RU2177944C2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α Download PDF

Info

Publication number
RU2177944C2
RU2177944C2 RU99103124/04A RU99103124A RU2177944C2 RU 2177944 C2 RU2177944 C2 RU 2177944C2 RU 99103124/04 A RU99103124/04 A RU 99103124/04A RU 99103124 A RU99103124 A RU 99103124A RU 2177944 C2 RU2177944 C2 RU 2177944C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
mixture
mmol
tnf
Prior art date
Application number
RU99103124/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99103124A (ru
Inventor
Джордж У. МАЛЛЕР
Дейвид И. СТЕРЛИНГ
Роджер Шен-Чу ЧЕН
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24771755&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2177944(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of RU99103124A publication Critical patent/RU99103124A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2177944C2 publication Critical patent/RU2177944C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где один из Х и Y представляет собой C= O, а другой С= O или СН2; R1, R2, R3, R4 - один из них представляет собой -NHR5, а оставшиеся представляют собой водород; R5, R6 представляют собой водород или алкил при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляет собой С= O, и один из R1, R2, R3, R4 представляют собой аминогруппу. Новые соединения формулы (I) обладают свойством ингибировать TNF-α и поэтому могут быть использованы в фармкомпозиции в качестве активного ингредиента. Также соединения формулы (I) могут найти применение в способе снижения нежелательных уровней TNF-α у млекопитающих. 4 с. и 4 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным 2,6-диоксопиперидинам, к фармацевтическим композициям на их основе и к способам снижения уровней фактора некроза опухолей α у млекопитающего посредством их введения.
Предпосылки изобретения
Фактор некроза опухолей α, или TNF-α,является цитокином, который выделяется главным образом мононуклеарными фагоцитами в ответ на ряд иммуностимуляторов. При введении животным или людям он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, коагуляцию и острые фазовые реакции, схожие с наблюдаемыми во время острых инфекций и шоковых состояний. Таким образом, избыточное или нерегулируемое продуцирование TNF-α вовлечено в ряд болезненных состояний. Они включают в себя наличие в крови эндотоксинов и/или синдром токсического шока (Tracey еt al. , Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et al. , Circ. Shock 3-0, 279-292 (1990)); кахексию (Dezube et al. , Lancet, 335 (8690), 662 (1990)) и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), когда концентрация TNF-α свыше 12000 пг/мл была обнаружена в полученном путем аспирации легочном материале пациентов с РДСВ (Millar et al. , Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Системная инфузия рекомбинантного TNF-α также приводила к изменениям, обычно наблюдаемым при РДСВ (Ferrai-Baliviera et al. , Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)).
TNF-α, по-видимому, вовлечен в заболевания, связанные с костной резорбцией, включая артрит. Будучи активированными, лейкоциты вызывают костную резорбцию, активность, вклад в которую TNF-α подтверждается экспериментальными данными (Bertolini et al. , Nature 319, 516-518 (1986) и Johnson et al. , Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)). Было также показано, что TNF-α стимулирует костную резорбцию и ингибирует костеобразование in vitro и in vivo посредством стимуляции образования и активации остеокластов в сочетании с ингибированием функции остеобластов. Несмотря на то, что TNF-α может быть вовлечен во многие заболевания, связанные с костной резорбцией, включая артрит, наиболее очевидной связью с заболеванием является ассоциация между продуцированием TNF-α опухолью или тканями хозяина и злокачественной гиперкальциемией (Calci Tissue Int. (US) 46 (Suppl. ), S3-10 (1990)). В реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни сывороточного TNF-α ассоциировались с основным осложнением после срочных аллогенных трансплантаций костного мозга (Holler et al. , Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)).
Церебральная малярия является летальным сверхострым неврологическим синдромом, ассоциированным с высокими уровнями TNF-α в крови, и наиболее серьезным осложнением, встречающимся у пациентов с малярией. Уровни сывороточного TNF-α непосредственно коррелировали с тяжестью заболевания и прогнозом у пациентов с острыми приступами малярии (Grau et al. , N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
Известно, что индуцируемое макрофагами развитие кровеносных сосудов опосредовано TNF-α. Показано (Leibovich et al. , Nature, 329, 630-632 (1987)), что TNF-α в очень низких дозах индуцирует in vivo образование капиллярных кровеносных сосудов в роговице крыс и развитие хориаллантоисных мембран у цыплят, и высказано предположение, что TNF-α является кандидатом на роль агента, индуцирующего развитие кровеносных сосудов при воспалении, заживлении ран и опухолевом росте. Кроме этого, продуцирование TNF-α ассоциировалось с раковыми состояниями, в частности, с индуцированными опухолями (Ching et al. , Brit. J. Cancer (1955) 72, 339-343 и Koch, Progress in Medical Chemistry, 22, 166-242 (1985)).
TNF-α также играет определенную роль в сфере хронических воспалительных заболеваний легких. Отложение частиц диоксида кремния приводит к силикозу, заболеванию с прогрессирующей дыхательной недостаточностью, вызванной фиброзной реакцией. Антитело к TNF-α полностью блокировало индуцированный диоксидом кремния фиброз легких у мышей (Pignet et al. , Nature, 344, 245-247 (1990)). Высокие уровни продуцирования TNF-α (в сыворотке и изолированных макрофагах) продемонстрированы в животных моделях фиброза, индуцированного диоксидом кремния и асбестом (Bissonnette et al. , Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)). Кроме этого, обнаружено, что альвеолярные макрофаги от пациентов с легочным саркоидозом спонтанно выделяют огромные количества TNF-α в сравнении с макрофагами от нормальных доноров (Baughman et al. , J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)).
TNF-α также вовлечен в воспалительную реакцию, сопровождающую реперфузию, называемую реперфузионным повреждением, и является главной причиной поражения ткани после прекращения кровоснабжения (Vedder et al. , PNAS 87, 2643-2646 (1990)). Кроме этого, TNF-α изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными про-коагулянтными активностями, такими как способность вызывать увеличение про-коагулянтной активности тканевого фактора и подавление пути антикоагулянтного белка С, равно как и регуляция, ведущая к уменьшению экспрессии тромбомодулина (Sherry et al. , J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNF-α обладает про-воспалительными активностями, которые совместно с его ранним продуцированием (во время начальной стадии воспаления) делают его возможным медиатором тканевого повреждения при некоторых важных нарушениях, включающих в себя инфаркт миокарда, удар и циркуляторный шок, но не ограничивающихся ими. Особенно важным может быть идуцируемая TNF-α экспрессия факторов адгезии, таких как фактор межклеточной адгезии (ICAM) или фактор эндотелиальной лейкоцитарной адгезии (ELAM) на эндотелиальных клетках (Munro et al. , Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)).
Показано, что блокирование TNF-α моноклональными анти-TNF-α антителами является благотворным при ревматоидном артрите (Elliot et al. , Int. J. Pharmac. , 1995, 17 (2), 141-145) и болезни Крона (Croh'n) (von Dullemen et al. , Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135).
Более того, теперь известно, что TNF-α является сильнодействующим активатором ретровирусной репликации, включая активацию ВИЧ-1 (Duh et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al. , Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al. , J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al. , AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). СПИД является результатом заражения Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Идентифицированы по меньшей мере три типа штаммов ВИЧ, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ-инфекции, происходит ослабление иммунитета, опосредованного Т-клетками, и у инфицированных индивидуумов обнаруживаются тяжелые заболевания, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и/или необычные новообразования. Для внедрения ВИЧ в Т-лимфоциты требуется активация Т-лимфоцитов. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия белка и/или репликация таких вирусов опосредована либо поддерживается такой активацией Т-клеток. После того как Т-лимфоцит инфицирован ВИЧ, этот Т-лимфоцит должен продолжать поддерживаться в активированном состоянии для обеспечения возможности экспрессии генов ВИЧ и/или репликации ВИЧ. Цитокины, в особенности TNF-α, вовлечены в опосредованную активированными Т-клетками экспрессию белка ВИЧ и/или вирусную репликацию путем их участия в поддержании активации Т-лимфоцитов. Следовательно, воздействие на активность цитокинов, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов, особенно TNF-α, у ВИЧ-инфицированного индивидуума, помогает ограничить поддержание Т-лимфоцитов, вызванное ВИЧ-инфекцией.
Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как клетки Купфера (Kupffer) и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки, подобно Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации данных клеток (Rosenberg et al. , The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Показано, что цитокины, такие как TNF-α, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах (Poli et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)), следовательно, предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов или активности цитокинов помогает в ограничении прогрессирования ВИЧ для Т-клеток. Дополнительные исследования идентифицировали TNF-α в качестве общего фактора в активации ВИЧ in vivo и раскрыли ясный механизм действия через ядерный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток (Osborn et al. , PNAS 86 2336-2340). Эти данные подтверждают тот факт, что уменьшение синтеза TNF-α может оказывать антивирусное действие при ВИЧ-инфекциях путем уменьшения транскрипции и, таким образом, продуцирования вируса.
Вирусная репликация латентного ВИЧ при СПИДе в линиях Т-клеток и макрофагов может быть индуцирована TNF-α (Folks et al. , PNAS 86 2365-2368 (1989)). Способность TNF-α активировать ген-регуляторный белок (NFkB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который способствует репликации ВИЧ посредством связывания с вирусной регуляторной генной последовательностью (LTR) (Osborn et al. , PNAS 86 2336-2340 (1989)), дает возможность предположить молекулярный механизм для вирус-индуцирующей активности. Повышенный уровень сывороточного TNF-α и высокие уровни спонтанного продуцирования TNF-α в моноцитах периферической крови пациентов (Wright et al. , J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)) дает возможность предположить участие TNF-α в СПИД ассоциированной кахексии. По причинам, аналогичным указанным выше, TNF-α задействован в различных ролях при других вирусных инфекциях, таких как вирус цитомегалии (CMV), вирус гриппа, аденовирус и семейство вирусов герпеса.
Ядерный фактор kB (NFkB) является плеотропным транскрипционным активатором (Lenardo et al. , Cell 1989, 58, 227-29). NFkB как транскрипционный активатор вовлечен в разнообразные заболевания и воспалительные состояния; полагают, что он регулирует уровень цитокинов, включая TNF-α, но не ограничиваясь им, а также является активатором транскрипции ВИЧ (Dbaibo et al. , J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. , Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al. , J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. , Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. , Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. , Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47 и Staal et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Таким образом, ингибирование связывания NFkB может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокинов, и посредством этой модуляции и других механизмов может быть полезным для ингибирования большого числа болезненных состояний. Описанные здесь соединения могут ингибировать действие NFkB в ядре и, таким образом, являются полезными при лечении разнообразных заболеваний, включающих в себя ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, болезнь "трансплантат против хозяина", истощение, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловую эритему при лепре, ВИЧ, СПИД и условно-патогенные инфекции при СПИДе, но не ограничивающихся ими. На уровни TNF-α и NFkB воздействуют по механизму обратной связи. Как отмечено выше, соединения по настоящему изобретению влияют на уровни и TNF-α, и NFkB.
Многие клеточные функции опосредованы уровнями аденозин 3', 5'-циклического монофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут содействовать воспалительным состояниям и заболеваниям, включая астму, воспаление и другие состояния (Lowe and Cheng Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Показано, что повышение цАМФ в воспалительных лейкоцитах ингибирует их активацию и последующее выделение медиаторов воспаления, включая TNF-α и NFkB. Кроме этого, повышенные уровни цАМФ приводят к расслаблению дыхательной гладкой мышцы.
Таким образом, снижение уровней TNF-α, и/или повышение уровней цАМФ составляет полезную терапевтическую стратегию лечения многих воспалительных, инфекционных, иммунологических и злокачественных заболеваний. Они включают в себя септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и септический синдром, повреждение в результате ишемической реперфузии, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, онкогенные и злокачественные состояния, астму, аутоиммунное заболевание, условно-патогенные инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловую эритему при лепре, лучевое поражение, онкогенные состояния и гипероксическое альвеолярное повреждение, но не ограничиваются ими. Предыдущие попытки, направленные на подавление влияния TNF-α, простираются от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до применения как поликлональных, так и моноклональных антител (Beutler et al. , Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Подробное описание
Настоящее изобретение основано на открытии того, что определенные классы соединений неполипептидной природы, описанные здесь более полно, снижают уровни TNF-α.
В частности, данное изобретение относится к (а) соединениям формулы:
Figure 00000003

