CN107778312A - 替格瑞洛杂质及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了替格瑞洛杂质,即替格瑞洛杂质7、杂质8;此外,还公开了其制备方法和用途。本发明提供的替格瑞洛相关杂质及其制备方法为替格瑞洛中间体、原料药及其组合物的质量研究夯实了基础。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,更具体地,涉及替格瑞洛相关杂质及其制备工艺。
背景技术
长期以来,血小板被视作止血的必备元素。止血是阻止从受损的血管出血的身体保护过程。但是血管中的异常止血可能产生血块,血小板是血管中血块产生和生长的重要原因,在血小板被具有疾病的血管中的不规则的血流状况或从受损的血管内皮细胞或其它循环细胞释放的介质活化的情况下,它可能增加血块的大小,使得血块在受损的血管区域封闭动脉血管。静脉血块可以部分地且容易地分离为拴塞物,其通过循环器官迁移,且可以引起其它脉管的阻塞。动脉血块通过局部阻塞引起严重障碍,而静脉血块通常引起长距离阻塞或栓塞物阻塞,这些状况可以导致病理学现象,诸如血管局部缺血事件、没有ST段抬高的急性冠状综合征(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、周边动脉病、急性冠脉综合征(ACS)、静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状和脑动脉血栓形成、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。
诸如经皮冠状干预、冠状动脉旁路移植技术(CABG)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或支架插入等血原性再造已经快速传播,并用于冠状动脉狭窄,咽峡炎或心肌梗塞或主动脉狭窄。但是,这些治疗方法可能损害血管组织,包括内皮细胞,导致急性冠状动脉闭塞和以慢性状态发生的其它再狭窄。抑制血小板在血原性再造之后的不同的血栓性阻塞中期重要作用。因而,需要开发表现出高效能和稳定性的血小板抑制剂。
多种血小板-生长抑制剂(诸如阿司匹林、西洛他唑、前列腺素I2、前列腺素E1、噻氯匹定、双嘧达莫、噻吩并吡啶、解聚素等)已经被用于预防或治疗循环器官疾病。其中,阿司匹林和双嘧达莫已经被用作预防性的血栓药,且其它药剂已经被用于临床目的。已知,诸如阿司匹林等药剂仅表现出有限的作用,而诸如解聚素、噻吩并吡啶和噻氯匹定等强效药具有大量副作用。
已经报道,腺苷5’-二磷酸(ADP)起血小板活化和聚集的重要介质的作用。ADP诱导血小板聚集、形态学修饰、分泌、Ca2+流入和细胞内迁移、和腺苷酸环化酶抑制。在人血小板中存在至少3类P2受体。P2X1受体参与快速钙流入,且可以被ATP和ADP活化。但是它在血小板-聚集过程中的直接作用并不清楚。P2X1受体参与钙迁移、形态学修饰和聚集的开始。P2Y12受体参与腺苷酸环化酶抑制、响应于ADP的完全诱导和聚集的稳定性。P2Y1和P2Y12受体被ADP活化用于血小板聚集。可以独立地或双重地抑制这些受体的功能的拮抗剂可用作抗-血小板制剂。
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用,且口服使用后起效迅速,因此能有效改善极性冠心病患者的症状,而替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的,其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用,替格瑞洛相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡,因此对替格瑞洛的研究具有广阔的前景。
根据已知的替格瑞洛合成路线:
替格瑞洛杂质产生情况如下:
杂质序号 | 化学结构 |
杂质1 | |
杂质2 | |
杂质3 | |
杂质4 | |
杂质5 | |
杂质6 | |
杂质7 | |
杂质8 | |
杂质9 | |
杂质10 | |
杂质11 |
目前文献Springerplus,4(1),1-11,2015报道了杂质1及其定向合成的方法;专利CN105237540A报道了杂质2、杂质3及其定向合成的方法;专利CN104672242A报道了杂质4及其定向合成的方法;专利CN104114542A报道了杂质5及其定向合成的方法;专利CN105153167A报道了杂质6及其定向合成的方法;专利CN104250251A报道了杂质9、杂质10及其定向合成的方法;专利CN104788458A也报道了杂质10及其定向合成的方法;专利CN1270590A报道了杂质11及其定向合成的方法。杂质7、杂质8及其定向合成的方法未见相关报道。通过定向合成目标杂质,建立目标杂质的检测方法,对替格瑞洛原料药的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
本发明人首次提供了二种新物质:替格瑞洛杂质7、杂质8及其制备方法,为替格瑞洛原料药的质量进行有效控制夯实了基础。
本发明的目的是提供替格瑞洛的杂质化合物。
本发明的另一个目的是提供上述杂质化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述杂质化合物的用途。
具体地说,在本发明的实施方案中,本发明提供了二种替格瑞洛杂质,即杂质7、杂质8,其化学结构式如下所示:
第二方面,本发明提供了替格瑞洛二种杂质的制备方法;其中,杂质7的制备方法,包括如下步骤:
