CN104327009A - 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法 - Google Patents

一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104327009A
CN104327009A CN201410490598.7A CN201410490598A CN104327009A CN 104327009 A CN104327009 A CN 104327009A CN 201410490598 A CN201410490598 A CN 201410490598A CN 104327009 A CN104327009 A CN 104327009A
Authority
CN
China
Prior art keywords
volume
water
purification according
solution
aqueous solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410490598.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104327009B (zh
Inventor
任文杰
郑德强
张利剑
孙利民
刘文涛
张岱州
王勤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmaceutical Sciences, Shandong Province
Original Assignee
Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences filed Critical Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority to CN201410490598.7A priority Critical patent/CN104327009B/zh
Publication of CN104327009A publication Critical patent/CN104327009A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104327009B publication Critical patent/CN104327009B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种阿瑞匹坦中间体(Ⅰ)的精制纯化方法。将化合物(Ⅱ)通过格氏加成反应得到的含有产物(Ⅰ)的反应液，加入到搅拌着的无机酸水溶液与不溶于水的有机溶剂组成的混合液中，静置分层，有机相用水及饱和食盐水依次洗涤，然后在一定温度下减压浓缩至干得白色固体产品。本发明的精制方法对设备要求低，淬灭过程无需控温，操作安全简便，得到的中间体(Ⅰ)用于制备纯度更高的阿瑞匹坦，适合工业化生产。

