CN105153167A - 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物，所述一种替格瑞洛结晶纯度大于99％，杂质N小于0.1％。所述结晶通过采用“一锅法”制备，并采用进一步的结晶精制方法得到。通过本发明方法可以获得明显提高纯度的替格瑞洛，进一步获得质量优异的原料和药物组合物。

Description

一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。
该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。
替格瑞洛的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇,结构式如下：
替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛。
其中，属化合物A为中间体替格瑞洛的方案居多，如专利WO97/03084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981。
专利WO2001/36421、WO2001/36438、WO2001/92263和WO2011/017108的合成方法与上述文献路线的主要不同点是先完成五元环中的2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基还原生成氨基。另外专利WO2012/139455和CN102675321考虑到2-乙醇官能团在后续反应中可能存在的副反应，因而先将其羟基进行保护，再进行胺取代反应，最终再通过脱保护而生成替格瑞洛。
专利WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯官能团，在完成三个中间体的链接后，最后将酯基还原成醇。专利WO2013/037942、WO2012/085665和EP2570405报导了另一种中间体B与嘧啶环缩合的方法，通过环丙胺上的氨基保护，增加了缩合反应的选择性。
另外，专利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007/093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环(中间体A)的制备方法。
专利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元环(中间体B)的制备方法；专利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等则重点研究了替格瑞洛五元环(中间体C)的合成及制备方法。
综上所述，迄今为止已公开的替格瑞洛的制备文献多围绕三个重要中间体(A、B和C)的制备、保护、链接和反应而进行的。但是现有合成技术路线在产业化生产过程中存在明显量的以下杂质：
(杂质N)，难以通过简单易行，成本低廉的方法除去。
CN104592237A公开了基于有机合成路线设计的一种小分子抗凝血药替格瑞洛的合成方法，以2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐为起始原料，通过缩合、环合、脱保护等一系列分步反应合成替格瑞洛。其在转化为替格瑞洛的步骤中加入273ml甲醇，溶清，滴加3M盐酸溶液75.9ml，室温过夜搅拌。滴加NaOH水溶液调溶液pH至8。加入350ml水，搅拌析晶。过滤，水洗，45℃真空干燥。再用丙酮重结晶得44.51g化合物I，收率82.56％。该反应只是客观描述脱去丙叉基保护基，甲醇作为反应溶剂使用，得到替格瑞洛化学产品，由于该反应中有多种中间体原料及酸碱剂，难以得到符合纯度及低杂质N限量的替格瑞洛产品。
所以，替格瑞洛的合成研究还需进一步探索，获得高质量的产品。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物。
一种替格瑞洛结晶，纯度99.0％以上，其中，杂质N的限量小于0.1％，其中替格瑞洛和杂质N的结构式如下：
本发明再一目的之一在于提供一种更为简易的新的前述一种替格瑞洛结晶的制备方法。
具体的如下：
一种替格瑞洛结晶的制备方法：包括，采用“一锅法”制备出替格瑞洛，合成路线如下：
其中，优选反应参数如下：
反应步骤I的溶剂选择及参数为：溶剂为乙二醇，反应温度为100-110℃，反应时间：8-9h；
反应步骤II的溶剂选择及参数为：甲苯，反应温度：室温，反应时间：1-2h；
反应步骤III的溶剂选择及参数为：甲苯，反应温度：室温，反应时间：3-5h。
反应步骤IV的溶剂选择及参数为：甲苯、甲醇，反应温度：5-15℃，反应时间：3-4h。
室温指25±5℃。
所述“一锅法”是指反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。在生产中，这样可以减少中间产物的后处理损耗，减少熔媒的使用，带来安全、便捷的生产。这样的反应显然经济上和环境友好上明显更为有利。
然而，上述“一锅法”合成工艺虽优化和减少了工艺步骤，但我们发现在工业化制备的过程中，制备所得的替格瑞洛会有1.0％以上的杂质N。目前虽暂无任何药品标准限定替格瑞洛原料的杂质N限量，但在大量的产业化实践中发现，该杂质会使替格瑞洛在长期放置过程中发生降解(水解)，质量变差。
