JP7248707B2 - グリコシド化合物・その誘導体を含有してなる血管新生促進薬物 - Google Patents
グリコシド化合物・その誘導体を含有してなる血管新生促進薬物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7248707B2 JP7248707B2 JP2020566939A JP2020566939A JP7248707B2 JP 7248707 B2 JP7248707 B2 JP 7248707B2 JP 2020566939 A JP2020566939 A JP 2020566939A JP 2020566939 A JP2020566939 A JP 2020566939A JP 7248707 B2 JP7248707 B2 JP 7248707B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkoxy
- halogen
- substituent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
- C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
<1>
式IIIで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
または、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり、前記ヘテロ原子の数が1つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 オレフィン、置換または非置換C 6 -C 20 アリール、ハロゲン、置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリール、C 3 -C 6 のシクロアルコキシ、C 1 -C 20 のアルコキシまたはC 1 -C 20 アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換C 6 -C 20 のアリールと置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基であり、
XはCH 2 、NR 7 、OまたはSであり、
YはCH 2 、NR 8 、OまたはSであり、
ZはOまたはSであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して水素、アリール置換C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基、またはC 1 -C 6 アルコキシカルボニル基であり、
各R 6 は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
nは2、3または4であり、
その条件は次の通りであり、
XがCH 2 で、YがCH 2 で、n=2、3または4の場合、R 1 -R 5 は共にHではなく、
n=2、R 1 、R 4 およびR 5 がHの場合、R 2 およびR 3 は共にCH 3 およびOHではなく、
n=2、R 1 、R 2 およびR 5 がHの場合、R 3 およびR 4 は共にOHおよびCH 3 ではなく、
n=2、R 2 、R 4 およびR 5 がHの場合、R 1 およびR 3 は共にOHではなく、
n=2、R 1 、R 2 およびR 4 がHの場合、R 3 およびR 5 は共にOHではない。
<2>
式Iで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
または、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり、前記ヘテロ原子の数が1つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なり、
前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は、C 3 -C 20 シクロアルキル基、C 1 -C 20 オレフィン、置換または非置換C 6 -C 20 アリール、ハロゲン、置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリール、C 3 -C 6 のシクロアルコキシ、C 1 -C 20 のアルコキシまたはC 1 -C 20 アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換C 6 -C 20 のアリールと置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基であり、
XはCH 2 、NR 7 、OまたはSであり、
YはCH 2 、NR 8 、OまたはSであり、
ZはOまたはSであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して水素、アリール置換C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基、またはC 1 -C 6 アルコキシカルボニル基であり、
R 6 は水素または
nは2、3または4であり、
その条件は次の通りであり、
XがCH 2 で、YがCH 2 で、n=2、3または4の場合、R 1 -R 5 は共にHではなく、
n=2、R 1 、R 4 およびR 5 がHの場合、R 2 およびR 3 は共にCH 3 およびOHではなく、
n=2、R 1 、R 2 およびR 5 がHの場合、R 3 およびR 4 は共にOHおよびCH 3 ではない。
<3>
前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシである場合、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシは置換または非置換C 1 -C 10 アルコキシであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成する場合、前記5-7員の複素環のヘテロ原子はOであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成する場合、前記5-7員の複素環のヘテロ原子の数は2であり、
および/または、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の任意の隣接する2つはそのベンゼン環上に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成する場合、前記R 2 およびR 3 は5-7員の複素環を形成し、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 3 -C 20 シクロアルキル基である場合、前記C 3 -C 20 シクロアルキル基はC 3 -C 10 シクロアルキル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 オレフィンである場合、前記C 1 -C 20 オレフィンはC 1 -C 6 オレフィンであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールである場合、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールは置換または非置換C 6 -C 10 アリールであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された1つまたは複数であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールは置換または非置換C 2 -C 10 ヘテロアリールであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 のアルコキシである場合、前記C 1 -C 20 のアルコキシはC 1 -C 10 のアルコキシであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 アルキル基である場合、前記C 1 -C 20 アルキル基はC 1 -C 10 アルキル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールであり、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールであり、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールの置換基はハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基はハロゲン置換C 1 -C 10 アルキル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基はハロゲン置換C 1 -C 10 アルキル基であり、
