RU2595250C1 - Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа - Google Patents

Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа Download PDF

Info

Publication number
RU2595250C1
RU2595250C1 RU99103124/04A RU9910312404A RU2595250C1 RU 2595250 C1 RU2595250 C1 RU 2595250C1 RU 99103124/04 A RU99103124/04 A RU 99103124/04A RU 9910312404 A RU9910312404 A RU 9910312404A RU 2595250 C1 RU2595250 C1 RU 2595250C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
mixture
mmol
tnf
Prior art date
Application number
RU99103124/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж У МАЛЛЕР
Дейвид И СТЕРЛИНГ
Роджер Шен-Чу ЧЕН
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24771755&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2595250(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Priority claimed from PCT/US1997/013375 external-priority patent/WO1998003502A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2595250C1 publication Critical patent/RU2595250C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где один из Х и Y представляет собой C= O, а другой С= O или СН2; R1, R2, R3, R4 - один из них представляет собой -NHR5, а оставшиеся представляют собой водород; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляют собой С= O, и один из R1, R2, R3, R4 представляет собой аминогруппу. Новые соединения формулы (I) ингибируют TNF-α и поэтому могут быть использованы в фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента. Также соединения формулы (I) могут найти применение в способе снижения нежелательных уровней TNF-α у млекопитающих. 4 н. и 4 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным 2,6-диоксопиперидинам, к фармацевтическим композициям на их основе и к способам снижения уровней фактора некроза опухолей α у млекопитающего посредством их введения.
Предпосылки изобретения
Фактор некроза опухолей α, или TNF-α,является цитокином, который выделяется главным образом мононуклеарными фагоцитами в ответ на ряд иммуностимуляторов. При введении животным или людям он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, коагуляцию и острые фазовые реакции, схожие с наблюдаемыми во время острых инфекций и шоковых состояний. Таким образом, избыточное или нерегулируемое продуцирование TNF-α вовлечено в ряд болезненных состояний. Они включают в себя наличие в крови эндотоксинов и/или синдром токсического шока (Tracey et al. , Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et al. , Circ. Shock 3-0, 279-292 (1990)); кахексию (Dezube et al. , Lancet, 335 (8690), 662 (1990)) и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), когда концентрация TNF-α свыше 12000 пг/мл была обнаружена в полученном путем аспирации легочном материале пациентов с РДСВ (Millar et al. , Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Системная инфузия рекомбинантного TNF-α также приводила к изменениям, обычно наблюдаемым при РДСВ (Ferrai-Baliviera et al. , Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)).
TNF-α, по-видимому, вовлечен в заболевания, связанные с костной резорбцией, включая артрит. Будучи активированными, лейкоциты вызывают костную резорбцию, активность, вклад в которую TNF-α подтверждается экспериментальными данными (Bertolini et al. , Nature 319, 516-518 (1986) и Johnson et al. , Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)). Было также показано, что TNF-α стимулирует костную резорбцию и ингибирует костеобразование in vitro и in vivo посредством стимуляции образования и активации остеокластов в сочетании с ингибированием функции остеобластов. Несмотря на то, что TNF-α может быть вовлечен во многие заболевания, связанные с костной резорбцией, включая артрит, наиболее очевидной связью с заболеванием является ассоциация между продуцированием TNF-α опухолью или тканями хозяина и злокачественной гиперкальциемией (Calci Tissue Int. (US) 46 (Suppl. ), S3-10 (1990)). В реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни сывороточного TNF-α ассоциировались с основным осложнением после срочных аллогенных трансплантаций костного мозга (Holler et al. , Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)).
Церебральная малярия является летальным сверхострым неврологическим синдромом, ассоциированным с высокими уровнями TNF-α в крови, и наиболее серьезным осложнением, встречающимся у пациентов с малярией. Уровни сывороточного TNF-α непосредственно коррелировали с тяжестью заболевания и прогнозом у пациентов с острыми приступами малярии (Grau et al. , N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
Известно, что индуцируемое макрофагами развитие кровеносных сосудов опосредовано TNF-α. Показано (Leibovich et al. , Nature, 329, 630-632 (1987)), что TNF-α в очень низких дозах индуцирует in vivo образование капиллярных кровеносных сосудов в роговице крыс и развитие хориаллантоисных мембран у цыплят, и высказано предположение, что TNF-α является кандидатом на роль агента, индуцирующего развитие кровеносных сосудов при воспалении, заживлении ран и опухолевом росте. Кроме этого, продуцирование TNF-α ассоциировалось с раковыми состояниями, в частности, с индуцированными опухолями (Ching et al. , Brit. J. Cancer (1955) 72, 339-343 и Koch, Progress in Medical Chemistry, 22, 166-242 (1985)).
TNF-α также играет определенную роль в сфере хронических воспалительных заболеваний легких. Отложение частиц диоксида кремния приводит к силикозу, заболеванию с прогрессирующей дыхательной недостаточностью, вызванной фиброзной реакцией. Антитело к TNF-α полностью блокировало индуцированный диоксидом кремния фиброз легких у мышей (Pignet et al. , Nature, 344, 245-247 (1990)). Высокие уровни продуцирования TNF-α (в сыворотке и изолированных макрофагах) продемонстрированы в животных моделях фиброза, индуцированного диоксидом кремния и асбестом (Bissonnette et al. , Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)). Кроме этого, обнаружено, что альвеолярные макрофаги от пациентов с легочным саркоидозом спонтанно выделяют огромные количества TNF-α в сравнении с макрофагами от нормальных доноров (Baughman et al. , J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)).
TNF-α также вовлечен в воспалительную реакцию, сопровождающую реперфузию, называемую реперфузионным повреждением, и является главной причиной поражения ткани после прекращения кровоснабжения (Vedder et al. , PNAS 87, 2643-2646 (1990)). Кроме этого, TNF-α изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными про-коагулянтными активностями, такими как способность вызывать увеличение про-коагулянтной активности тканевого фактора и подавление пути антикоагулянтного белка С, равно как и регуляция, ведущая к уменьшению экспрессии тромбомодулина (Sherry et al. , J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNF-α обладает про-воспалительными активностями, которые совместно с его ранним продуцированием (во время начальной стадии воспаления) делают его возможным медиатором тканевого повреждения при некоторых важных нарушениях, включающих в себя инфаркт миокарда, удар и циркуляторный шок, но не ограничивающихся ими. Особенно важным может быть идуцируемая TNF-α экспрессия факторов адгезии, таких как фактор межклеточной адгезии (ICAM) или фактор эндотелиальной лейкоцитарной адгезии (ELAM) на эндотелиальных клетках (Munro et al. , Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)).
Показано, что блокирование TNF-α моноклональными анти-TNF-α антителами является благотворным при ревматоидном артрите (Elliot et al. , Int. J. Pharmac. , 1995, 17 (2), 141-145) и болезни Крона (Croh'n) (von Dullemen et al. , Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135).
Более того, теперь известно, что TNF-α является сильнодействующим активатором ретровирусной репликации, включая активацию ВИЧ-1 (Duh et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al. , Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al. , J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al. , AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). СПИД является результатом заражения Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Идентифицированы по меньшей мере три типа штаммов ВИЧ, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ-инфекции, происходит ослабление иммунитета, опосредованного Т-клетками, и у инфицированных индивидуумов обнаруживаются тяжелые заболевания, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и/или необычные новообразования. Для внедрения ВИЧ в Т-лимфоциты требуется активация Т-лимфоцитов. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия белка и/или репликация таких вирусов опосредована либо поддерживается такой активацией Т-клеток. После того как Т-лимфоцит инфицирован ВИЧ, этот Т-лимфоцит должен продолжать поддерживаться в активированном состоянии для обеспечения возможности экспрессии генов ВИЧ и/или репликации ВИЧ. Цитокины, в особенности TNF-α, вовлечены в опосредованную активированными Т-клетками экспрессию белка ВИЧ и/или вирусную репликацию путем их участия в поддержании активации Т-лимфоцитов. Следовательно, воздействие на активность цитокинов, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов, особенно TNF-α, у ВИЧ-инфицированного индивидуума, помогает ограничить поддержание Т-лимфоцитов, вызванное ВИЧ-инфекцией.
Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как клетки Купфера (Kupffer) и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки, подобно Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации данных клеток (Rosenberg et al. , The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Показано, что цитокины, такие как TNF-α, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах (Poli et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)), следовательно, предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов или активности цитокинов помогает в ограничении прогрессирования ВИЧ для Т-клеток. Дополнительные исследования идентифицировали TNF-α в качестве общего фактора в активации ВИЧ in vivo и раскрыли ясный механизм действия через ядерный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток (Osborn et al. , PNAS 86 2336-2340). Эти данные подтверждают тот факт, что уменьшение синтеза TNF-α может оказывать антивирусное действие при ВИЧ-инфекциях путем уменьшения транскрипции и, таким образом, продуцирования вируса.
Вирусная репликация латентного ВИЧ при СПИДе в линиях Т-клеток и макрофагов может быть индуцирована TNF-α (Folks et al. , PNAS 86 2365-2368 (1989)). Способность TNF-α активировать ген-регуляторный белок (NFkB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который способствует репликации ВИЧ посредством связывания с вирусной регуляторной генной последовательностью (LTR) (Osborn et al. , PNAS 86 2336-2340 (1989)), дает возможность предположить молекулярный механизм для вирус-индуцирующей активности. Повышенный уровень сывороточного TNF-α и высокие уровни спонтанного продуцирования TNF-α в моноцитах периферической крови пациентов (Wright et al. , J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)) дает возможность предположить участие TNF-α в СПИД ассоциированной кахексии. По причинам, аналогичным указанным выше, TNF-α задействован в различных ролях при других вирусных инфекциях, таких как вирус цитомегалии (CMV), вирус гриппа, аденовирус и семейство вирусов герпеса.
Ядерный фактор kB (NFkB) является плеотропным транскрипционным активатором (Lenardo et al. , Cell 1989, 58, 227-29). NFkB как транскрипционный активатор вовлечен в разнообразные заболевания и воспалительные состояния; полагают, что он регулирует уровень цитокинов, включая TNF-α, но не ограничиваясь им, а также является активатором транскрипции ВИЧ (Dbaibo et al. , J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. , Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al. , J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. , Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. , Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. , Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47 и Staal et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Таким образом, ингибирование связывания NFkB может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокинов, и посредством этой модуляции и других механизмов может быть полезным для ингибирования большого числа болезненных состояний. Описанные здесь соединения могут ингибировать действие NFkB в ядре и, таким образом, являются полезными при лечении разнообразных заболеваний, включающих в себя ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, болезнь "трансплантат против хозяина", истощение, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловую эритему при лепре, ВИЧ, СПИД и условно-патогенные инфекции при СПИДе, но не ограничивающихся ими. На уровни TNF-α и NFkB воздействуют по механизму обратной связи. Как отмечено выше, соединения по настоящему изобретению влияют на уровни и TNF-α, и NFkB.