本发明的另一目的在于提供一种“一锅法”合成工艺基础上，提供一种替格瑞洛结晶的制备方法，特别是去除杂质N的方法。
具体的：
一种替格瑞洛结晶的制备方法，包括：将前述方法第IV步获得的替格瑞洛，进一步包括(1)粗品析晶：用甲醇溶解，再用水逼晶2-3h(“逼晶”是指促使化合物结晶)，过滤；(2)精制：然后用乙酸乙酯溶解，正己烷析晶2-3h，过滤。
其中，优选甲醇的用量为TGRL-4重量(kg)的9-10倍体积(L)，水的用量为TGRL-4重量(kg)的9-10倍体积(L)，其中更为特别优选水的加入速度为5-10ml/s(秒)；
优选乙酸乙酯用量为TGRL-1粗品重量(kg)的8～10倍体积(L)，正己烷用量或者比例为TGRL-1粗品重量(kg)的12～13倍体积(L)。
本发明上述优选技术方案的总收率达到40％-60％，精制收率高达80-90％，相对于现有技术均有大幅的提高。
特别意外的发现的是杂质N的限量由1.0％以上降低到0.1％以下。其中，如果调整其他溶剂以及使用顺序，或加入速度等均会影响结果，所以，上述方法为脱离常规偶然发现的具有明显有益效果的改进方案。
更为特别是，本发明工艺采用“一锅法”和上述结晶制备方法配合，既简化了工艺又有效的去除了杂质，对于产业化生产具有更要的意义。
本发明目的在于提供一种明显高纯度和质量的替格瑞洛原料，其通过前述制备方法得到。
另外，进一步提供一种含有前述一种明显高纯度和质量的替格瑞洛原料的药物组合物，其原料通过前述制备方法得到，进一步含有一种以上的药学上可接受的赋形剂。
所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂，注射用粉针等；也包括溶液制剂，如注射液，注射混悬剂、注射乳剂，口服溶液等等。由于替格瑞洛原料的高纯度和高质量，有利于制备更优异的药物组合物。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
(1).本发明提供了“一锅法”制备替格瑞洛的改进工艺，工艺步骤更为简单，提高了收率。
(2).本发明在上述合成方法的基础上提供了精制方法，将杂质N的限量由1.0％以上降低到0.1％以内，明显改进替格瑞洛的质量。
(3).本发明的精制方法在基本不影响产率的情况下，得到化学纯度、晶型纯度均符合要求的替格瑞洛产品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1替格瑞洛的“一锅法”制备
TGRL-4的制备
将TGRL-3(7.00kg)，TGRL-2(5.46kg)，乙二醇(19.6kg)和三乙胺(6.77kg)分别加入反应釜中，加热至100℃搅拌反应8h。降至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌分相。有机相加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至固体。加入乙酸乙酯搅拌至固体完全溶解，滴加正己烷，搅拌2-3h，过滤。干燥得TGRL-4固体，纯度99.4％，收率81.5％。
TGRL-5的制备：
将TGRL-4(6.7kg)甲苯(26.5kg)，冰醋酸(5.76kg)加入反应釜中。搅拌溶解，滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌反应1h。然后向反应体系中滴加K2CO3水溶液。搅拌，分出下层水相，有机相直接用于下一步反应。
TGRL-6的制备:
向TGRL-5(16mol)的甲苯溶液中加入三元环(5.54kg)，室温搅拌均匀。控制温度滴加碳酸钾的水溶液。滴完反应3h。分相，保留上层有机相。有机相直接用于下一部分应。
TGRL-1的制备:
TGRL-6(16mol)的甲苯溶液，滴加浓盐酸(17.88kg)和甲醇(28.6L)的混合液。滴加完毕，5℃搅拌反应3h。分相，去掉甲苯相。配置碳酸氢钠(18.1kg)、水(26.6kg)和乙酸乙酯(24kg)的混合液，滴加甲醇相至碳酸氢钠的混合液中。滴加完毕，分相，保留上层有机相。有机相加入活性炭脱色。过滤，有机相浓缩至固体。得替格瑞洛5.7kg，总收率57％，纯度96.85％，杂质N1.2％。
实施例2替格瑞洛的“一锅法”制备
根据实施例1的投料和方法，其中，TGRL-4的制备，反应温度为110℃，反应时间：9h；
TGRL-5的制备：室温，反应时间：2h；
TGRL-6的制备：室温，反应时间：5h；
TGRL-1的制备:反应温度15℃，反应时间：4h，得替格瑞洛5.6kg，总收率56％，纯度96.65％，杂质N1.0％。
实施例3替格瑞洛的精制制备
TGRL-1粗品析晶
将实施例1制得的TGRL-1固体，加入甲醇(67L)，搅拌溶解。搅拌滴加水(26.8L)，搅拌10分钟。继续滴加水(37.5L)，加入速度为5ml/s，析晶2-3h。冷却至0-5℃析晶0.5h。过滤，滤饼用水淋洗。固体30℃真空干燥，得到TGRL-1粗品。产率90％，纯度98.26％，杂质N0.1％。
TGRL-1的精制
将前述步骤的TGRL-1粗品固体(6.0kg)加入反应釜中。加入乙酸乙酯(60L)。搅拌、加热40-45℃溶解。滴加正己烷(78L)，滴加完毕室温析晶2-3h，后冷却至0-5℃析晶0.5h。过滤，滤饼30℃双锥干燥，得固体TGRL-1精制品。产率85％，纯度99.79％，杂质N0.09％。
