CN112939885A - 一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法 Download PDF

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吴进
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Abstract

本发明提供了一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法，包括：S1)(2R)‑4‑苄基‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉‑3‑酮与4‑氟苯基卤化镁经格式反应，得到反应液；S2)将反应液在乙酸和/或草酸存在的条件下进行还原反应，得到中间产物；S3)将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐，析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体。与现有技术相比，本发明以乙酸和/或草酸作为还原反应的催化剂，解决了还原反应结束后体系粘稠的问题，有效去除光学异构体及降低杂质含量，提高了产物的收率及纯度，更好地保证下一步工艺的稳定性；避免引入磺酸酯类遗传毒性杂质，提高了反应的安全性。

Description

一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法。
背景技术
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化学名为5-[[(2R，3S)-2-[(IR)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是美国默克公司研发的神经激肽-I(NK-I)受体拮抗剂，2003年其片剂经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心、呕吐。
(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗琳盐酸盐为制备阿瑞吡坦的关键中间体，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002936962610000011
目前合成阿瑞吡坦的路线较多，但制备该式(I)所示的化合物应用最普遍且比较完善的文献是J.Am.Chem.Soc.,2003,125,2129-2135，该合成路线如下：
Figure BDA0002936962610000012
将4-氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液滴入(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的四氢呋喃溶液，控制在15℃以下滴加；反应结束，滴加甲醇淬灭，控制在0～10℃滴加；然后加入对甲苯磺酸的甲醇溶液，再加入钯碳/氢气还原，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用4-甲基-2-戊酮、碳酸氢钠和柠檬酸钠二水合物的水溶液处理，收集有机相加入浓盐酸，大气压下蒸馏浓缩析晶，过滤，干燥得式(I)所示的化合物。此方法具有高立体选择性合成化合物的优点，但实际按此方法合成得到(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗琳盐酸盐即式(I)所述的化合物会出现纯度不高，不易析晶，收率低等情况，实验过程中的还原反应结束后反应体系粘稠，滤除钯碳困难给工业生产带来一定的压力，且此工艺中用到了对甲苯磺酸，若以此工艺制备的中间体式(I)所示的化合物来合成阿瑞吡坦，需要对磺酸酯类的潜在遗传基因毒性杂质进行研究与控制。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法，该制备方法制备得到的中间体具有较高的纯度与收率。
本发明提供了一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法，包括：
S1)(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与4-氟苯基卤化镁经格式反应，得到反应液；
S2)将反应液在乙酸和/或草酸存在的条件下进行还原反应，得到中间产物；
S3)将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐，析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体；
Figure BDA0002936962610000021
优选的，所述4-氟苯基卤化镁选自4-氟苯基溴化镁；所述步骤S2)中还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢气；当所述还原剂为氢气时，反应液中还加入金属催化剂；所述金属催化剂选自钯碳和/或雷尼镍；所述金属催化剂与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的质量比为(0.1～0.5)：1。
优选的，所述乙酸和/或草酸与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的比例为(1～5)ml：10g；
所述还原反应的温度为20℃～30℃；所述还原反应的时间为1～6h，优选为1～2h。
优选的，所述步骤S2)具体为：