Многие клеточные функции опосредованы уровнями аденозин 3', 5'-циклического монофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут содействовать воспалительным состояниям и заболеваниям, включая астму, воспаление и другие состояния (Lowe and Cheng Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Показано, что повышение цАМФ в воспалительных лейкоцитах ингибирует их активацию и последующее выделение медиаторов воспаления, включая TNF-α и NFkB. Кроме этого, повышенные уровни цАМФ приводят к расслаблению дыхательной гладкой мышцы.
Таким образом, снижение уровней TNF-α, и/или повышение уровней цАМФ составляет полезную терапевтическую стратегию лечения многих воспалительных, инфекционных, иммунологических и злокачественных заболеваний. Они включают в себя септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и септический синдром, повреждение в результате ишемической реперфузии, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, онкогенные и злокачественные состояния, астму, аутоиммунное заболевание, условно-патогенные инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловую эритему при лепре, лучевое поражение, онкогенные состояния и гипероксическое альвеолярное повреждение, но не ограничиваются ими. Предыдущие попытки, направленные на подавление влияния TNF-α, простираются от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до применения как поликлональных, так и моноклональных антител (Beutler et al. , Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Подробное описание
Настоящее изобретение основано на открытии того, что определенные классы соединений неполипептидной природы, описанные здесь более полно, снижают уровни TNF-α.
В частности, данное изобретение относится к (а) соединениям формулы:
​​
Figure 00000001
​​
в которой:
один из Х и Y представляет собой С= О, а другой из Х и Y представляет собой С= О или CH2;
(1) каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода, или
(2) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода;
R6 представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, бензил или галогено;
при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляют собой С= О, и
(1) каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой фтор, или
(2) один из R1, R2, R3 и R 4 представляет собой аминогруппу; и
(б) полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат способный к протонированию атом азота.
Предпочтительную группу соединений формулы I представляют те из них, в которых каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода, и R6 представляет собой водород, метил, этил или пропил. Вторую предпочтительную группу соединений формулы I представляют те из них, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, и R6 представляет собой водород, метил, этил или пропил.
Если не определено особо, термин "алкил" означает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. "Алкокси" относится к алкильной группе, связанной с остальной частью молекулы через эфирный атом кислорода. Представителями таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. R1, R2, R3 и R4 предпочтительно представляют собой хлор, фтор, метил или метокси.
Соединения формулы I применяют под наблюдением квалифицированных специалистов для ингибирования нежелательных эффектов TNF-α.Соединения могут быть введены перорально, ректально или парентерально, отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами, включая антибиотики, стероиды и так далее, нуждающемуся в лечении млекопитающему.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться местно при лечении или профилактике локальных болезненных состояний, опосредованых либо усиленных избыточным продуцированием TNF-α, соответственно таких, как вирусные инфекции, например, вызываемые вирусами герпеса, или вирусный конъюнктивит, псориаз, атопический дерматит и так далее.
Данные соединения также могут быть использованы в ветеринарии для лечения млекопитающих, отличных от человека, нуждающихся в предотвращении или ингибировании продуцирования TNF-α. Опосредованные TNF-α заболевания животных для терапевтического или профилактического лечения включают в себя болезненные состояния, указанные выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры включают в себя вирус иммунодефицита кошек, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита коз, visna вирус и maedi вирус, равно как и другие лентивирусы.
Известны (Jonsson, Acta Pharma. Succica 9, 521-542 (1972)) соединения, в которых один из R1, R2, R3, R4 представляет собой аминогруппу, а R5 и R6, равно как и оставшиеся из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, как, например, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин или 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин.
Соединения могут быть получены общеизвестными способами.
В частности, соединения могут быть получены путем взаимодействия 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида и (низший алкил)-2-бромметилбензоата в присутствии акцептора кислоты, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин.
​​
Figure 00000002
​​
Промежуточные соединения - замещенные бензоаты известны либо могут быть получены общепринятыми способами. Например, (низший алкил)-орто-толуилат бромируют с помощью N-бромсукцинимида под действием света с получением (низший алкил)-2-бром-метилбензоата.
С другой стороны, диальдегид приводят во взаимодействие с 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлоридом:
​​
Figure 00000003
​​
В следующем способе диальдегид приводят во взаимодействие с глутамином и образовавшуюся 2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)глутаровую кислоту затем циклизуют, получая 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолин формулы I:
​​
Figure 00000004
​​
​​
Figure 00000005
​​
И, наконец, селективно восстанавливают соответствующим образом замещенное фталимидное промежуточное соединение
​​
Figure 00000006
​​
Аминосоединения могут быть получены путем каталитического гидрирования соответствующего нитросоединения:
​​
Figure 00000007
​​
Нитро-промежуточные соединения формулы IA известны либо могут быть получены общепринятыми способами. Например, нитрофталевый ангидрид приводят во взаимодействие с гидрохлоридом α-аминоглутаримида (называемого по другому 2, 6-диоксопиперидин-3-иламмонийхлоридом) в присутствии ацетата натрия и ледяной уксусной кислоты, получая промежуточное соединение формулы IA, в котором Х и Y оба являются С= О.
По второму пути синтеза (низший алкил)-нитро-орто-толуилат бромируют с помощью N-бромсукцинимида под действием света с получением (низший алкил)-2-(бромметил)нитробензоата. Его приводят во взаимодействие с 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлоридом, например в диметилформамиде, в присутствии триэтиламина, получая промежуточное соединение формулы II, в котором один из Х представляет собой С= О, а другой представляет собой CH2.
С другой стороны, если один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой защищенную аминогруппу, то защитная группа может быть отщеплена с получением соответствующего соединения, в котором один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой аминогруппу. Используемые здесь защитные группы означают такие группы, которые вообще не обнаруживаются в конечных терапевтических соединениях, но которые намеренно вводятся на какой-либо стадии синтеза для защиты групп, которые без такой защиты могут быть изменены в ходе химических манипуляций. Такие защитные группы удаляют на более поздней стадии синтеза, и соединения, несущие подобные защитные группы, важны, таким образом, в основном в качестве химических промежуточных соединений (несмотря на то, что некоторые из производных также демонстрируют биологическую активность). В соответствии с этим точная структура защитных групп не является критической. Многочисленные реакции для введения и удаления таких защитных групп описаны в ряде стандартных работ ("Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houber-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974), описания которых включены здесь посредством ссылок. Аминогруппа может быть защищена в виде амида с использованием ацильной группы, которую можно селективно удалить в мягких условиях, в особенности бензилоксикарбонильной, формильной или низшей алканоильной группы, разветвленной в 1-ом или α-положении относительно карбонильной группы, в частности, третичного алканоила, такого как пивалоил, низшей алканоильной группы, которая замещена в положении α относительно карбонильной группы, например трифторацетила.
Соединения по настоящему изобретению содержат центр хиральности и могут существовать в виде оптических изомеров. Как рацематы этих изомеров, так и сами индивидуальные изомеры, равно как и диастереомеры, когда имеются два хиральных центра, входят в объем настоящего изобретения. Рацематы могут быть использованы сами по себе или могут быть разделены на их индивидуальные изомеры механически, как, например, с помощью хроматографии с использованием хирального адсорбента. С другой стороны, индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме либо выделены химически из смеси путем образования солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, α-бромкамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и им подобных, с последующим высвобождением одного или обоих разделенных оснований, возможным повторением процесса для того, чтобы получить одно или оба в существенно чистой от другого форме, то есть в форме с оптической чистотой > 95%.
Кроме этого, настоящее изобретение относится к физиологически приемлемым нетоксичным солям соединений формулы I, полученным присоединением кислот. Такие соли включают в себя соли, полученные с помощью органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салицилловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и им подобные.
Лекарственные формы для перорального введения включают в себя таблетки, капсулы, драже и похоже оформленные, прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарственного средства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный способы введения, могут быть использованы изотонические солевые растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может осуществляться посредством использования суппозиториев, изготовленных на основе традиционных носителей, таких как масло какао.
Таким образом, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению, объединенное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При получении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют им либо заключают внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или пакетика. В том случае, когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, данные композиции могут быть в форме таблеток, драже, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры подходящих эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, кальция силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу; препараты могут дополнительно содержать смазывающие вещества, такие как тальк, магния стеарат и минеральное масло, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- или пропилгидроксибензоаты, подсластители и корригенты.
Композиции предпочтительно изготавливают в виде стандартной лекарственной формы, означающей физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичной дозы, или предварительно определенную часть единичной дозы для введения в режиме разовой дозы или множественных доз субъекту-человеку или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, вычисленное с целью получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Данные композиции могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить немедленное, непрерывное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством использования методик, хорошо известных специалистам.
Следующие примеры служат для дальнейшего раскрытия природы этого изобретения, но не должны истолковываться как ограничивающие его объем, который определен исключительно в приложенной формуле изобретения.
ПРИМЕР 1
1,3-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин
Смесь 1,3-диоксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолина (по другому называемого как N-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)4-нитрофталимид) (1 г; 3,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,13 г) в 1,4-диоксане (200 мл) гидрируют при 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 6,5 часов. Катализатор отфильтровывают на целите (Celite) и фильтрат концентрируют in vacuo. Остаток кристаллизуют из этилацетата (20 мл), получая 0,62 г (69%) 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина (иначе называемого как N-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминофталимид) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Перекристаллизация из смеси диоксан/этилацетат дает 0,32 г твердого вещества желтого цвета: т. пл. 318,5-320,5°С; ВЭЖХ (Nova-Pak С18, 15/85 ацетонитрил/0,1%-ная Н3РО4) 3,97 мин (98,22%); 1H ЯМР (ДМСО-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.53-7.50 (d, J= 8.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.84-6.81 (d, 3= 8.3 Гц, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.05-4.98 (m, 1H), 2.87-1.99 (m, 4H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.79, 170.16, 167.65, 167.14, 155.23, 134.21, 125.22, 116.92, 116.17, 107.05, 48.58, 30.97, 22.22. Аналитич. рассчитано для C13H 11N3O4: С, 57.14; Н, 4.06; N, 15.38. Обнаружено: С, 56.52; Н, 4.17; N, 14.60.
