni, Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Układowa infuzja rekombinacyjnego TNFa także prowadzi do zmian typowych dla ARDS {Ferrai-Baliviera i inni, Arch. Surg., 124(12), 1400-1405 (1989)}.
Przypuszcza się, że TNFa jest związany z chorobami resorpcji kości, w tym z zapaleniem stawów. W stanie aktywacji leukocyty będą wywoływały resorpcję kości, przy czym dane wskazują, że TNFa ma swój udział wtego rodzaju aktywacji {Bertolini i inni, Nature, 319, 516-518 (1986) oraz Johnson i inni, Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Stwierdzono również, że TNFa stymuluje resorpcję kości i hamuje tworzenie kości in vitro oraz in vivo, poprzez stymulację tworzenia osteoklastów i aktywację, połączoną z hamowaniem działania osteoblastów. Chociaż TNFa może mieć swój udział w wielu chorobach resorpcji kości, w tym w zapaleniu stawów, to najbardziej przekonującym związkiem z chorobą jest związek pomiędzy wytwarzaniem TNFa przez nowotwór lub tkanki gospodarza, a nowotworowym charakterem hiperkalcemii {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. W reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi, zwiększone poziomy TNFa w surowicy, związano z główną komplikacją, następującą po przeszczepach alogenicznych szpiku kostnego {Holler i inni, Blood 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Powikłania mózgowe w malarii są śmiertelnym, bardzo ostrym zespołem neurologicznym, związanym z wysokimi poziomami TNFa we krwi i najgroźniejszą komplikacją występującą u pacjentów chorych na malarię. Poziomy TNFa w surowicy korelowały bezpośrednio z ostrością choroby i rokowaniem dla pacjentów z ostrymi atakami malarii {Grau i inni, N. Engl.J.Med., 320(24), 15861591(1989)}.
Znany jest fakt pośredniczenia TNFa w rozwoju naczyń wzbudzanym makrofagami. Lebovich iinni {Nature, 329, 630-632 (1987)} wykazali, że TNFa, w bardzo niskich dawkach, pobudza in vivo tworzenie włosowatych naczyń krwionośnych w rogówce szczura oraz rozwój błon kosmówki omoczniowej u pisklęcia oraz sugerują, że TNFa jest kandydatem do wywoływania rozwoju naczyń przy zapaleniu, gojeniu ran i wzroście nowotworu. Wywarzanie TNFa jest również związane ze stanami rakowymi, a zwłaszcza nowotworami indukowanymi {Ching i inni, Brit.J.Cancer, (1955) 72, 339-343 oraz Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
TNFa odgrywa także rolę w przypadku przewlekłych chorób zapalnych płuc. Odkładanie się cząstek krzemionki prowadzi do pylicy, choroby progresywnej niewydolności oddechowej, spowodowanej reakcją zwłóknieniową. Przeciwciało wobec TNFa całkowicie blokuje wywołane krzemionką, zwłóknienie płuc u myszy {Pignet i inni, Nature, 344: 245-247 (1990)}. Wysokie poziomy wytwarzania TNFa (w surowicy i w wyizolowanych makrofagach) wykazano na modelach zwierzęcych, w przypadku zwłóknienia wywołanego krzemionką i azbestem {Bissonnette i inni, Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Makrofagi pęcherzyków płucnych od pacjentów z sarkoidozą płucną, jak się również okazało, wykazują spontaniczne uwalnianie wielkich ilości TNFa, w porównaniu z makrofagami od zdrowych dawców (Baughman i inni, J.Lab.Clin.Med., 115 (1), 36-42 (1990)}.
Uważa się też, że TNFa jest związany z odpowiedzią zapalną, która następuje po reperfuzji, nazywanej uszkodzeniem reperfuzyjnym i jest główną przyczyną uszkodzenia tkanki po utracie krwi {Vedder i inni, PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa zmienia także właściwości komórek śródbłonka i wykazuje różne rodzaje aktywności prokoagulacyjnej, takie jak podwyższanie prokoagulacyjnej akPL 193 276 B1 tywności czynnika tkankowego i tłumienie szlaku antykoagulacyjnego białka C, jak również regulacyjne obniżanie ekspresji trombomoduliny {Sherry i inni, J. Cell Biol., 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa przejawia działania prozapalne, co łącznie z jego wczesnym wytwarzaniem (w czasie wstępnego etapu procesu zapalnego) powoduje, że jest on prawdopodobnym pośrednikiem przy uszkodzeniach tkanki w kilku ważnych zaburzeniach, obejmujących ale nie wyłącznie, zawał mięśnia sercowego, udar i wstrząs krążeniowy. Szczególnie ważna może być, indukowana TNFa, ekspresja cząsteczek adhezyjnych, takich jak cząsteczka adhezji międzykomórkowej (ICAM) lub śródbłonkowa cząsteczka adhezji leukocytów (ELAM) na komórkach śródbłonka {Munro i inni, Am.J.Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Wykazano, że blokowanie TNFa za pomocą monoklonalnych przeciwciał anty-TNFa jest korzystne w reumatoidalnym zapaleniu stawów {Elliot i inni, Int. J. Pharmac., 1995 17(2), 141-145} i chorobie Crohn'a {von Dullemen i inni, Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Ponadto, obecnie wiadomo, że TNFa jest silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, w tym aktywacji HIV-1 {Duh i inni, Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-5978 (1989); Polli inni, Proc. Nat. Acad. Sci., 87, 782-785 (1990); Monto i inni, Blood, 79, 2670 (1990); Clouse i inni, J. lmmunol., 142, 431-438 (1989); Polli inni, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS powstaje wskutek zainfekowania limfocytów T wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. Wskutek zarażenia HIV, odporność, w której pośredniczą komórki T, ulega osłabieniu i zarażeni osobnicy padają ofiarą groźnych oportunistycznych infekcji i/lub nietypowych nowotworów. Wejście HIV do limfocytu T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HIV-1, HIV-2, infekują limfocyty T po aktywacji komórek T i taka ekspresja białka wirusa i/lub replikacja odbywa się za pośrednictwem lub jest podtrzymywana przez taką aktywację komórki T. Po zainfekowaniu zaktywowanego limfocytu T przez HIV, limfocyt T musi być w sposób ciągły podtrzymywany w stanie aktywowanym, aby umożliwić ekspresję genu HIV i/lub replikację HIV. Cytokiny, a zwłaszcza TNFa, są odpowiedzialne za aktywowanie komórek T, pośredniczących w ekspresji białka HIV i/lub replikacji wirusa, odgrywając rolę w podtrzymywaniu stanu aktywacji limfocytów T. Tak więc, ingerencja w aktywność cytokiny, taka jak zapobieganie wytwarzaniu lub hamowanie wytwarzania cytokiny, a w szczególności TNFa, u osobnika zarażonego HIV, pomaga w ograniczeniu podtrzymywania limfocytu T spowodowanego zarażeniem HIV.
Monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki Kupffer'a i komórki glejowe, są także uwikłane w podtrzymywania zakażenia HIV. Komórki te, podobnie jak komórki T, są docelowymi dla replikacji wirusowej, a poziom tej replikacji zależy od stanu aktywacji komórek {Rosenberg i inni, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Wykazano, że cytokiny, takie jak TNFa, aktywują replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach {Poli i inni, Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, tak więc zapobieganie wytwarzaniu lub hamowanie wytwarzania lub aktywności cytokin, pomaga w ograniczaniu progresji HIV do komórek T. W dodatkowych badaniach zidentyfikowano TNFa jako powszechny czynnik w aktywacji HIV in vitro i dostarczono jasny mechanizm działania poprzez regulatorowe białko jądrowe, znalezione w cytoplaźmie komórek (Osborn i inni, PNAS 86 2336-2340). Dane te sugerują, że obniżenie poziomu syntezy TNFa może mieć wpływ przeciwwirusowy w zarażeniach HIV, poprzez obniżenie poziomu transkrypcji, a tym samym wytwarzania wirusa.
Replikacja wirusowa w AIDS utajonego HIV w liniach komórek T i makrofagów, może być indukowana przez TNFa {Folks i inni, PNAS, 86, 2365-2368 (1989)}. Cząsteczkowy mechanizm aktywności indukującej wirusa został zasugerowany na podstawie zdolności TNFa do aktywacji białka regulacji genowej (NFkB), znalezionego w cytoplaźmie komórek, promującego replikację HIV, poprzez wiązanie się z wirusową sekwencją regulacji genowej (LTR) {Osborn i inni, PNAS, 86, 2336-2340 (1989)}. Działanie TNFa przy wyniszczeniu związanym z AIDS wynika z podwyższonych poziomów TNFa w surowicy i wysokich poziomów spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach krwi obwodowej pacjentów {Wright i inni J. Immunol., 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa odgrywa różne role w innych infekcjach wirusowych, takich jak infekcja cytomegalowirusem (CMV), wirusem grypy, adenowirusem i rodziną wirusów opryszczki, z przyczyn podobnych do opisanych.
Czynnik jądrowy kB (NFkB) jest pleotropowym aktywatorem transkrypcyjnym (Lenardo i inni, Cell, 1989, 58, 227-29). NFkB bierze udział jako transkrypcyjny aktywator w wielu stanach chorobowych i zapalnych i uważa się, że reguluje poziomy cytokin, w tym między innymi TNFa, a także jest aktywatorem transkrypcji HIV (Dbaibo i inni, J. Biol. Chem., 1993, 17762-66; Duh i inni, Proc. Natl. Acad. Sci., 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i inni, Nature, 1991, 350, 709-12; Boswas i inni, J. Acquired Immune Deficiency Syndrome, 1993, 6, 778-786; Suzuki i inni, Biochem. and Biophys. Res. Comm.,
PL 193 276 B1
1993, 193, 277-83; Suzuki i inni, Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992, 189, 1709-15; Suzuki i inni, Biochem. Mol. Bio. Int., 1993, 31(4), 693-700; Shakhov i inni, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1990, 171, 35-47; oraz Staal i inni, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1990, 87, 9943-47). Tak więc, hamowanie wiązania NFkB może regulować transkrypcję genu (genów) cytokiny i dzięki tej modulacji i innym mechanizmom, może być przydatne w hamowaniu wielu stanów chorobowych. Opisane tutaj związki mogą hamować działanie NFkB w jądrze i w ten sposób są użyteczne w leczeniu różnych chorób, włączając ale bez ograniczenia reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany zapalne stawów, wstrząs septyczny, posocznicę, wstrząs endotoksynowy, choroby związane z odpowiedzią gospodarza na przeszczep, wyniszczenie, choroba Crohn'a, zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL przy trądzie, HIV, AIDS i oportunistyczne zakażenia przy AIDS. Poziomy TNFa i NFkB wpływają na siebie na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Jak wspomniano powyżej, związki według wynalazku, wpływają na poziomy zarówno TNFa, jak i NFkB.
Wiele funkcji komórkowych jest związanych z poziomem 3',5'-cyklicznego adenozynomono-fosforanu (cAMP). Takie funkcje komórkowe mogą mieć swój udział w stanach zapalnych i chorobach, takich jak astma, zapalenie i inne stany (Lowe i Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Stwierdzono również, że podwyższenie cAMP w zapalnych leukocytach, hamuje ich aktywację i późniejsze uwalnianie pośredników zapalenia, w tym TNFa i NFk B. Zwiększone poziomy cAMP prowadzą również do rozluźnienia mięśni gładkich dróg oddechowych.
A zatem, obniżenie poziomów TNFa i/lub wzrost poziomów cAMP stanowi cenną strategię terapeutyczną w leczeniu wielu chorób zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub nowotworowych. Obejmują one, chociaż nie tylko, wstrząs septyczny, posocznicę, wstrząs endotoksynowy, wstrząs hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwienne uszkodzenie reperfuzyjne, malarię, zakażenie prątkami, zapalenie opon, łuszczycę, zastoinową niewydolność serca, chorobę zwłóknieniową, wyniszczenie, odrzucenie przeszczepu, raka, choroby autoimmunologiczne, oportunistyczne infekcje przy AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany zapalne stawów, chorobę Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL przy trądzie, uszkodzenia wywołane napromieniowaniem oraz uszkodzenia pęcherzyków płucnych spowodowane nadmiarem tlenu. Wcześniejsze działania, zmierzające do stłumienia skutków TNFa, wahały się od stosowania sterydów, takich jak deksametazon i prednisolon, do stosowania zarówno poliklonalnych, jak i monoklonalnych przeciwciał {Beutler i inni, Science, 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że pewne klasy opisanych tutaj bardziej szczegółowo, nie-polipeptydowych związków obniżają poziomy TNFa.
Przedmiotem wynalazku są podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla; lub ich sole.
Korzystnie związek stanowi 3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
PL 193 276 B1
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród
X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla, lub ich sole.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
Przedmiot wynalazku stanowi także kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla, lub ich sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę, do zastosowania jako środek do leczenia chorób związanych z niepożądanie podwyższonym poziomem TNFaa, w szczególności chorób zapalnych, autoimmunologicznych, onkogennych lub nowotworowych u ssaków.
Wynalazek dotyczy również podstawionych 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidów i 1-oksoizoindolin o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
PL 193 276 B1 jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla, lub ich soli, do zastosowania jako lek do leczenia chorób związanych z niepożądanie podwyższonym poziomem TNFa, w szczególności chorób zapalnych, autoimmunologicznych, onkogennych lub nowotworowych u ssaków.
Stosowane określenie „alkil oznacza jednowartościowy, nasycony, rozgałęziony lub prosty łańcuch węglowodorowy, zawierający 1-8 atomów węgla. Reprezentatywne dla takich grup alkilowych są: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl oraz tert-butyl.
Związki o wzorze I według wynalazku są stosowane, pod nadzorem wykwalifikowanych specjalistów, do hamowania skutków TNFa. Związki te można podawać ssakom wymagającym takiego leczenia doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, same lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, takimi jak antybiotyki, steroidy itp.
Związki według wynalazku można również stosować miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych, w których pośredniczy lub które nasilają się poprzez wzmacnia nadmierne wytwarzanie TNFa, odpowiednio, takie jak, infekcje wirusowe, takie jak te wywołane przez wirusy opryszczki lub wirusowe zapalenie spojówek, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, itp.