в которой:
один из Х и Y представляет собой С= О, а другой из Х и Y представляет собой С= О или CH2;
(1) каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода, или
(2) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода;
R6 представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, бензил или галогено;
при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляют собой С= О, и
(1) каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой фтор, или
(2) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой аминогруппу; и
(б) полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат способный к протонированию атом азота.
Предпочтительную группу соединений формулы I представляют те из них, в которых каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода, и R6 представляет собой водород, метил, этил или пропил. Вторую предпочтительную группу соединений формулы I представляют те из них, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, и R6 представляет собой водород, метил, этил или пропил.
Если не определено особо, термин "алкил" означает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. "Алкокси" относится к алкильной группе, связанной с остальной частью молекулы через эфирный атом кислорода. Представителями таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. R1, R2, R3 и R4 предпочтительно представляют собой хлор, фтор, метил или метокси.
Соединения формулы I применяют под наблюдением квалифицированных специалистов для ингибирования нежелательных эффектов TNF-α.Соединения могут быть введены перорально, ректально или парентерально, отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами, включая антибиотики, стероиды и так далее, нуждающемуся в лечении млекопитающему.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться местно при лечении или профилактике локальных болезненных состояний, опосредованых либо усиленных избыточным продуцированием TNF-α, соответственно таких, как вирусные инфекции, например, вызываемые вирусами герпеса, или вирусный конъюнктивит, псориаз, атопический дерматит и так далее.
Данные соединения также могут быть использованы в ветеринарии для лечения млекопитающих, отличных от человека, нуждающихся в предотвращении или ингибировании продуцирования TNF-α. Опосредованные TNF-α заболевания животных для терапевтического или профилактического лечения включают в себя болезненные состояния, указанные выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры включают в себя вирус иммунодефицита кошек, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита коз, visna вирус и maedi вирус, равно как и другие лентивирусы.
Известны (Jonsson, Acta Pharma. Succica 9, 521-542 (1972)) соединения, в которых один из R1, R2, R3, R4 представляет собой аминогруппу, а R5 и R6, равно как и оставшиеся из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, как, например, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин или 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин.
Соединения могут быть получены общеизвестными способами. В частности, соединения могут быть получены путем взаимодействия 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида и (низший алкил)-2-бромметилбензоата в присутствии акцептора кислоты, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин.
Figure 00000004

Промежуточные соединения - замещенные бензоаты известны либо могут быть получены общепринятыми способами. Например, (низший алкил)-орто-толуилат бромируют с помощью N-бромсукцинимида под действием света с получением (низший алкил)-2-бром-метилбензоата.
С другой стороны, диальдегид приводят во взаимодействие с 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлоридом:
Figure 00000005

В следующем способе диальдегид приводят во взаимодействие с глутамином и образовавшуюся 2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)глутаровую кислоту затем циклизуют, получая 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолин формулы I:
Figure 00000006

Figure 00000007

И наконец, селективно восстанавливают соответствующим образом замещенное фталимидное промежуточное соединение
Figure 00000008

Аминосоединения могут быть получены путем каталитического гидрирования соответствующего нитросоединения:
Figure 00000009