Подобным же образом из 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)5-нитроизоиндолина, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолина, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-нитроизоиндолина, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-нитроизоиндолина и 1,3-диоксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолина соответственно получают 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, соответственно после гидрирования.
ПРИМЕР 2
1,3-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолин
Смесь 4-нитрофталевого ангидрида (1,7 г; 8,5 ммоль), α-аминоглутаримида гидрохлорида (1,4 г; 8,5 ммоль) и ацетата натрия (0,7 г; 8,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Смесь концентрируют in vacuo и остаток перемешивают с метиленхлоридом (40 мл) и водой (30 мл). Водный слой отделяют, экстрагируют метиленхлоридом (2•40 мл). Объединенные растворы в метиленхлориде высушивают над сульфатом магния и концентрируют in vacuo, получая 1, 4 г (54%) 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолина в виде твердого вещества светло-коричневой окраски. Аналитический образец получают перекристаллизацией из метанола: т. пл. 228, 5-229,5°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.69-8.65 (dd, J= 1.9 и 8.0 Гц, 1Н), 8.56 (d, J= 1.9 Гц, 1H), 8.21 (d, J= 8.2 Гц, 1H), 5.28 (dd, J= 5.3 и 12.8 Гц, 1H), 2.93-2.07 (m, 4H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.66, 169.47, 165.50, 165.23, 151.69, 135.70, 132.50, 130.05, 124.97, 118.34, 49.46, 30.85, 21.79. Аналитич. рассчитано для C13H9N3O6: С, 51.49; Н, 2.99; N, 13.86. Обнаружено: С, 51.59; Н, 3.07; N, 13.73.
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолин, l-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-нитроизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-нитроизоиндолин могут быть получены путем взаимодействия 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида с метиловым эфиром 2-бромметил-5-нитробензойной кислоты, метиловым эфиром 2-бромметил-4-нитробензойной кислоты, метиловым эфиром 2-бромметил-6-нитробензойной кислоты и метиловым эфиром 2-бромметил-7-нитробензойной кислоты, соответственно, в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. В свою очередь, метиловые эфиры 2-(бромметил)нитробензойной кислоты получают из соответствующих метиловых эфиров нитро-орто-толуиловых кислот обычным бромированием с помощью N-бромсукцинимида под действием света.
ПРИМЕР 3
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин
Смесь 16,25 г 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида, 30,1 г метилового эфира 2-бромметил-3,4,5, 6-тетрафторбензойной кислоты и 12,5 г триэтиламина в 100 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Далее смесь концентрируют in vacuo и остаток смешивают с метиленхлоридом и водой. Водный слой отделяют и повторно экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные растворы в метиленхлориде высушивают над сульфатом магния и концентрируют in vacuo, получая 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин.
Подобным же образом получают 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрахлоризоиндолин, 1-оксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметилизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметоксиизоиндолин, заменяя 2-бромметил-3,4,5,6-тетрафторбензоат эквивалентными количествами 2-бромметил-3,4,5,6-тетрахлорбензоата, 2-бромметил-3,4,5,6-тетраметилбензоата и 2-бромметил-3,4,5,6-тетраметоксибензоата, соответственно.
ПРИМЕР 4
N-бензилоксикарбонил-α -метил-глутаминовая кислота
К перемешиваемому раствору α-метил-D, L-глутаминовой кислоты (10 г; 62 ммоль) в 2 н. гидроксиде натрия (62 мл) при 0-5°С добавляют в течение 30 мин бензилхлорформиат (12,7 г; 74,4 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В течение этого времени значение рН поддерживают равным 11 путем добавления 2 н. гидроксида натрия (33 мл). Реакционную смесь затем экстрагируют эфиром (60 мл). Водный слой охлаждают в ледяной бане и далее подкисляют с помощью 4 н. соляной кислоты (34 мл) до рН 1. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3•100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (60 мл) и высушивают (MgSO4). Растворитель удаляют in vacuo, получая 15,2 г (83%) N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовой кислоты в виде масла: 1H ЯМР (CDC13) δ 8.73 (m, 5H), 5.77 (b, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.0 (s, 3Н).
Подобным же образом из α-этил-D, L-глутаминовой кислоты и α-пропил-D, L-глутаминовой кислоты получают N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовую кислоту и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовую кислоту, соответственно.
ПРИМЕР 5
N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовый ангидрид
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовой кислоты (15 г, 51 ммоль) и уксусного ангидрида (65 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и далее концентрируют in vacuo, что позволяет получить N-бензилкарбонил-α-метилглутаминовый ангидрид в виде масла (15,7 г), который можно использовать в последующей реакции без дальнейшей очистки: 1H ЯМР (CDC13) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 5.32-5.30 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.68 (s, 3H).
Подобным же образом из N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовой кислоты и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовой кислоты получают N-бензилкарбонил-α-этилглутаминовый ангидрид и N-бензилкарбонил-α-пропилглутаминовый ангидрид, соответственно.
ПРИМЕР 6
N-бензилоксикарбонил-α-метилизоглутанин
Перемешиваемый раствор N-бензилкарбонил-α-метилглутаминового ангидрида (14,2 г; 51,5 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) охлаждают в ледяной бане. Газообразный аммиак барботируют в охлажденный раствор в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов и далее экстрагируют водой (2•50 мл). Объединенные водные экстракты охлаждают в ледяной бане и подкисляют 4 н. соляной кислотой (32 мл) до рН 1. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3•80 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (60 мл) и далее высушивают (MgSO4). Растворитель удаляют in vacuo, получая 11,5 г N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилизоглутамина: 1H ЯМР (СDС13/ДМСО) δ 7.35 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.24-1.88 (m, 4Н), 1.53 (s, 3H).
Подобным же образом из N-бензилкарбонил-α-этилглутаминового ангидрида и N-бензилкарбонил-α-пропилглутаминового ангидрида получают N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилизоглутамин и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилизоглутамин, соответственно.
ПРИМЕР 7
N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримид
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метилизоглутамина (4,60 г; 15,6 ммоль), 1, 1'-карбонилдиимидазола (2,80 г; 17,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации в течение 17 часов. Реакционную смесь затем концентрируют in vacuo до масла. Масло суспендируют в воде (50 мл) в течение 1 часа. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и высушивают на воздухе, что позволяет получить 3,8 г неочищенного продукта в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (метиленхлорид: этилацетат 8: 2), что позволяет получить 2,3 г (50%) N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримида в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 150,5-152,5°С; 1H ЯМР (СDС13) δ 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.74-2.57 (m, 3Н), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.54 (s, 3Н); 13C ЯМР (СDС13) δ 174.06, 171.56, 154.68, 135.88, 128.06, 127.69, 127.65, 66.15, 54.79, 29.14, 28.70, 21.98; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak C18-колонка, 4 микрона; 3,9•150 мм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 7,56 мин (100%). Аналитич. рассчитано для C14H16N2O4: С, 60,86; Н, 5,84; N, 10,14. Обнаружено: С, 60,88; Н, 5,72; N, 10,07.
Подобным же образом из N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилизоглутамина и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилизоглутамина получают N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилглутаримид и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилглутаримид, соответственно.
ПРИМЕР 8
α-Амино-α-метилглутаримида гидрохлорид
N-Бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримид (2,3 г; 8,3 ммоль) растворяют при слабом нагревании в этаноле (200 мл) и полученному раствору позволяют охладиться до комнатной температуры. К этому раствору добавляют 4 н. соляную кислоту (3 мл) с последующим добавлением 10% Pd/C (0,4 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра (Parr) при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344, 75 кПа) в течение 3 часов. Для растворения продукта к смеси добавляют воду (50 мл). Смесь фильтруют через слой целита (Celite), который промывают водой (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo, что позволяет получить твердый остаток. Его суспендируют в этаноле (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, что позволяет получить 1,38 г (93%) α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета: lН ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.92 (s, 3Н), 2.84-2.51 (m, 2Н), 2.35-2.09 (m, 2H), 1.53 (s, 3Н); ВЭЖХ, Waters Nova-Pak C 18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 1,03 мин (94,6%).
Подобным же образом из N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилглутаримида и N-α-амино-α-пропилглутаримида получают α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорид и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорид, соответственно.
ПРИМЕР 9
3-(3-Нитрофталимидо)-3-нетилпиперидин-2,6-дион
Перемешиваемую смесь α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида (1,2 г; 6,7 ммоль), 3-нитрофталевого ангидрида (1,3 г; 6,7 ммоль) и ацетата натрия (0,6 г; 7,4 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 6 часов. Затем смесь охлаждают и концентрируют in vacuo. Полученное твердое вещество суспендируют в воде (30 мл) и метиленхлориде (30 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом и высушивают in vacuo (60oC, < 1 мм), что позволяет получить 1,44 г (68%) 3-(3-нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 265-266,5°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 1.1 и 7.9 Гц, 1Н), 8.16-8.03 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 3Н), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.20, 171.71, 165.89, 163.30, 144.19, 136.43, 133.04, 128.49, 126.77, 122.25, 59.22. 28.87, 28.49, 21.04; ВЭЖХ, Water Nova-Pak/C 18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 CH3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 7,38 мин (98%). Аналитич. рассчитано для С14Н11N3 О4: С, 53,00; Н, 3,49; N, 13,24. Обнаружено: С, 52,77; Н, 3,29; N, 13,00.
Подобным же образом из α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорида и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорида получают 3-(3-нитрофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(3-нитрофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
ПРИМЕР 10
3-(3-Аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион
3-(3-Нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион (0,5 г; 1,57 ммоль) растворяют при слабом нагревании в ацетоне (250 мл) и затем охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C (0,1 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Далее смесь фильтруют через целит (Celite) и слой промывают ацетоном (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo, получая твердое вещество желтого цвета. Его суспендируют в этилацетате (10 мл) в течение 30 минут. Суспензию затем фильтруют и высушивают (60°С, < 1 мм), что позволяет получить 0,37 г (82%) 3-(3-аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 268-269°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6)) δ 10.98 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 7.1 и 7.3 Гц, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 6.94 (d, J= 6.9 Гц, 1H), 6.52 (s, 2H), 2.71-2.47 (m, 3Н), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.87 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.48, 172.18, 169.51, 168.06, 146.55, 135.38, 131.80, 121.51, 110.56, 108.30, 58.29, 29.25, 28.63, 21.00; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3NH/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 5,62 мин (99,18%). Аналитич. рассчитано для C14H13N3О4: С, 58,53; Н, 4,56; N, 14,63. Обнаружено: С, 58,60; Н, 4,41; N, 14,36.
Подобным же образом из 3-(3-нитрофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-диона и 3-(3-нитрофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-диона получают 3-(3-аминофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(3-аминофталимидо)-3-пропилпиперидин-2, 6-дион, соответственно.
