CN104926786B - 一种3‑硝基‑n‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法 - Google Patents

一种3‑硝基‑n‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑硝基‑N‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，是将3‑硝基邻苯二甲酸或3‑硝基邻苯二甲酸酐投入含有水、3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐和乙酸钠的冰醋酸溶液中，经回流，冷却，过滤及干燥，制得目标产物。本发明工艺简捷，克服了现有的抗肿瘤药泊马度胺中间体3‑硝基‑N‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺制备方法中的缺陷和不足，收率高，产品纯，更适合工业化生产。

Description

一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制 备方法
一、技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体地说是一种一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
泊马度胺（Pomalidomide，V），化学名为3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，是美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，主要用于多发性骨髓瘤和骨质纤维化疾病，是沙利度胺和来那度胺之后第三个免疫调节剂类度胺类药物。其化学结构如式（V）所示：
专利US5635517公开了关键中间体3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法及其在制备泊马度胺中的应用。合成路线如下：
其中，3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）为合成泊马度胺的关键中间体，已公开的几种制备方法如下：
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999):1625-1630中报道了与US5635517相同的制备方法。3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（III）在乙酸钠存在下在冰醋酸中回流反应17h，得（I）。该反应路线存在冰醋酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在高温条件下缩合副反应，消耗了部分3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，反应收率较低（＜70%），产品纯度不高。
专利CN101253163A以3-硝基邻苯二甲酸酐为原料，先与L-谷氨酰胺缩合，再环合，得（I）。该反应路线较长，操作较繁琐，总收率较低（＜50%）。
现有技术中合成泊马度胺中间体3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，反应收率低，生产成较本高。
三、发明内容
本发明旨在提供一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，所要解决的技术问题是简化反应路线，提高目标产物的收率和纯度。
本发明3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺制备的路线一为：
将3-硝基邻苯二甲酸（II）、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（III）和乙酸钠混合，以水和冰醋酸为混合溶剂，回流反应15-18h，反应结束后冷却至室温，过滤，干燥，即得3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）。反应过程如下：
其中3-硝基邻苯二甲酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1；3-硝基邻苯二甲酸与乙酸钠的摩尔比为1:0.5-0.7；3-硝基邻苯二甲酸与冰醋酸的质量体积比为1g：15-20mL；水与冰醋酸的体积比为1:15-100。
所述干燥为50-60℃减压干燥不少于2h。
本发明3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺制备的路线二为：
将3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（III）和乙酸钠混合，以水和冰醋酸为混合溶剂，回流反应15-18h，反应结束后冷却至室温，过滤，干燥，即得3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）。反应过程如下：
其中3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1；3-硝基邻苯二甲酸酐与乙酸钠的摩尔比为1:0.5-0.7；3-硝基邻苯二甲酸酐与冰醋酸的质量体积比为1g：15-20mL；水与冰醋酸的体积比为1:15-100。
所述干燥为50-60℃减压干燥不少于2h。
本发明反应过程中使用到的原料均为通用工业合成品，市购获得。
发明人通过研究发现，在以冰醋酸为溶剂体系制备3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的过程中，加入适量的水并不影响反应进行，相反可抑制冰醋酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在高温条件下缩合产物的生成，诱导主反应进行，反应收率提高明显（＞85%），目标产物纯度明显提高。进一步研究发现合适的水与冰醋酸的体积比为1:15-100。
本发明改变了3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺合成反应溶剂体系，以冰醋酸-水体系代替现有冰醋酸体系，有效抑制了副反应的发生，产品收率大于85%，采用HPLC检查样品纯度，所用高效液相分析方法如下：
色谱柱：Agilent TC-C18（150×4.6mm，5μm）
流动相：A：乙腈-水-磷酸（体积比5:95:0.1）；
B：乙腈-水-磷酸（体积比25:75:0.1）；
梯度洗脱，程序如下：
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 100 0
2 100 0
15 0 100
40 0 100
41 100 0
50 100 0
检测波长：226nm
稀释剂：乙腈-水-磷酸（50∶50∶0.1）
样品浓度：0.9mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
本发明方法制得的3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺纯度在99.5%以上。
四、附图说明
图1是实施例1制备的3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）的HPLC图（主峰纯度为99.91%）；
图2是实施例2制备的3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）的HPLC图（主峰纯度为99.88%）。
五、具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例1：
于2L反应瓶中投入水40ml、3-硝基邻苯二甲酸70g（331.6mmol）、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐53.5g（325.0mmol）、乙酸钠27g（329.3mmol）和乙酸1200ml，于116-118℃搅拌回流反应16h，冷却至室温，过滤，滤饼用水适量洗涤，固体于50-55℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥4h，即得目标产物85g，为银灰色固体，收率86.2%，纯度99.91%。
分子式：C13H9N3O6
TOF-MS[M+H]+：304.5
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.07-2.97(m,4H,CH2)，5.19-5.25(dd,1H,CH)，8.16(t,1H,CH)，8.26(d,1H,CH)，8.37(d,1H,CH)，11.2(s,1H,CH)
实施例2：
于2L反应瓶中投入水60ml、3-硝基邻苯二甲酸酐65g（336.6mmol）、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐53.5g（325.0mmol）、乙酸钠27g（329.3mmol）和乙酸1200ml，于116-118℃搅拌回流反应17h，冷却至室温，过滤，滤饼用水适量洗涤，固体于50-60℃减压（真空度≥0.08MPa）干燥5h，即得目标产物87g，为银灰色固体，收率88.3%，纯度99.88%。
TOF-MS[M+H]+：304.3
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.07-2.97(m,4H,CH2)，5.19-5.25(dd,1H,CH)，8.16(t,1H,CH)，8.26(d,1H,CH)，8.37(d,1H,CH)，11.2(s,1H,CH)。

Claims (4)

1.一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
将3-硝基邻苯二甲酸、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和乙酸钠混合，以水和冰醋酸为混合溶剂，回流反应15-18h，反应结束后冷却至室温，过滤，干燥，即得3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺；
其中3-硝基邻苯二甲酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1；3-硝基邻苯二甲酸与乙酸钠的摩尔比为1:0.5-0.7；
3-硝基邻苯二甲酸与冰醋酸的质量体积比为1g：15-20mL；水与冰醋酸的体积比为1:20-30。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述干燥为50-60℃减压干燥不少于2h。
3.一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
将3-硝基邻苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和乙酸钠混合，以水和冰醋酸为混合溶剂，回流反应15-18h，反应结束后冷却至室温，过滤，干燥，即得3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺；
其中3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1；3-硝基邻苯二甲酸酐与乙酸钠的摩尔比为1:0.5-0.7；
3-硝基邻苯二甲酸酐与冰醋酸的质量体积比为1g：15-20mL；水与冰醋酸的体积比为1:20-30。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述干燥为50-60℃减压干燥不少于2h。
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