Związki można również stosować w leczeniu weterynaryjnym ssaków innych niż ludzie, wymagających zapobiegania lub hamowania wytwarzania TNFa. Leczenie terapeutyczne lub profilaktyczne, chorób przebiegających za pośrednictwem TNFa, w przypadku zwierząt, obejmuje stany chorobowe, takie jak wymienione powyżej, ale zwłaszcza infekcje wirusowe. Przykłady obejmują koci wirus upośledzenia odporności, koński wirus anemii zakaźnej, kozi wirus zapalenia stawów, wirus wisna i wirus maedi, jak również inne lentiwirusy.
Związki według wynalazku można wytwarzać poprzez początkową reakcję formaldehydu ze związkiem przejściowym o wzorze:
w którym X i Y oznaczają jak zdefiniowano powyżej;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza nitro lub zabezpieczoną grupę amino, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór; a R6 oznacza wodór, alkil o 1-8 atomach węgla, benzo, chloro lub fluoro.
Grupa aminowa w związkach według wynalazku może być zabezpieczona. Grupy zabezpieczające oznaczają grupy, które na ogół nie występują w końcowych związkach terapeutycznych, ale które celowo wprowadza się na pewnym etapie syntezy, w celu zabezpieczenia grup, które w przeciwnym razie mogłyby ulec przemianie podczas reakcji chemicznych. Takie grupy zabezpieczające usuwa się w późniejszym etapie syntezy, a związki mające takie grupy zabezpieczające są ważne jako przejściowe związki chemiczne, (chociaż niektóre pochodne wykazują również aktywność biologiczną). I zgodnie z tym, co zostało powiedziane, dokładna struktura grupy zabezpieczającej nie jest krytyczną dla rozwiązania. Wiele reakcji tworzenia i usuwania takich grup zabezpieczających opisano w licznych standardowych pracach, w tym na przykład, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,
Londyn i Nowy Jork, 1973; Th. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nowy
Jork, 1981; The Peptides, tom I, Schroder i Lubke, Academic Press, Londyn i Nowy Jork, 1965; Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4-te wydanie, tom 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 11974, które są dołączone do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe.
Grupa aminowa może być zabezpieczona jako amid, z zastosowaniem grupy acylowej, którą selektywnie usuwa się w łagodnych warunkach, a zwłaszcza grupy benzyloksykarbonylowej, formyloPL 193 276 B1 wej lub niższej grupy alkanoilowej, która jest rozgałęziona w pozycji 1-lub a w stosunku do grupy karbonylowej, a w szczególności trzeciorzędowej grupy alkanoilowej, takiej jak grupa piwaloilowa, niższej grupy alkanoilowej, która jest podstawiona w pozycji a w stosunku do grupy karbonylowej, jak na przykład trifluoroacetylowa.
Jeśli, w wyżej przedstawionych związkach, jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza grupę nitro, to może być ona skonwertowana do grupy aminowej, poprzez katalityczne uwodornienie. Alternatywnie, jeśli jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza zabezpieczoną grupę aminową, to grupa zabezpieczająca może być odszczepiona, co prowadzi do odpowiedniego związku, w którym jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza grupę aminową.
W kolejnym sposobie wytwarzania związków według wynalazku o-bromometylobenzoesan alkilu, który jest odpowiednio podstawiony podstawnikami R1, R2, R3 i R4, poddaje się reakcji z a-R6podstawionym imidem kwasu a-aminoglutarowego, w obecności akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, w wyniku czego otrzymuje się związki, w których jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi oznacza CH2.
Związki o wzorze IIA, w których zarówno X jak i Y oznaczają C=O, mogą być również wytwarzane na drodze reakcji bezwodnika ftalowego, który jest odpowiednio podstawiony przez R1, R2, R3 iR4, z a-R6-podstawionym imidem kwasu a-aminoglutarowego, w obecności kwasu octowego i octanu sodu.
Zastosowany w poprzednich reakcjach a-R6-podstawiony imid kwasu a-aminoglutarowego może być otrzymany poprzez cyklizację a-R6-podstawionej glutaminy, w której grupa aminowa jest zabezpieczona. Cyklizację można przeprowadzić, na przykład z N,N'-karbonylodiimidazolem, w obecności jakiegoś akceptora kwasowego, takiego jak dimetyloaminopirydyna. Po zakończeniu reakcji, grupę zabezpieczającą można usunąć w odpowiedni sposób. Przykładowo, jeśli grupą zabezpieczającą jest grupa N-benzyloksykarbonylowa, to może być ona usunięta na drodze katalitycznego uwodornienia.
Z kolei, a-R6-podstawione glutaminy mogą być wytworzone poprzez działanie amoniakiem na bezwodnik a-R6-podstawionego kwasu glutaminowego, w którym grupa aminowa jest zabezpieczona. Iw końcu, bezwodnik a-R6-podstawionego kwasu glutaminowego może być otrzymany z odpowiedniego a-R6-podstawionego kwasu glutaminowego z bezwodnikiem kwasu octowego.
Związki o wzorze I oraz IIB wykazują centrum chiralne i mogą występować jako izomery optyczne. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są zarówno racematy tych izomerów jak i same poszczególne izomery, oraz diastereomery, jeśli występują dwa centra chiralne. Racematy można stosować jako takie lub można je rozdzielać mechanicznie na poszczególne izomery, na przykład chromatograficznie z zastosowaniem chiralnego absorbanta. Alternatywnie, poszczególne izomery można otrzymywać w chiralnej postaci lub rozdzielać chemicznie z mieszaniny, poprzez tworzenie soli z kwasem chiralnym, takim jak poszczególne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu a-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego i tym podobnych, a następnie uwalnianie jednej lub obu rozdzielonych zasad, ewentualnie powtarzając proces, tak aby otrzymać, bądź jeden, bądź oba, nie zanieczyszczone w znacznym stopniu sobą, tzn. w postaci o czystości optycznej >95%.
Zakresem niniejszego wynalazku objęte są również fizjologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne związków według wynalazku z kwasami. Sole takie obejmują te, które stanowią pochodne kwasów organicznych i nieorganicznych, takich jak, ale bez ograniczenia do nich, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas sorbinowy, kwas akonitynowy, kwas salicylowy, kwas ftalowy, kwas embonowy, kwas enantowy i im podobne.
Postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki, drażetki i podobnie ukształtowane, sprasowane postacie farmaceutyczne, zawierające 1-100 mg leku na dawkę jednostkową. Do podawania pozajelitowego mogą być stosowane izotoniczne roztwory soli fizjologicznej, zawierające 20-100 mg/ml i obejmuje to podawanie domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze. Dla doodbytniczego podawania mogą być stosowane czopki, spreparowane z konwencjonalnymi nośnikami, takimi jak masło kakaowe.