ПРИМЕР 11
Метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты
Перемешиваемую смесь метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (17,6 г; 87,1 ммоль) и N-бромсукцинимида (18,9 г; 105 ммоль) в четыреххлористом углероде (243 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником, освещая электрической лампочкой мощностью 100 ватт, расположенной на расстоянии 2 см от реакционной смеси, в течение ночи. Через 18 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают водой (2•120 мл), рассолом (120 мл) и высушивают (MgSO4). Растворитель удаляют in vacuo, получая твердое вещество желтого цвета. Продукт очищают флэш-хроматографией (гексан: этилацетат, 8: 2), получая 22 г (93%) метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 69-72°С; 1Н ЯМР (СDС13) δ 8.13-8.09 (dd, J= 1.36 и 7.86 Гц, 1H), 7.98-7.93 (dd, J= 1.32 и 8.13 Гц, 1H), 7.57-7,51 (t, J= 7.97 Гц, 1Н), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s, 3H); 13С ЯМР (СDС13) δ/ 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.36, 129.09, 53.05, 22.70; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 8,2 мин (99%). Аналитич. рассчитано для С 9Н8NO4Br: С, 39,44; Н, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Обнаружено: С, 39,51; Н, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
ПРИМЕР 12
3-(1-Оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
К перемешиваемой смеси α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида (2,5 г; 14,0 ммоль) и метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,87 г; 14,0 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляют триэтиламин (3,14 г; 30,8 ммоль). Полученную смесь нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации в течение 6 часов. Смесь охлаждают и затем концентрируют in vacuo. Полученное твердое вещество суспендируют в воде (50 мл) и CH2Cl2 в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом и высушивают in vacuo (60°С, < 1 мм), что позволяет получить 2,68 г (63%) 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 233-235°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J= 8.15 Гц, 1Н), 8.13-8.09 (d, J= 7.43 Гц, 1H), 7.86-7.79 (t, J= 7.83 Гц, 1Н), 5.22-5.0 (dd, J= 19.35 и 34.6 Гц, 2H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 3H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.07, 172.27, 164.95, 143.15, 137.36, 135.19, 130.11, 129.32, 126.93, 57.57, 48.69, 28.9, 27.66, 20.6; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak С18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 4,54 мин (99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H13N3CO5: С, 55,45; Н, 4,32; N, 13,86. Обнаружено: С, 52,16; Н, 4,59; N, 12,47.
Заменяя α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорид эквивалентными количествами α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорида и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорида, получают соответственно 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион.
ПРИМЕР 13
3-(1-Оксо-4-аниноизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
3-(1-Оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион (1,0 г; 3,3 ммоль) растворяют при слабом нагревании в метаноле (500 мл) и позволяют раствору охладиться до комнатной температуры. К этому раствору в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C (0,3 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через целит (Celite) и целит промывают метанолом (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo до твердого вещества беловатого цвета. Его суспендируют в метиленхлориде (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию далее фильтруют и твердое вещество высушивают (60°С, <1 мм), что позволяет получить 0,54 г (60%) 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 268-270°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (t, J= 7.63 Гц, 1H), 6.83-6.76 (m, 2Н), 5.44 (s, 2Н), 4.41 (s, 2H), 2.71-2.49 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.67 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.7, 172.49, 168.0, 143.5, 132.88, 128.78, 125.62, 116.12, 109.92, 56.98, 46.22, 29.04, 27.77, 20.82; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/0,1%-ная Н 3РО4 (водн. ), 1,5 мин (99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H15N3О3: С, 61,53; Н, 5,53; N, 15,38. Обнаружено: С, 58,99; Н, 5,48; N, 14, 29.
Из 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-диона и 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-диона аналогичным способом получают 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
ПРИМЕР 14
S-4-амино-2-(2, 6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
А. 4-Нитро-N-этоксикарбонилфталимид
Этилхлорформиат (1,89 г; 19,7 ммоль) в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 10 мин к перемешиваемому раствору 3-нитрофталимида (3,0 г; 15,6 ммоль) и триэтиламина (1,78 г; 17,6 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при 0-5°С. Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Далее смесь медленно добавляют к перемешиваемой смеси льда и воды (60 мл). Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество кристаллизуют из хлороформа (15 мл) и петролейного эфира (15 мл), что позволяет получить 3,1 г (75%) продукта в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 100-100,5°С; 1H ЯМР (CDC13) δ 8.25 (d, J= 7.5 Гц, 1Н), 8.20 (d, J= 8.0 Гц, 1Н), 8.03 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 4.49 (q, J= 7.1 Гц, 2Н), 1.44 (t, J= 7.2 Гц, 3Н); 13С ЯМР (СDС13) δ 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60, 132.93, 129.65, 128.01, 122.54, 64.64, 13.92; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 CH3CN/0,1%-ная Н3 РO4 (водн. ), 5,17 мин (98,11%). Аналитич. рассчитано для C11H8N2O6: С, 50,00; Н, 3,05; N, 10,60. Обнаружено: С, 50,13; Н, 2,96; N, 10,54.
Б. Трет-бутил N-(4-нитрофталоил)-L-глутамин
Перемешиваемую смесь 4-нитро-N-этоксикарбонилфталимида (1,0 г; 3,8 ммоль), трет-бутилового эфира L-глутамина гидрохлорида (0,90 г; 3,8 ммоль) и триэтиламина (0,54 г; 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) нагревают до температуры дефлегмации в течение 24 часов. Тетрагидрофуран удаляют in vacuo и остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл). Раствор метиленхлорида промывают водой (2•15 мл), рассолом (15 мл) и затем высушивают (сульфат натрия). Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают флэш-хроматографией (7: 3, метиленхлорид: этилацетат), получая 0,9 г (63%) стеклообразного материала: 1Н ЯМР (СDС13) δ 8.15 (d, J= 7.9 Гц, 2Н), 7.94 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.57 (b, 2H), 4.84 (dd, J= 5.1 и 9.7 Гц, 1H), 2.53-2.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 6,48 мин (99,68%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,4•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 5,32 мин (99,39%). Аналитич. рассчитано для C17H19N3O 7: С, 54,11; Н, 5,08; N, 11,14. Обнаружено: С, 54,21; Н, 5,08; N, 10,85.
В. N-(4-нитрофталоил)-L-глутамин
Газообразный хлористый водород барботируют в перемешиваемый при 5°С раствор трет-бутил N-(4-нитрофталоил-L-глутамина (5,7 г; 15,1 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 25 мин. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют эфир (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют, получая 4,5 г неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8.36 (dd, J= 0.8 и 8.0 Гц, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8 и 7.5 Гц, 1H), 8.11 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H), 4.80 (dd, J= 3.5 и 8.8 Гц, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H).
Г. (S)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
Перемешиваемую суспензию N-(4-нитрофталоил)-L-глутамина (4,3 г; 13,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (170 мл) охлаждают до -40°С (баня IPA (изофталевая кислота)/сухой лед). К смеси по каплям добавляют тионилхлорид (1,03 мл; 14,5 ммоль) с последующим добавлением пиридина (1,17 мл; 14,5 ммоль). Через 30 минут добавляют триэтиламин (2,06 мл; 14,8 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40°С в течение 3 часов. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры, ее фильтруют и промывают метиленхлоридом, что позволяет получить 2,3 г (57%) неочищенного продукта. Перекристаллизация из ацетона (300 мл) позволяет получить 2 г продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 259,0-284,0°С (разл. ); 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 8.23 (d, J= 7.1 Гц, 1H), 8.12 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 5.25-5.17 (dd, J= 5.2 и 12.7 Гц, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18; 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 CH3CN/0, 1%-ная Н3РO4 (водн. ), 4,27 мин (99,63%). Аналитич. рассчитано для С13Н9N3O6: С, 51,49; Н, 2,99; N, 13,86. Обнаружено: С, 51,67; Н, 2, 93; N, 13,57.
Д. S-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь (S)-3-(4'-нитрофталимидо)-пиперидин-2,6-диона (0,76 г; 2,5 ммоль) и 10% Pd/C (0,3 г) в ацетоне (200 мл) гидрируют в аппарате Парра-Шакера (Parr-Shaker) при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 24 часов. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют in vacuo. Твердый остаток суспендируют в горячем этилацетате в течение 30 мин и фильтруют, получая 0,47 г (69%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 309-310°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 7.2 и 8.3 Гц, 1H), 7.04-6.99 (dd, J= 6.9 и 8.3 Гц, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J= 5.3 и 12.4 Гц, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.80, 170.10, 168.57, 167.36, 146.71, 135.44, 131.98, 121.69, 110.98, 108.54, 48.48, 30.97,22.15; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C 18; 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 15/85 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 4,99 мин (98,77%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,46• 25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 гексан/IPA, 9,55 мин (1,32%), 12,55 мин (97,66%). Аналитич. рассчитано для C13H11N3О4: С, 57,14; Н, 4,06; N, 15,38. Обнаружено: С, 57,15; Н, 4,15; N, 14,99.
ПРИМЕР 15
R-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
А. Трет-бутиловый эфир N-(4-нитрофталоил)-D-глутамина
Перемешиваемую смесь 4-нитро-N-этоксикарбонилфталимида (5,9 г; 22,3 ммоль), трет-бутилового эфира D-глутамина (4,5 г; 22,3 ммоль) и триэтиламина (0,9 г; 8,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл) и промывают водой (2•50 мл), рассолом (50 мл) и затем высушивают. Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают флэш-хроматографией (2%-ный СН3ОН в метиленхлориде), что позволяет получить 6,26 г (75%) продукта в виде стеклообразного материала: 1Н ЯМР (CDC13) δ 8.12 (d, J= 7.5 Гц, 2Н), 7.94 (dd, J= 7.9 и 9.1 Гц, 1H), 5.50 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 4.85 (dd, J= 5.1 и 9.8 Гц, 1Н), 2.61-2.50 (m, 2Н), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9Н); 13С ЯМР (CDC13) δ 173.77, 167.06, 165.25, 162.51, 145.07, 135.56, 133.78, 128.72, 127.27, 123.45, 83.23, 53.18, 32.27, 27.79, 24.42; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18; 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 25/75 СН3CN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 4,32 мин. (99,74%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,46•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 55/45 гексан/IPA 5,88 мин (99,68%). Аналитич. рассчитано для C17H19N3О7: С, 54,11; Н, 5,08; N, 11,14. Обнаружено: С, 54,25; Н, 5,12; N, 10,85.
Б. N-(4-нитрофталоил)-D-глутамин
Газообразный хлористый водород барботируют в перемешиваемый при 5°С раствор трет-бутилового эфира N-(4-нитрофталоил)-D-глутамина (5,9 г; 15,6 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 1 часа, после чего перемешивание продолжают еще час при комнатной температуре. Добавляют эфир (100 мл) и перемешивают в течение еще 30 минут. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают эфиром (60 мл) и высушивают (40°С, <1 мм рт. ст. (133,322 Па)), что позволяет получить 4,7 г (94%) продукта: 1H ЯМР (ДМСО-d 6) δ 8.33 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 8.22 (d, J= 7.2 Гц, 1Н), 8.11 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H). 4.81 (dd, J= 4.6 и 9.7 Гц, 1H), 2.39-2.12 (m, 4H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, 144.45, 136.68, 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87, 31.31, 23.87.
В. (R)-2-(2, 6-диоксо(3-пиперидил))-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