および/または、前記R 7 およびR 8 は、それぞれ独立してアリール置換C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基である場合、前記アリール置換C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニル基であり、
および/または、前記R 7 およびR 8 は、それぞれ独立してC 1 -C 6 アルコキシカルボニル基である場合、前記C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基はt-ブトキシカルボニル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものである場合、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの数は1つであり、
および/または、前記式Iで示される化合物中の
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して水素、置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであることを特徴とする上記の<1>または<2>に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
<4>
前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシである場合、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシは置換または非置換C 1 -C 6 アルコキシであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成する場合、前記5-7員の複素環は
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 3 -C 20 シクロアルキル基である場合、前記C 3 -C 20 シクロアルキル基はC 3 -C 6 シクロアルキル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 オレフィンである場合、前記C 1 -C 20 オレフィンはC 1 -C 4 オレフィンであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールである場合、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールは置換または非置換アリールまたはナフチル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素から選択された1つまたは複数であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールは置換または非置換C 2 -C 6 ヘテロアリールであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 のアルコキシである場合、前記C 1 -C 20 のアルコキシはC 1 -C 6 のアルコキシであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 アルキル基である場合、前記C 1 -C 20 アルキル基はC 1 -C 6 アルキル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールであり、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、または臭素であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールであり、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールの置換基はハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基はハロゲン置換C 1 -C 6 アルキル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C 1 -C 20 アルキル基はハロゲン置換C 1 -C 6 アルキル基であることを特徴とする上記の<1>または<2>に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
<5>
前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシである場合、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシは
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 3 -C 20 シクロアルキル基である場合、前記C 3 -C 20 シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 2 -C 20 オレフィンである場合、前記C 2 -C 20 オレフィンは
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 6 -C 20 アリールである場合、前記置換または非置換C 6 -C 20 アリールは
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基は置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換C 2 -C 20 ヘテロアリールは置換または非置換ピロール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換ピリジン、置換または非置換ピリダジン、置換または非置換ピリミジンまたは置換または非置換ピラジンであり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 のアルコキシである場合、前記C 1 -C 20 のアルコキシはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基であり、
および/または、前記R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、前記置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシの置換基はC 1 -C 20 アルキル基である場合、前記C 1 -C 20 アルキル基はC 1 -C 3 アルキル基であり、
および/または、前記
<6>
前記R 1 は水素であり、
および/または、前記R 2 は水素、置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、または前記R 2 とR 3 は
および/または、前記R 3 は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、
および/または、前記R 4 は水素、または置換または非置換C 1 -C 20 アルコキシであり、
および/または、前記R 5 は水素であり、
および/または、前記XはCH 2 、前記YはCH 2 、NR 8 、SまたはOであり、前記R 8 は水素、アリール置換のアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であり、
および/または、前記XはNR 7 であり、前記YはCH 2 であり、前記R 7 は水素、アリール置換のアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基であり、
および/または、前記XはOまたはSであり、前記YはCH 2 であり、
および/または、前記R 6 は水素であり、
および/または、前記式Iで示される化合物中の
<7>
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか1つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