将反应液与冰冻的醇溶剂混合后，加入乙酸和/或草酸的醇溶液，然后加入还原剂，升温进行还原反应，得到中间产物。
优选的，所述浓盐酸酸化成盐具体为：
将中间产物与第一酮类溶剂混合，然后用含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液进行洗涤，分离有机相；在有机相中加入浓盐酸进行酸化成盐。
优选的，所述第一酮类溶剂选自4-甲基-2-戊酮；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与第一酮类溶剂的比例为1g：(5～20)ml；所述第一酮类溶剂与含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液的体积比为1：(1～1.5)；所述含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液中柠檬酸三钠与碳酸氢钠的浓度各自独立为5～10g/ml；所述浓盐酸的浓度为36～38wt％；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与浓盐酸的比例为10g：(2～5)ml；所述酸化成盐的时间为20～40min。
优选的，所述步骤S3)具体为：
将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐后，除去溶剂，加入第二酮类溶剂与醇溶剂加热溶解，再加入烷类溶剂，降温析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体。
优选的，所述第二酮类溶剂选自4-甲基-2-戊酮和/或丙酮；所述醇溶剂选自异丙醇、甲醇与乙醇中的一种或多种；所述烷类溶剂选自正己烷和/或正庚烷；所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.05～1)：(2～20)。
优选的，所述醇溶剂为异丙醇和/或乙醇，烷类溶剂为正庚烷，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.1～1)：(2～10)；
或者所述醇溶剂为异丙醇和/或乙醇，烷类溶剂为正己烷，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.1～1)：(5～20)；
或者所述醇溶剂为甲醇，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.05～0.5)：(5～20)。
优选的，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的总体积与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的比例为(5～20)ml：1g；所述加热溶解的温度为50℃～70℃；所述加热溶解的时间为20～40min；所述析晶的温度为-10℃～30℃；所述析晶的时间为1～5h。
本发明提供了一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法，包括：S1)(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与4-氟苯基卤化镁经格式反应，得到反应液；S2)将反应液在乙酸和/或草酸存在的条件下进行还原反应，得到中间产物；S3)将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐，析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体。与现有技术相比，本发明以乙酸和/或草酸作为还原反应的催化剂，解决了还原反应结束后体系粘稠的问题，有效去除光学异构体(2R，3S)-2-[(1S)-1-[3,5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉及降低光学异构体(2S，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉的杂质含量，提高了产物的收率及纯度，更好地保证下一步工艺的稳定性，进而提高了阿瑞吡坦的质量和收率；过程简单，所用溶剂普通，反应时间缩短，节约了时间成本，简化了工业操作，适合工业化法生产；避免引入磺酸酯类遗传毒性杂质，提高了反应的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例2中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图；
图2为本发明实施例1中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图；
图3为本发明实施例3中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图；
图4为本发明实施例4中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法，包括：S1)(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与4-氟苯基卤化镁经格式反应，得到反应液；S2)将反应液在乙酸和/或草酸存在的条件下进行还原反应，得到中间产物；S3)将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐，析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体；
Figure BDA0002936962610000051