Перемешиваемую суспензию N-(4'-нитрофталоил)-D-глутамина (4,3 г; 13,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (170 мл) охлаждают до -40o С с помощью бани со смесью изопропанол/сухой лед. По каплям добавляют тионилхлорид (1,7 г; 14,5 ммоль) с последующим добавлением пиридина (1,2 г; 14,5 ммоль). Через 30 мин добавляют триэтиламин (1,5 г; 14,8 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40°С в течение 3 часов. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом (50 мл) и высушивают (60°С, <1 мм рт. ст. (133,322 Па)), получая 2,93 г продукта. Другие 0,6 г продукта получают из метиленхлоридного фильтрата. Обе фракции объединяют (3,53 г) и перекристаллизовывают из ацетона (450 мл), что позволяет получить 2,89 г (71%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 256,5-257,5°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 0.8 и 7.9 Гц, 1H), 8.23 (dd, J= 0.8 и 7.5 Гц, 1H), 8.12 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.22 (dd, J= 5.3 и 12.8 Гц, 1Н), 2.97-2.82 (m, 1Н), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 СН3CN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 3,35 мин (100%). Аналитич. рассчитано для C13H9N3O6: С, 51,49; Н, 2,99; N, 13,86. Обнаружено: С, 51,55; Н, 2,82; N, 13,48.
Г. (R)-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь R-3-(4'-нитрофталимидо)-пиперидин-2,6-диона (1,0 г; 3,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,2 г) в ацетоне (250 мл) гидрируют в аппарате Парра-Шакера при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют in vacuo. Полученное твердое вещество желтого цвета суспендируют в горячем этилацетате (20 мл) в течение 30 мин, получая после фильтрования и высушивания 0,53 г (59%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 307,5-309,5°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 7.0 и 8.4 Гц, 1H), 7.02 (dd, J= 4.6 и 8.4 Гц, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.07 (dd, J= 5.4 и 12.5 Гц, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.78, 170.08, 168.56, 167.35, 146.70, 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53, 48.47, 30.96, 22.14; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 3,67 мин (99, 68%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,46•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 гексан/IPA 7,88 мин (97,48%). Аналитич. рассчитано для C13H11N3О4: С, 57,14; Н, 4,06; N, 15,38. Обнаружено: С, 57,34; Н, 3,91; N, 15,14.
ПРИМЕР 16
3-(4-Амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
А. Метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты
Перемешиваемую смесь метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (14,0 г; 71,7 ммоль) и N-бромсукцинимида (15,3 г; 86,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (200 мл) мягко нагревают в течение 15 часов при температуре дефлегмации, освещая колбу электрической лампочкой мощностью 100 ватт, расположенной на расстоянии 2 см. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают метиленхлоридом (50 мл). Фильтрат промывают водой (2•100 мл), рассолом (100 мл) и высушивают. Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, 8/2), что позволяет получить 19 г (96%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 70,0-71,5°С; 1Н ЯМР (CDC13) δ 8.12-8.09 (dd. J= 1.3 и 7.8 Гц, 1Н), 7.97-7.94 (dd, J= 1.3 и 8.2 Гц, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Гц, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 4.00 (s, 3Н); 13C ЯМР (CDC13) δ 165.85, 150.58, 134.68, 132.38, 129.08, 127.80, 53.06, 22.69; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60 СН3CN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 7.27 мин (98,92%) Аналитич. рассчитано для C9H8NO4Br: С, 39,44; Н, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Обнаружено: С, 39,46; Н, 3,00; N, 5,00; Br, 29,11.
Б. Трет-бутиловый эфир N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамина
Триэтиламин (2,9 г; 28,6 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,5 г; 13,0 ммоль) и трет-бутилового эфира L-глутамина гидрохлорида (3,1 г; 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 24 часов. К охлажденной смеси добавляют метиленхлорид (150 мл) и смесь промывают водой (2•40 мл), рассолом (40 мл) и высушивают. Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают флэш-хроматографией (3% СН3ОН в метиленхлориде), что позволяет получить 2,84 г (60%) неочищенного продукта, который непосредственно используют в следующей реакции: 1Н ЯМР (СDС13) δ 8.40 (d, J= 8.1 Гц, 1Н), 8.15 (d, J= 7.5 Гц, 1Н), 7.71 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.12 (d, J= 19.4 Гц, 1Н), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.92 (d, J= 19.4 Гц, 1H), 2.49-2.22 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 25/75 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 6,75 мин (99,94%).
В. N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамин
Газообразный хлористый водород барботируют в перемешиваемый при 5°С раствор трет-бутилового эфира N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамина (3,6 г; 9,9 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) в течение 1 часа. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного часа. Добавляют эфир (40 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Суспензию фильтруют, промывают эфиром и высушивают, что позволяет получить 3,3 г продукта: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8.45 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 8.15 (d, J= 7.5 Гц, 1H), 7.83 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84-4.78 (dd, J= 34.8 и 10.4 Гц, 1H), 2.34-2.10 (m, 4H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.03, 171.88, 165.96, 143.35, 137.49, 134.77, 130.10, 129.61, 126.95, 53.65, 48.13, 31.50, 24.69. Аналитич. рассчитано для C13H13N3 O6: С, 50,82; Н, 4,26; N, 13,68. Обнаружено: С, 50,53; Н, 4,37; N, 13,22.
Г. (S)-3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
Перемешиваемую суспендированную смесь N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамина (3,2 г; 10,5 ммоль) в безводном метиленхлориде (150 мл) охлаждают до -40°С с помощью бани со смесью изопропанол/сухой лед. К охлажденной смеси по каплям добавляют тионилхлорид (0,82 мл; 11,3 ммоль) с последующим добавлением пиридина (0,9 г; 11,3 ммоль). Через 30 мин добавляют триэтиламин (1,2 г; 11,5 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40°С в течение 3 часов. Смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Метиленхлоридный раствор промывают водой (2• 60 мл), рассолом (60 мл) и высушивают. Растворитель удаляют in vacuo и твердый остаток суспендируют с помощью этилацетата (20 мл), получая 2,2 г (75%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 285°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.49-8.45 (dd, J= 0.8 и 8.2 Гц, 1H), 8.21-8.17 (dd, J= 7.3 Гц, 1H), 7.84 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 5.23-5.15 (dd, J= 4.9 и 13.0 Гц, 1H), 4.96 (dd, J= 19.3 и 32.4 Гц, 2Н), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.79, 170.69, 165.93, 143.33, 137.40, 134.68, 130.15, 129.60, 127.02, 51.82, 48.43, 31.16, 22.23; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/0,1%-ная Н3РО 4 (водн. ), 3,67 мин (100%). Аналитич. рассчитано для С13Н11N3О5: С, 53,98; Н, 3,83; N, 14,53. Обнаружено: С, 53,92; Н, 3,70; N, 14,10.
Д. (S)-3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
Смесь (S)-3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (1,0 г; 3,5 ммоль) и 10% Pd/C (0,3 г) в метаноле (600 мл) гидрируют в аппарате Парра-Шакера при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 5 часов. Смесь фильтруют через целит (Celite) и фильтрат концентрируют in vacuo. Твердое вещество суспендируют в горячем этилацетате в течение 30 мин, фильтруют и высушивают, что позволяет получить 0,46 г (51%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 235,5-239°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 6.78 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 5.12 (dd, J= 5.1 и 13.1 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J= 17.0 и 28.8 Гц, 2Н), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.85, 171.19, 168.84, 143.58, 132.22, 128.79, 125.56, 116.37, 110.39, 51.48, 45.49, 31.20, 22.74; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 СН3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 0,96 мин (100%). Хиральный анализ: Daicel Chiral Pak AD, 40/60 гексан/IPA, 6,60 мин (99,42%); аналитич. рассчитано для С13Н13N3O3: С, 60,23; Н, 5,05; N, 16, 21. Обнаружено: С 59,96; Н, 4,98; N, 15,84.
ПРИМЕР 17
3-(4-Амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
А. N-бензилоксикарбонил-3-амино-3-метилпиперидин-2, 6-дион
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метил-изоглутамина (11,3 г; 38,5 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (6,84 г; 42,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в тетрагидрофуране (125 мл) нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют in vacuo до масла. Масло суспендируют в воде (50 мл) в течение 1 часа, затем фильтруют, промывают водой, высушивают на воздухе, что позволяет получить 7,15 г твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (2: 8, этилацетат: метиленхлорид), что позволяет получить 6,7 г (63%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 151-152°С; 1H ЯМР (СDС13) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (s, 5Н), 5.6 (s, 1H), 5.09 (s, 2Н), 2.82-2.53 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.56 (s, 3Н); 13C ЯМР (СDС13) δ 174.4, 172.4, 154.8, 136.9, 128.3, 127.8, 127.7, 65.3, 54.6, 29.2, 29.0, 22.18; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 3,9•150 мм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/Н3РО4 (водн. ), 6,6 мин (100%). Аналитич. рассчитано для Cl4Hl6N2O4: C 60,86; Н, 5,84; N, 10,14. Обнаружено: С, 60,94; Н, 5,76; N, 10,10.
Б. 3-Амино-3-метилпиперидин-2,6-дион
N-Бензилоксикарбонил-3-амино-3-метилпиперидин-2,6-дион (3,0 г; 10,9 ммоль) растворяют при мягком нагревании в этаноле (270 мл) и затем охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют 4 н НС1 (7 мл) с последующим добавлением 10% Pd/C (0,52 г). Смесь гидрируют при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 3 часов. Далее для растворения продукта к смеси добавляют воду (65 мл). Смесь фильтруют через набивку целита и целитную набивку промывают водой (100 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo до твердого остатка. Это твердое вещество суспендируют в этаноле (50 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, что позволяет получить 3,65 г (94%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.9 (s, 3Н), 2.87-2.57 (m, 2Н), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.54 (s, 3Н); ВЭЖХ (Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 15/85 СН3CN/Н3РO4 (водн. ), 1,07 мин, 100%).
В. 3-Метил-3-(4-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
К перемешиваемой смеси α-амино-α-метил-глутаримида гидрохлорида (2,5 г; 14,0 ммоль) и метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,87 г; 14 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляют в атмосфере азота триэтиламин (3,14 г; 30,8 ммоль). Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 6 часов. Смесь охлаждают и далее концентрируют in vacuo. Твердый остаток суспендируют в воде (50 мл) и метиленхлориде в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом и высушивают (60°С, < 1 мм). Перекристаллизация из метанола (80 мл) дает 0,63 г (15%) продукта в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 195-197°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J= 8.2 Гц, 1Н), 8.13-8.09 (d, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.86-7.79 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.22-5.0 (dd, J= 19.4 и 34.6 Гц, 2Н), 2.77-2.49 (m, 3Н), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.1, 172.3, 165.0, 143.2, 137.4, 135.2, 130.1, 129.3, 126.9, 57.6, 48.7, 28.9, 27.7, 20.6; ВЭЖХ (Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/Н3РO4 (водн. ), 4,54 мин, 99,6%). Аналитич. рассчитано для C14 H13N3О5: С, 55,45; Н, 4,32; N, 13,86. Обнаружено: С, 55,30; Н, 4,48; N, 13,54.
Г. 3-Метил-3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
3-Метил-3-(4-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (1,0 г; 3,3 ммоль) растворяют при мягком нагревании в метаноле (500 мл) и затем охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C (0,3 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра-Шакера при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через набивку целита и набивку целита промывают метанолом (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo до твердого вещества беловатой окраски. Твердое вещество суспендируют в метиленхлориде (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют и твердое вещество высушивают (60°С, < 1 мм). Твердое вещество перекристаллизовывают из метанола (3 раза, 100 мл за раз), получая 0,12 г (13,3%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 289-292°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.71-2.49 (m, 3Н), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.67 (s, 3Н); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.7, 172.5. 168.0, 143.5, 132.9, 128.8, 125.6, 116.1, 109.9, 57.0, 46.2, 29.0, 27.8, 20.8; ВЭЖХ (Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3CN/Н3РО4 (водн. ), 1,5 мин, 99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H15 N3O3: С, 61,53; Н, 5,53; N, 15,38. Обнаружено: С, 61,22; Н, 5,63; N, 15,25.
