CN110684019A - 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法。所述方法主要有成环、取代、脱异丙叉基等4个步骤，采用较为容易获得的化合物I、化合物II作为原料，结合碱性催化剂等试剂进行合成反应，进一步限定碱性催化剂和温度，所得产物转化率、收率显著提高，目标产物不需要采用柱层析纯化也能95％以上的纯度，操作简单，适合大规模产业化生产替格瑞洛中间体氧化物杂质化合物VII，有利于合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。

Description

一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法。
背景技术
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。
目前，替格瑞洛的主流合成路线为：
Figure BDA0002252225090000011
在上述合成路线化合物TG-1制备TG-2的过程中，添加的亚硝酸类化合物具有强氧化性，可能会使硫醚化合物被氧化，生成亚砜或砜类化合物杂质，杂质存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。杂质化合物VII是替格瑞洛合成过程中产生的氧化杂质中的一种，在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物VII的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物VII，缺少相应的对照品，在合成替格瑞洛过程中难以对该杂质进行检测。
因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛中间体氧化杂质化合物VII的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少替格瑞洛中间体氧化杂质化合物VII合成方法，缺少高纯度化合物VII对照品的不足，提供一种新的替格瑞洛中间体氧化杂质化合物VII的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
S1.将化合物I、化合物II、碱性催化剂溶于极性质子类有机溶剂中，搅拌5～15min，40～70℃回流反应6～10h，后处理、分离，得化合物III；
S2.于反应瓶中加入步骤S1.所得化合物III、三氯氧磷，0～24℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺，反应4～5h，后处理、分离，得化合物IV；
S3.将步骤S2所得化合物IV加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中，0～5℃搅拌5～15min，反应5～8h，后处理、分离，得化合物V；
S4.将步骤S3.所得化合物V、化合物VI溶于质子类有机溶剂中，边搅拌边加入三乙胺，反应8～12h，后处理、分离，得化合物VII。
其中，步骤S1.中，所述碱性催化剂为三乙胺、碱金属氢氧化物、水溶性碳酸盐或醇钠。
本发明提供了一种全新的替格瑞洛中间体氧化物杂质VII的制备方法，该制备方法S1步骤中的成环反应是取代与消除相互竞争的过程，碱性催化剂、溶剂的选择以及温度的控制都对成环反应都存在一定的影响，影响着化合物III的收率和纯度，从而间接影响目标产物化合物VII的收率和纯度。
同时，通过化合物I和化合物II在碱性试剂的催化下发生成环反应，制备得到化合物III，不需要经过不可控的氧化反应，即可直接引入亚砜基，再进一步优化反应条件，可以显著提高产物的收率和纯度，提高合成效率。
优选的，步骤S1.中，所述碱性催化剂为三乙胺或醇钠。发明人发现，采用三乙胺或醇钠作为碱性催化剂，一方面，三乙胺或醇钠均为有机碱，易溶于有机溶剂，可以加快反应的速率；另一方面，三乙胺或醇钠在反应过程中不产生水，可以有效减少副产物杂质的产生，显著提高产物的收率和纯度。
更优选的，步骤S1.中，所述碱性催化剂为三乙胺。发明人在实践中发现，三乙胺作为一种缚酸剂，可以有效吸附氢质子，显著提高反应速率。
优选的，步骤S1.中，所述回流反应的温度为60～70℃。
更优选的，步骤S1.中，所述回流反应的温度为60℃。发明人在实践中发现，当回流反应的温度为60℃时，化合物III的收率、纯度较高。
进一步地，步骤S1.中，所述极性质子类有机溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇。发明人发现，溶剂的极性有利于避免反应形成离子中间体，极性越大，反应速率越快。
优选的，步骤S1.中，所述极性质子类有机溶剂为乙醇。发明人在实践中发现，当极性质子类有机溶剂为乙醇时，化合物III的收率、纯度较高。
更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、碱性催化剂的物质的量比为1:(3～7)。
优选的，步骤S1.中，所述化合物I、碱性催化剂的物质的量比为1:(5～7)。
更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、碱性催化剂的物质的量比为1:5。
进一步地，步骤S2.中，所述反应的温度为100～110℃。
优选的，步骤S2.中，所述反应的温度为105～110℃。
更优选的，步骤S2.中，所述反应的温度为110℃。
更进一步地，步骤S2.中，所述化合物III、三氯氧磷、N,N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1:(2～4):(1～3)。
优选的，步骤S2.中，所述化合物III、三氯氧磷、N,N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1:(3～4):(2～3)。