a. 将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H环戊烯并1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸盐(SM1),2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B),非质子类有机溶剂和有机碱混合后,10~40℃搅拌,反应完全,柱层析得杂质7中间体1;
b. 将杂质7中间体1、质子类有机溶剂和浓盐酸于5~15℃条件下混合,10~40℃搅拌,反应完全,非质子类有机溶剂结晶得到杂质7;
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H环戊烯并1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸盐(SM1)用量为2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B)1~2倍(摩尔比)。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,反应温度为10~40℃,更优选为10~30℃。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,步骤a中所述有机碱选自三乙胺、或N,N-二异丙基乙胺,优选地为N,N-二异丙基乙胺;所述有机碱与2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H环戊烯并1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸盐(SM1)的摩尔比为1~5:1。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,步骤a中制备杂质7中间体1柱层析使用展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂,体积比为1:1~6:1;步骤b中制备杂质7的结晶非质子类溶剂为乙酸乙酯和异辛烷的混合溶剂,体积比为1:4~1:10。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,步骤a非质子溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等,优选为为二氯甲烷;步骤b中质子类有机溶剂,选自乙醇、甲醇、异丙醇及其与水混合的溶液,优选地为甲醇。
在本发明的实施方案中,本发明还提供了替格瑞洛杂质8的合成路线和方法,包括如下步骤:
a’.将2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙巯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基]乙醇(A),2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B),极性非质子类有机溶剂和无机碱混合后,搅拌,反应完全;萃取后浓缩得杂质8中间体1;
b’. 将杂质8中间体1,浓盐酸,质子类有机溶剂混合后,搅拌,反应完全;所得的反应液经后处理并采用柱层析纯化即得杂质8;
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质8的制备方法,其中,步骤a’所述2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙巯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基]乙醇(A)用量为2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基)乙醇(B)1.0~2.0倍(摩尔比);所述反应的反应温度为50~80℃,更优选为50~60℃;非质子溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质8的制备方法,其中,步骤a’所述无机碱为碱金属碳酸盐、或碱金属氢氧化物,优选地为碳酸铯。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质8的制备方法,其中,步骤b’所述浓盐酸用量为杂质8中间体1的6.0~12.0倍(摩尔比);反应温度为10~35℃,更优选为10~30℃;
质子类有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇及其醇水混合溶液,优选地为甲醇。
在本发明的实施方案中,本发明提供的替格瑞洛杂质8的制备方法,其中,步骤b’中所述后处理包括反应液的碱化(例如采用碳酸钾水溶液调节pH值至9以上)、萃取(采用有机溶剂例如二氯甲烷)和干燥(例如采用无水硫酸钠)。
第三方面,本发明提供了替格瑞洛杂质7、替格瑞洛杂质8作为替格瑞洛中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
本发明的有益结果在于:
首次提供了替格瑞洛杂质7、杂质8制备的方法;首次合成了新物质:替格瑞洛杂质7、杂质8;且所述方法制备得到的替格瑞洛杂质7、杂质8的纯度均在98%以上,可以作为对照品用于的质量研究。
附图说明
图1.1表示的是替格瑞洛杂质7的氢谱。