Нитро-промежуточные соединения формулы IA известны либо могут быть получены общепринятыми способами. Например, нитрофталевый ангидрид приводят во взаимодействие с гидрохлоридом α-аминоглутаримида (называемого по другому 2,6-диоксопиперидин-3-иламмонийхлоридом) в присутствии ацетата натрия и ледяной уксусной кислоты, получая промежуточное соединение формулы IA, в котором Х и Y оба являются С= О.
По второму пути синтеза (низший алкил)-нитро-орто-толуилат бромируют с помощью N-бромсукцинимида под действием света с получением (низший алкил)-2-(бромметил)нитробензоата. Его приводят во взаимодействие с 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлоридом, например в диметилформамиде, в присутствии триэтиламина, получая промежуточное соединение формулы II, в котором один из Х представляет собой С= О, а другой представляет собой CH2.
С другой стороны, если один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой защищенную аминогруппу, то защитная группа может быть отщеплена с получением соответствующего соединения, в котором один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой аминогруппу. Используемые здесь защитные группы означают такие группы, которые вообще не обнаруживаются в конечных терапевтических соединениях, но которые намеренно вводятся на какой-либо стадии синтеза для защиты групп, которые без такой защиты могут быть изменены в ходе химических манипуляций. Такие защитные группы удаляют на более поздней стадии синтеза, и соединения, несущие подобные защитные группы, важны, таким образом, в основном в качестве химических промежуточных соединений (несмотря на то, что некоторые из производных также демонстрируют биологическую активность). В соответствии с этим точная структура защитных групп не является критической. Многочисленные реакции для введения и удаления таких защитных групп описаны в ряде стандартных работ ("Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houber-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974), описания которых включены здесь посредством ссылок. Аминогруппа может быть защищена в виде амида с использованием ацильной группы, которую можно селективно удалить в мягких условиях, в особенности бензилоксикарбонильной, формильной или низшей алканоильной группы, разветвленной в 1-ом или α-положении относительно карбонильной группы, в частности, третичного алканоила, такого как пивалоил, низшей алканоильной группы, которая замещена в положении α относительно карбонильной группы, например трифторацетила.
Соединения по настоящему изобретению содержат центр хиральности и могут существовать в виде оптических изомеров. Как рацематы этих изомеров, так и сами индивидуальные изомеры, равно как и диастереомеры, когда имеются два хиральных центра, входят в объем настоящего изобретения. Рацематы могут быть использованы сами по себе или могут быть разделены на их индивидуальные изомеры механически, как, например, с помощью хроматографии с использованием хирального адсорбента. С другой стороны, индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме либо выделены химически из смеси путем образования солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, α-бромкамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и им подобных, с последующим высвобождением одного или обоих разделенных оснований, возможным повторением процесса для того, чтобы получить одно или оба в существенно чистой от другого форме, то есть в форме с оптической чистотой > 95%.
Кроме этого, настоящее изобретение относится к физиологически приемлемым нетоксичным солям соединений формулы I, полученным присоединением кислот. Такие соли включают в себя соли, полученные с помощью органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салицилловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и им подобные.
Лекарственные формы для перорального введения включают в себя таблетки, капсулы, драже и похоже оформленные, прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарственного средства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный способы введения, могут быть использованы изотонические солевые растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может осуществляться посредством использования суппозиториев, изготовленных на основе традиционных носителей, таких как масло какао.
Таким образом, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению, объединенное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При получении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют им либо заключают внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или пакетика. В том случае, когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, данные композиции могут быть в форме таблеток, драже, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры подходящих эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, кальция силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу; препараты могут дополнительно содержать смазывающие вещества, такие как тальк, магния стеарат и минеральное масло, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- или пропилгидроксибензоаты, подсластители и корригенты.
Композиции предпочтительно изготавливают в виде стандартной лекарственной формы, означающей физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичной дозы, или предварительно определенную часть единичной дозы для введения в режиме разовой дозы или множественных доз субъекту-человеку или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, вычисленное с целью получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Данные композиции могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить немедленное, непрерывное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством использования методик, хорошо известных специалистам.
Следующие примеры служат для дальнейшего раскрытия природы этого изобретения, но не должны истолковываться как ограничивающие его объем, который определен исключительно в приложенной формуле изобретения.
ПРИМЕР 1
1,3-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин
Смесь 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолина (по другому называемого как N-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)4-нитрофталимид) (1 г; 3,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,13 г) в 1,4-диоксане (200 мл) гидрируют при 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 6,5 часов. Катализатор отфильтровывают на целите (Celite) и фильтрат концентрируют in vacuо. Остаток кристаллизуют из этилацетата (20 мл), получая 0,62 г (69%) 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина (иначе называемого как N-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминофталимид) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Перекристаллизация из смеси диоксан/этилацетат дает 0,32 г твердого вещества желтого цвета: т. пл. 318,5-320,5oС; ВЭЖХ (Nova-Pak С18, 15/85 ацетонитрил/0,1%-ная Н3РО4) 3,97 мин (98,22%); 1H ЯМР (ДMCO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.53-7.50 (d, J= 8.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.84-6.81 (d, 3= 8.3 Гц, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.05-4.98 (m, 1H), 2.87-1.99 (m, 4H); 13C ЯМР (ДMCO-d6) δ 172.79, 170.16, 167.65, 167.14, 155.23, 134.21, 125.22, 116.92, 116.17, 107.05, 48.58, 30.97, 22.22. Аналитич. рассчитано для C13H11N3O4: С, 57.14; Н, 4.06; N, 15.38. Обнаружено: С, 56.52; Н, 4.17; N, 14.60.
Подобным же образом из 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)5-нитроизоиндолина, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолина, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-нитроизоиндолина, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-нитроизоиндолина и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолина соответственно получают 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, соответственно после гидрирования.
ПРИМЕР 2
1,3-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолин
Смесь 4-нитрофталевого ангидрида (1,7 г; 8,5 ммоль), α-аминоглутаримида гидрохлорида (1,4 г; 8,5 ммоль) и ацетата натрия (0,7 г; 8,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Смесь концентрируют in vacuo и остаток перемешивают с метиленхлоридом (40 мл) и водой (30 мл). Водный слой отделяют, экстрагируют метиленхлоридом (2•40 мл). Объединенные растворы в метиленхлориде высушивают над сульфатом магния и концентрируют in vacuo, получая 1,4 г (54%) 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолина в виде твердого вещества светло-коричневой окраски. Аналитический образец получают перекристаллизацией из метанола: т. пл. 228,5-229,5oС; 1Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.69-8.65 (dd, J= 1.9 и 8.0 Гц, 1Н), 8.56 (d, J= 1.9 Гц, 1H), 8.21 (d, J= 8.2 Гц, 1H), 5.28 (dd, J= 5.3 и 12.8 Гц, 1H), 2.93-2.07 (m, 4H); 13C ЯМР (ДMCO-d6) δ 172.66, 169.47, 165.50, 165.23, 151.69, 135.70, 132.50, 130.05, 124.97, 118.34, 49.46, 30.85, 21.79. Аналитич. рассчитано для C13H9N3O6: С, 51.49; Н, 2.99; N, 13.86. Обнаружено: С, 51.59; Н, 3.07; N, 13.73.
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-нитроизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитроизоиндолин, l-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-нитроизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-нитроизоиндолин могут быть получены путем взаимодействия 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида с метиловым эфиром 2-бромметил-5-нитробензойной кислоты, метиловым эфиром 2-бромметил-4-нитробензойной кислоты, метиловым эфиром 2-бромметил-6-нитробензойной кислоты и метиловым эфиром 2-бромметил-7-нитробензойной кислоты, соответственно, в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. В свою очередь, метиловые эфиры 2-(бромметил)нитробензойной кислоты получают из соответствующих метиловых эфиров нитро-орто-толуиловых кислот обычным бромированием с помощью N-бромсукцинимида под действием света.
ПРИМЕР 3
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин
Смесь 16,25 г 2,6-диоксопиперидин-3-аммонийхлорида, 30,1 г метилового эфира 2-бромметил-3,4,5,6-тетрафторбензойной кислоты и 12,5 г триэтиламина в 100 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Далее смесь концентрируют in vacuо и остаток смешивают с метиленхлоридом и водой. Водный слой отделяют и повторно экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные растворы в метиленхлориде высушивают над сульфатом магния и концентрируют in vacuo, получая 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин.
Подобным же образом получают 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрахлоризоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметилизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметоксиизоиндолин, заменяя 2-бромметил-3,4,5,6-тетрафторбензоат эквивалентными количествами 2-бромметил-3,4,5,6-тетрахлорбензоата, 2-бромметил-3,4,5,6-тетраметилбензоата и 2-бромметил-3,4,5,6-тетраметоксибензоата, соответственно.
ПРИМЕР 4
N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовая кислота
К перемешиваемому раствору α-метил-D, L-глутаминовой кислоты (10 г; 62 ммоль) в 2 н. гидроксиде натрия (62 мл) при 0-5oС добавляют в течение 30 мин бензилхлорформиат (12,7 г; 74,4 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В течение этого времени значение рН поддерживают равным 11 путем добавления 2 н. гидроксида натрия (33 мл). Реакционную смесь затем экстрагируют эфиром (60 мл). Водный слой охлаждают в ледяной бане и далее подкисляют с помощью 4 н. соляной кислоты (34 мл) до рН 1. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3•100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (60 мл) и высушивают (MgSО4). Растворитель удаляют in vacuо, получая 15,2 г (83%) N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовой кислоты в виде масла: 1H ЯМР (CDC13) δ 8.73 (m, 5H), 5.77 (b, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.0 (s, 3Н).
Подобным же образом из α-этил-D, L-глутаминовой кислоты и α-пропил-D, L-глутаминовой кислоты получают N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовую кислоту и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовую кислоту, соответственно.
ПРИМЕР 5
N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовый ангидрид
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовой кислоты (15 г, 51 ммоль) и уксусного ангидрида (65 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и далее концентрируют in vacuo, что позволяет получить N-бензилкарбонил-α-метилглутаминовый ангидрид в виде масла (15,7 г), который можно использовать в последующей реакции без дальнейшей очистки: 1H ЯМР (CDC13) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 5.32-5.30 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.68 (s, 3H).
Подобным же образом из N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовой кислоты и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовой кислоты получают N-бензилкарбонил-α-этилглутаминовый ангидрид и N-бензилкарбонил-α-пропилглутаминовый ангидрид, соответственно.
ПРИМЕР 6
N-бензилоксикарбонил-α-метилизоглутанин
Перемешиваемый раствор N-бензилкарбонил-α-метилглутаминового ангидрида (14,2 г; 51,5 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) охлаждают в ледяной бане. Газообразный аммиак барботируют в охлажденный раствор в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов и далее экстрагируют водой (2•50 мл). Объединенные водные экстракты охлаждают в ледяной бане и подкисляют 4 н. соляной кислотой (32 мл) до рН 1. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3•80 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (60 мл) и далее высушивают (MgSО4). Растворитель удаляют in vacuo, получая 11,5 г N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилизоглутамина: 1H ЯМР (СDС13/ДМСО) δ 7.35 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.24-1.88 (m, 4Н), 1.53 (s, 3H).
Подобным же образом из N-бензилкарбонил-α-этилглутаминового ангидрида и N-бензилкарбонил-α-пропилглутаминового ангидрида получают N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилизоглутамин и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилизоглутамин, соответственно.
ПРИМЕР 7
N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримид
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метилизоглутамина (4,60 г; 15,6 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (2,80 г; 17,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации в течение 17 часов. Реакционную смесь затем концентрируют in vacuо до масла. Масло суспендируют в воде (50 мл) в течение 1 часа. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и высушивают на воздухе, что позволяет получить 3,8 г неочищенного продукта в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (метиленхлорид: этилацетат 8: 2), что позволяет получить 2,3 г (50%) N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримида в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 150,5-152,5oС; 1H ЯМР (СDС13) δ 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.74-2.57 (m, 3Н), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.54 (s, 3Н); 13C ЯМР (СDС13) δ 174.06, 171.56, 154.68, 135.88, 128.06, 127.69, 127.65, 66.15, 54.79, 29.14, 28.70, 21.98; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak C18-колонка, 4 микрона; 3,9•150 мм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 7,56 мин (100%). Аналитич. рассчитано для C14H16N2O4: С, 60,86; Н, 5,84; N, 10,14. Обнаружено: С, 60,88; Н, 5,72; N, 10,07.
Подобным же образом из N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилизоглутамина и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилизоглутамина получают N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилглутаримид и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилглутаримид, соответственно.
ПРИМЕР 8
-α-Амино-α-метилглутаримида гидрохлорид
N-Бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримид (2,3 г; 8,3 ммоль) растворяют при слабом нагревании в этаноле (200 мл) и полученному раствору позволяют охладиться до комнатной температуры. К этому раствору добавляют 4 н. соляную кислоту (3 мл) с последующим добавлением 10% Pd/C (0,4 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра (Parr) при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 3 часов. Для растворения продукта к смеси добавляют воду (50 мл). Смесь фильтруют через слой целита (Celite), который промывают водой (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo, что позволяет получить твердый остаток. Его суспендируют в этаноле (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, что позволяет получить 1,38 г (93%) α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета: lН ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.92 (s, 3Н), 2.84-2.51 (m, 2Н), 2.35-2.09 (m, 2H), 1.53 (s, 3Н); ВЭЖХ, Waters Nova-Pak C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 1,03 мин (94,6%).
Подобным же образом из N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилглутаримида и N-α-амино-α-пропилглутаримида получают α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорид и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорид, соответственно.
ПРИМЕР 9
3-(3-Нитрофталимидо)-3-нетилпиперидин-2,6-дион
Перемешиваемую смесь α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида (1,2 г; 6,7 ммоль), 3-нитрофталевого ангидрида (1,3 г; 6,7 ммоль) и ацетата натрия (0,6 г; 7,4 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 6 часов. Затем смесь охлаждают и концентрируют in vacuo. Полученное твердое вещество суспендируют в воде (30 мл) и метиленхлориде (30 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом и высушивают in vасuо (60oC, < 1 мм), что позволяет получить 1,44 г (68%) 3-(3-нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 265-266,5oС; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 1.1 и 7.9 Гц, 1Н), 8.16-8.03 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 3Н), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.20, 171.71, 165.89, 163.30, 144.19, 136.43, 133.04, 128.49, 126.77, 122.25, 59.22. 28.87, 28.49, 21.04; ВЭЖХ, Water Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 CH3CN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 7,38 мин (98%). Аналитич. рассчитано для С14Н11N3О4: С, 53,00; Н, 3,49; N, 13,24. Обнаружено: С, 52,77; Н, 3,29; N, 13,00.
Подобным же образом из α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорида и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорида получают 3-(3-нитрофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(3-нитрофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
ПРИМЕР 10
3-(3-Аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион
3-(3-Нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион (0,5 г; 1,57 ммоль) растворяют при слабом нагревании в ацетоне (250 мл) и затем охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C (0,1 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Далее смесь фильтруют через целит (Celite) и слой промывают ацетоном (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo, получая твердое вещество желтого цвета. Его суспендируют в этилацетате (10 мл) в течение 30 минут. Суспензию затем фильтруют и высушивают (60oС, < 1 мм), что позволяет получить 0,37 г (82%) 3-(3-аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 268-269oС; 1Н ЯМР (ДMCO-d6)) δ 10.98 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 7.1 и 7.3 Гц, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 6.94 (d, J= 6.9 Гц, 1H), 6.52 (s, 2H), 2.71-2.47 (m, 3Н), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.87 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.48, 172.18, 169.51, 168.06, 146.55, 135.38, 131.80, 121.51, 110.56, 108.30, 58.29, 29.25, 28.63, 21.00; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3NН/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 5,62 мин (99,18%). Аналитич. рассчитано для C14H13N3О4: С, 58,53; Н, 4,56; N, 14,63. Обнаружено: С, 58,60; Н, 4,41; N, 14,36.
Подобным же образом из 3-(3-нитрофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-диона и 3-(3-нитрофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-диона получают 3-(3-аминофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(3-аминофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
ПРИМЕР 11
Метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты
Перемешиваемую смесь метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (17,6 г; 87,1 ммоль) и N-бромсукцинимида (18,9 г; 105 ммоль) в четыреххлористом углероде (243 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником, освещая электрической лампочкой мощностью 100 ватт, расположенной на расстоянии 2 см от реакционной смеси, в течение ночи. Через 18 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают водой (2•120 мл), рассолом (120 мл) и высушивают (MgSО4). Растворитель удаляют in vacuo, получая твердое вещество желтого цвета. Продукт очищают флэш-хроматографией (гексан: этилацетат, 8: 2), получая 22 г (93%) метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 69-72oС; 1Н ЯМР (СDС13) δ 8.13-8.09 (dd, J= 1.36 и 7.86 Гц, 1H), 7.98-7.93 (dd, J= 1.32 и 8.13 Гц, 1H), 7.57-7,51 (t, J= 7.97 Гц, 1Н), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s, 3H); 13С ЯМР (СDС13) δ/ 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.36, 129.09, 53.05, 22.70; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 8,2 мин (99%). Аналитич. рассчитано для С9Н8NO4Br: С, 39,44; Н, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Обнаружено: С, 39,51; Н, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
ПРИМЕР 12
3-(1-Оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
К перемешиваемой смеси α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида (2,5 г; 14,0 ммоль) и метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,87 г; 14,0 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляют триэтиламин (3,14 г; 30,8 ммоль). Полученную смесь нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации в течение 6 часов. Смесь охлаждают и затем концентрируют in vacuo. Полученное твердое вещество суспендируют в воде (50 мл) и CH2Cl2 в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом и высушивают in vacuo (60oС, < 1 мм), что позволяет получить 2,68 г (63%) 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 233-235oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J= 8.15 Гц, 1Н), 8.13-8.09 (d, J= 7.43 Гц, 1H), 7.86-7.79 (t, J= 7.83 Гц, 1Н), 5.22-5.0 (dd, J= 19.35 и 34.6 Гц, 2H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 3H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.07, 172.27, 164.95, 143.15, 137.36, 135.19, 130.11, 129.32, 126.93, 57.57, 48.69, 28.9, 27.66, 20.6; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak С18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 4,54 мин (99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H13N3CO5: С, 55,45; Н, 4,32; N, 13,86. Обнаружено: С, 52,16; Н, 4,59; N, 12,47.
Заменяя α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорид эквивалентными количествами α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорида и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорида, получают соответственно 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион.
ПРИМЕР 13
3-(1-Оксо-4-аниноизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
3-(1-Оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион (1,0 г; 3,3 ммоль) растворяют при слабом нагревании в метаноле (500 мл) и позволяют раствору охладиться до комнатной температуры. К этому раствору в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C (0,3 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через целит (Celite) и целит промывают метанолом (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo до твердого вещества беловатого цвета. Его суспендируют в метиленхлориде (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию далее фильтруют и твердое вещество высушивают (60oС, <1 мм), что позволяет получить 0,54 г (60%) 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 268-270oС; 1H ЯМР (ДMCO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (t, J= 7.63 Гц, 1H), 6.83-6.76 (m, 2Н), 5.44 (s, 2Н), 4.41 (s, 2H), 2.71-2.49 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.67 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДMCO-d6) δ 173.7, 172.49, 168.0, 143.5, 132.88, 128.78, 125.62, 116.12, 109.92, 56.98, 46.22, 29.04, 27.77, 20.82; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 1,5 мин (99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H15N3О3: С, 61,53; Н, 5,53; N, 15,38. Обнаружено: С, 58,99; Н, 5,48; N, 14,29.
Из 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-диона и 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-диона аналогичным способом получают 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
ПРИМЕР 14
S-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
А. 4-Нитро-N-этоксикарбонилфталимид
Этилхлорформиат (1,89 г; 19,7 ммоль) в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 10 мин к перемешиваемому раствору 3-нитрофталимида (3,0 г; 15,6 ммоль) и триэтиламина (1,78 г; 17,6 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при 0-5oС. Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Далее смесь медленно добавляют к перемешиваемой смеси льда и воды (60 мл). Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество кристаллизуют из хлороформа (15 мл) и петролейного эфира (15 мл), что позволяет получить 3,1 г (75%) продукта в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 100-100,5oС; 1H ЯМР (CDC13) δ 8.25 (d, J= 7.5 Гц, 1Н), 8.20 (d, J= 8.0 Гц, 1Н), 8.03 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 4.49 (q, J= 7.1 Гц, 2Н), 1.44 (t, J= 7.2 Гц, 3Н); 13С ЯМР (СDС13) δ 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60, 132.93, 129.65, 128.01, 122.54, 64.64, 13.92; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 CH3CN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 5,17 мин (98,11%). Аналитич. рассчитано для C11H8N2O6: С, 50,00; Н, 3,05; N, 10,60. Обнаружено: С, 50,13; Н, 2,96; N, 10,54.
Б. Трет-бутил N-(4-нитрофталоил)-L-глутамин
Перемешиваемую смесь 4-нитро-N-этоксикарбонилфталимида (1,0 г; 3,8 ммоль), трет-бутилового эфира L-глутамина гидрохлорида (0,90 г; 3,8 ммоль) и триэтиламина (0,54 г; 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) нагревают до температуры дефлегмации в течение 24 часов. Тетрагидрофуран удаляют in vacuo и остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл). Раствор метиленхлорида промывают водой (2•15 мл), рассолом (15 мл) и затем высушивают (сульфат натрия). Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают флэш-хроматографией (7: 3, метиленхлорид: этилацетат), получая 0,9 г (63%) стеклообразного материала: 1Н ЯМР (СDС13) δ 8.15 (d, J= 7.9 Гц, 2Н), 7.94 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.57 (b, 2H), 4.84 (dd, J= 5.1 и 9.7 Гц, 1H), 2.53-2.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 6,48 мин (99,68%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,4•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 5,32 мин (99,39%). Аналитич. рассчитано для C17H19N3O7: С, 54,11; Н, 5,08; N, 11,14. Обнаружено: С, 54,21; Н, 5,08; N, 10,85.
В. N-(4-нитрофталоил)-L-глутамин
Газообразный хлористый водород барботируют в перемешиваемый при 5oС раствор трет-бутил N-(4-нитрофталоил-L-глутамина (5,7 г; 15,1 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 25 мин. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют эфир (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют, получая 4,5 г неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8.36 (dd, J= 0.8 и 8.0 Гц, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8 и 7.5 Гц, 1H), 8.11 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H), 4.80 (dd, J= 3.5 и 8.8 Гц, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H).
Г. (S)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
Перемешиваемую суспензию N-(4-нитрофталоил)-L-глутамина (4,3 г; 13,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (170 мл) охлаждают до -40oС (баня IPA (изофталевая кислота)/сухой лед). К смеси по каплям добавляют тионилхлорид (1,03 мл; 14,5 ммоль) с последующим добавлением пиридина (1,17 мл; 14,5 ммоль). Через 30 минут добавляют триэтиламин (2,06 мл; 14,8 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40oС в течение 3 часов. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры, ее фильтруют и промывают метиленхлоридом, что позволяет получить 2,3 г (57%) неочищенного продукта. Перекристаллизация из ацетона (300 мл) позволяет получить 2 г продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 259,0-284,0oС (разл. ); 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 8.23 (d, J= 7.1 Гц, 1H), 8.12 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 5.25-5.17 (dd, J= 5.2 и 12.7 Гц, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18; 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 CH3CN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 4,27 мин (99,63%). Аналитич. рассчитано для С13Н9N3O6: С, 51,49; Н, 2,99; N, 13,86. Обнаружено: С, 51,67; Н, 2,93; N, 13,57.
Д. S-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь (S)-3-(4'-нитрофталимидо)-пиперидин-2,6-диона (0,76 г; 2,5 ммоль) и 10% Pd/C (0,3 г) в ацетоне (200 мл) гидрируют в аппарате Парра-Шакера (Parr-Shaker) при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 24 часов. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют in vacuo. Твердый остаток суспендируют в горячем этилацетате в течение 30 мин и фильтруют, получая 0,47 г (69%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 309-310oС; 1H ЯМР (ДMCO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 7.2 и 8.3 Гц, 1H), 7.04-6.99 (dd, J= 6.9 и 8.3 Гц, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J= 5.3 и 12.4 Гц, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.80, 170.10, 168.57, 167.36, 146.71, 135.44, 131.98, 121.69, 110.98, 108.54, 48.48, 30.97,22.15; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18; 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 15/85 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 4,99 мин (98,77%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,46•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 гексан/IPA, 9,55 мин (1,32%), 12,55 мин (97,66%). Аналитич. рассчитано для C13H11N3О4: С, 57,14; Н, 4,06; N, 15,38. Обнаружено: С, 57,15; Н, 4,15; N, 14,99.
ПРИМЕР 15
R-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
А. Трет-бутиловый эфир N-(4-нитрофталоил)-D-глутамина
Перемешиваемую смесь 4-нитро-N-этоксикарбонилфталимида (5,9 г; 22,3 ммоль), трет-бутилового эфира D-глутамина (4,5 г; 22,3 ммоль) и триэтиламина (0,9 г; 8,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл) и промывают водой (2•50 мл), рассолом (50 мл) и затем высушивают. Растворитель удаляют in vacuо и остаток очищают флэш-хроматографией (2%-ный СН3ОН в метиленхлориде), что позволяет получить 6,26 г (75%) продукта в виде стеклообразного материала: 1Н ЯМР (CDC13) δ 8.12 (d, J= 7.5 Гц, 2Н), 7.94 (dd, J= 7.9 и 9.1 Гц, 1H), 5.50 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 4.85 (dd, J= 5.1 и 9.8 Гц, 1Н), 2.61-2.50 (m, 2Н), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9Н); 13С ЯМР (CDC13) δ 173.77, 167.06, 165.25, 162.51, 145.07, 135.56, 133.78, 128.72, 127.27, 123.45, 83.23, 53.18, 32.27, 27.79, 24.42; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18; 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 25/75 СН3СN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 4,32 мин. (99,74%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,46•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 55/45 гексан/IPA 5,88 мин (99,68%). Аналитич. рассчитано для C17H19N3О7: С, 54,11; Н, 5,08; N, 11,14. Обнаружено: С, 54,25; Н, 5,12; N, 10,85.
Б. N-(4-нитрофталоил)-D-глутамин
Газообразный хлористый водород барботируют в перемешиваемый при 5oС раствор трет-бутилового эфира N-(4-нитрофталоил)-D-глутамина (5,9 г; 15,6 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 1 часа, после чего перемешивание продолжают еще час при комнатной температуре. Добавляют эфир (100 мл) и перемешивают в течение еще 30 минут. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают эфиром (60 мл) и высушивают (40oС, <1 мм рт. ст. (133,322 Па)), что позволяет получить 4,7 г (94%) продукта: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8.33 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 8.22 (d, J= 7.2 Гц, 1Н), 8.11 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H). 4.81 (dd, J= 4.6 и 9.7 Гц, 1H), 2.39-2.12 (m, 4H); 13С ЯМР (ДMCO-d6) δ 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, 144.45, 136.68, 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87, 31.31, 23.87.
В. (R)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
Перемешиваемую суспензию N-(4'-нитрофталоил)-D-глутамина (4,3 г; 13,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (170 мл) охлаждают до -40oС с помощью бани со смесью изопропанол/сухой лед. По каплям добавляют тионилхлорид (1,7 г; 14,5 ммоль) с последующим добавлением пиридина (1,2 г; 14,5 ммоль). Через 30 мин добавляют триэтиламин (1,5 г; 14,8 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40oС в течение 3 часов. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом (50 мл) и высушивают (60oС, <1 мм рт. ст. (133,322 Па)), получая 2,93 г продукта. Другие 0,6 г продукта получают из метиленхлоридного фильтрата. Обе фракции объединяют (3,53 г) и перекристаллизовывают из ацетона (450 мл), что позволяет получить 2,89 г (71%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 256,5-257,5oС; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 0.8 и 7.9 Гц, 1H), 8.23 (dd, J= 0.8 и 7.5 Гц, 1H), 8.12 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.22 (dd, J= 5.3 и 12.8 Гц, 1Н), 2.97-2.82 (m, 1Н), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 СН3СN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 3,35 мин (100%). Аналитич. рассчитано для C13H9N3O6: С, 51,49; Н, 2,99; N, 13,86. Обнаружено: С, 51,55; Н, 2,82; N, 13,48.
Г. (R)-4-амино-2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь R-3-(4'-нитрофталимидо)-пиперидин-2,6-диона (1,0 г; 3,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,2 г) в ацетоне (250 мл) гидрируют в аппарате Парра-Шакера при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют in vacuo. Полученное твердое вещество желтого цвета суспендируют в горячем этилацетате (20 мл) в течение 30 мин, получая после фильтрования и высушивания 0,53 г (59%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 307,5-309,5oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 7.0 и 8.4 Гц, 1H), 7.02 (dd, J= 4.6 и 8.4 Гц, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.07 (dd, J= 5.4 и 12.5 Гц, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.78, 170.08, 168.56, 167.35, 146.70, 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53, 48.47, 30.96, 22.14; ВЭЖХ, Waters Novа-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 3,67 мин (99,68%). Хиральный анализ, Daicel Chiral Pak AD, 0,46•25 см, 1 мл/мин, 240 нм, 30/70 гексан/IPA 7,88 мин (97,48%). Аналитич. рассчитано для C13H11N3О4: С, 57,14; Н, 4,06; N, 15,38. Обнаружено: С, 57,34; Н, 3,91; N, 15,14.
ПРИМЕР 16
3-(4-Амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
А. Метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты
Перемешиваемую смесь метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (14,0 г; 71,7 ммоль) и N-бромсукцинимида (15,3 г; 86,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (200 мл) мягко нагревают в течение 15 часов при температуре дефлегмации, освещая колбу электрической лампочкой мощностью 100 ватт, расположенной на расстоянии 2 см. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают метиленхлоридом (50 мл). Фильтрат промывают водой (2•100 мл), рассолом (100 мл) и высушивают. Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, 8/2), что позволяет получить 19 г (96%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 70,0-71,5oС; 1Н ЯМР (CDC13) δ 8.12-8.09 (dd. J= 1.3 и 7.8 Гц, 1Н), 7.97-7.94 (dd, J= 1.3 и 8.2 Гц, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Гц, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 4.00 (s, 3Н); 13C ЯМР (CDC13) δ 165.85, 150.58, 134.68, 132.38, 129.08, 127.80, 53.06, 22.69; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60 СН3СN/0,1%-ная Н3РO4 (водн. ), 7.27 мин (98,92%) Аналитич. рассчитано для C9H8NO4Br: С, 39,44; Н, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Обнаружено: С, 39,46; Н, 3,00; N, 5,00; Br, 29,11.
Б. Трет-бутиловый эфир N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамина
Триэтиламин (2,9 г; 28,6 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,5 г; 13,0 ммоль) и трет-бутилового эфира L-глутамина гидрохлорида (3,1 г; 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 24 часов. К охлажденной смеси добавляют метиленхлорид (150 мл) и смесь промывают водой (2•40 мл), рассолом (40 мл) и высушивают. Растворитель удаляют in vacuо и остаток очищают флэш-хроматографией (3% СН3ОН в метиленхлориде), что позволяет получить 2,84 г (60%) неочищенного продукта, который непосредственно используют в следующей реакции: 1Н ЯМР (СDС13) δ 8.40 (d, J= 8.1 Гц, 1Н), 8.15 (d, J= 7.5 Гц, 1Н), 7.71 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.12 (d, J= 19.4 Гц, 1Н), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.92 (d, J= 19.4 Гц, 1H), 2.49-2.22 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 25/75 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 6,75 мин (99,94%).
В. N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамин
Газообразный хлористый водород барботируют в перемешиваемый при 5oС раствор трет-бутилового эфира N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамина (3,6 г; 9,9 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) в течение 1 часа. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного часа. Добавляют эфир (40 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Суспензию фильтруют, промывают эфиром и высушивают, что позволяет получить 3,3 г продукта: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8.45 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 8.15 (d, J= 7.5 Гц, 1H), 7.83 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84-4.78 (dd, J= 34.8 и 10.4 Гц, 1H), 2.34-2.10 (m, 4H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.03, 171.88, 165.96, 143.35, 137.49, 134.77, 130.10, 129.61, 126.95, 53.65, 48.13, 31.50, 24.69. Аналитич. рассчитано для C13H13N3O6: С, 50,82; Н, 4,26; N, 13,68. Обнаружено: С, 50,53; Н, 4,37; N, 13,22.
Г. (S)-3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
Перемешиваемую суспендированную смесь N-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)-L-глутамина (3,2 г; 10,5 ммоль) в безводном метиленхлориде (150 мл) охлаждают до -40oС с помощью бани со смесью изопропанол/сухой лед. К охлажденной смеси по каплям добавляют тионилхлорид (0,82 мл; 11,3 ммоль) с последующим добавлением пиридина (0,9 г; 11,3 ммоль). Через 30 мин добавляют триэтиламин (1,2 г; 11,5 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40oС в течение 3 часов. Смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Метиленхлоридный раствор промывают водой (2•60 мл), рассолом (60 мл) и высушивают. Растворитель удаляют in vacuo и твердый остаток суспендируют с помощью этилацетата (20 мл), получая 2,2 г (75%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 285oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.49-8.45 (dd, J= 0.8 и 8.2 Гц, 1H), 8.21-8.17 (dd, J= 7.3 Гц, 1H), 7.84 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 5.23-5.15 (dd, J= 4.9 и 13.0 Гц, 1H), 4.96 (dd, J= 19.3 и 32.4 Гц, 2Н), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H); 13С ЯМР (ДMCO-d6) δ 172.79, 170.69, 165.93, 143.33, 137.40, 134.68, 130.15, 129.60, 127.02, 51.82, 48.43, 31.16, 22.23; ВЭЖХ, Waters Novа-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 3,67 мин (100%). Аналитич. рассчитано для С13Н11N3О5: С, 53,98; Н, 3,83; N, 14,53. Обнаружено: С, 53,92; Н, 3,70; N, 14,10.
Д. (S)-3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
Смесь (S)-3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (1,0 г; 3,5 ммоль) и 10% Pd/C (0,3 г) в метаноле (600 мл) гидрируют в аппарате Парра-Шакера при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 5 часов. Смесь фильтруют через целит (Celite) и фильтрат концентрируют in vacuo. Твердое вещество суспендируют в горячем этилацетате в течение 30 мин, фильтруют и высушивают, что позволяет получить 0,46 г (51%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 235,5-239oС; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 6.78 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 5.12 (dd, J= 5.1 и 13.1 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J= 17.0 и 28.8 Гц, 2Н), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.85, 171.19, 168.84, 143.58, 132.22, 128.79, 125.56, 116.37, 110.39, 51.48, 45.49, 31.20, 22.74; ВЭЖХ, Waters Nova-Pak/C18, 3,9•150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 10/90 СН3СN/0,1%-ная Н3РО4 (водн. ), 0,96 мин (100%). Хиральный анализ: Daicel Chiral Pak AD, 40/60 гексан/IPA, 6,60 мин (99,42%); аналитич. рассчитано для С13Н13N3O3: С, 60,23; Н, 5,05; N, 16,21. Обнаружено: С 59,96; Н, 4,98; N, 15,84.
ПРИМЕР 17
3-(4-Амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
А. N-бензилоксикарбонил-3-амино-3-метилпиперидин-2,6-дион
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метил-изоглутамина (11,3 г; 38,5 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (6,84 г; 42,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в тетрагидрофуране (125 мл) нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют in vacuо до масла. Масло суспендируют в воде (50 мл) в течение 1 часа, затем фильтруют, промывают водой, высушивают на воздухе, что позволяет получить 7,15 г твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (2: 8, этилацетат: метиленхлорид), что позволяет получить 6,7 г (63%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 151-152oС; 1H ЯМР (СDС13) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (s, 5Н), 5.6 (s, 1H), 5.09 (s, 2Н), 2.82-2.53 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.56 (s, 3Н); 13C ЯМР (СDС13) δ 174.4, 172.4, 154.8, 136.9, 128.3, 127.8, 127.7, 65.3, 54.6, 29.2, 29.0, 22.18; ВЭЖХ: Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 3,9•150 мм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/Н3РО4 (водн. ), 6,6 мин (100%). Аналитич. рассчитано для Cl4Hl6N2O4: C 60,86; Н, 5,84; N, 10,14. Обнаружено: С, 60,94; Н, 5,76; N, 10,10.
Б. 3-Амино-3-метилпиперидин-2,6-дион
N-Бензилоксикарбонил-3-амино-3-метилпиперидин-2,6-дион (3,0 г; 10,9 ммоль) растворяют при мягком нагревании в этаноле (270 мл) и затем охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют 4 н НС1 (7 мл) с последующим добавлением 10% Pd/C (0,52 г). Смесь гидрируют при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 3 часов. Далее для растворения продукта к смеси добавляют воду (65 мл). Смесь фильтруют через набивку целита и целитную набивку промывают водой (100 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo до твердого остатка. Это твердое вещество суспендируют в этаноле (50 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, что позволяет получить 3,65 г (94%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.9 (s, 3Н), 2.87-2.57 (m, 2Н), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.54 (s, 3Н); ВЭЖХ (Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 15/85 СН3СN/Н3РO4 (водн. ), 1,07 мин, 100%).
В. 3-Метил-3-(4-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
К перемешиваемой смеси α-амино-α-метил-глутаримида гидрохлорида (2,5 г; 14,0 ммоль) и метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,87 г; 14 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляют в атмосфере азота триэтиламин (3,14 г; 30,8 ммоль). Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 6 часов. Смесь охлаждают и далее концентрируют in vacuo. Твердый остаток суспендируют в воде (50 мл) и метиленхлориде в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают метиленхлоридом и высушивают (60oС, < 1 мм). Перекристаллизация из метанола (80 мл) дает 0,63 г (15%) продукта в виде твердого вещества беловатой окраски: т. пл. 195-197oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J= 8.2 Гц, 1Н), 8.13-8.09 (d, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.86-7.79 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.22-5.0 (dd, J= 19.4 и 34.6 Гц, 2Н), 2.77-2.49 (m, 3Н), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.1, 172.3, 165.0, 143.2, 137.4, 135.2, 130.1, 129.3, 126.9, 57.6, 48.7, 28.9, 27.7, 20.6; ВЭЖХ (Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/Н3РO4 (водн. ), 4,54 мин, 99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H13N3О5: С, 55,45; Н, 4,32; N, 13,86. Обнаружено: С, 55,30; Н, 4,48; N, 13,54.
Г. 3-Метил-3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
3-Метил-3-(4-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (1,0 г; 3,3 ммоль) растворяют при мягком нагревании в метаноле (500 мл) и затем охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C (0,3 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра-Шакера при давлении водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,75 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через набивку целита и набивку целита промывают метанолом (50 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo до твердого вещества беловатой окраски. Твердое вещество суспендируют в метиленхлориде (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют и твердое вещество высушивают (60oС, < 1 мм). Твердое вещество перекристаллизовывают из метанола (3 раза, 100 мл за раз), получая 0,12 г (13,3%) продукта в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 289-292oС; 1H ЯМР (ДMCO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.71-2.49 (m, 3Н), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.67 (s, 3Н); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.7, 172.5. 168.0, 143.5, 132.9, 128.8, 125.6, 116.1, 109.9, 57.0, 46.2, 29.0, 27.8, 20.8; ВЭЖХ (Waters Nova-Pak/C18-колонка, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/Н3РО4 (водн. ), 1,5 мин, 99,6%). Аналитич. рассчитано для C14H15N3O3: С, 61,53; Н, 5,53; N, 15,38. Обнаружено: С, 61,22; Н, 5,63; N, 15,25.
ПРИМЕР 18
Таблетки, содержащие по 50 мг 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток):
1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-5-амино- изоиндолин - 50,0 г
лактоза - 50,7 г
пшеничный крахмал - 7,5 г
полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
тальк - 5,0 г
стеарат магния - 1,8 г
деминерализованная вода - сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 19
Таблетки, содержащие по 100 мг 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток):
1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-5-амино- изоиндолин - 100,0 г
лактоза - 100,0 г
пшеничный крахмал - 47,0 г
стеарат магния - 3,0 г
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 20
Таблетки для жевания, содержащие по 75 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток):
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4-амино- изоиндолин - 75,0 г
маннит - 230,0 г
лактоза - 150,0 г
тальк - 21,0 г
глицин - 12,5 г
стеариновая кислота - 10,0 г
сахарин - 1,5 г
5%-ный раствор желатина - сколько требуется
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50oС и еще раз продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. 1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, глицин и сахарин аккуратно смешивают, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно перемешивают и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 21
Таблетки, содержащие по 10 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток):
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-5-амино- изоиндолин - 10,0 г
лактоза - 328,5 г
кукурузный крахмал - 17,5 г
полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
тальк - 25,0 г
стеарат магния - 4,0 г
деминерализованная вода - сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала до образования однородной смеси. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, все перемешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 22
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие по 100 мг l-oкco-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-6-амино- изоиндолин - 100,0 г
микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
лаурилсульфат натрия - 2,0 г
стеарат магния - 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. Далее через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и все еще раз смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют стеарат магния и, после перемешивания в течение еще 3 минут, данной смесью, порциями по 140 мг каждая, заполняют желатиновые капсулы сухого заполнения размером 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 23
0,2%-ный раствор для инъекции или инфузии может быть приготовлен, например, следующим образом:
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-7-амино- изоиндолин - 5,0 г
хлорид натрия - 22,5 г
фосфатный буфер рН 7,4 - 300,0 г
деминерализованная вода - до 2500,0 мл
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и общий объем доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартных лекарственных форм порции по 1,0 или 2,5 мл каждая вводят в стеклянные ампулы (содержащие соответственно 2,0 или 5,0 мг имида каждая).
ПРИМЕР 24
Таблетки, содержащие по 50 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин - 50,0 г
лактоза - 50,7 г
пшеничный крахмал - 7,5 г
полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
тальк - 5,0 г
стеарат магния - 1,8 г
деминерализованная вода - сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 25
Таблетки, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрахлоризоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрахлоризоиндолин - 100,0 г
лактоза - 100,0 г
пшеничный крахмал - 47,0 г
стеарат магния - 3,0 г
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 26
Таблетки для жевания, содержащие по 75 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин - 75,0 г
маннит - 230,0 г
лактоза - 150,0 г
тальк - 21,0 г
глицин - 12,5 г
стеариновая кислота - 10,0 г
сахарин - 1,5 г
5%-ный раствор желатина - сколько требуется
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50oС и еще раз продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. 1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин, глицин и сахарин аккуратно смешивают, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно перемешивают и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 27
Таблетки, содержащие по 10 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметилизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетраметилизоиндолин - 10,0 г
лактоза - 328,5 г
кукурузный крахмал - 17,5 г
полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
тальк - 25,0 г
стеарат магния - 4,0 г
деминерализованная вода - сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала до образования однородной смеси. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, все смешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 28
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметоксиизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетраметокси- изоиндолин - 100,0 г
микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
лаурилсульфат натрия - 2,0 г
стеарат магния - 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетраметоксиизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. Далее через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и все еще раз перемешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют стеарат магния и, после перемешивания в течение еще 3 минут данной смесью порциями по 140 мг каждая заполняют желатиновые капсулы сухого заполнения размером 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 30
0,2%-ный раствор для инъекции или инфузии может быть приготовлен, например, следующим образом:
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)- 4,5,6,7-тетрафторизоиндолин - 5,0 г
хлорид натрия - 22,5 г
фосфатный буфер рН 7,4 - 300,0 г
деминерализованная вода - до 2500,0 мл
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и общий объем доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартных лекарственных форм порции по 1,0 или 2,5 мл каждая вводят в стеклянные ампулы (содержащие соответственно 2,0 или 5,0 мг имида каждая).
ПРИМЕР 31
Таблетки, содержащие по 50 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метил- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин - 50,0 г
лактоза - 50,7 г
пшеничный крахмал - 7,5 г
полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
тальк - 5,0 г
стеарат магния - 1,8 г
деминерализованная вода - сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячеек 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 32
Таблетки, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Составляющие (на 1000 таблеток)
1-оксо-2-(2,6-диоксо- пиперидин-3-ил)-4-амино- изоиндолин - 100,0 г
лактоза - 100,0 г
пшеничный крахмал - 47,0 г
стеарат магния - 3,0 г
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам и смесь гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячеек 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые вогнуты с обеих сторон.
ПРИМЕР 33
Таблетки для жевания, содержащие по 75 мг 2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимида каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин- 3-ил)-4-аминофталимид - 75,0 г
маннит - 230,0 г
лактоза - 150,0 г
тальк - 21,0 г
глицин - 12,5 г
стеариновая кислота - 10,0 г
сахарин - 1,5 г
5%-ный раствор желатина - сколько требуется
Все твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50oС и еще раз продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. 2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимид, глицин и сахарин аккуратно смешивают, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно перемешивают и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 34
Таблетки, содержащие по 10 мг 2-(2,6-диоксоэтилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимида каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток)
2-(2,6-диоксоэтилпиперидин-3-ил)- 4-аминофталимид - 10,0 г
лактоза - 328,5 г
кукурузный крахмал - 17,5 г
полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
тальк - 25,0 г
стеарат магния - 4,0 г
деминерализованная вода - сколько требуется
Твердые ингредиенты первоначально продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. После этого смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала до образования однородной смеси. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным материалам, все смешивают и гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют для формирования таблеток диаметром приблизительно 10 мм, которые вогнуты с обеих сторон и имеют бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 35
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие по 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина каждая, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул)
1-оксо-2-(2,6-диоксо-3- метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7- тетрафторизоиндолин - 100,0 г
микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
лаурилсульфат натрия - 2,0 г
стеарат магния - 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента смешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. Далее через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и все еще раз перемешивают в течение 10 минут до образования однородной смеси. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют стеарат магния и после перемешивания в течение еще 3 минут смесью порциями по 140 мг каждая заполняют желатиновые капсулы сухого заполнения размером 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 36
0,2%-ный раствор для инъекции или инфузии может быть приготовлен, например, следующим образом:
1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метил- пиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафтор- изоиндолин - 5,0 г
хлорид натрия - 22,5 г
фосфатный буфер рН 7,4 - 300,0 г
деминерализованная вода - до 2500,0 мл
1-Оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и общий объем доводят водой до 2500 мл. Для получения стандартных лекарственных форм порции по 1,0 или 2,5 мл каждая вводят в стеклянные ампулы (содержащие соответственно 2,0 или 5,0 мг имида каждая).
Пример 37
2-(2,6-Диоксо-пиперидин-3-ил)-4-пентиламино-изоиндол-1,3-дион
Диметиловый эфир 3-пентиламино-фталевой кислоты
Figure 00000010