A zatem, farmaceutyczne kompozycje zawierają jeden lub kilka związków według wynalazku, w połączeniu z co najmniej jednym, farmaceutycznie dopuszczalnym, nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Przy wytwarzaniu takich kompozycji, składniki aktywne zazwyczaj miesza się lub roz8
PL 193 276 B1 cieńcza za pomocą zaróbki lub zamyka w takim nośniku, który ma postać kapsułki lub saszetki. Kiedy zaróbka służy jako rozcieńczalnik, to może być ciałem stałym, półstałym lub materiałem ciekłym, które działają jako podłoże, nośnik lub środowisko dla składnika aktywnego. A zatem, kompozycje mogą występować w postaci tabletek, pigułek, proszków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do iniekcji oraz sterylnie pakowanych proszków. Przykłady odpowiednich zaróbek obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbit, mannit, skrobię, gumę akacjową, krzemian wapnia, mikrokrystaliczną celulozę, poliwinylopirolidynon, celulozę, wodę, syrop oraz metylocelulozę. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki smarujące, takie jak talk, stearynian magnezu oraz olej mineralny, środki zwilżające, środki emulgujące oraz zawieszające, środki konserwujące, takie jak metylo- oraz propylohydroksybenzoesany, środki słodzące lub środki smakowe.
Korzystnie, kompozycje przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, co oznacza fizycznie określone jednostki, odpowiednie do dawkowania jednostkowego lub wcześniej określoną część dawki jednostkowej, do podawania człowiekowi lub innym ssakom, w pojedynczym lub wielokrotnym trybie dawkowania, przy czym każda z jednostek zawiera wcześniej określoną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką. Kompozycje można formować tak, aby zapewnić natychmiastowe, przedłużające się lub opóźnione uwalnianie się składnika aktywnego, po podaniu pacjentowi, poprzez zastosowanie procedur dobrze znanych ze stanu techniki.
Poniższe przykłady szczegółowo ilustrują przedmiotowy wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Kwas N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowy
Do roztworu kwasu a-metylo-D,L-glutaminowego (10 g, 62 mmole) w 2N wodorotlenku sodu (62 ml), w temperaturze 0-5°C, mieszając, dodano w ciągu 30 minut, chloromrówczan benzylu (12,7 g, 74,4 mmola). Po zakończonym dodawaniu, prowadzono mieszanie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. W tym czasie utrzymywano pH o wartości 11, poprzez dodawanie 2N wodorotlenku sodu (33 ml). Następnie, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem (60 ml). Warstwę wodną schłodzono na łaźni lodowej, po czym zakwaszono za pomocą 4N kwasu chlorowodorowego (34 ml) do wartości pH=1. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano za pomocą octanu etylu (3x100 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemyto solanką (60 ml) i wysuszono (MgSO4). Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 15,2 g (83%) kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego w postaci oleju: 1H NMR (CDCl3) δ 8,73(m, 5H), 5,77(b, 1H), 5,09(s, 2H), 2,45-2,27(m, 4H), 2,0(s, 3H).
W podobny sposób z kwasu a-etylo-D,L-glutaminowego oraz kwasu a-propylo-D,L-glutaminowego otrzymano, odpowiednio, kwas N-benzyloksykarbonylo-a-etyloglutaminowy oraz kwas N-benzyloksykarbonylo-a-propyloglutaminowy.
P r z y k ł a d 2
Bezwodnik kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego
Mieszaninę kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego (15 g, 51 mmoli) oraz bezwodnika kwasu octowego (65 ml), mieszając, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 30 minut. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, zatężono ją pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bezwodnik kwasu N-benzylokarbonylo-a-metyloglutaminowego w postaci oleju (15,7 g), który może być stosowany w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania: 1H NMR (CDCl3) δ 7,44-7,26(m, 5H), 5,32-5,30(m, 2H), 5,11(s, 1H), 2,69-2,61(m, 2H), 2,40-2,30(m, 2H), 1,68 (s, 3H).
W podobny sposób z kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-etyloglutaminowego oraz kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-propyloglutaminowego otrzymano, odpowiednio, bezwodnik kwasu N-benzylokarbonylo-a-etyloglutaminowego oraz kwasu N-benzylokarbonylo-a-propyloglutaminowego.
P r z y k ł a d 3
N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutamina
Roztwór bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-metyloglutaminowego (14,2 g, 51,2 mmola) w chlorku metylenu (100 ml), mieszając, schłodzono na łaźni lodowej. Następnie, przez roztwór przepuszczono gazowy amoniak w ciągu 2 godzin. Mieszanie prowadzono w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ekstrahowano wodą (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty wodne schłodzono na łaźni lodowej i zakwaszono za pomocą 4N kwasu chlorowodorowego (32 ml) do wartości pH=1. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano za pomocą octanu etylu (3 x 80 ml).
PL 193 276 B1
Połączone ekstrakty octanowe przemyto solanką (60 ml) i wysuszono (MgSO4). Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 11,5 g N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloizoglutaminy: 1H NMR (CDCl3/DMSO) δ 7,35(m, 5H), 7,01(s, 1H), 6,87(s, 1H), 6,29(s, 1H),
5,04(s,2H), 2,24-1,88(m,4H), 1 ,53(s, 3H).
W podobny sposób z bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-etyloglutaminowego oraz bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-propyloglutaminowego otrzymano, odpowiednio, N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloizoglutaminę oraz N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloizoglutaminę.
Przykład 4
Imid kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarowego
Mieszaninę N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutaminy (4,60 g, 15,6 mmola), 1,1'-karbonylodiimidazolu (2,80 g, 17,1 mmola) oraz 4-dimetyloaminopirydyny (0,05 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), prowadząc mieszanie, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 17 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do konsystencji oleju. Otrzymany olej roztwarzano w ciągu 1 godziny w wodzie (50 ml). Uzyskaną zawiesinę przefiltrowano i za pomocą wody przemyto ciało stałe, po czym suszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano się 3,8 g surowego produktu w postaci białego ciała stałego. Po oczyszczeniu surowego produktu za pomocą szybkiej chromatografii (ang. flash chromatography) (chlorek metylenu:octan etylu 8:2), uzyskano 2,3 g (50%) amidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarowego w postaci białego ciała stałego: t.t. 150,5-152,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,21(s, 1H), 7,34(s, 5H), 5,59(s, 1H), 5,08(s,2H), 2,74-2,57(m, 3H), 2,28-2,25(m, 1H), 1,54(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174,06; 154,68; 135,88; 128,06; 127,69; 127,65; 66,15; 54,79; 29,14; 28,70; 21,98; HPLC:Waters Nova-Pak C18 kolumna, 4 mikrony, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 7,56 min (100%). Analiza oblicz. dla C14H16N2O4; C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Znaleziona: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
W podobny sposób z N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloizoglutaminy oraz N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloizoglutaminy otrzymano, odpowiednio, imid kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloglutarowego oraz imid kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloglutarowego.
Przykład 5
Chlorowodorek imidu kwasu a-amino-a-metyloglutarowego
Imidkwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarowego (2,3 g, 8,3 mmola), łagodnie ogrzewając, rozpuszczono w etanolu (200 ml), po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 4N kwas chlorowodorowy (3 ml), a następnie 10% Pd/C (0,4 g). Mieszaninę uwodorniono w aparacie Parr'a, pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa, w ciągu 3 godzin. Aby rozpuścić produkt, do mieszaniny dodano wodę (50 ml). Mieszaninę przefiltrowano przez Celit, który został przemyty wodą (50 ml). Po zatężeniu filtratu pod próżnią otrzymano stałą pozostałość. Następnie, ciało stałe roztworzono w etanolu (20 ml) w ciągu 30 minut. W wyniku filtracji otrzymano 1,38 g (93%) 1 chlorowodorku imidu kwasu a-amino-a-metyloglutarowego w postaci białego ciała stałego: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,92(s, 3H), 2,84-2,51(m,2H), 2,35-2,09(m,2H), 1,53(s, 3H); HPLC:Waters Nova-Pak C18 kolumna, 4 mikrony, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 1,03 min (94,6%).