Description

一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的精制方法，具体涉及一种神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂阿瑞匹坦中间体的精制方法，属化学制药领域。 
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant)化学名：3-[[(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮，化学结构式如下： 
阿瑞匹坦是由Merk公司开发的第一个NK-1受体阻滞剂，于2003年3月27日被FDA批准上市，也在瑞典、捷克、葡萄牙和英国上市，在美国商品名为Emend，在瑞典、捷克、葡萄牙和英国商品名为Ivemend，适用于与其它止吐药联用防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。该品通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。本品可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低。同时本品对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5-HT3受体)亲和作用也很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。阿瑞匹坦使急性恶心呕吐的控制率进一步提高了20％，迟发性CINV的控制率进一步提高了30％。它的出现更新了美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中对于中高度致吐化疗药镇吐治疗的标准。 
关于阿瑞匹坦的合成方法，已有不少文献和专利进行了报道，主要有两种方法：一种是如专利CN1293077中公开的方法，以含有三个手性中心的吗啉衍生物为母核，氯氨基腙作为侧链进行缩合再环合生成阿瑞匹坦；另一种是如专利CN1131864中公开的方法，以含有三个手性中心的吗啉衍生物为母核，3-氯甲基-1,2,4-三氮唑-5-酮作为侧链直接缩合生成阿瑞匹坦。无论以上哪种方法，都用到了含有三个手性中心的吗啉衍生物这一共同化合物，该化合物的具体化学结构式如下式(Ⅲ)所示： 
而制备化合物(Ⅲ)，目前应用最普遍的是文献(J.AM.CHEM.SOC.2003,125,2129-2135)和(Organic Process Research&Development2006,10,109？117)中报道的方法，该合成方法的反应式如下： 
具体过程为：将4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液滴入化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液中，滴加过程中温度控制在15℃以下，待反应结束后滴入甲醇淬灭反应，温度需控制在0～10℃，淬灭结束后加入对甲苯磺酸的甲醇溶液，然后加入Pd/C进行催化氢化反应。反应完成后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用甲基异丁酮和柠檬酸钠与碳酸氢钠的水溶液处理，有机相中加入浓盐酸后浓缩析晶，过滤干燥得化合物(Ⅲ)。 
以上工艺过程采用“一锅煮”的方式，生成化合物(Ⅰ)后不经分离纯化直接制备化合物(Ⅲ)，具有高立体选择性合成目标化合物(Ⅲ)的优点。但在实际操作中该方法存在以下缺点：(1)用甲醇淬灭格氏加成反应时，反应剧烈放热，需要严格控制温度缓慢滴加，大生产时需要给反应体系降温，操作过程费时，成本增加且存在安全隐患。(2)工艺中使用了对甲苯磺酸，若以此工艺制备出的中间体(Ⅲ)来合成阿瑞匹坦及其前药福沙匹坦，需要对磺酸酯类潜在遗传毒性杂质进行研究和控制。(3)用甲醇淬灭后的反应混合物中，含有镁盐、甲醚化中间体(Ⅰ)、有机酸等成分，这些物质的存在使化合物(Ⅰ)的稳定性降低。(4)成分复杂的中间体(Ⅰ)在合成中间体(Ⅲ)时副反应增加，尤其在放大试验中，生成中间体(Ⅲ)脱氟杂质的比例增大，在制备阿瑞匹坦以及福沙匹坦二甲葡胺的过程中该杂质会生成 相应的脱氟杂质副产物，并且难以去除。(5)氢化反应液过滤浓缩所得的剩余物固体成分复杂，性状坚硬，用甲基异丁酮及柠檬酸钠与碳酸氢钠的水溶液处理时溶解缓慢，费时费力。 
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种条件温和、操作简单、副反应少、所得产品纯度高、产率高、成本低且易于实现工业化大生产的阿瑞匹坦中间体(Ⅰ)的纯化精制方法。 
文献资料(J.AM.CHEM.SOC.2003,125,2129-2135)中提到，处于淬灭反应体系中的中间体(Ⅰ)性质很不稳定，并举例说明，将淬灭后的含中间体(Ⅰ)的格氏反应液即使是在室温条件下减压浓缩，中间体(Ⅰ)也会基本上全部重排为其它化合物。但在本发明所提供的精制工艺中，未发现此现象，说明本发明中所提供的精制方法使中间体(Ⅰ)的性质变得稳定。 
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的一种阿瑞匹坦中间体的精制方法，该方法包括以下过程： 
将化合物(Ⅱ)通过格氏加成反应得到的含有产物(Ⅰ)的反应液，加入到搅拌着的无机酸水溶液与不溶于水的有机溶剂组成的混合液中，静置分层，有机相用水及饱和食盐水依次洗涤，然后在一定温度下减压浓缩至干，得白色固体产品。 
本发明精制方法中所用不溶于水的有机溶剂的体积是含有产物(Ⅰ)的反应液体积的2～3倍。 
本发明精制方法中所用无机酸水溶液的体积是所用不溶于水的有机溶剂的体积的0.5～1倍。 
本发明精制方法中所用水的体积为无机酸水溶液体积的0.5～1.0倍。 
本发明精制方法中所用饱和食盐水的体积为无机酸水溶液体积的0.5～1.0倍。 
本发明精制方法中所述的无机酸水溶液为硫酸氢钠水溶液、稀盐酸、稀硫酸或氯化铵水溶液，其中优选氯化铵饱和水溶液。 
本发明精制方法中所述不溶于水的有机溶剂为甲基叔丁基醚。 
本发明精制方法中所述一定温度为10～30℃，优选范围20～25℃。 
综上所述，本发明具有以下优点：(1)格氏反应淬灭过程无需控温，操作安全、快捷。(2)不需要用对甲苯磺酸调节PH值，避免引入磺酸酯类潜在遗传毒性杂质。(3)纯化后的中间体(Ⅰ)中不含镁盐、甲醚化中间体(Ⅰ)等杂质，纯度大幅提高，稳定性增加。(4) 经过精制纯化后得到的中间体(Ⅰ)在通过氢化反应制备阿瑞匹坦中间体(Ⅲ)时可用单一溶剂代替混合溶剂，同时由于中间体(Ⅰ)纯度提高，氢化时副反应减少，尤其可降低中间体(Ⅲ)中脱氟杂质的生成。(5)用本发明中的精制方法得到的中间体(Ⅰ)制备阿瑞匹坦中间体(Ⅲ)，使后处理过程变得简捷高效。 
具体实施例
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。 
高效液相色谱柱条件： 
色谱柱：Agilent Zorbax Extend C18(5μm，4.6mm×250mm)； 
流动相：流动相A为水；流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱 
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 35 65
20 10 90
28 10 90
29 35 65
30 35 65
流速：1.0ml/min； 
柱温：40℃； 
检测波长：220nm； 
进样量：10μL； 
检测器：紫外检测器。 
实施例1 
中间体(Ⅰ)的制备： 
将溶于0.8L四氢呋喃中的1.40kg化合物(Ⅱ)与4.0L4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M)进行格氏加成反应生成的中间体(Ⅰ)反应液，倒入搅拌着的10L甲基叔丁基醚与10L饱和氯化铵水溶液的混合液中，温度无明显上升，搅拌10min后静置分层，分出有机相，依次用6L水和6L饱和食盐水洗涤，然后于25℃减压浓缩至干，得1.55kg白色固体。收率91.0％。HPLC纯度：99.1％。 
实施例2 
中间体(Ⅰ)的制备： 
将溶于0.8L四氢呋喃中的1.40kg化合物(Ⅱ)与4.0L4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (1.0M)进行格氏加成反应生成的中间体(Ⅰ)反应液，倒入搅拌着的20L甲基叔丁基醚与15L饱和氯化铵水溶液的混合液中，温度无明显上升，搅拌10min后静置分层，分出有机相，依次用10L水和10L饱和食盐水洗涤，然后于25℃减压浓缩至干，得1.59kg白色固体。收率93.5％。HPLC纯度：98.8％。 
实施例3 
中间体(Ⅰ)的制备： 
将溶于0.8L四氢呋喃中的1.40kg化合物(Ⅱ)与4.0L4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M)进行格氏加成反应生成的中间体(Ⅰ)反应液，倒入搅拌着的10L甲基叔丁基醚与10L饱和氯化铵水溶液的混合液中，温度无明显上升，搅拌10min后静置分层，分出有机相，依次用6L水和6L饱和食盐水洗涤，然后于20℃减压浓缩至干，得1.56kg白色固体。收率91.7％。HPLC纯度：98.2％。 
实施例4 
中间体(Ⅲ)的制备： 
将实施例3中精制纯化得到的中间体(Ⅰ)溶于6.0L甲醇中，加入147g5％湿Pd/C(含水52.5％)，在25℃及20～40psi氢气压力下反应3～4h。抽滤滤除Pd/C，减压浓缩蒸除甲醇，剩余物用5L甲基异丁酮溶解并加入400mL浓盐酸，常压蒸馏，蒸至有白色固体析出，自然降至室温后于冰箱中保存过夜。抽滤，滤饼用少量冷的甲基异丁酮淋洗，减压干燥得1.25kg白色固体。收率91.6％，两步总收率84.3％。HPLC纯度：99.5％，最大杂质0.07％，脱氟杂质0.03％。 
实施例5 
依据文献(Organic Process Research&Development2006,10,109？117)方法制备中间体(Ⅲ)： 
将溶于0.8L四氢呋喃中的1.40kg化合物(Ⅱ)与4.0L 4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M)进行格氏加成反应生成的中间体(Ⅰ)反应液，缓慢滴入2.4L冰甲醇中，温度控制在0～10℃。然后加入1.19kg对甲苯磺酸的甲醇(1.2L)溶液和147g5％湿Pd/C(含水52.5％)，在25℃及20～40psi氢气压力下反应3～4h。抽滤滤除Pd/C，减压浓缩蒸除甲醇，浓缩至干。剩余物溶解于碳酸氢钠(0.99kg)和柠檬酸钠(1.19kg)的水(14L)溶液和甲基异丁酮(10L)中，分出有机层，加入370g浓盐酸后常压蒸馏至固体析出，自然降至室温后冰浴搅拌1h，抽滤，固体用适量甲基异丁酮淋洗，减压干燥得白色固体1.26kg。收率：84.9％。HPLC纯度：98.9％，脱氟杂质0.42％。 