实施例4替格瑞洛的精制制备
TGRL-1粗品析晶
将实施例2制得的TGRL-1固体，加入甲醇(60.3L)，搅拌溶解。搅拌滴加水(26.8L)，搅拌10分钟。继续滴加水(40.2L)，加入速度为7ml/s，析晶2-3h。冷却至0-5℃析晶0.5h。过滤，滤饼用水淋洗。固体30℃真空干燥，得到TGRL-1粗品。产率91％，纯度98.32％，杂质N0.09％。
TGRL-1的精制
将前述步骤的TGRL-1粗品固体(6.0kg)加入反应釜中。加入乙酸乙酯(54L)。搅拌、加热40-45℃溶解。滴加正己烷(72L)，滴加完毕室温析晶2-3h，后冷却至0-5℃析晶0.5h。过滤，滤饼30℃双锥干燥，得固体TGRL-1精制品。产率86％，纯度99.89％，杂质N0.08％。
实施例5杂质N的检测
实施例1—4所得的替格瑞洛通过以下方法测定杂质N，检测方法为HPLC，标准品及对照品的配置参照《中国药典》附录HPLC法的相关要求，具体方法参照文献(Determinationofticagrelorandtwometabolitesinplasmasamplesbyliquidchromatographyandmassspectrometry,JournalofChromatographyB,Volume878,Issue25,1September2010,Pages2299–2306)，结果如下表：
杂质N
实施例1 1.20％
实施例2 1.00％
实施例3 0.09％
实施例4 0.08％
对照实施例1
对比文件CN104592237A方法制备替格瑞洛。
对照实施例2
将对照实施例1的样品进一步用乙酸乙酯、正己烷析晶。
对照实施例3采用其他溶剂制备替格瑞洛
实施例3的技术方案换用乙醇、水体系相应比例进行纯化。
对照实施例4
在对照实施例3的纯化后产物的基础上，将对照实施例3的样品进一步用乙酸乙酯、正己烷析晶。
对比实验杂质N的检测
对比实施例1—2所得的替格瑞洛通过上述实施例5的方法测定杂质N，结果如下表：
杂质N
对照实施例1 0.60％
对照实施例2 0.50％
对照实施例3 0.40％
对照实施例4 0.35％
综上，本发明的优选方案可以有效去除杂质N，降低至0.1以下；并且，相对于其他纯化方案，纯化效果也有明显的提高，杂质N的限量明显降低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛结晶，其特征在于，纯度99.0％以上，杂质N的限量小于0.1％，其中替格瑞洛和杂质N的结构式如下：
2.一种权利要求1所述替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，包括，采用“一锅法”制备出替格瑞洛(TGRL-1)，合成路线如下：
3.一种权利要求2所述替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，包括，
其中，反应步骤I的溶剂选择及参数为：溶剂为乙二醇，反应温度为100-110℃，反应时间：8-9h；
反应步骤II的溶剂选择及参数为：甲苯，反应温度：室温，反应时间：1-2h。
4.一种权利要求2所述替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，包括，
其中，反应步骤III的溶剂选择及参数为：甲苯，反应温度：室温，反应时间：3-5h。
反应步骤IV的溶剂选择及参数为：甲苯、甲醇，反应温度：5-15℃，反应时间：3-4h。
5.一种权利要求4所述替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，包括，
其中，反应步骤III的溶剂选择及参数为：甲苯，反应温度：室温，反应时间：3-5h。
反应步骤IV的溶剂选择及参数为：甲苯、甲醇，反应温度：5-15℃，反应时间：3-4h。
6.一种替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，将权利要求1—5任一权利要求获得的替格瑞洛，进一步包括(1)粗品析晶：用甲醇溶解，再用水逼晶2-3h，过滤；(2)精制：然后用乙酸乙酯溶解，正己烷析晶2-3h，过滤。
7.一种权利要求6所述一种替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，包括，其中，甲醇的用量为TGRL-4重量(kg)的9-10倍体积(L)，水的用量为TGRL-4重量(kg)的9-10倍体积(L)；乙酸乙酯用量为TGRL-1粗品重量(kg)的8～10倍体积(L)，正己烷用量或者比例为TGRL-1粗品重量(kg)的12～13倍体积(L)。
8.一种权利要求6或7所述一种替格瑞洛结晶的制备方法，其特征在于，包括，其中更为特别优选水的加入速度为5-10ml/s。
9.一种高纯度和高质量的替格瑞洛结晶，其特征在于，所述结晶通过权利要求1—8任一权利要求所述的制备方法得到。
10.一种替格瑞药物组合物，其特征在于，含有权利要求8所述高纯度和高质量的替格瑞洛结晶和一种以上的药学上可接受的载体。
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