W podobny sposób z imidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloglutarowego oraz imidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloglutarowego, otrzymano, odpowiednio, chlorowodorek imidu kwasu a-amino-a-etyloglutarowego oraz chlorowodorek imidu kwasu a-amino-a-propyloglutarowego.
Przykład 6
3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyn-2,6-dion
Mieszaninę chlorowodorku imidu kwasu a-amino-a-metyloglutarowego (1,2 g, 6,7 mmola), bezwodnika kwasu 3-nitroftalowego (1,3 g, 6,7 mmola) i octanu sodu (0,6 g, 7,4 mmola) w kwasie octowym (30 ml), mieszając, ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę schłodzono i zatężono pod próżnią, a otrzymane ciało stałe roztworzono w wodzie (30 ml) i chlorku metylenu (30 ml), w ciągu 30 minut. Zawiesinę przefiltrowano, ciało stałe przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono pod próżnią (60°C, <1 mm), w wyniku czego otrzymano 1,44 g (68%) 3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyn-2,6-dionu w postaci białawego ciała stałego: t.t. 265-266,5°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05(s, 1H), 8,31(dd,J=1,1 i 7,9Hz, 1H), 8,16-8,03(m, 2H), 2,672,49 (m, 3H), 2,08-2,02(m, 1H), 1,88(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,20; 171,71; 165,89; 163,30; 144,19; 136,43; 133,04; 128,49; 126,77; 122,25; 59,22; 28,87; 28,49; 21,04; HPLC: Waters Nova10
PL 193 276 B1
-Pak/C18 kolumna, 4 mikrony, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 7,38 min (98%). Analiza oblicz. dla C14H11N3O6; C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Znaleziona: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
W podobny sposób z chlorowodorku imidu kwasu a-amino- a-etyloglutarowego oraz chlorowodorku imidu kwasu a-amino-a-propyloglutarowego otrzymano, odpowiednio, 3-(3-nitroftalimido)-3-etylopiperydyn-2,6-dion oraz 3-(3-nitroftalimido)-3-propylopiperydyn-2,6-dion.
Przykład 7
3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyn-2,6-dion
3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyn-2,6-dion (0, 5 g, 1,57 mmola), łagodnie ogrzewając, rozpuszczono w acetonie (250 ml), a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 10% Pd/C (0,1 g) w atmosferze azotu. Następnie, mieszaninę uwodorniono w aparacie Parr'a, pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa, w ciągu 4 godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez Celit, który został przemyty acetonem (50 ml). Po zatężeniu filtratu pod próżnią otrzymano żółte ciało stałe. Następnie, ciało stałe roztworzono w octanie etylu (10 ml) w ciągu 30 minut. W wyniku filtracji i suszenia (60°C, <1 mm) otrzymano 0,37 g (82%) 3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyn-2,6-dionu w postaci żółtego ciała stałego: t.t. 268-269°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,98(s, 1H), 7,44 (dd, J=7,1 i 7,3Hz, 1H), 6,99(d, J=8,4Hz, 1H), 6,94(d, J=6,9Hz, 1H), 6,52(s, 2H), 2,71-2,47(m, 3H), 2,08-1,99(m, 1H), 1,87(8, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,48; 172,18; 169,51; 168,06; 146,55; 135,38; 131,80; 121,51; 110,56; 108,30; 58,29; 29,25; 28,63; 21,00; HPLC: Waters Nova-Pak/C18 kolumna, 4 mikrony, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 5,62 min (99,18%); analiza oblicz. dla C14H13N304; C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Znaleziona: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
W podobny sposób z 3-(3-nitroftalimido)-3-etylopiperydyn-2,6-dionu oraz 3-(3-nitroftalimido)-3-propylopiperydyn-2,6-dionu otrzymano 3-(3-aminoftalimido)-3-etylopiperydyn-2,6-dion oraz 3-(3-amino-ftalimido)-3-propylopiperydyn-2,6-dion.
Przykład 8
2-bromometylo-3-nitrobenzoesan metylu
Mieszaninę 2-metylo-3-nitrobenzoesanu metylu (17,6 g, 87,1 mmola) oraz N-bromosukcynimidu (18,9 g, 105 mmoli) w tetrachlorku węgla (243 ml), mieszając, ogrzewano łagodnie pod chłodnicą zwrotną za pomocą 100 W lampy, oddalonej o 2 cm, oświetlając mieszaninę reakcyjną przez całą noc. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano. Następnie filtrat przemyto wodą (2x120 ml), solanką (120 ml) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółte ciało stałe. Produkt oczyszczono z zastosowaniem szybkiej chromatografii (heksan:octan etylu 8:2), w wyniku czego otrzymano 22 g (93%) 21
-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu w postaci żółtego ciała stałego: t.t. 69-72°C; 1HNMR (CDCl3) δ 8,13-8,09 (dd, J=1,36 i 7,86Hz, 1H), 7,98-7,93(dd, J=1,32 i 8,13Hz, 1H), 7,57-7,51(t, J=7,97Hz, 1H), 5,16(s, 2H), 4,0(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 65,84; 150,56; 134,68; 126,64; 132,36; 129,09; 53,05; 22,70; HPLC:Waters Nova-Pak C18 kolumna, 4 mikrony, 1 ml/ min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 8,2 min (99%); analiza oblicz. dla C9H8NO4Br; C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15. Znaleziona: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02, Br, 29,32.
Przykład 9
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyn-2,6-dion
Do mieszaniny chlorowodorku imidu kwasu a-amino-a-metyloglutarowego (2,5 g, 14,0 mmoli) oraz 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,87 g, 14,0 mmoli) w dimetyloformamidzie (40 ml), mieszając, dodano trietyloaminę (3,14 g, 30,8 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 6 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod próżnią. Otrzymane ciało stałe roztworzono w wodzie (50 ml) i CH2Cl2 w ciągu 30 minut. Po filtracji ciało stałe przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono pod próżnią (60°C, <1 mm), w wyniku czego otrzymano 2,68 g (63%) 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyn-2,6-dionu w postaci białawego ciała stałego: t. t. 233-235°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95(s, 1H), 8,498,46(d, J=8,15Hz, 1H), 8,13-8,09(d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79(t, J=7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0(dd, J=19,35 i 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49(m, 3H), 2,0-1,94(m, 1H), 1,74(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 137,07; 172,27; 164,95; 143,15; 137,36; 135,19; 130,11; 129,32; 126,93; 57,57; 48,69; 28,9; 27,66; 20,6; HPLC: Waters Nova-Pak C18 kolumna, 4 mikrony, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 4,54 min (99,6%). Analiza oblicz. dla C14H13N3O5; C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Znaleziona: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Przez podstawienie równoważnych ilości chlorowodorków imidu kwasu a-amino-a-etyloglutarowego oraz imidu kwasu a-amino-a-propyloglutarowego zamiast chlorowodorku imidu kwasu aPL 193 276 B1
-amino-a-metyloglutarowego otrzymano, odpowiednio, 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-etylo-piperydyn-2,6-dion oraz 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyn-2,6-dion.