以下の構造を有する化合物から選択されるいずれか1つであるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体。
溶媒中で式Vで示される化合物の還元反応を行って式VIで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
<10>
溶媒中で式IIで示される化合物の還元反応を行って式Iで示される化合物を得るステップを含むことを特徴とする上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物の調製方法。
<11>
上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物、または以下の式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、血管新生促進薬物の調製における用途。
上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載の式Iで示されるグリコシド化合物、下式で示される化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体の、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢などの微小循環障害の薬物の調製における用途。
脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患(ラクナ脳卒中としても知られる)、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、他の理由によって引き起こされる虚血性脳卒中などの虚血性脳血管疾患に使用される、上記の<11>から<14>のいずれか1項に記載の用途。
<16>
前記予防または治療は、唯一の活性成分としての前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を投与することを含む、上記の<11>から<15>のいずれか1項に記載の用途。
<17>
前記予防または治療は、本発明の別の前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、GABA 受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤からなる群から選択された別の治療薬との併用療法での投与を含む、上記の<11>から<15>のいずれか1項に記載の用途。
<18>
前記別の治療薬は、レテプラーゼ、ランテプラーゼ、モンテプラーゼ、テンペプラスミン、新ミミズ由来プラスミン、ナットウキナーゼ、ヘビ毒プラスミノーゲン活性化因子、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、サグレリド塩酸塩、vorapaxar、atopaxar、ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、リバロキサバン、ビファルジン、ダビガトランエテキシレート、エダラボン、スタチンからなる群から選択されたものである、上記の<17>に記載の用途。
<19>
前記併用療法は、被験者へ同時、順次または個別に前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体および前記別の治療薬を投与することを含む、上記の<16>または<17>に記載の用途。
<20>
前記医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、注射剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、インプラント、ナノ製剤である、上記の<11>から<19>のいずれか1項に記載の用途。
<21>
下式で示される中間体化合物。
下式で示される中間体化合物。
上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体を含み、オプションで薬学的に許容される担体および/または他の活性剤を含む、医薬組成物。
<24>
患者へ上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または上記の<23>に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする血管新生の促進方法。
<25>
患者へ上記の<1>から<8>のいずれか1項に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される前駆体薬物または誘導体、または上記の<23>に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする心脳血管疾患または虚血性下肢微小循環障害疾患の治療方法。
本発明は、具体的には、特許請求の範囲に記載されたものである。本発明は、下式IIIで示されるグリコシド化合物からなる活性化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、異なる結晶構造のうちの何れかの多形体、薬学的に許容される塩、アシルエステル、および前記活性化合物の官能基にアミノ化保護基、ヒドロキシル化保護基、加水分解保護基又は脱水化保護基、アルキル化保護基、アシル化保護基、若しくはリン酸化保護基を有しそれらの脱アミノ化、脱ヒドロキシル化、加水分解化、脱アルキル化、脱アシル化若しくは脱リン酸化により前記活性化合物になるもので薬学的に許容されるプロドラッグである前駆体薬物から選ばれる誘導体を提供する。より具体的には、本発明は、式IIIで示されるグリコシド化合物からなる活性化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を含有してなる血管新生促進薬物である。(以下、これらを本発明ということがある。)
または、R1、R2、R3、R4およびR5の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり、前記ヘテロ原子の数が1つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なるが、例えばR 2 およびR 3 は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5~6員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり、
前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20オレフィン、置換または非置換C6-C20アリール、ハロゲン、置換または非置換C2-C20ヘテロアリール、C3-C6のシクロアルコキシ、C1-C20のアルコキシまたはC1-C20アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換C6-C20のアリールと置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基であり、
XはCH2、NR7、OまたはSであるが、例えばCH 2 であり、
YはCH2、NR8、OまたはSであるが、例えばCH 2 であり、
ZはOまたはSであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して水素、アリール置換C1-C6アルコキシカルボニル基、またはC1-C6アルコキシカルボニル基であってもよく、
各R6は、それぞれ独立して水素またはグリコシルであり、
nは2、3または4であり、
好ましくは、
XはCH2で、YはCH2で、n=2、3または4の場合、R1-R5は共にHではなく、
n=2で、R1、R4およびR5がHの場合、R2およびR3は共にOCH3およびOHではなく、
n=2で、R1、R2およびR5がHの場合、R3およびR4は共にOHおよびOCH3ではなく、
n=2で、R2、R4およびR5がHの場合、R1およびR3は共にOHではなく、
n=2で、R1、R2およびR4がHの場合、R3およびR5は共にOHではない。