更优选的，步骤S2.中，所述化合物III、三氯氧磷、N,N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1:3:2。
进一步地，步骤S3.中，所述反应的温度为25～35℃。
优选的，步骤S3.中，所述反应的温度为30～35℃。
更优选的，步骤S3.中，所述反应的温度为30℃。
更进一步地，步骤S3.中，所述二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液，二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为(1～5):1。
优选的，步骤S3.中，所述二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液，二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为(3～5):1。
更优选的，步骤S3.中，所述二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液，二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为3:1。
进一步地，步骤S3.中，所述化合物IV、二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液的质量体积比为1:(2～5)g/mL。
优选的，步骤S3.中，所述化合物IV、二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液的质量体积比为1:(3～5)g/mL。
更优选的，步骤S3.中，所述化合物IV、二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液的质量体积比为1:3.89g/mL。
更进一步地，步骤S4.中，所述反应的温度为110～120℃。
优选的，步骤S4.中，所述反应的温度为115～120℃。
更优选的，步骤S4.中，所述反应的温度为115℃。
进一步地，步骤S4.中，所述化合物V、三乙胺的物质的量比为1:(3～7)。
优选的，步骤S4.中，所述化合物V、三乙胺的物质的量比为1:(5～7)。
更优选的，步骤S4.中，所述化合物V、三乙胺的物质的量比为1:5。
更进一步地，步骤S4.中，所述质子类有机溶剂为正戊醇或正丁醇。
优选的，步骤S4.中，所述质子类有机溶剂为正戊醇。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种全新的替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法，采用较为容易获得的化合物I、化合物II作为原料，结合碱性催化剂等试剂进行成环、取代、脱异丙叉基等合成反应，步骤简单；其中，进一步限定成环反应中碱性催化剂、温度和溶剂，所得目标产物转化率、收率显著提高，不需要采用柱层析纯化也能达到95％以上的纯度，操作简单，节约成本，适合大规模产业化生产替格瑞洛中间体氧化物杂质化合物VII，解决了缺少化合物VII对照品的技术问题，有利于合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。
附图说明
图1为本发明替格瑞洛中间体氧化物杂质制备方法的合成路线图。
图2为本发明实施例1制备的替格瑞洛中间体氧化物杂质VII的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明替格瑞洛中间体氧化物杂质制备方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002252225090000061
其中，化合物I由以下合成路线制备：
Figure BDA0002252225090000062
具体包括以下步骤：
将22.36g二碳酸二叔丁酯加入50mL含有10.00g化合物X的甲醇溶液中，0～4℃搅拌1h，加入三乙胺调节pH为10～12，22～27℃搅拌反应18h，后处理、分离，得17.58g化合物I，收率为94.78％。
化合物II由以下合成路线制备：
Figure BDA0002252225090000063
具体包括以下步骤：
将55.73mL含有5.71g正丁基锂的正己烷溶液加入到30mL含有6.47g烯丙醇的无水乙醚中，在氮气保护下，室温搅拌5min，形成凝胶状沉淀物，再加入50mL含有10.00g三氯甲烷亚磺酰氯的乙醚溶液，25℃反应5min，后处理、分离，得到化合物Y，在Pd/C的催化下，通入氢气进行选择性还原，反应5h，后处理，分离，得13.57g化合物II，收率为88.02％。
实施例1替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备
采用如下方法制备分离得到所述替格瑞洛中间体氧化物杂质：
S1.将10.00g化合物I、10.13g化合物II、23.29g三乙胺溶于100mL乙醇中，搅拌10min，60℃回流反应8h，加入500mL冰盐水中冷却，静置沉淀，过滤，滤液30℃真空干燥，得10.84g化合物III，收率74.20％，纯度97.46％，ESI(m/z)[M+H]+：318.27；
S2.于反应瓶中加入10.84g步骤S1.所得化合物III、15.71g三氯氧磷，冰浴0℃条件下缓慢滴加8.83g N,N-二异丙基乙胺，滴加过程中保持反应体系温度不超过25℃，滴毕后升温至110℃反应4.5h，反应完成后冷却至室温，缓慢加入150mL水，用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压干燥，得10.27g白色固体产物化合物IV，收率84.88％，纯度99.13％，ESI(m/z)[M+H]+：354.19；