图1.2表示的是替格瑞洛杂质7的质谱。
图2.1表示的是替格瑞洛杂质8的氢谱。
图2.2表示的是替格瑞洛杂质8的质谱。
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
核磁共振检测条件
设备型号 : Agilent 600DD2 高分辨核磁共振仪
溶剂:DMSO-d6
质谱检测条件:
设备型号 : Waters Acquity SQ Detector
质谱方法:
Soure mode: ESI;
Polarity +;
Capillary (kV) 2.50;
Cone (V) 30.00
Extractor (V) 0.00
RF (V) 0.00
Source Temperature (°C) 100
Desolvation Temperature (°C) 350
Cone Gas Flow (L/Hr) 55
Desolvation Gas Flow (L/Hr) 550
实施例1 替格瑞洛杂质7的制备
1、杂质7中间体1制备
将4.70g(12.79mmol)2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6氨基四氢-2,2-二甲基-4H环戊烯并1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸盐(SM1),5.0g(11.63mmol)2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B)依次加入100ml三口瓶中,再加入二氯甲烷43ml、N,N-二异丙基乙胺7.7ml(46.52mmol),于30℃水浴中反应24h。反应结束,加入冰水30ml至反应体系,分液,有机相待用,水相用二氯甲烷15ml/次萃取二次,合并有机相;加入10%食盐水溶液30ml洗涤,分出有机相至100ml三口瓶;加入无水硫酸钠8.0g,搅拌2h,过滤,滤饼用二氯甲烷20ml洗涤,收集滤液,于40~45℃减压浓缩得红棕色油状物8.9g。将此产物用7.0ml乙酸乙酯溶解进行柱层析纯化,用硅胶和石油醚湿法装柱,展开剂先后用石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1的混合溶剂和石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3的混合溶剂;收集样品,于45℃水浴中减压浓缩得6.2g杂质7中间体1。
2、杂质7的制备
将所得6.2g杂质7中间体1用甲醇65ml溶解,于5~15℃滴加浓盐酸19.7ml(232.61mmol),于10~20℃反应10~12h,于40~45℃减压蒸出溶剂20~30ml,加入纯化水35ml、乙酸乙酯50ml,于5~15℃用37%碳酸钾水溶液28ml调节体系pH=9,分液,有机相用10%食盐水溶液30ml洗涤,分液,有机相分至100ml三口瓶,加入无水硫酸钠6.0g,室温搅拌1h,过滤,滤液于45℃减压浓缩得浅红色半固体5.1g,用乙酸异丙酯12ml于50~60℃溶清,滴加异辛烷60ml,降温至20~30℃搅拌结晶1h,过滤,产物于40~50℃减压干燥5h,得4.03g浅粉色固体,收率70.6%,纯度99.9%。H1-NMR (600HZ,DMSO-d6) :9.00 (1H,d),5.11(1H,m),5.03(1H,d),4.96(1H,q),4.73-4.82(2H,m),4.60(3H,m),4.48(1H,m),4.07(1H,m),3.80-3.94(1H,d),3.76(2H,d),3.65(1H,m)3.47-3.52(7H,m), 3.43(1H,m),3.12 (1H,d),3.04(1H,d), 2.63(1H,m), 2.44(1H,m),2.05(1H,m),1.68-1.72(2H,m),1.43(1H,m),0.99(3H,t);MS(m/z):532[M+H]+,553[M+Na]+
实施例2替格瑞洛杂质8的制备
1、杂质8中间体1制备
将5.85g(13.96mmol)2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙巯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基]乙醇(A),5.0g(11.63mmol)2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B)依次加入100ml三口瓶中,再加入乙腈50ml、碳酸铯11.37g(34.89mmol),升温50~60℃反应24h。用自来水降温至40~45℃,加入纯化水100ml,用二氯甲烷70ml/次萃取3次,合并有机相于250ml三口瓶,加入无水硫酸钠20g搅拌2h,过滤,收集滤液,于40℃减压浓缩得9.34g杂质8中间体1。
、杂质8的制备