本发明以(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮为原料将其与4-氟苯基卤化镁经格式反应，得到反应液；所述4-氟苯基卤化镁优选为4-氟苯基溴化镁；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与4-氟苯基卤化镁的摩尔比优选为1：(1.5～2)，更优选为1：(1.5～1.75)；该反应优选为在有机溶剂中进行；所述有机溶剂优选为四氢呋喃；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与有机溶剂的比例优选为1g：(3～10)ml，更优选为1g：(3～8)ml，再优选为1g：(4～6)ml，最优选为1g：5.5ml；在本发明中，优选将(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与4-氟苯基卤化镁分别溶于有机溶剂中再混合；所述混合的温度优选为5℃～15℃，更优选为8℃～12℃，再优选为10℃；所述混合优选在保护气氛中进行；所述保护气氛为本领域技术人员熟知的保护气氛即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氮气；所述格式反应的温度优选为15℃～30℃，更优选为15℃～25℃；所述格式反应的时间优选为20～40min，更优选为30min。
将所述反应液在乙酸和/或草酸存在的条件下进行还原反应；在本发明中，此步骤具体为：将反应液与冰冻的醇溶剂混合后，加入乙酸和/或草酸的醇溶液，然后加入还原剂，升温进行还原反应；所述反应液优选先降温至10℃以下，再与冰冻的醇溶剂混合；所述醇溶剂优选为甲醇；所述反应液与醇溶剂的体积比优选为(1.5～2.5)：1，更优选为(1.5～2)：1，再优选为1.8～1.85：1；所述乙酸和/或草酸的醇溶液中乙酸和/或草酸的体积浓度优选为5％～15％，更优选为8％～12％，再优选为9％～10％；所述乙酸和/或草酸的醇溶液优选为其甲醇溶液；所述乙酸和/或草酸与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的比例优选为(1～5)ml：10g，更优选为(1～4)ml：10g，再优选为(2～3)ml：10g；所述还原剂优选为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢气；当所述还原剂为氢气时，还需加入金属催化剂；所述金属催化剂优选钯碳和/或雷尼镍；所述金属催化剂与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的质量比优选为(0.1～0.5)：1，更优选为(0.2～0.4)：1，再优选为(0.3)：1；当所述还原剂为氢气时，优选反应过程中通入氢气保持压力为15～25psi，更优选为18～22psi，再优选为20psi；所述还原反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为20℃～25℃；所述还原反应的时间优选为1～6h，更优选为1～4h，再优选为1～2h；在本发明提供的实施例中，所述还原反应的时间具体为1h、1.5h或2h。
反应结束后，优选过滤，将滤液除去溶剂后，得到中间产物；为避免损失，优选用醇溶剂洗涤滤饼，合并至滤液中除去溶剂后，得到中间产物；所述醇溶剂优选为甲醇。
按照本发明，优选将所述中间产物与第一酮类溶剂混合，然后含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液进行洗涤，分离有机相后再加入浓酸盐进行酸化成盐；所述第一酮类溶剂优选为4-甲基-2-戊酮；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与第一酮类溶剂的比例优选为1g：(5～20)ml，更优选为1g：(8～15)ml，再优选为1g：(8～12)ml，最优选为1g：10ml；所述含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液中柠檬酸三钠的浓度优选为5～10g/ml，更优选为7～9g/ml，再优选为8～9g/ml，最优选为8.5g/ml；所述含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液中碳酸氢钠的浓度优选为5～10g/ml，更优选为6～8g/ml，再优选为7～8g/ml，最优选为7.5g/ml；所述第一酮类溶剂与含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液的体积比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.4)，再优选为1：1.2；所述浓盐酸的浓度优选为36～38wt％，更优选为37wt％；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与浓盐酸的比例优选为10g：(2～5)ml，更优选为10g：(3～4)ml；所述酸化成盐的时间优选为20～40min，更优选为25～35min，再优选为30min。