または、R1、R2、R3、R4およびR5の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成し(例えば前記R2とR3が5-7員の複素環を形成する)、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり(例えばO)、前記ヘテロ原子の数が1つまたは複数であり(例えば2つ)、ヘテロ原子の数が複数の場合、前記ヘテロ原子は同じまたは異なるものであるが、例えばR 2 およびR 3 は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と6員の複素環を形成し(例えば前記R 2 とR 3 が6員の複素環を形成する)、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり(例えばO)、
前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は、C3-C20シクロアルキル基(例えばC3-C10シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキル基)、C2-C20オレフィン(例えばC2-C6オレフィン、C2-C4オレフィン、
前記置換または非置換C1-C20のアリールと置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)置換C1-C20アルキル基(前記ハロゲン置換C1-C20アルキル基の置換基の数は1つまたは複数であり、複数の置換基の場合、各置換基は同じまたは異なり、例えばハロゲン置換C1-C10アルキル基、ハロゲン置換C1-C6アルキル基、ハロゲン置換C1-C3アルキル基、-CF3、-CHF2または-CH2F)、
XはCH2、NR7、OまたはSであるが、例えばCH 2 であり、
YはCH2、NR8、OまたはSであるが、例えばCH 2 であり、
ZはOまたはSであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して水素、アリール置換C1-C6アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル基)またはC1-C6アルコキシカルボニル基(例えばt-ブトキシカルボニル基)であってもよく、
R6は水素または
nは2、3または4。
XはCH2で、YはCH2で、n=2、3または4の場合、R1-R5は共にHではなく、
n=2、R1、R4およびR5がHの場合、R2およびR3は共にOCH3およびOHではなく、
n=2、R1、R2およびR5がHの場合、R3およびR4は共にOHおよびOCH3ではない。
前記nは2、3または4であり、
前記XはCH2、NR7、OまたはSである。
前記nは2、3または4であり、
YはCH2、NR8、OまたはSである。
前記R1は水素であり、
前記R2は水素、置換または非置換C1-C20アルコキシであり、または前記R2とR3が
前記R3は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換C1-C20アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシおよびその置換基、前記ハロゲンは、上記のように定義され、
前記R4は水素、または置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシおよびその置換基は、上記のように定義され、
前記R5は水素である。
前記nは2であり、
前記XはCH2の場合、前記YはCH2、NR8、SまたはOであり、
前記XはNR7の場合、前記YはCH2であり、
前記XはOまたはSの場合、前記YはCH2である。
「立体異性体」、「光学異性体」または「光学活性異性体」は、同じ化学組成を持ち空間内の原子または基の配置が異なる化合物である。それは、「ジアステレオマー」と「エナンチオマー」を含む。
化合物4a(1 eq)、Pd(PPh3)2Cl2(2mol%)、CuI(2mol%)を反応フラスコに加え、N2保護下で、体系に順にTHF(0.2m)、化合物5(1.2eq)、Et3N(9.6eq)を加え、室温下で20h反応させる。珪藻土(Shanghai Dahe Chemical Co.、Ltd. 分析純度 AR)で濾過した後カラム(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)で直接スピン乾燥して、化合物6a(収率89%)を得た。化合物6a(1eq)、Pd/C(10%)をMeOH(0.1m)中に加え、60atmのH2条件下で、室温で20h反応させる。珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物7a(収率94%)を得た。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.17-7.06(m、2H)、6.88(d、J=8.0Hz、1H)、6.82(td、J=7.4、0.9Hz、1H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.91(m、1H)、3.85(dd、J=11.9、2.0Hz、1H)、3.80(s、3H)、3.66(dd、J=11.9、5.3Hz、1H)、3.55(m、1H)、3.37-3.21(m、3H)、3.19-3.12(m、1H)、2.61(t、J=7.0Hz、2H)、1.64(m、4H).
LRMS (ESI):[M+Na]+ 365.1;HRMS (ESI): [M+H]+計算値C17H27O7 + 343.1751、実測値343.1748。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 6.35(d、J=2.2Hz、2H)、6.28(t、J=2.2Hz、1H)、4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.96-3.91(m、1H)、3.85(dd、J=11.8、1.7Hz、1H)、3.74(s、6H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.58-3.53(m、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.19-3.11(m、1H)、2.57(t、J=7.3Hz、2H)、1.75-1.58(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 395.1;HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C18H32O8N+ 390.2122で、実測値390.2122。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 6.84(d、J=8.2Hz、1H)、6.79(d、J=1.9Hz、1H)、6.72(dd、J=8.1、1.9Hz、1H)、4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.98-3.88(m、1H)、3.86(dd、J=11.9、1.9Hz、1H)、3.81(s、3H)、3.79(s、1H)、3.66(dd、J=11.9、5.3Hz、1H)、3.61-3.51(m、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.20-3.12(m、1H)、2.58(t、J=7.2Hz、2H)、1.75-1.56(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 395.1; HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C18H32O8N+ 390.2122、実測値390.2118。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.07(d、J=8.8Hz、2H)、6.80(d、J=8.8Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.93-3.82(m、2H)、3.75(s、3H)、3.66(dd、J=11.9、5.3Hz、1H)、3.52(dt、J=9.5、6.7Hz、1H)、3.38-3.22(m、3H)、3.20-3.12(m、1H)、2.54(t、J=7.6Hz、2H)、1.68-1.61(m、4H)、1.47-1.31(m、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 375.1; HRMS (ESI): [M+H]+計算値 C18H29O7 + 357.1908、実測値357.1906。