ПРИМЕР 18
Таблетки, содержащие по 50 мг 1,3-диоксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток):
1,3-диоксо-2-(2, 6-диоксо-пиперидин-3-ил)-5-амино-изоиндолин 50,0 г
лактоза 50,7 г
пшеничный крахмал 7,5 г
полиэтиленгликоль 6000 5,0 г
тальк 5,0 г
стеарат магния 1,8 г
деминерализованная вода сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 19
Таблетки, содержащие по 100 мг 1,3-диоксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток):
1,3-диоксо-2-(2, 6-диоксо-пиперидин-3-ил)-5-амино-изоиндолин 100,0 г
лактоза 100,0 г
пшеничный крахмал 47,0 г
стеарат магния 3,0 г
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 20
Таблетки для жевания, содержащие по 75 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток):
1-оксо-2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4-амино-изоиндолин 75,0 г
маннит 230,0 г
лактоза 150,0 г
тальк 21,0 г
глицин 12,5 г
стеариновая кислота 10,0 г
сахарин 1,5 г
5%-ный раствор желатина сколько требуется
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50°С и еще раз продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. 1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, глицин и сахарин аккуратно смешивают, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно перемешивают и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 21
Таблетки, содержащие по 10 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток):
1-оксо-2-(2, 6-диоксо-пиперидин-3-ил)-5-амино-изоиндолин 10,0 г
лактоза 328,5 г
кукурузный крахмал 17,5 г
полиэтиленгликоль 6000 5,0 г
тальк 25,0 г
стеарат магния 4,0 г
деминерализованная вода сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала до образования однородной смеси. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, все перемешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 22
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие по 100 мг l-oкco-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-6-амино-изоиндолин 100,0 г
микрокристаллическая целлюлоза 30,0 г
лаурилсульфат натрия 2,0 г
стеарат магния 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. Далее через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и все еще раз смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют стеарат магния и, после перемешивания в течение еще 3 минут, данной смесью, порциями по 140 мг каждая, заполняют желатиновые капсулы сухого заполнения размером 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 23
0,2%-ный раствор для инъекции или инфузии может быть приготовлен, например, следующим образом:
1-оксо-2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-7-амино-изоиндолин 5,0 г
хлорид натрия 22,5 г
фосфатный буфер рН 7,4 300,0 г
деминерализованная вода до 2500,0 мл
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и общий объем доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартных лекарственных форм порции по 1,0 или 2,5 мл каждая вводят в стеклянные ампулы (содержащие соответственно 2,0 или 5,0 мг имида каждая).
ПРИМЕР 24
Таблетки, содержащие по 50 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2, 6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин 50,0 г
лактоза 50,7 г
пшеничный крахмал 7,5 г
полиэтиленгликоль 6000 5,0 г
тальк 5,0 г
стеарат магния 1,8 г
деминерализованная вода сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 25
Таблетки, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрахлоризоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4,5,6, 7- тетрахлоризоиндолин 100,0 г
лактоза 100,0 г
пшеничный крахмал 47,0 г
стеарат магния 3,0 г
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 26
Таблетки для жевания, содержащие по 75 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2, 6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин 75,0 г
маннит 230,0 г
лактоза 150,0 г
тальк 21,0 г
глицин 12,5 г
стеариновая кислота 10, 0 г
сахарин 1,5 г
5%-ный раствор желатина сколько требуется
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50°С и еще раз продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. 1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин, глицин и сахарин аккуратно смешивают, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно перемешивают и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 27
Таблетки, содержащие по 10 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметилизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2, 6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетраметилизоиндолин 10,0 г
лактоза 328,5 г
кукурузный крахмал 17,5 г
полиэтиленгликоль 6000 5,0 г
тальк 25,0 г
стеарат магния 4,0 г
деминерализованная вода сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала до образования однородной смеси. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, все смешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 28
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметоксиизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетраметокси-изоиндолин 100,0 г
микрокристаллическая целлюлоза 30, 0 г
лаурилсульфат натрия 2,0 г
стеарат магния 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметоксиизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. Далее через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и все еще раз перемешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют стеарат магния и, после перемешивания в течение еще 3 минут данной смесью порциями по 140 мг каждая заполняют желатиновые капсулы сухого заполнения размером 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 30
0,2%-ный раствор для инъекции или инфузии может быть приготовлен, например, следующим образом:
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)- 4,5,6,7-тетрафторизоиндолин 5,0 г
хлорид натрия 22,5 г
фосфатный буфер рН 7,4 300,0 г
деминерализованная вода до 2500,0 мл
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и общий объем доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартных лекарственных форм порции по 1,0 или 2,5 мл каждая вводят в стеклянные ампулы (содержащие соответственно 2,0 или 5,0 мг имида каждая).
ПРИМЕР 31
Таблетки, содержащие по 50 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метил- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин 50,0 г
лактоза 50,7 г
пшеничный крахмал 7,5 г
полиэтиленгликоль 6000 5,0 г
тальк 5,0 г
стеарат магния 1,8 г
деминерализованная вода сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячеек 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 32
Таблетки, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4-амино-изоиндолин 100,0 г
лактоза 100,0 г
пшеничный крахмал 47,0 г
стеарат магния 3,0 г
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячеек 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 33
Таблетки для жевания, содержащие по 75 мг 2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимида каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин- 3-ил)-4-аминофталимид 75,0 г
маннит 230,0 г
лактоза 150,0 г
тальк 21,0 г
глицин 12,5 г
стеариновая кислота 10,0 г
сахарин 1,5 г
5%-ный раствор желатина сколько требуется
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50°С и еще раз продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. 2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимид, глицин и сахарин аккуратно смешивают, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно перемешивают и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 34
Таблетки, содержащие по 10 мг 2-(2,6-диоксоэтилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимида каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
2-(2, 6-диоксоэтилпиперидин-3-ил)- 4-аминофталимид 10,0 г
лактоза 328,5 г
кукурузный крахмал 17,5 г
полиэтиленгликоль 6000 5,0 г
тальк 25,0 г
стеарат магния 4,0 г
деминерализованная вода сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала до образования однородной смеси. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, все смешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 35
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-3- метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин 100,0 г
микрокристаллическая целлюлоза 30,0 г
лаурилсульфат натрия 2,0 г
стеарат магния 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6, 7-тетрафторизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. Далее через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и все еще раз перемешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют стеарат магния и после перемешивания в течение еще 3 минут смесью порциями по 140 мг каждая заполняют желатиновые капсулы сухого заполнения размером 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 36
0,2%-ный раствор для инъекции или инфузии может быть приготовлен, например, следующим образом:
1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метил- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафтор- изоиндолин 5,0 г
хлорид натрия 22,5 г
фосфатный буфер рН 7,4 300,0 г
деминерализованная вода до 2500,0 мл
1-Оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и общий объем доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартных лекарственных форм порции по 1,0 или 2,5 мл каждая вводят в стеклянные ампулы (содержащие соответственно 2,0 или 5,0 мг имида каждая).
Пример 37
2-(2,6-Диоксо-пиперидин-3-ил)-4-пентиламино-изоиндол-1,3-дион
Диметиловый эфир 3-пентиламино-фталевой кислоты
​​
Figure 00000008
​​
К перемешиваемому раствору диметилового эфира 3-амино-фталевой кислоты (3,14 г, 15 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) в атмосфере азота добавляли валеральдегид (2,0 мл, 18,75 ммоль) и уксусную кислоту (5,18 мл, 90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,36 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, разбавляли метиленхлоридом (50 мл), промывали водой (2•100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2•100 мл), рассолом (100 мл) и сушили (MgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме с получением 4,19 г продукта (100%), который использовали без последующей очистки. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.31 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 6.81-6.75 (m, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 3.15 (bs, 2Н), 1.68-1.60 (m, 2Н), 1.45-1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J= 6.9 Гц, 3Н).
3-Пентиламино-фталевая кислота
​​
Figure 00000009
​​
Диметиловый эфир 3-пентиламино-фталевой кислоты (4,19 г, 15 ммоль) обрабатывали таким же образом, как описано выше для синтеза 3-(2-метоксиэтиламино)-фталевой кислоты. Продукт реакции, который содержал смесь дикислоты и монометиловых эфиров, использовали без последующей очистки.
2-(2,6-Диоксо-пиперидин-3-ил)-4-пентиламино-изоиндол-1,3-дион
​​
Figure 00000010
​​
К перемешиваемому раствору 3-пентиламино-фталевой кислоты (2,51 г, 10 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 3-амино-пиперидин-2,6-диона гидрохлорид (1,81 г, 11 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Этилацетатную смесь промывали водой (2•100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2•100 мл), рассолом (1•100 мл) и сушили (MgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме, и твердый остаток очищали хроматографией (25% этилацетата/гексан) с получением 1,82 г (53%) продукта в виде желтого твердого вещества: т. пл. 141-143°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (t, J= 8.3 Гц, 1Н), 7.08 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 7.02 (d, J= 7.0 Гц, 1H), 6.519 (t, J= 5.7 Гц, 1H), 5.06 (dd, J= 5.3 и 12.4 Гц, 1H), 3.32-3.25 (m, 2Н), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1,35-1,32 (m, 4H), 0.88 (t, J= 6.7 Гц, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.72, 170.02, 168.92, 167.25, 146.39, 136.21, 132.14, 117.08, 110.31, 108.99, 48.52, 41.77, 30.94, 28.46, 28.33, 22.12, 13.85; Анализ: Вычислено для C18H21N3О4: С, 62.96; Н, 6.17; N, 12.15.
Биологические анализы
Ингибиторную в отношении TNF-α активность заявленных соединений измеряли в стимулированных липополисахаридами (LPS) человеческих мононуклерных клетках периферической крови (РВМС), как описано в Muller, G. W. , et аl. , J. Med. Chem. 1996, 39, 3238. Анализ на ингибирование TNF-α цельной крови человека проводили аналогичным образом, за исключением того, что гепаризированную свежую цельную кровь человека вносили непосредственно в микротитрационные планшеты. Анализ затем продолжали так же, как анализ РВМС.
Результаты анализов соединений по изобретению на их способность ингибировать продукцию TNF-α приведены в таблице.
Figure 00000011
TNF-α ИК50 известного незамещенного структурного аналога заявленных соединений 2-(2, 6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (талидомида) в анализе РВМС, стимулированных LPS, составляет ~ 200 мкм (~ 200000 нм) (Muller, G. W. , et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1998, 8, 2669). Таким образом, из данных приведенной выше таблицы следует, что ингибиторная в отношении TNF-α активность заявленных соединений во много раз выше, чем активность талидомида.