酸化成盐后优选除去溶剂，析晶；所述除去溶剂的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，本发明中优选为浓缩除去溶剂；所述析晶具体为：将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐后，除去溶剂，加入第二酮类溶剂与醇溶剂加热溶解，再加入烷类溶剂，降温析晶；所述第二酮类溶剂优选为4-甲基-2-戊酮和/或丙酮；所述醇溶剂优选为异丙醇、甲醇与乙醇中的一种或多种；所述烷类溶剂优选为正己烷和/或正庚烷；所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比优选为1：(0.05～1)：(2～20)；选用不同的溶剂，其比例有所差别，在本发明中，当所述醇溶剂为异丙醇和/或乙醇，烷类溶剂为正庚烷时，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比优选为1：(0.1～1)：(2～10)，更优选为1：(0.1～0.6)：(4～10)，再优选为1：(0.2～0.4)：(4～8)，最优选为1：0.2：(5～6)；当所述醇溶剂为异丙醇和/或乙醇，烷类溶剂为正己烷时，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比优选为1：(0.1～1)：(5～20)，更优选为1：(0.1～0.8)：(5～15)，再优选为1：(0.1～0.5)：(8～12)，最优选为1：(0.2～0.3)：10；当所述醇溶剂为甲醇时，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比优选为1：(0.05～0.5)：(5～20)，更优选为1：(0.05～0.3)：(5～15)，再优选为1：(0.05～0.2)：(6～12)，再优选为1：(0.1～0.2)：(6～10)，最优选为1：0.1：8；以第二酮类溶剂、醇溶剂及烷类溶剂记为析晶混合溶剂，在本发明提供的实施例中，该析晶混合溶剂具体为4-甲基-2-戊酮、异丙醇与正庚烷的混合溶剂，4-甲基-2-戊酮、乙醇与正庚烷的混合溶剂，4-甲基-2-戊酮、甲醇与正庚烷的混合溶剂，丙酮、异丙醇和正己烷的混合溶剂，或丙酮、乙醇与正己烷的混合溶剂；所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的总体积与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的比例优选为(5～20)ml：1g，更优选为(8～20)ml：1g，再优选为(8～16)ml：1g，最优选为(11～15)ml：1g；所述加热溶解的温度优选为50℃～70℃，更优选为50℃～60℃；所述加热溶解的时间优选为20～40min，更优选为25～35min，再优选为30min；所述析晶的温度优选为-10℃～30℃，更优选为-10℃～20℃，再优选为-10℃～10℃，再优选为-5℃～5℃，最优选为0℃～5℃；所述析晶的时间优选为1～5h，更优选为1～4h。
降温析晶后，优选过滤，用烷类溶剂洗涤滤饼，减压干燥，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体；所述烷类溶剂优选为正己烷和/或正庚烷；所述减压干燥的温度优选为70℃～80℃，更优选为75℃。
本发明以乙酸和/或草酸作为还原反应的催化剂，解决了还原反应结束后体系粘稠的问题，有效去除光学异构体(2R，3S)-2-[(1S)-1-[3,5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉及降低光学异构体(2S，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉的杂质含量，提高了产物的收率及纯度，更好地保证下一步工艺的稳定性，进而提高了阿瑞吡坦的质量和收率；过程简单，所用溶剂普通，反应时间缩短，节约了时间成本，简化了工业操作，适合工业化法生产；避免引入磺酸酯类遗传毒性杂质，提高了反应的安全性。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
对照例1
根据文献J.Am.Chem.Soc.,2003,125,2129-2135的合成方法，合成式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体。取50.0g(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮、52ml四氢呋喃搅拌降温至15℃，滴加4-氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M，151ml)、滴毕保持温度20～25℃反应30min，降温至0～10℃，缓慢加入冰甲醇110ml淬灭，再缓慢滴入对甲苯磺酸一水合物的甲醇溶液(42.6g，52ml)然后加入5％Pd/C 5.5g，保持20～25℃，通入氢气，保持气压20psi，氢化3h，过滤，150ml甲醇淋洗，滤液浓缩至干，剩余物用4-甲基-2-戊酮(355ml)、碳酸氢钠(35.5g)和柠檬酸钠二水合物(42.5g)的水(500ml)溶液搅拌，静置分液，有机相加入浓盐酸(37wt％，13.2g)搅拌，常压蒸馏直到总体积达到约200ml，开始缓慢降温至室温析晶3h，过滤，用4-甲基-2-戊酮(2×52ml)洗涤，干燥得到(2R3S)-2-[(IR)-I-[3,5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐40.0g类白色固体，收率75.5％。
实施例1