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.06(d、J=8.6Hz、2H)、6.84-6.80(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.93-3.82(m、2H)、3.75(s、3H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.52(dt、J=9.5、6.7Hz、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.20-3.11(m、1H)、2.53(t、J=7.6Hz、2H)、1.68-1.50(m、4H)、1.47-1.25(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 393.1; HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C19H34O7N+ 388.2330、実測値388.2327。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.15(t、J=7.8Hz、1H)、6.79-6.67(m、3H)、4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.92(dt、J=9.4、6.4Hz、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.8Hz、1H)、3.76(s、3H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.60-3.51(m、1H)、3.39-3.21(m、3H)、3.19-3.12(m、1H)、2.60(t、J=7.3Hz、2H)、1.78-1.56(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 365.1; HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C17H30O7N+ 360.2017、実測値360.2016。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 6.49(s、2H)、4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.97-3.83(m、2H)、3.81(s、6H)、3.72(s、3H)、3.69-3.52(m、2H)、3.37-3.21(m、3H)、3.20-3.13(m、1H)、2.59(t、J=7.3Hz、2H)、1.79-1.55(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 425.1; HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C19H34O9N+ 420.2228、実測値420.2226。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 6.71-6.67(m、2H)、6.65-6.61(m、1H)、5.87(s、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.95-3.88(m、1H)、3.85(m、1H)、3.66(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.60-3.48(m、1H)、3.38-3.20(m、3H)、3.19-3.12(m、1H)、2.55(t、J=7.1Hz、2H)、1.73-1.53(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 379.0; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C17H24O8Na+ 379.1374、実測値379.1362。
1H NMR(400mHz、CDCl3)δ(ppm) 6.83(d、1H、J=7.6Hz)、6.70-6.64(m、2H)、6.26(br、1H)、4.83(br、8H)、4.00(s、1H)、3.88(s、3H)、3.74(t、2H、J=6.4Hz)、3.55(s、2H)、2.58(t、2H、J=7.2Hz)、1.69-1.62(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 381.2。
1H NMR(400mHz、CDCl3)δ 6.32(d、J=2.2Hz、2H)、6.29(t、J=2.2Hz、1H)、5.20(t、J=9.5Hz、1H)、5.08(t、J=9.7Hz、1H)、4.98(dd、J=9.6、8.0Hz、1H)、4.48(d、J=8.0Hz、1H)、4.26(dd、J=12.3、4.7Hz、1H)、4.13(dd、J=12.3、2.3Hz、1H)、3.89(d、J=9.5Hz、1H)、3.78(s、6H)、3.68(dd、J=9.9、2.2Hz、1H)、3.49(d、J=9.4Hz、1H)、2.55(t、J=6.6Hz、2H)、2.08(s、3H)、2.05-1.97(m、9H)、1.63(dd、J=11.5、4.3Hz、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 533.5。
1H NMR(400mHz、CDCl3)δ 6.34-6.28(m、3H)、5.20(t、J=9.5Hz、1H)、5.08(t、J=9.7Hz、1H)、4.98(dd、J=9.6、8.0Hz、1H)、4.48(d、J=8.0Hz、1H)、4.26(dd、J=12.3、4.7Hz、1H)、4.13(dd、J=12.3、2.3Hz、1H)、3.89(d、J=9.5Hz、1H)、3.78(s、6H)、3.68(dd、J=9.9、2.2Hz、1H)、3.49(d、J=9.4Hz、1H)、2.55(t、J=6.6Hz、2H)、2.10-2.07(s、3H)、2.03(s、3H)、2.00(m、6H)、1.63(dd、J=11.5、4.3Hz、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 563.5。
1H NMR(300mHz、CDCl3)δ 6.82-6.59(m、3H)、5.27-4.83(m、3H)、4.46(d、J=7.9Hz、1H)、4.32-3.99(m、2H)、3.83(m、7H)、3.74-3.35(m、2H)、2.53(m、2H)、1.99(m、12H)、1.59(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 563.5。
1H NMR(300mHz、CDCl3)δ 7.19(t、J=8.1Hz、1H)、6.81-6.65(m、3H)、5.28-4.88(m、3H)、4.48(d、J=8.0Hz、1H)、4.32-4.06(m、2H)、3.88(m、1H)、3.80(s、3H)、3.68(d、J=8.2Hz、1H)、3.51(m、1H)、2.59(m、2H)、2.03(m、12H)、1.64(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 533.5。
1H NMR(300mHz、CDCl3)δ 7.08(d、J=6.9Hz、2H)、6.82(d、J=6.8Hz、2H)、5.69(d、J=4.2Hz、1H)、5.19(m、1H)、4.91(d、J=9.3Hz、1H)、4.30(m、1H)、4.20(m、2H)、3.96(m、1H)、3.79(s、3H)、3.46(t、J=5.7Hz、2H)、2.55(t、J=7.0Hz、2H)、2.09(m、9H)、1.71(s、3H)、1.66-1.48(m、4H)、1.36(d、J=6.7Hz、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 547.5。
1H NMR(400mHz、CDCl3)δ 7.08(d、J=8.6Hz、2H)、6.83(t、J=5.7Hz、2H)、5.20(t、J=9.5Hz、1H)、5.08(t、J=9.7Hz、1H)、4.98(dd、J=9.6、8.0Hz、1H)、4.48(d、J=8.0Hz、1H)、4.26(dd、J=12.3、4.7Hz、1H)、4.12(m、1H)、3.86(dt、J=9.6、6.3Hz、1H)、3.79(s、3H)、3.68(ddd、J=9.9、4.6、2.4Hz、1H)、3.46(dt、J=9.5、6.8Hz、1H)、2.58-2.49(m、2H)、2.08(s、3H)、2.02(m、9H)、1.62-1.49(m、4H)、1.36-1.28(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 561.5。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 593.5。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 547.5。