К перемешиваемому раствору диметилового эфира 3-амино-фталевой кислоты (3,14 г, 15 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) в атмосфере азота добавляли валеральдегид (2,0 мл, 18,75 ммоль) и уксусную кислоту (5,18 мл, 90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,36 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, разбавляли метиленхлоридом (50 мл), промывали водой (2•100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2•100 мл), рассолом (100 мл) и сушили (МgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме с получением 4,19 г продукта (100%), который использовали без последующей очистки. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.31 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 6.81-6.75 (m, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 3.15 (bs, 2Н), 1.68-1.60 (m, 2Н), 1.45-1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J= 6.9 Гц, 3Н).
3-Пентиламино-фталевая кислота
Figure 00000011

Диметиловый эфир 3-пентиламино-фталевой кислоты (4,19 г, 15 ммоль) обрабатывали таким же образом, как описано выше для синтеза 3-(2-метоксиэтиламино)-фталевой кислоты. Продукт реакции, который содержал смесь дикислоты и монометиловых эфиров, использовали без последующей очистки.
2-(2,6-Диоксо-пиперидин-3-ил)-4-пентиламино-изоиндол-1,3-дион
Figure 00000012

К перемешиваемому раствору 3-пентиламино-фталевой кислоты (2,51 г, 10 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 3-амино-пиперидин-2,6-диона гидрохлорид (1,81 г, 11 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Этилацетатную смесь промывали водой (2•100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2•100 мл), рассолом (1•100 мл) и сушили (MgSО4). Растворитель выпаривали в вакууме, и твердый остаток очищали хроматографией (25% этилацетата/гексан) с получением 1,82 г (53%) продукта в виде желтого твердого вещества: т. пл. 141-143oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (t, J= 8.3 Гц, 1Н), 7.08 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 7.02 (d, J= 7.0 Гц, 1H), 6.519 (t, J= 5.7 Гц, 1H), 5.06 (dd, J= 5.3 и 12.4 Гц, 1H), 3.32-3.25 (m, 2Н), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1,35-1,32 (m, 4H), 0.88 (t, J= 6.7 Гц, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.72, 170.02, 168.92, 167.25, 146.39, 136.21, 132.14, 117.08, 110.31, 108.99, 48.52, 41.77, 30.94, 28.46, 28.33, 22.12, 13.85; Анализ: Вычислено для C18H21N3О4: С, 62.96; Н, 6.17; N, 12.15.
Биологические анализы
Ингибиторную в отношении TNF-α активность заявленных соединений измеряли в стимулированных липополисахаридами (LPS) человеческих мононуклерных клетках периферической крови (РВМС), как описано в Muller, G. W. , et аl. , J. Med. Chem. 1996, 39, 3238. Анализ на ингибирование TNF-α цельной крови человека проводили аналогичным образом, за исключением того, что гепаризированную свежую цельную кровь человека вносили непосредственно в микротитрационные планшеты. Анализ затем продолжали так же, как анализ РВМС.
Результаты анализов соединений по изобретению на их способность ингибировать продукцию TNF-α приведены в таблице.
TNF-α ИК50 известного незамещенного структурного аналога заявленных соединений 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (талидомида) в анализе РВМС, стимулированных LPS, составляет ~ 200 мкм (~ 200000 нм) (Muller, G. W. , et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1998, 8, 2669). Таким образом, из данных приведенной выше таблицы следует, что ингибиторная в отношении TNF-α активность заявленных соединений во много раз выше, чем активность талидомида.