P r z y k ł a d 10
3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyn-2,6-dion
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyn-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmola), łagodnie ogrzewając, rozpuszczono w metanolu (500 ml), a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 10% Pd/C (0,3 g) w atmosferze azotu. Następnie, mieszaninę uwodorniono w aparacie Parr'a, pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa, w ciągu 4 godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez celit, który przemyto metanolem (50 ml). Po zatężeniu filtratu pod próżnią otrzymano białawe ciało stałe. Następnie, ciało stałe roztworzono w chlorku metylenu (20 ml) w ciągu 30 minut. W wyniku filtracji i suszenia (60°C, <1 mm) otrzymano 0,54 g (60%) 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyn-2,6-dionu w postaci białego ciała stałego: t.t. 268-270°C; 1H NMR (DMSO-ds) δ 10,85(s, 1H), 7,19-7,13(t, J=7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76(m, 2H), 5,44(s, 2H), 4,41(s, 2H), 2,71-2,49(m, 3H), 1,91,8(m, 1H), 1,67(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7; 172,49; 168,0; 143,5; 132,88; 128,78; 125,62; 116,12; 109,92; 56,98; 46,22; 29,04; 27,77; 20,82; HPLC: Waters Nova-Pak/C18 kolumna, 4 mikrony, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (wod.), 1,5 min (99,6%). Analiza oblicz. dla C14H15N3O3; C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Znaleziona: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
Podobnie z 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyn-2,6-dionu oraz 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyn-2,6-dionu otrzymano, odpowiednio, 3-(1-okso-4-aminoizo-indolin-1-ylo)-3-etylopiperydyn-2,6-dion oraz 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyn-2,6-dion.
P r z y k ł a d 11
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Składniki (na 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 50,0 g laktoza 50,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezu 1,8 g woda zdemineralizowana q.s.
Stałe składniki najpierw przepuszczano przez sito o wymiarach oczek 0,6 mm. Następnie, mieszano składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę ilości skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tę zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do składników proszkowych i mieszaninę poddano granulowaniu, jeśli jest to wymagane, z dodatkiem wody. Granulat suszono przez noc w temperaturze 35°C, przepuszczono przez sito o wymiarach oczek 1,2 mm i prasowano w postacie tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 6 mm.
P r z y k ł a d 12
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny, mogą być otrzymane w sposób następujący:
Składniki (na 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia pszeniczna 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g
Wszystkie stałe składniki najpierw przepuszczono przez sito o wymiarach oczek 0,6 mm. Następnie, mieszano składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę ilości skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tę zawiesinę dodano do 100 ml wrzącej wody. Otrzymaną pastę dodano do składników proszkowych i mieszaninę poddano granulowaniu, jeśli jest to wymagane, z dodatkiem wody. Granulat suszono przez noc w temperaturze 35°C, przepuszczono przez sito o wymiarach oczek 1,2 mm i prasowano w postacie tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 6 mm.
PL 193 276 B1
P r z y k ł a d 13
Tabletki do żucia, z których każda zawiera 75 mg 2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidu, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Kompozycja (na 1000 tabletek)
2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimid 75,0 g mannit 230,0 g laktoza 150,0 g talk 21,0 g glicyna 12,5 g kwas stearynowy 10,0 g sacharyna 1,5 g
5% roztwór żelatyny q.s.
Wszystkie stałe składniki najpierw przepuszczano przez sito o wymiarach oczek 0,25 mm. Następnie, mieszano mannit i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przepuszczano przez sito o wymiarach oczek 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przepuszczano przez sito o wymiarach 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimid, glicynę i sacharynę, po czym dodano mannit, granulowaną laktozę, kwas stearynowy i talk, po czym starannie mieszano całość i prasowano w postacie tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 10 mm z rowkiem na górnej stronie.
P r z y k ł a d 14
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 2-(2,6-dioksoetylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidu, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Kompozycja (na 1000 tabletek)
2-(2,6-dioksoetylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimid 10,0 g laktoza 328,5 g skrobia kukurydziana 17,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 25,0 g stearynian magnezu 4,0 g woda zdemineralizowana q.s.
Stałe składniki najpierw przepuszczano przez sito o wymiarach oczek 0,6 mm. Następnie, mieszano dokładnie imidowy składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę ilości skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tę zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do składników proszkowych, całość mieszano i granulowano, jeśli jest to wymagane, z dodatkiem wody. Granulat suszono przez noc w temperaturze 35°C, przepuszczono przez sito o wymiarach oczek 1,2 mm i prasowano w postacie tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 10 mm z rowkiem po górnej stronie.
P r z y k ł a d 15
Kapsułki żelatynowe do napełniania suchym materiałem, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Kompozycja (na 1000 kapsułek)
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 100,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g laurylosiarczan sodowy 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
Laurylosiarczan sodowy przesiano do 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny przez sito o wymiarach oczek 0,2 mm i oba komponenty mieszano dokładnie w ciągu 10 minut. Następnie, przez sito o wymiarach oczek 0,9 mm dodano mikrokrystaliczną celulozę i całość ponownie mieszano w ciągu 10 minut. Na zakończenie, poprzez sito o wymiarach oczek 0,8 mm dodano stearynian magnezu, mieszano w ciągu następnych 3 minut i mieszaninę wprowadzono w porcjach 140 mg do żelatynowych kapsułek wymiaru 0 (wydłużonych) do napełniania materiałem sypkim.
PL 193 276 B1
P r z y k ł a d 16
0,2% roztwór do wstrzyknięć lub infuzji, może być otrzymywany, na przykład, w sposób następujący:
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylo-piperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 5,0 g chlorek sodu 22,5 g bufor fosforanowy pH 7,4 300,0 g woda zdemineralizowana do 2500,0 ml
1okso-2-(2,6-diokso-3-metylo-piperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przefiltrowano przez mikrofiltr. Dodano roztwór buforowy i uzupełniono całość do objętości 2500 ml za pomocą wody. Dla przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml każda, (każda zawiera odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg imidu).
Claims (7)
1. Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla; lub ich sole.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla, lub ich sole.
PL 193 276 B1
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla, lub ich sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę, do zastosowania jako środek do leczenia chorób związanych z niepożądanie podwyższonym poziomem TNFa, w szczególności chorób zapalnych, autoimmunologicznych, onkogennych lub nowotworowych u ssaków.
7. Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny o wzorze (I)
R4 w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2;
jeden spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznacza -NH2, a pozostałe spośród R1, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór;
R6 oznacza alkil o 1-8 atomach węgla, lub ich sole, do zastosowania jako lek do leczenia chorób związanych zniepożądanie podwyższonym poziomem TNFa, w szczególności chorób zapalnych, autoimmunologicznych, onkogennych lub nowotworowych u ssaków.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4827897P | 1997-05-30 | 1997-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337124A1 PL337124A1 (en) | 2000-07-31 |
| PL193276B1 true PL193276B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=21953674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337124A PL193276B1 (pl) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395754B1 (pl) |
| EP (3) | EP1956017B1 (pl) |
| JP (2) | JP4307567B2 (pl) |
| KR (1) | KR100526212B1 (pl) |
| CN (3) | CN1680367A (pl) |
| AT (2) | ATE401319T1 (pl) |
| AU (1) | AU741982B2 (pl) |
| CA (2) | CA2291218C (pl) |
| CY (1) | CY1108348T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299812B6 (pl) |
| DE (2) | DE69825994T2 (pl) |
| DK (2) | DK1486496T3 (pl) |
| ES (3) | ES2403102T3 (pl) |
| FI (1) | FI19992490A (pl) |
| HK (1) | HK1072248A1 (pl) |
| HU (2) | HU228769B1 (pl) |
| MC (1) | MC225A7 (pl) |
| NO (6) | NO322080B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501429A (pl) |
| PL (1) | PL193276B1 (pl) |
| PT (2) | PT1486496E (pl) |
| RU (1) | RU2209207C2 (pl) |
| SK (1) | SK163099A3 (pl) |
| TR (4) | TR200500299T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998054170A1 (pl) |
Families Citing this family (156)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| ATE233753T1 (de) * | 1997-11-18 | 2003-03-15 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3- yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| EP1064277B1 (en) * | 1998-03-16 | 2005-06-15 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
| RU2001121987A (ru) | 1999-03-18 | 2004-02-27 | Селджин Корпорейшн (Us) | Замещенные 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины и их применение в фармацевтических композициях для снижения уровней воспалительных цитокинов |
| US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| DE60130799T2 (de) * | 2000-11-30 | 2008-07-17 | Children's Medical Center Corp., Boston | Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7682803B2 (en) | 2005-10-13 | 2010-03-23 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| WO2003086373A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| EP1505973B1 (en) | 2002-05-17 | 2010-03-03 | Celgene Corporation | Combinations for treating multiple myeloma |
| NZ536908A (en) * | 2002-05-17 | 2008-09-26 | Celgene Corp | Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| EP1900369A1 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| KR20050056247A (ko) * | 2002-10-15 | 2005-06-14 | 셀진 코포레이션 | 골수형성이상증후군의 치료 및 관리를 위한 선택적인사이토킨 저해 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| CN101108185A (zh) * | 2002-10-24 | 2008-01-23 | 细胞基因公司 | 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物 |
| TWI310312B (en) * | 2002-10-31 | 2009-06-01 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| KR20090048520A (ko) | 2002-11-06 | 2009-05-13 | 셀진 코포레이션 | 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물 |
| CA2506442A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-01 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| AU2003294311B8 (en) * | 2002-11-18 | 2008-06-05 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| OA13284A (en) * | 2003-11-06 | 2007-01-31 | Corporation Celgene | Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other dis eases. |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| US20060004043A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-01-05 | Bhagwat Shripad S | Indazole compounds and methods of use thereof |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| NZ550026A (en) * | 2004-03-22 | 2009-10-30 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| US20080213213A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-09-04 | Zeldis Jerome B | Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione |
| US20080199422A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-08-21 | Celgene Corporation | Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline |
| CA2563810A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| CA2565447A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| CA2579291C (en) * | 2004-09-03 | 2011-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
| BRPI0518062A (pt) * | 2004-10-28 | 2008-10-28 | Celgene Corp | uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica |
| CA2588597A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| ZA200707010B (en) * | 2005-01-25 | 2009-01-28 | Celgene Corp | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidini-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
| CN100383139C (zh) | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| JP5366544B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2013-12-11 | セルジーン コーポレイション | ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法 |
| KR20080026198A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-03-24 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원 |
| WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| ES2434946T3 (es) | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
| US8715677B2 (en) | 2005-09-01 | 2014-05-06 | Celgene Corporation | Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| US20070066512A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| CA2633980A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
| WO2007136640A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| WO2008021391A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| ES2426350T3 (es) * | 2006-08-30 | 2013-10-22 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindolina sustituidos en 5 |
| RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
| DK2420497T3 (en) | 2006-09-26 | 2016-03-07 | Celgene Corp | 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| JP5769925B2 (ja) | 2006-10-06 | 2015-08-26 | アントフロゲネシス コーポレーション | ヒト胎盤コラーゲン組成物、並びにそれらの製造方法及び使用方法 |
| CN101186611B (zh) * | 2006-11-15 | 2011-05-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 |
| EP2630959A1 (en) | 2007-02-12 | 2013-08-28 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
| WO2008100497A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
| US7893045B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| CN104211684A (zh) | 2007-09-26 | 2014-12-17 | 细胞基因公司 | 6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法 |
| KR20210127819A (ko) | 2007-09-28 | 2021-10-22 | 안트로제네시스 코포레이션 | 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법 |
| US7964354B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-06-21 | Celgene Corporation | Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| WO2009105256A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Celgene Corporation | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| NZ592425A (en) * | 2008-10-29 | 2013-04-26 | Celgene Corp | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer |
| WO2010093434A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
| AU2010229711B2 (en) | 2009-03-25 | 2015-06-04 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
| AU2010249615B2 (en) | 2009-05-19 | 2013-07-18 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| CN102448472A (zh) | 2009-05-25 | 2012-05-09 | 国立大学法人东京工业大学 | 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物 |
| CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| BR112012015129A2 (pt) | 2009-12-22 | 2019-09-24 | Celgene Corp | "composto, composição farmacêutica e método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio" |
| MX337566B (es) | 2010-01-05 | 2016-03-10 | Celgene Corp | Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer. |
| RS58523B1 (sr) | 2010-02-11 | 2019-04-30 | Celgene Corp | Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| US20140031325A1 (en) | 2010-12-06 | 2014-01-30 | Celgene Corporation | Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
| WO2012092485A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules |
| WO2012096884A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Celgene Corporation | Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines |
| TWI601722B (zh) | 2011-03-11 | 2017-10-11 | 西建公司 | ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途 |
| AU2012236655B2 (en) | 2011-03-28 | 2016-09-22 | Deuterx, Llc, | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| WO2012145309A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of multiple myeloma |
| US9365640B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-06-14 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| ES2707579T3 (es) | 2011-06-01 | 2019-04-04 | Celularity Inc | Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios |
| WO2012177678A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| JP2014526508A (ja) | 2011-09-14 | 2014-10-06 | セルジーン コーポレイション | シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤 |
| KR102035362B1 (ko) | 2011-12-27 | 2019-10-22 | 셀진 코포레이션 | (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 제제 |
| US10335482B2 (en) | 2012-06-06 | 2019-07-02 | Bionor Immuno As | Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer |
| JP6318152B2 (ja) | 2012-06-29 | 2018-04-25 | セルジーン コーポレイション | セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法 |
| US9133161B2 (en) | 2012-07-27 | 2015-09-15 | Celgene Corporation | Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds |
| MX359508B (es) | 2012-08-09 | 2018-09-28 | Celgene Corp | Sales y formas solidas de (s)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona y composiciones que comprenden y metodos para utilizar las mismas. |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| US9694015B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-07-04 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of locally advanced breast cancer |
| AU2014205043B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-10-04 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| JP2016506968A (ja) | 2013-02-05 | 2016-03-07 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤由来のナチュラルキラー細胞 |