Claims (8)

1. Замещенные 2,6-диоксопиперидины формулы
​​
Figure 00000012
​​
в которой один из Х и Y представляет собой С= O, а другой из Х и Y представляет собой С= O или СН2;
один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода; при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляют собой С= O, и один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой аминогруппу.
2. Соединение по п. 1, в котором R6 представляет собой метил, этил или пропил.
3. Соединение по п. 1, в котором один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, а оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород и R6 представляет собой метил, этил или пропил.
4. Соединение по п. 1, которое представляет собой
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин,
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин,
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин,
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин,
3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион,
3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион,
3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион или 3-(3-аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион.
5. Способ снижения нежелательных уровней TNF-α у млекопитающего введением ему эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п. 1.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибировать TNF-α, включающая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п. 1 в эффективном количестве при однократном или многократном дозировании.
7. Способ снижения нежелательных уровней TNF-α у млекопитающего введением ему эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы
​​
Figure 00000013
​​
в котором один из Х и Y представляет собой С= O, а другой из Х и Y представляет собой С= O или CH2.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин,
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин,
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин,
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин,
1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин или 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин.
RU99103124/04A 1996-07-24 1997-07-24 Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа RU2595250C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/690,258 1996-07-24
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2595250C1 true RU2595250C1 (ru) 2016-08-20