Claims (8)

1. Замещенные 2,6-диоксопиперидины формулы
Figure 00000013

в которой один из Х и Y представляет собой С= O, а другой из Х и Y представляет собой С= O или СН2;
один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода;
R6 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода; при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляют собой С= O, и один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой аминогруппу.
2. Соединение по п. 1, в котором R6 представляет собой метил, этил или пропил.
3. Соединение по п. 1, в котором один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, а оставшиеся из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород и R6 представляет собой метил, этил или пропил.
4. Соединение по п. 1, которое представляет собой 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин, 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион, 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион, 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион или 3-(3-аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион.
5. Способ снижения нежелательных уровней TNF-α у млекопитающего введением ему эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п. 1.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибировать TNF-α, включающая активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п. 1 в эффективном количестве при однократном или многократном дозировании.
7. Способ снижения нежелательных уровней TNF-α у млекопитающего введением ему эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы
Figure 00000014

в котором один из Х и Y представляет собой С= O, а другой из Х и Y представляет собой С= O или CH2.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин или 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин.
RU99103124/04A 1996-07-24 1997-07-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α RU2177944C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/690,258 1996-07-24
US08/701,494 1996-08-22
US60/048,278 1997-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99103124A RU99103124A (ru) 2001-01-27
RU2177944C2 true RU2177944C2 (ru) 2002-01-10

Family

ID=24771755

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99103124/04A RU2595250C1 (ru) 1996-07-24 1997-07-24 Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа
RU99103124/04A RU2177944C2 (ru) 1996-07-24 1997-07-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99103124/04A RU2595250C1 (ru) 1996-07-24 1997-07-24 Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа

Country Status (3)

Country Link
US (3) US5635517B1 (ru)
ES (1) ES2359778T3 (ru)
RU (2) RU2595250C1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463298C2 (ru) * 2006-09-26 2012-10-10 Селджин Корпорейшн Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения
RU2527952C2 (ru) * 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака
RU2723624C1 (ru) * 2019-12-31 2020-06-16 Общество с ограниченной ответственностью «АксельФарм» Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
RU2730858C1 (ru) * 2020-05-19 2020-08-26 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Способ получения леналидомида и интермедиата для его производства