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| CA2941560A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| KR102382576B1 (ko) | 2013-04-17 | 2022-04-08 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법 |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| ES2843973T3 (es) | 2014-06-27 | 2021-07-21 | Celgene Corp | Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3 |
| HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
| PL3214081T3 (pl) | 2014-10-30 | 2021-04-06 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie |
| EP3313818B1 (en) | 2015-06-26 | 2023-11-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| US10830762B2 (en) | 2015-12-28 | 2020-11-10 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases |
| ITUB20169994A1 (it) | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
| CA3045508A1 (en) | 2016-12-03 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
| EP4327878A3 (en) | 2017-05-01 | 2024-05-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound |
| BR112019025403A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-08-18 | Juno Therapeutics Inc | artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva |
| JP2020526194A (ja) | 2017-06-29 | 2020-08-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル |
| US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| US12031975B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-07-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| WO2019089969A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
| EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| MA51184A (fr) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics Inc | Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés |
| SG11202007495SA (en) | 2018-02-21 | 2020-09-29 | Celgene Corp | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| WO2019191112A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
| CN112312904A (zh) | 2018-04-16 | 2021-02-02 | C4医药公司 | 螺环化合物 |
| EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
| WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
| EP3876958A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-09-15 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| WO2020102195A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
| US20220008465A1 (en) | 2018-11-16 | 2022-01-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| SG11202105502RA (en) | 2018-11-30 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods for treatment using adoptive cell therapy |
| TWI820276B (zh) | 2018-12-19 | 2023-11-01 | 美商西建公司 | 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 |
| WO2020132561A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | C4 Therapeutics, Inc. | Targeted protein degradation |
| PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
| WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
| WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE39483T1 (de) * | 1982-04-02 | 1989-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung. |
| US4849441A (en) * | 1986-12-25 | 1989-07-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent |
| US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| EP0580641B1 (de) * | 1991-04-17 | 1996-12-27 | Grünenthal GmbH | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US20010056114A1 (en) * | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US5795368A (en) * | 1996-03-01 | 1998-08-18 | O.I. Corporation | Microtrap sample concentrator and methods of use |
| DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| EP0925294B3 (en) * | 1996-07-24 | 2018-07-04 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| KR100539030B1 (ko) * | 1996-08-12 | 2005-12-27 | 셀진 코포레이션 | 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 |
| JP2002513391A (ja) * | 1996-11-05 | 2002-05-08 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | 血管形成の抑制のための方法と組成物 |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| EP1064277B1 (en) * | 1998-03-16 | 2005-06-15 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
| US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
| WO2000055139A2 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| RU2001121987A (ru) * | 1999-03-18 | 2004-02-27 | Селджин Корпорейшн (Us) | Замещенные 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины и их применение в фармацевтических композициях для снижения уровней воспалительных цитокинов |
| US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| CN1420776A (zh) * | 2000-03-31 | 2003-05-28 | 塞尔基因公司 | 环氧合酶－2活性的抑制 |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| DE60130799T2 (de) | 2000-11-30 | 2008-07-17 | Children's Medical Center Corp., Boston | Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7320991B2 (en) * | 2001-02-27 | 2008-01-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| AU2002323063B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| WO2003086373A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| EP1505973B1 (en) | 2002-05-17 | 2010-03-03 | Celgene Corporation | Combinations for treating multiple myeloma |
| US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| CN101108185A (zh) | 2002-10-24 | 2008-01-23 | 细胞基因公司 | 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物 |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| TWI310312B (en) | 2002-10-31 | 2009-06-01 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| EP1694328A4 (en) * | 2003-12-02 | 2010-02-17 | Celgene Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| NZ550026A (en) * | 2004-03-22 | 2009-10-30 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders |
| US20050222209A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| US20080199422A1 (en) | 2004-04-14 | 2008-08-21 | Celgene Corporation | Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline |
| CA2563810A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| CA2565447A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
-
1997
- 1997-07-24 HU HU9903929A patent/HU228769B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-05-28 KR KR10-1999-7011076A patent/KR100526212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 CZ CZ0427899A patent/CZ299812B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 AT AT04077432T patent/ATE401319T1/de active
- 1998-05-28 DK DK04077432T patent/DK1486496T3/da active
- 1998-05-28 PT PT04077432T patent/PT1486496E/pt unknown
- 1998-05-28 TR TR200500299T patent/TR200500299T2/xx unknown
- 1998-05-28 TR TR200801878T patent/TR200801878T2/xx unknown
- 1998-05-28 DE DE1998625994 patent/DE69825994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 ES ES08009864T patent/ES2403102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DE DE69839739T patent/DE69839739D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CA CA 2291218 patent/CA2291218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 PL PL337124A patent/PL193276B1/pl unknown
- 1998-05-28 CN CNA2005100525903A patent/CN1680367A/zh active Pending
- 1998-05-28 AU AU77012/98A patent/AU741982B2/en not_active Ceased
- 1998-05-28 ES ES04077432T patent/ES2309443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CA CA 2669481 patent/CA2669481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 TR TR201005282T patent/TR201005282T2/xx unknown
- 1998-05-28 US US09/445,002 patent/US6395754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 TR TR200000107T patent/TR200000107T2/xx unknown
- 1998-05-28 WO PCT/US1998/010886 patent/WO1998054170A1/en active Application Filing
- 1998-05-28 EP EP20080009864 patent/EP1956017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 HU HU0003217A patent/HU229578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PT PT98924959T patent/PT984955E/pt unknown
- 1998-05-28 ES ES98924959T patent/ES2229497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CN CNA2006101262647A patent/CN1911927A/zh active Pending
- 1998-05-28 AT AT98924959T patent/ATE275139T1/de active
- 1998-05-28 RU RU99128073A patent/RU2209207C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 DK DK98924959T patent/DK0984955T3/da active
- 1998-05-28 SK SK1630-99A patent/SK163099A3/sk unknown
- 1998-05-28 JP JP50090999A patent/JP4307567B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 EP EP19980924959 patent/EP0984955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 NZ NZ501429A patent/NZ501429A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 CN CN98805614A patent/CN1258293A/zh active Pending
- 1998-05-28 EP EP20040077432 patent/EP1486496B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-23 FI FI992490A patent/FI19992490A/fi unknown
- 1999-11-23 NO NO19995751A patent/NO322080B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-10 US US10/143,416 patent/US20020173658A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-14 US US11/035,817 patent/US7459466B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-08 HK HK05102027A patent/HK1072248A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-11 MC MC225K patent/MC225A7/xx unknown
-
2006
- 2006-03-30 NO NO20061455A patent/NO331367B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-17 CY CY081101005T patent/CY1108348T1/el unknown
-
2009
- 2009-02-06 JP JP2009025981A patent/JP2009138009A/ja active Pending
- 2009-08-18 NO NO20092860A patent/NO332270B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-08 NO NO20111536A patent/NO332271B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-06 NO NO2012004C patent/NO2012004I2/no unknown
- 2012-03-20 NO NO20120330A patent/NO333641B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193276B1 (pl) | Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| RU2595250C1 (ru) | Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа | |
| EP0925294B1 (en) | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels | |
| US6316471B1 (en) | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions | |
| US8288415B2 (en) | Pharmaceutical compositions of 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione | |
| US5798368A (en) | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels | |
| US5955476A (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels | |
| EP1062214B1 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce tnfa levels | |
| MXPA99010998A (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa | |
| JP2008050368A (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 |