Claims (8)

1.一种阿瑞匹坦关键中间体化合物(Ⅰ)的精制方法，其特征在于： 
将化合物(Ⅱ)通过格氏加成反应得到的含有产物(Ⅰ)的反应液，加入到搅拌着的无机酸水溶液与不溶于水的有机溶剂组成的混合液中，静置分层，有机相用水及饱和食盐水依次洗涤，然后在一定温度下减压浓缩至干，得白色固体产品。 
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所用不溶于水的有机溶剂的体积是含有产物(Ⅰ)的反应液的体积的2～3倍。 
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所用无机酸水溶液的体积是不溶于水的有机溶剂的体积的0.5～1倍。 
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所用水的体积为无机酸水溶液体积的0.5～1.0倍。 
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所用饱和食盐水的体积为无机酸水溶液体积的0.5～1.0倍。 
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的无机酸水溶液为硫酸氢钠水溶液、稀盐酸、稀硫酸或氯化铵水溶液，其中优选氯化铵饱和水溶液。 
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述不溶于水的有机溶剂为甲基叔丁基醚。 
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述一定温度为10～30℃，优选范围15～20℃。 
CN201410490598.7A 2014-09-24 2014-09-24 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法 Active CN104327009B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410490598.7A CN104327009B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410490598.7A CN104327009B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104327009A true CN104327009A (zh) 2015-02-04
CN104327009B CN104327009B (zh) 2016-07-20