在250ml三口瓶中加入10.0g(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮和20ml THF，氮气保护下搅拌至溶清，降温至10℃，滴加4-氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M、35ml)，15℃～25℃搅拌反应30min，反应完毕(TLC监控，展开剂：二氯甲烷)，降温至10℃以下，然后将30ml冰冻的甲醇滴入反应液中，滴毕，加入乙酸-甲醇溶液(2ml-20ml)，加入10％Pd/C 3.00g，通入氢气，保持气压20psi，升温至20～25℃反应2h，反应完毕(TLC监控，展开剂：二氯甲烷)，抽滤，10ml甲醇淋洗滤饼，收集滤液浓缩至干得类白色固体，然后加入100ml 4-甲基-2-戊酮，再加入柠檬酸三钠二水化合物和NaHCO3的水溶液(8.50g、7.50g、120ml)搅拌至溶清，静置分层，收集有机相，室温搅拌有机相并滴加3ml盐酸(37.0wt％)，滴毕搅拌30min，浓缩至干后加入20ml 4-甲基-2-戊酮，4ml异丙醇加热至60℃搅拌30min，再滴入100ml正庚烷，缓慢降温至0℃析晶2h，过滤，10ml正庚烷淋洗滤饼，75℃减压干燥，得类白色固体9.03g即为阿瑞吡坦关键中间体，收率85.2％。
实施例2
取对照例1中的(2R3S)-2-[(IR)-I-[3,5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐10.0g、4-甲基-2-戊酮20ml、乙醇4ml加入到250ml三口瓶中，加热搅拌至溶解，搅拌30min，再滴入120ml正庚烷，缓慢降温至5℃析晶2h，过滤，10ml正庚烷淋洗滤饼，75℃减压干燥，得类白色固体8.60g即为阿瑞吡坦关键中间体，收率86.0％。
实施例3
在250ml三口瓶中加入10.0g(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮和20ml THF，氮气保护下搅拌至溶清，降温至10℃，滴加4-氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M、35ml)，15～25℃搅拌反应30min，反应完毕(TLC监控，展开剂：二氯甲烷)，降温至10℃以下，然后将30ml冰冻的甲醇滴入反应液中，滴毕，加入乙酸-甲醇溶液(2ml-20ml)，加入10％Pd/C 3.00g，通入氢气，保持气压20psi，升温至20～25℃反应1.5h，反应完毕(TLC监控，展开剂：二氯甲烷)，抽滤，10ml甲醇淋洗滤饼，收集滤液浓缩至干得类白色固体，然后加入100ml 4-甲基-2-戊酮，再加入柠檬酸三钠二水化合物和NaHCO3的水溶液(8.50g、7.50g、120ml)搅拌至溶清，静置分层，收集有机相，室温搅拌有机相并滴加3ml盐酸(37.0wt％)，滴毕搅拌30min，浓缩至干后加入20ml 4-甲基-2-戊酮，4ml乙醇加热至60℃搅拌30min，再滴入120ml正庚烷，缓慢降温至0℃析晶2h，过滤，10ml正庚烷淋洗滤饼，75℃减压干燥，得类白色固体8.92g即为阿瑞吡坦关键中间体，收率84.1％。
实施例4
在250ml三口瓶中加入10.0g(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮和20mlTHF，氮气保护下搅拌至溶清，降温至10℃，滴加4-氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M、35ml)，15～25℃搅拌反应30min，反应完毕(TLC监控，展开剂：二氯甲烷)，降温至10℃以下，然后将30ml冰冻的甲醇滴入反应液中，滴毕，加入乙酸-甲醇溶液(2ml-20ml)，加入10％Pd/C 3.00g，通入氢气，保持气压20psi，升温至20～25℃反应1h，反应完毕(TLC监控，展开剂：二氯甲烷)，抽滤，10ml甲醇淋洗滤饼，收集滤液浓缩至干得类白色固体，然后加入100ml 4-甲基-2-戊酮，再加入柠檬酸三钠二水化合物和NaHCO3的水溶液(8.50g、7.50g、120ml)搅拌至溶清，静置分层，收集有机相，室温搅拌有机相并滴加3ml盐酸(37.0wt％)，滴毕搅拌30min，浓缩至干后加入10ml丙酮，3ml异丙醇加热至50℃搅拌30min，再滴入100ml正己烷，缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，10ml正己烷淋洗滤饼，75℃减压干燥，得类白色固体9.10g即为阿瑞吡坦关键中间体，收率85.8％。
利用高效液相色谱对实施例1～4中得到的阿瑞吡坦关键中间体进行检测，得到其HPLC谱图如图1～图4所示，其中图1为实施例2中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图；图2为实施例1中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图；图3为实施例3中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图；图4为实施例4中得到的阿瑞吡坦关键中间体的HPLC谱图。
所用高效液相分析方法如下：
色谱柱：YMC C18 4.6×150mm，5μm；
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调pH至3.0)：甲醇＝45:55；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
稀释剂：乙腈；
样品浓度：0.5mg/ml；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl。
将实施例1～4中得到的阿瑞吡坦关键中间体进行称重，并计算收率，同时检测光学异构体(1S,2R,3S)、光学异构体(1R,2S,3S)，并计算其降低相对百分比，得到结果见表1。
(1)异构体(1S,2R,3S)降低百分比＝(对照异构体(1S,2R,3S)质量—实施例异构体(1S,2R,3S)质量)/对照异构体(1S,2R,3S)质量*100％。
(2)异构体(1R,2S,3S)降低百分比＝(对照异构体(1R,2S,3S)质量—实施例异构体(1R,2S,3S)质量)/对照异构体(1R,2S,3S)质量*100％。