Families Citing this family (273)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2859895A1 (en) * 1996-07-24 2015-04-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP2070920B8 (en) * 1996-07-24 2011-04-27 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
PT1308444E (pt) * 1997-11-18 2006-08-31 Celgene Corp 2-( 2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il )- isoindolinas e a sua utilizacao para reduzir os niveis de tnf
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
AU771015B2 (en) 1999-03-18 2004-03-11 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
WO2001074362A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JP4242651B2 (ja) * 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN1705439A (zh) * 2002-04-12 2005-12-07 细胞基因公司 干细胞和祖细胞分化的调节、鉴定及其应用
JP2005536189A (ja) * 2002-04-12 2005-12-02 セルジーン・コーポレーション 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法
WO2003097052A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
AU2006202316B2 (en) * 2002-05-17 2008-04-10 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
AU2010201484B2 (en) * 2002-05-17 2012-09-27 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
AU2013263799B2 (en) * 2002-05-17 2016-02-11 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
AU2012254881B2 (en) * 2002-05-17 2013-08-29 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US11116782B2 (en) * 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
ZA200503024B (en) * 2002-10-15 2006-11-29 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
NZ564480A (en) 2002-11-06 2008-12-24 Celgene Corp Use of selective cytokine inhibitory drugs for the treatment of Behcet's disease
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
JP2006510617A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
SG133603A1 (en) * 2003-09-17 2007-07-30 Us Gov Health & Human Serv Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
JP2007510670A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 セルジーン・コーポレーション サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20060052390A1 (en) * 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
BRPI0510110A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
CN1984657B (zh) * 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
WO2006028964A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
AU2005302523A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
BRPI0518282A2 (pt) * 2004-11-23 2008-11-11 Celgene Corp uso de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto imunomodulatàrio
JP5775245B2 (ja) * 2004-12-01 2015-09-09 セルジーン コーポレイション 免疫不全障害の治療のために免疫調節化合物を用いる方法及び組成物
WO2006081251A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Celgene Corporation Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
PT2380887E (pt) 2005-06-30 2013-09-18 Celgene Corp Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP1901789A2 (en) * 2005-06-30 2008-03-26 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
AU2011221383B2 (en) * 2005-06-30 2013-08-01 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
EP1919500A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
EP2301535B1 (en) 2005-09-01 2014-05-28 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
PE20070771A1 (es) 2005-10-13 2007-08-11 Anthrogenesis Corp Inmunomodulacion mediante el uso de celulas madres de la placenta
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
KR20080097190A (ko) * 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
WO2008027542A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
JP5567339B2 (ja) * 2006-09-15 2014-08-06 セルジーン コーポレイション Ｎ−メチルアミノメチルイソインドール化合物、それを含む組成物、及びその使用方法
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) * 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
WO2008073509A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating a neoplasm
NZ597779A (en) 2007-02-12 2013-07-26 Anthrogenesis Corp Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
CN101688177A (zh) * 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
US9999618B2 (en) * 2007-04-26 2018-06-19 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
WO2009020590A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
US8288414B2 (en) 2007-09-12 2012-10-16 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-enriched lenalidomide
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
WO2009042177A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
CA2700841A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
SI2203176T1 (sl) 2007-09-28 2015-04-30 Anthrogenesis Corporation Tumorska supresija z uporabo humanega perfuzata placente in intermediarnih naravnih celic ubijalk, pridobljenih iz humane placente
JP2011503062A (ja) * 2007-11-08 2011-01-27 セルジーン コーポレイション 内皮機能障害に伴う障害の治療のための免疫調節化合物の使用
CA2710196A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
JP2011513497A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド レナリドミドの調製
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US9045453B2 (en) * 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2009314512B2 (en) * 2008-11-17 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide solvates and processes
US8709411B2 (en) 2008-12-05 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Combination therapy to enhance NK cell mediated cytotoxicity
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
BRPI0922508A8 (pt) * 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
NZ595492A (en) 2009-03-02 2013-07-26 Generics Uk Ltd Improved Process for the Preparation of Lenalidomide
JP5709766B2 (ja) 2009-03-12 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 造血器腫瘍の治療のためのホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤の併用
PT2411506T (pt) 2009-03-25 2019-03-19 Celularity Inc Supressão de tumores usando células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humana e compostos imunomoduladores
WO2010129636A2 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
PT2391355T (pt) 2009-05-19 2017-02-21 Celgene Corp Formulações de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
WO2011018101A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Synthon B.V. Lenalidomide salts
WO2011027326A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
US20120220777A1 (en) 2009-09-16 2012-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2011160042A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Makoto Life Sciences, Inc. Prpk-tprkb modulators and uses thereof
US8603527B2 (en) 2010-10-25 2013-12-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine
WO2012068512A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Deuteria Pharmaceuticals Llc 3-deutero-pomalidomide
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
US8853175B2 (en) 2011-01-10 2014-10-07 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives and their use
MX2013010360A (es) 2011-03-11 2014-04-14 Celgene Corp Formas solidas sde 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-pi peridin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y usos.
WO2012127493A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Hetero Research Foundation Polymorphs of lenalidomide
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
JP2014517915A (ja) 2011-04-18 2014-07-24 セルジーン コーポレイション 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
AU2012262273B2 (en) 2011-06-01 2017-09-14 Celularity Inc. Treatment of pain using placental stem cells
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
SG11201400632YA (en) 2011-09-14 2014-04-28 Celgene Corp Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
EP3756650A1 (en) 2011-12-27 2020-12-30 Amgen (Europe) GmbH Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
WO2013126326A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Solid forms of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione, compositions and methods of use thereof
ES2671608T3 (es) 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2838879A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated rigosertib
WO2013182662A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
ES2755748T3 (es) 2012-07-27 2020-04-23 Celgene Corp Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
CA2878954C (en) 2012-08-09 2020-12-08 Benjamin M. Cohen Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
LT2882441T (lt) 2012-08-09 2020-07-27 Celgene Corporation Su imunitetu susijusių ir uždegiminių ligų gydymas
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
KR20150054962A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 셀진 코포레이션 국소 진행성 유방암의 치료방법
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014121033A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Fl Therapeutics Llc Soluble complexes of drug analogs and albumin
EP2953635A4 (en) 2013-02-05 2016-10-26 Anthrogenesis Corp NATURAL KILLER CELLS FROM PLAZENTA
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
US10238690B2 (en) 2013-03-15 2019-03-26 Celgene Corporation Modified T lymphocytes comprising an inducible caspase and methods of apoptosis
WO2014160690A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 Celgene Corporation Solid forms comprising 4-amino-2-(2.6-dioxopiperidine-3-yl) isoindoline-1,3-dione and a coformer, compositions and methods of use thereof
WO2014160698A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 Celgene Corporation SOLID FORMS COMPRISING 4-AMINO-I-β-D-RIBOFURANOSYL-1,3,5-TRIAZIN-2(1H)-ONE AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP6469077B2 (ja) 2013-04-02 2019-02-13 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを使用する中枢神経の癌の治療及び管理のための方法及び組成物
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
PE20161342A1 (es) 2013-10-11 2016-12-31 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y farmacos inmunomoduladores
US20160362391A1 (en) * 2013-11-25 2016-12-15 Mylan Laboratories Ltd. Improved Process for the Preparation of Pomalidomide and its Purification
CA2932411A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
EP3084446B1 (en) 2013-12-20 2022-12-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase 6 (hdac6) biomarkers in multiple myeloma
AR099385A1 (es) 2014-01-15 2016-07-20 Celgene Corp Formulaciones de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona
AU2015210999A1 (en) 2014-01-29 2016-07-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Device-based risk management of a therapeutic
CN104926786B (zh) * 2014-03-21 2017-07-28 合肥久诺医药科技有限公司 一种3‑硝基‑n‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法
WO2015173792A1 (en) 2014-05-11 2015-11-19 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of apremilast
WO2015179276A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Celgene Corporation 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
US9937259B2 (en) 2014-06-27 2018-04-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
US10392364B2 (en) 2014-08-11 2019-08-27 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for synthesis of lenalidomide
RS64038B1 (sr) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corp Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima
WO2016065139A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Fl Therapeutics Llc 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
ES2886657T3 (es) 2015-06-29 2021-12-20 Bristol Myers Squibb Co Regímenes de dosificación inmunoterapéutica que comprenden pomalidomida y un anticuerpo anti-CS1 para el tratamiento de cáncer
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
AU2016330967B2 (en) 2015-09-30 2021-03-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs and methods of use
WO2017081701A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of thalidomide
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
ITUB20169994A1 (it) 2016-01-14 2017-07-14 Phf Sa Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN105924426B (zh) * 2016-06-20 2019-03-08 浙江海正药业股份有限公司 一种泊马度胺的结晶工艺
WO2017221261A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Natco Pharma Limited Process for the preparation of pomalidomide and its purification
WO2018013693A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof
WO2018013689A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and solid forms comprising 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione, method of preparation and use thereof
BR112019011065A2 (pt) 2016-12-03 2019-10-01 Juno Therapeutics Inc métodos para determinação da dosagem de células t car
WO2018102786A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US10966971B2 (en) 2017-02-18 2021-04-06 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of pomalidomide
WO2018154516A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pomalidomide
IL310031A (en) 2017-05-01 2024-03-01 Juno Therapeutics Inc A combination of cellular therapy and an immune modulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
AU2018275894A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
EP3691682A1 (en) 2017-09-14 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
KR20200078498A (ko) 2017-10-26 2020-07-01 신바이어스 파마 아게 레날리도마이드 즉시 방출 제형
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11623961B2 (en) 2017-11-01 2023-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
JP2021508317A (ja) 2017-12-01 2021-03-04 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 遺伝子操作された細胞の投与および調節のための方法
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
KR20210018199A (ko) * 2018-03-26 2021-02-17 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
US11097083B2 (en) 2018-07-17 2021-08-24 Becton, Dickinson And Company Systems and methods to improve instrument guidance within an intravenous catheter assembly
US20220008477A1 (en) 2018-11-08 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
SG11202105084VA (en) 2018-11-16 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
SG11202109024YA (en) 2019-04-12 2021-09-29 C4 Therapeutics Inc Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
EP3958866A1 (en) * 2019-04-22 2022-03-02 Starton Therapeutics, Inc. Continuous delivery of lenalidomide and other immunomodulatory agents
JP2023504143A (ja) 2019-11-27 2023-02-01 キャプター セラピューティクス エス．エー． セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法
JP2023504445A (ja) 2019-11-27 2023-02-03 キャプター セラピューティクス エス．エー． セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法
BR112022011827A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-30 C4 Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos para tratamento ou profilaxia de câncer e para tratar um paciente com um distúrbio mediado por receptor do fator de crescimento epidérmico, e, invenção
KR20220166797A (ko) 2020-03-05 2022-12-19 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Brd9의 표적화된 분해를 위한 화합물
AU2021319847A1 (en) 2020-08-03 2023-03-02 Captor Therapeutics S.A. Low molecular weight protein degraders and their applications
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023215674A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Xencor, Inc. Methods for treating lymphoma
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793938B (en) * 1978-09-20 1980-07-30 Ciba Geigy Ag N-quinazolinylpiperidinyl-lactams
DE3378763D1 (en) 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
CA1284647C (en) 1986-12-25 1991-06-04 Kazuhiro Kubo Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent
US4808402A (en) 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
WO1992014455A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
DE4320157A1 (de) 1993-06-18 1994-12-22 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithiazolium-Salzen als Chemotherapeutica
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
EP2070920B8 (en) 1996-07-24 2011-04-27 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE69739181D1 (de) 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
ES2253787T3 (es) * 1996-11-05 2006-06-01 The Children's Medical Center Corporation Composiciones para inhibicion de la angiogenesis que comprenden talidomida y un nsaid.
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
AU771015B2 (en) * 1999-03-18 2004-03-11 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
WO2001074362A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JP4242651B2 (ja) 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7713932B2 (en) * 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
JP2005536189A (ja) 2002-04-12 2005-12-02 セルジーン・コーポレーション 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463298C2 (ru) * 2006-09-26 2012-10-10 Селджин Корпорейшн Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения
RU2617989C2 (ru) * 2006-09-26 2017-05-02 Селджин Корпорейшн Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения
RU2527952C2 (ru) * 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака
RU2723624C1 (ru) * 2019-12-31 2020-06-16 Общество с ограниченной ответственностью «АксельФарм» Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
RU2730858C1 (ru) * 2020-05-19 2020-08-26 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Способ получения леналидомида и интермедиата для его производства

Also Published As

Publication number Publication date
US7119106B2 (en) 2006-10-10
US5635517A (en) 1997-06-03
US5635517B1 (en) 1999-06-29
US6555554B2 (en) 2003-04-29
RU2595250C1 (ru) 2016-08-20
US20020045643A1 (en) 2002-04-18
ES2359778T3 (es) 2011-05-26
US20030144325A1 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2177944C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNF-α
US8158653B2 (en) Pharmaceutical compositions of 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-amino isoindoline
EP2305663B1 (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
US6316471B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP1486496B1 (en) Substituted 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-Phthalimides and method fo reducing TNF alpha levels
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1, 4, 6

MF4A Cancelling an invention patent
RZ4A Other changes in the information about an invention