Family

ID=24771755

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99103124/04A RU2177944C2 (ru) 1996-07-24 1997-07-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α
RU99103124/04A RU2595250C1 (ru) 1996-07-24 1997-07-24 Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99103124/04A RU2177944C2 (ru) 1996-07-24 1997-07-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α

Country Status (3)

Country Link
US (3) US5635517B1 (ru)
ES (1) ES2359778T3 (ru)
RU (2) RU2177944C2 (ru)

Families Citing this family (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP2177517B1 (en) * 1996-07-24 2011-10-26 Celgene Corporation Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
DE69740140D1 (de) * 1996-07-24 2011-04-14 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
ES2262753T3 (es) * 1997-11-18 2006-12-01 Celgene Corporation 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
HUP0102113A3 (en) * 1998-03-16 2003-03-28 Celgene Corp Warren 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
CZ20013338A3 (cs) 1999-03-18 2002-03-13 Celgene Corporation Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
NZ521937A (en) * 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP4361273B2 (ja) * 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US20050148034A1 (en) * 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN1705439A (zh) * 2002-04-12 2005-12-07 细胞基因公司 干细胞和祖细胞分化的调节、鉴定及其应用
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
CN103393695A (zh) 2002-05-17 2013-11-20 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
AU2012254881B2 (en) * 2002-05-17 2013-08-29 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
NZ570777A (en) * 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
AU2010201484B2 (en) * 2002-05-17 2012-09-27 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
AU2006202316B2 (en) * 2002-05-17 2008-04-10 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
AU2013263799B2 (en) * 2002-05-17 2016-02-11 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
JP2006510606A (ja) * 2002-10-15 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US11116782B2 (en) * 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
JP2006508950A (ja) * 2002-10-31 2006-03-16 セルジーン・コーポレーション 黄斑変性の治療用組成物
MXPA05004780A (es) 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
NZ540547A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Use of compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide for inhibiting TNF-alpha production
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CN1867331B (zh) * 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
ZA200603718B (en) * 2003-11-06 2007-09-26 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP2065383A1 (en) 2003-11-19 2009-06-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20060052390A1 (en) * 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
EP1737453A4 (en) 2004-03-22 2008-11-26 Celgene Corp METHOD FOR THE USE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF SKIN DISEASES OR DISORDERS
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
BRPI0418742A (pt) * 2004-04-14 2007-09-11 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de um sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
WO2005110085A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
AU2005237490A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CA2565447A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CA2579291C (en) * 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
CN101102771A (zh) * 2004-11-23 2008-01-09 细胞基因公司 用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
JP5775245B2 (ja) * 2004-12-01 2015-09-09 セルジーン コーポレイション 免疫不全障害の治療のために免疫調節化合物を用いる方法及び組成物
BRPI0607239A2 (pt) * 2005-01-25 2009-08-25 Celgene Corp usos de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-d iona, de (3r)-4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol- 1,3-diona, e de (3s)-4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol- 1,3-diona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas, composição farmacêutica, e, forma de dosagem unitária simples
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
KR20080026198A (ko) * 2005-06-30 2008-03-24 안트로제네시스 코포레이션 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원
WO2007005972A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
AU2011221383B2 (en) * 2005-06-30 2013-08-01 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
US7928280B2 (en) * 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
CA2620085C (en) 2005-08-31 2016-07-12 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
DE602006020300D1 (de) 2005-09-01 2011-04-07 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
NZ597304A (en) * 2005-10-13 2013-06-28 Anthrogenesis Corp Immunomodulation using placental stem cells
CN101374941A (zh) * 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US8426355B2 (en) 2006-03-15 2013-04-23 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using NF-κB activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
BRPI0716092A2 (pt) * 2006-08-30 2013-09-17 Celgene Corp composto ou um sal, solvato, ou estereoisâmero do mesmo, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar, controlar ou prevenir uma doenÇa ou distérbio, e, forma de dosagem de unidade simples.
UA95975C2 (ru) * 2006-09-15 2011-09-26 Селджин Корпорэйшн N-метиламинометилизоиндольные соединения, композиции, содержащие их, и способы их применения
JP5388854B2 (ja) * 2006-09-26 2014-01-15 セルジーン コーポレイション ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
JP5769925B2 (ja) 2006-10-06 2015-08-26 アントフロゲネシス コーポレーション ヒト胎盤コラーゲン組成物、並びにそれらの製造方法及び使用方法
KR20140104060A (ko) 2006-10-19 2014-08-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
RU2482877C2 (ru) * 2006-12-11 2013-05-27 Дженентек, Инк. Композиции и способы для лечения опухоли
CN101688177A (zh) * 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
CN101657206B (zh) 2007-02-12 2013-07-03 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗炎性疾病
US9999618B2 (en) * 2007-04-26 2018-06-19 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
US8288414B2 (en) * 2007-09-12 2012-10-16 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-enriched lenalidomide
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
BRPI0817525A2 (pt) 2007-09-26 2014-11-18 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica, e, metódo de tratamento, controle ou prevenção de uma doença ou distúrbio.
AU2008304231A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Albany Molecular Research, Inc. Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN101878034B (zh) 2007-09-28 2013-11-20 细胞基因细胞疗法公司 使用人胎盘灌洗液和人来自胎盘的中间体自然杀伤细胞的肿瘤抑制
CA2704663A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
KR20100124710A (ko) * 2008-03-11 2010-11-29 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 레날리도미드의 제조
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
NZ592425A (en) 2008-10-29 2013-04-26 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US9045453B2 (en) * 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2350055A4 (en) * 2008-11-17 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr LENALIDOMIDE OLVATE AND PROCESS
WO2010065939A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Indiana University Research & Technology Corporation Combination therapy to enhace nk cell mediated cytotoxicty
NZ593648A (en) * 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
EA201100851A1 (ru) * 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
PL2403845T3 (pl) 2009-03-02 2014-09-30 Generics Uk Ltd Ulepszony sposób
BRPI1006189A2 (pt) 2009-03-12 2020-08-18 Genentech Inc uso de uma combinação terapêutica, formulação farmacêutica, artigo de manufatura, produto, método para determinar compostos a serem utilizados em combinação para o tratamento de uma malignidade hematopoiética e método para selecionar compostos a serem utilizados em combinação para o tratamento de câncer
NZ595440A (en) 2009-03-25 2014-05-30 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
WO2010129636A2 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
MX2011008554A (es) 2009-05-19 2011-10-06 Celgene Corp Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona.
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
US8686153B2 (en) 2009-08-12 2014-04-01 Synthon B.V. Lenalidomide salts
AU2010290822A1 (en) 2009-09-03 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
JP5567136B2 (ja) 2009-09-08 2014-08-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法
PL2477973T3 (pl) 2009-09-16 2015-04-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania krystalicznej formy lenalidomidu
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
EP2516395A1 (en) 2009-12-22 2012-10-31 Celgene Corporation (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
EP2851070A1 (en) 2010-01-05 2015-03-25 Celgene Corporation A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer
LT3202460T (lt) 2010-02-11 2019-10-10 Celgene Corporation Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
US9193989B2 (en) 2010-06-18 2015-11-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PRPK-TPRKB modulators and uses thereof
US8603527B2 (en) 2010-10-25 2013-12-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine
AU2011329619A1 (en) * 2010-11-18 2013-05-02 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. 3-deutero-pomalidomide
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
DK2683708T3 (da) 2011-03-11 2018-01-29 Celgene Corp Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
ES2727667T3 (es) 2011-03-23 2019-10-17 Hetero Research Foundation Polimorfos de lenalidomida
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
MX2013012083A (es) 2011-04-18 2014-04-16 Celgene Corp Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple.
JP6016892B2 (ja) 2011-04-29 2016-10-26 セルジーン コーポレイション セレブロンを予測因子として使用する癌及び炎症性疾患の治療方法
CN113559126A (zh) 2011-06-01 2021-10-29 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗疼痛
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
MX356105B (es) 2011-09-14 2018-05-14 Celgene Corp Formulaciones de ácido ciclopropancarboxílico de {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2 ,3-dihidro-1h-isoindol-4-il}-amida.
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CA2861594A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
WO2013126326A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Solid forms of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione, compositions and methods of use thereof
WO2013126394A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2013159026A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated rigosertib
US10335482B2 (en) 2012-06-06 2019-07-02 Bionor Immuno As Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
ES2755748T3 (es) 2012-07-27 2020-04-23 Celgene Corp Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
SI2882441T1 (sl) 2012-08-09 2020-08-31 Celgene Corporation Zdravljenje bolezni v zvezi z imunskim sistemom in vnetnih bolezni
TW201408657A (zh) 2012-08-09 2014-03-01 Celgene Corp （ｓ）－３－（４－（（４－（嗎啉基甲基）苄基）氧基）－１－氧異吲哚啉－２－基）哌啶－２，６－二酮之鹽及固態形式、包含其之組合物及其使用方法
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
BR112015005243A2 (pt) 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corp métodos para o tratamento de câncer de mama localmente avançado
JP2015534989A (ja) 2012-10-22 2015-12-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9962452B2 (en) 2013-02-04 2018-05-08 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Soluble complexes of drug analogs and albumin
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
WO2014160690A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Celgene Corporation Solid forms comprising 4-amino-2-(2.6-dioxopiperidine-3-yl) isoindoline-1,3-dione and a coformer, compositions and methods of use thereof
US9968627B2 (en) 2013-03-26 2018-05-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2(1H)-one and a coformer, compositions and methods of use thereof
JP6469077B2 (ja) 2013-04-02 2019-02-13 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを使用する中枢神経の癌の治療及び管理のための方法及び組成物
WO2014172429A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
US20150105358A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
US20160362391A1 (en) * 2013-11-25 2016-12-15 Mylan Laboratories Ltd. Improved Process for the Preparation of Pomalidomide and its Purification
CR20160308A (es) 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
WO2015095632A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase 6 (hdac6) biomarkers in multiple myeloma
AR099385A1 (es) 2014-01-15 2016-07-20 Celgene Corp Formulaciones de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona
WO2015116802A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Device-based risk management of a therapeutic
CN104926786B (zh) * 2014-03-21 2017-07-28 合肥久诺医药科技有限公司 一种3‑硝基‑n‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法
US9994522B2 (en) 2014-05-11 2018-06-12 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of apremilast
ES2969532T3 (es) 2014-05-19 2024-05-21 Celgene Corp 3-(4-((4-(Morfolinometil-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico
US9937259B2 (en) 2014-06-27 2018-04-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
US10392364B2 (en) 2014-08-11 2019-08-27 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for synthesis of lenalidomide
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
WO2016065139A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Fl Therapeutics Llc 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
CN107949425A (zh) 2015-06-29 2018-04-20 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的包含泊马度胺和抗cs1抗体的免疫治疗给药方案
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
AU2016330967B2 (en) 2015-09-30 2021-03-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs and methods of use
WO2017081701A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of thalidomide
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
ITUB20169994A1 (it) 2016-01-14 2017-07-14 Phf Sa Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN105924426B (zh) * 2016-06-20 2019-03-08 浙江海正药业股份有限公司 一种泊马度胺的结晶工艺
WO2017221261A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Natco Pharma Limited Process for the preparation of pomalidomide and its purification
WO2018013689A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and solid forms comprising 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione, method of preparation and use thereof
WO2018013693A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof
BR112019011025A2 (pt) 2016-12-03 2019-10-08 Juno Therapeutics Inc métodos para modulação de células t car
MX2019006286A (es) 2016-12-03 2020-02-07 Juno Therapeutics Inc Metodos para determinar la dosificacion en la terapia celular.
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018150435A1 (en) 2017-02-18 2018-08-23 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of pomalidomide
WO2018154516A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pomalidomide
SG11201910143TA (en) 2017-05-01 2019-11-28 Juno Therapeutics Inc Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
WO2018223101A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN111107874A (zh) 2017-09-14 2020-05-05 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CN111278432A (zh) 2017-10-26 2020-06-12 赛比亚斯药业股份公司 来那度胺速释制剂
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
MA51210A (fr) 2017-12-01 2020-10-07 Juno Therapeutics Inc Procédés de dosage et de modulation de cellules génétiquement modifiées
US12006356B2 (en) 2017-12-15 2024-06-11 Juno Therapeutics, Inc. Anti-CCT5 binding molecules and chimeric antigen receptors comprising the same
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
WO2019191112A1 (en) * 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
US11097083B2 (en) 2018-07-17 2021-08-24 Becton, Dickinson And Company Systems and methods to improve instrument guidance within an intravenous catheter assembly
SG11202104411VA (en) 2018-11-08 2021-05-28 Juno Therapeutics Inc Methods and combinations for treatment and t cell modulation
US20220008465A1 (en) 2018-11-16 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
CN113677664A (zh) 2019-04-12 2021-11-19 C4医药公司 Ikaros和aiolos的三环降解物
US11197852B2 (en) * 2019-04-22 2021-12-14 Starton Therapeutics, Inc. Continuous delivery of lenalidomide and other immunomodulatory agents
KR20220106801A (ko) 2019-11-27 2022-07-29 캡터 테라퓨틱스 에스.에이. 세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법
WO2021105335A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
CA3154073A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Christopher G. Nasveschuk Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
RU2723624C1 (ru) * 2019-12-31 2020-06-16 Общество с ограниченной ответственностью «АксельФарм» Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
CA3165309A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Christopher G. Nasveschuk Compounds for targeted degradation of brd9
RU2730858C1 (ru) * 2020-05-19 2020-08-26 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Способ получения леналидомида и интермедиата для его производства
BR112023001956A2 (pt) 2020-08-03 2023-02-28 Captor Therapeutics S A Composto de fórmula (ia), (ib), (ic) ou (ii), composição farmacêutica, composto para uso ou composição farmacêutica para uso em um método de tratamento de câncer
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023215674A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Xencor, Inc. Methods for treating lymphoma
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU873882A3 (ru) * 1978-09-20 1981-10-15 Циба Гейги Аг(Фирма) Способ получени N-/1-(4-амино-2-хиназолинил)-3-или -4-пиперидил/-лактамов или их солей с кислотами

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39483T1 (de) 1982-04-02 1989-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung.
CA1284647C (en) 1986-12-25 1991-06-04 Kazuhiro Kubo Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent
US4808402A (en) 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE4320157A1 (de) 1993-06-18 1994-12-22 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithiazolium-Salzen als Chemotherapeutica
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
DE4422237A1 (de) 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE69740140D1 (de) 1996-07-24 2011-04-14 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen
EP0918746B1 (en) 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
NZ336035A (en) * 1996-11-05 2002-03-28 Childrens Medical Center Angiogenesis inhibitory composition comprising an inhibitory compound and antiinflammatory drug
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
HUP0102113A3 (en) * 1998-03-16 2003-03-28 Celgene Corp Warren 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
CZ20013338A3 (cs) * 1999-03-18 2002-03-13 Celgene Corporation Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
NZ521937A (en) * 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7713932B2 (en) * 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20050148034A1 (en) 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU873882A3 (ru) * 1978-09-20 1981-10-15 Циба Гейги Аг(Фирма) Способ получени N-/1-(4-амино-2-хиназолинил)-3-или -4-пиперидил/-лактамов или их солей с кислотами

Also Published As

Publication number Publication date
RU2177944C2 (ru) 2002-01-10
ES2359778T3 (es) 2011-05-26
US5635517B1 (en) 1999-06-29
US5635517A (en) 1997-06-03
US7119106B2 (en) 2006-10-10
US20020045643A1 (en) 2002-04-18
US20030144325A1 (en) 2003-07-31
US6555554B2 (en) 2003-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2595250C1 (ru) Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа
US8158653B2 (en) Pharmaceutical compositions of 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-amino isoindoline
EP2305663B1 (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
US6316471B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP1486496B1 (en) Substituted 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-Phthalimides and method fo reducing TNF alpha levels
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
RZ4A Other changes in the information about an invention
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180216

Effective date: 20180216