S3.将步骤S2所得10.27g化合物IV加入40mL体积比为3:1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中，4℃搅拌10min，30℃反应7h，反应结束后减压浓缩，自然风干过夜，加入50mL二氯甲烷溶解，再加入100mL饱和碳酸氢钠分2次洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压干燥，得6.01g化合物V，收率81.57％，纯度94.34％，ESI(m/z)[M+H]+：253.99；
S4.将步骤S3.所得6.01g化合物V、5.14g化合物VI溶于50mL正戊醇中，边搅拌边加入11.97g三乙胺，115℃反应10h，反应结束后，降至室温，用100ml乙酸乙酯、200mL去离子水分2次洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入40mL乙酸乙酯加热溶解浓缩残渣，加入200mL温度为4℃的正戊烷，抽滤，减压干燥，得8.10g化合物VII，收率78.75％，纯度99.46％，ESI(m/z)[M+H]+：435.00。
实验例1不同碱性催化剂、溶剂、温度对化合物III收率、纯度的影响
参考实施例1替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备，不同之处在于，在步骤S1.中，采用不同的碱性催化剂、溶剂、反应温度制备化合物III，计算、检测所得化合物III的收率和纯度。具体碱性催化剂、溶液、反应温度和实验结果参见表1。
表1不同碱性催化剂、溶剂、温度对化合物III收率、纯度的影响
Figure BDA0002252225090000071
Figure BDA0002252225090000081
由表1可见：
(1)本发明步骤S1.制备得到的化合物III的收率随着温度的升高而显著升高，其中，60～70℃时收率较高，纯度相近，考虑到生产中的能耗问题，60℃为最佳的反应温度；
(2)本发明采用的碱性试剂、溶剂制备得到的化合物III收率和纯度均较高，其中，三乙胺或醇钠类碱性试剂在60℃条件下制备的化合物III收率在70％以上，纯度也在90％以上。
实验例2替格瑞洛中间体氧化物杂质VII的高效液相色谱检测
对实施例1制备的替格瑞洛中间体氧化物杂质VII进行高效液相色谱检测，得图2。
其中，高效液相色谱的检测方法为：
取实施例1制备的替格瑞洛中间体氧化物杂质VII适量，精密称定，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，设置检测波长为242nm，流速为1.0mL/min，进样量10μl，以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(pH＝4.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表2条件进行梯度洗脱，记录色谱图。
表2高效液相色谱梯度洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
20 40 60
45 40 60
60 0 100
61 90 10
70 90 10
由图2可知，替格瑞洛中间体氧化物杂质VII的出峰时间在3.621min。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0002252225080000011
具体包括以下步骤：
S1.将化合物I、化合物II、碱性催化剂溶于极性质子类有机溶剂中，搅拌5～15min，40～70℃回流反应6～10h，后处理、分离，得化合物III；
S2.于反应瓶中加入步骤S1.所得化合物III、三氯氧磷，0～24℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺，反应4～5h，后处理、分离，得化合物IV；
S3.将步骤S2所得化合物IV加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中，0～5℃搅拌5～15min，反应5～8h，后处理、分离，得化合物V；
S4.将步骤S3.所得化合物V、化合物VI溶于质子类有机溶剂中，边搅拌边加入三乙胺，反应8～12h，后处理、分离，得化合物VII；
其中，步骤S1.中，所述碱性催化剂为三乙胺、碱金属氢氧化物、水溶性碳酸盐或醇钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为三乙胺或醇钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述回流反应的温度为60～70℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述极性质子类有机溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述化合物I、碱性催化剂的物质的量比为1:(3～7)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述反应的温度为100～110℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述化合物III、三氯氧磷、N,N-二异丙基乙胺的物质的量的比为1:(2～4):(1～3)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3.中，所述反应的温度为25～35℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3.中，所述二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液，二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为(1～5):1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4.中，所述反应的温度为110～120℃。
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