表1阿瑞吡坦关键中间体检测结果
Figure BDA0002936962610000111
上述结果表明，采用本发明的合成工艺改进方法，获得的阿瑞吡坦关键中间体收率均在80％以上，纯度高达99.2％以上。而且降低了异构体(1S,2R,3S)的含量以及去除异构体(1R,2S,3S)，提高了收率。

Claims (10)

1.一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法，其特征在于，包括：
S1)(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与4-氟苯基卤化镁经格式反应，得到反应液；
S2)将反应液在乙酸和/或草酸存在的条件下进行还原反应，得到中间产物；
S3)将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐，析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体；
Figure FDA0002936962600000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氟苯基卤化镁选自4-氟苯基溴化镁；所述步骤S2)中还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢气；当所述还原剂为氢气时，反应液中还加入金属催化剂；所述金属催化剂选自钯碳和/或雷尼镍；所述金属催化剂与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的质量比为(0.1～0.5)：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸和/或草酸与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的比例为(1～5)ml：10g；
所述还原反应的温度为20℃～30℃；所述还原反应的时间为1～6h，优选为1～2h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)具体为：
将反应液与冰冻的醇溶剂混合后，加入乙酸和/或草酸的醇溶液，然后加入还原剂，升温进行还原反应，得到中间产物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浓盐酸酸化成盐具体为：
将中间产物与第一酮类溶剂混合，然后用含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液进行洗涤，分离有机相；在有机相中加入浓盐酸进行酸化成盐。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一酮类溶剂选自4-甲基-2-戊酮；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与第一酮类溶剂的比例为1g：(5～20)ml；所述第一酮类溶剂与含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液的体积比为1：(1～1.5)；所述含有柠檬酸三钠与碳酸氢钠的水溶液中柠檬酸三钠与碳酸氢钠的浓度各自独立为5～10g/ml；所述浓盐酸的浓度为36～38wt％；所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮与浓盐酸的比例为10g：(2～5)ml；所述酸化成盐的时间为20～40min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3)具体为：
将所述中间产物经浓盐酸酸化成盐后，除去溶剂，加入第二酮类溶剂与醇溶剂加热溶解，再加入烷类溶剂，降温析晶，得到式(I)所示的阿瑞吡坦关键中间体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第二酮类溶剂选自4-甲基-2-戊酮和/或丙酮；所述醇溶剂选自异丙醇、甲醇与乙醇中的一种或多种；所述烷类溶剂选自正己烷和/或正庚烷；所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.05～1)：(2～20)。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为异丙醇和/或乙醇，烷类溶剂为正庚烷，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.1～1)：(2～10)；
或者所述醇溶剂为异丙醇和/或乙醇，烷类溶剂为正己烷，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.1～1)：(5～20)；
或者所述醇溶剂为甲醇，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的体积比为1：(0.05～0.5)：(5～20)。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第二酮类溶剂、醇溶剂与烷类溶剂的总体积与(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的比例为(5～20)ml：1g；所述加热溶解的温度为50℃～70℃；所述加热溶解的时间为20～40min；所述析晶的温度为-10℃～30℃；所述析晶的时间为1～5h。
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