Family

ID=52401829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410490598.7A Active CN104327009B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104327009B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107894470A (zh) * 2017-11-07 2018-04-10 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的检测方法
CN107991406A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞吡坦中间体的检测方法
CN112485355A (zh) * 2020-12-04 2021-03-12 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮纯度的检测方法
CN112666279A (zh) * 2020-12-04 2021-04-16 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦中间体纯度及其杂质的检测方法
CN112939885A (zh) * 2021-02-05 2021-06-11 海南鑫开源医药科技有限公司 一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020052493A1 (en) * 2000-06-08 2002-05-02 Brands Karel M. Jos Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R) -4-benzyl-2-[1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy] -1,4-oxazine-3-one
CN1436178A (zh) * 2000-06-08 2003-08-13 麦克公司 (2R,2－α－R,3a)－2－[1－(3,5－双(三氟甲基)苯基)乙氧基]－3－(4－氟苯基)－1,4－噁嗪的合成方法
CN103788082A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 天津卡普希科技有限公司 阿瑞匹坦ⅲ晶型物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020052493A1 (en) * 2000-06-08 2002-05-02 Brands Karel M. Jos Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R) -4-benzyl-2-[1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy] -1,4-oxazine-3-one
CN1436178A (zh) * 2000-06-08 2003-08-13 麦克公司 (2R,2－α－R,3a)－2－[1－(3,5－双(三氟甲基)苯基)乙氧基]－3－(4－氟苯基)－1,4－噁嗪的合成方法
CN103788082A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 天津卡普希科技有限公司 阿瑞匹坦ⅲ晶型物的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAREL M. J. BRANDS，等: "Efficient Synthesis of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diastereoselective Transformation", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
KAREL M. J. BRANDS，等: "Understanding the Origin of Unusual Stepwise Hydrogenation Kinetics in the Synthesis of the 3-(4-Fluorophenyl)morpholine Moiety of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
刘崇皓 等: "(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成", 《中国医药工业杂志》 *
童庭敏 等: "新型化疗止吐药物阿瑞吡坦的制备研究进展", 《浙江化工》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107894470A (zh) * 2017-11-07 2018-04-10 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的检测方法
CN107991406A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞吡坦中间体的检测方法
CN112485355A (zh) * 2020-12-04 2021-03-12 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮纯度的检测方法
CN112666279A (zh) * 2020-12-04 2021-04-16 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦中间体纯度及其杂质的检测方法
CN112666279B (zh) * 2020-12-04 2022-05-20 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦中间体纯度及其杂质的检测方法
CN112939885A (zh) * 2021-02-05 2021-06-11 海南鑫开源医药科技有限公司 一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104327009B (zh) 2016-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104327009A (zh) 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法
TWI706939B (zh) 新穎二取代１,２,４-三化合物
CN105418603A (zh) 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN102026992A (zh) 新的hsp90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途
Balalaie et al. Designing a sequential Ugi/Ullmann type reaction for the synthesis of indolo [1, 2-a] quinoxalinones catalyzed by CuI/L-proline
Busto et al. Optically active macrocyclic hexaazapyridinophanes decorated at the periphery: synthesis and applications in the NMR enantiodiscrimination of carboxylic acids
Chambers et al. Intramolecular 1, 3-dipolar cycloaddition as a route to triazolobenzodiazepines and pyrrolobenzodiazepines
CN107089981A (zh) 一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法
CN103755628B (zh) 2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
CN101973981A (zh) 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法
CN104725322A (zh) 一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法
CN105732619B (zh) 一种5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物的合成方法
Victoria Dual catalytic enantioselective desymmetrization of allene-tethered cyclohexanones
Du et al. Transition-Metal-Free, Intermolecular Azidoheteroarylation of Alkenes: Efficient Access to β-Azidoalkylated Quinoxalinones and Preliminary Antifungal Evaluation Against Magnaporthe grisea
CN102351847A (zh) 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法
Schmidlehner et al. Microwave-assisted synthesis of N-heterocycle-based organometallics
Melikyan et al. Inter-and intramolecular isocarbon couplings of cobalt-complexed propargyl radicals: challenging the consensus
CN104193643B (zh) 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的中间体
CN104045643B (zh) 一种铜催化水相制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法
CN106045914A (zh) 一种三取代咪唑类化合物的合成方法
Desai et al. Development of a scalable palladium-catalyzed α-arylation process for the synthesis of a CGRP antagonist
CN110156672B (zh) 一种氨基脲化合物制备方法以及制得化合物的应用
JP2022520629A (ja) 固体形態のｆｇｆｒ阻害剤化合物およびその製造方法
CN104974217B (zh) 一类脱氢枞酸喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
CN105153167A (zh) 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 989 250101

Applicant after: SHANDONG PROVINCE BIOMEDICAL ACADEMY OF SCIENCES

Address before: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 989 250101

Applicant before: Pharmaceutical Sciences, Shandong Province

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: PHARMACEUTICAL SCIENCES, SHANDONG PROVINCE TO: SHANDONG PROVINCE BIOMEDICAL ACADEMY OF SCIENCES

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191216

Address after: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 989 250101

Patentee after: Pharmaceutical Sciences, Shandong Province

Address before: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 989 250101

Patentee before: SHANDONG PROVINCE BIOMEDICAL ACADEMY OF SCIENCES

TR01 Transfer of patent right