将9.34g(11.50mmol)杂质8中间体1,100ml甲醇加入250ml三口瓶中,于5~15℃加入浓盐酸19.5ml(229.94mml)。于20~30℃反应12h。于45℃减压浓缩掉溶剂约75ml;加入纯化水于50ml,二氯甲烷65ml,于5~15℃用37%碳酸钾水溶液26ml调节pH=9;分液,有机相待用,水相用二氯甲烷50ml/次萃取3次,合并有机相;用饱和食盐水100ml洗涤,分液,有机相分至250ml三口瓶;加入无水硫酸钠20g,室温下搅拌2h,过滤,滤液于40℃减压浓缩得红棕色油状物8.0g,产物用乙酸乙酯10ml溶解柱层析纯化(石油醚/硅胶湿法装柱,展开剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/5),收集样品液于45℃减压浓缩得类白色固体4.6g,收率54.0%,纯度99.0%。H1-NMR (600HZ,DMSO-d6) :10.21(1H,s),7.51(1H,d),5.04(3H,m),4.74(1H,m),4.61(2H,m),4.50(2H,m),4.31(1H,m),3.90(2H,m),3.48(2H,m),3.52(4H,m),3.42(4H,m),3.32(2H,m),3.17(1H,d),3.07(2H,m),2.84(1H,m), 2.66(1H,m), 2.39(1H,m), 2.06(1H,m),1.71(2H,q), 1.51(2H,q), 1.24(2H,m), 0.99(3H,t), 0.79(3H,t);MS(m/z):733.4[M+H]+,732.4[M]+ ,730.4[M-2H]+。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变,而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
Claims (11)
1.一种替格瑞洛杂质7,其结构分别如下:
。
2.一种替格瑞洛杂质8,其结构分别如下:
。
3.权利要求1所述替格瑞洛杂质7的制备方法,包括如下步骤:
a. 将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H环戊烯并1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸盐(SM1),2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B),非质子类有机溶剂和有机碱混合后,10~40℃搅拌,反应完全,柱层析得杂质7中间体1;
b. 将杂质7中间体1、质子类有机溶剂和浓盐酸于冰浴条件下混合,10~40℃搅拌,反应完全,非质子类有机溶剂结晶得到杂质7;
。
4.如权利要求2所述替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H环戊烯并1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸盐与2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇的摩尔比为1:1~2。
5.如权利要求2所述的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,步骤a中制备杂质7中间体1柱层析使用展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂,体积比为1:1~6:1;步骤b中制备杂质7的结晶非质子类溶剂为乙酸乙酯和异辛烷的混合溶剂,体积比为1:4~1:10。
6.如权利要求2所述的替格瑞洛杂质7的制备方法,其中,步骤a非质子溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等,优选为为二氯甲烷;步骤b中质子类有机溶剂,选自乙醇、甲醇、异丙醇及其与水混合的溶液,优选地为甲醇。
7.权利要求2所述替格瑞洛杂质8的制备方法,包括如下步骤:
a.将2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙巯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基]乙醇(A),2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基}氧基)乙醇(B),极性非质子类有机溶剂和无机碱混合后,搅拌,反应完全;萃取后浓缩得杂质8中间体1;
b.将杂质8中间体1,浓盐酸,质子类有机溶剂混合后,搅拌,反应完全;所得的反应液经后处理并采用柱层析纯化即得杂质8;
。
8.如权利要求6所述替格瑞洛杂质8的制备方法,其中,步骤a’所述2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙巯基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基]乙醇(A)用量为2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基)乙醇(B)1.0~2.0倍(摩尔比);所述反应的反应温度为50~80℃,更优选为50~60℃;非质子溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
9.如权利要求6所述替格瑞洛杂质8的制备方法,其中,
步骤b’所述浓盐酸用量为杂质8中间体1的6.0~12.0倍(摩尔比);反应温度为10~35℃,更优选为10~30℃;质子类有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇及其醇水混合溶液,优选地为甲醇。
10.如权利要求1所述替格瑞洛杂质7作为替格瑞洛中间体、原料药及其处方制剂质量研究的对照品的用途。
11.如权利要求2所述替格瑞洛杂质8作为替格瑞洛中间体、原料药及其处方制剂质量研究的对照品的用途。
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