化合物12i(1eq)をTHF(0.2M)中に溶解し、0℃で体系にLiAlH4(2eq)をゆっくり加え、室温で2-20h反応させる。0℃で順に体系にゆっくりH2O(THF溶媒体積の1倍)、15%NaOH溶液(THF溶媒体積の1倍)、H2O(THF溶媒体積の3倍)を加える。酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムで精製し(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=4:1)、化合物7i(収率98%)を得た。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.95-3.81(m、2H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.53(dt、J=9.5、6.7Hz、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.20-3.11(m、1H)、1.81-1.51(m、7H)、1.46-1.08(m、8H)、0.95-0.80(m、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 341.1; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値 C16H30O6Na+ 341.1946、実測値341.1934。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.38(d、J=8.3Hz、2H)、7.12(d、J=8.3Hz、2H)、4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.92(dt、J=9.5、6.4Hz、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.6Hz、1H)、3.66(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.56(dt、J=9.6、6.3Hz、1H)、3.31(m、3H)、3.19-3.11(m、1H)、2.61(t、J=7.4Hz、2H)、1.77-1.55(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 414.9; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値 C16H23O6BrNa+ 413.0570、実測値413.0568。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 8.14(d、J=8.7Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、4.25(d、J=7.8Hz、1H)、4.00-3.82 (m、2H)、3.70-3.50(m、2H)、3.37-3.22(m、3H)、3.21-3.12(m、1H)、2.78 (t、J=7.6Hz、2H)、1.85-1.57(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 380.0; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C16H23O8NNa+ 380.1327、実測値380.1314。
1H NMR (400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.18(dd、J=8.5、5.6Hz、2H)、7.00-6.91(m、2H)、4.24(d、J=7.8Hz、1H)、3.92(dt、J=9.6、6.3Hz、1H)、3.87-3.82(m、1H)、3.66(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.56(dt、J=9.5、6.3Hz、1H)、3.37-3.22(m、3H)、3.20-3.11(m、1H)、2.62(t、J=7.3Hz、2H)、1.78-1.54(m、4H).
LRMS (ESI): [M+COOH]- 375.0; HRMS (ESI): [M+Cl]-計算値C16H23O6FCl- 365.1173、実測値365.1173。
10i:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 509.5。
10j:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 521.5。
10k:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 548.5。
10l:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 582.4。
化合物13(1eq)、Et3N(1.5eq)をジクロロメタン(0.5M)に加え、0℃でAc2O(1.2eq)を滴下し、0℃から室温で20h反応させた後、それぞれ飽和NH4Cl、NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後減圧下で濃縮し、化合物14(16g、収率92%)を得た。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.34(m、5H)、7.09(d、J=8.3Hz、2H)、6.88(d、J=8.4Hz、2H)、5.03(s、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、4.01-3.82(m、2H)、3.66(dd、J=11.8、5.0Hz、1H)、3.59-3.47(m、1H)、3.39-3.22(m、3H)、3.16(t、J=8.3Hz、1H)、2.56(t、J=6.9Hz、2H)、1.65(d、J=4.1Hz、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 441.1; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C23H30O7Na+ 441.1884、実測値441.1880。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.08(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、6.12-5.96(m、1H)、5.37(dd、J=17.3、1.6Hz、1H)、5.22(dd、J=10.6、1.4Hz、1H)、4.55-4.44(m、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.97-3.80(m、2H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.60-3.50(m、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.20-3.12(m、1H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.73-1.55(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+391.0; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C19H28O7Na+ 391.1727、実測値391.1726。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.06(d、J=8.5Hz、2H)、6.78(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.95-3.82(m、2H)、3.72(d、J=6.4Hz、2H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.59-3.50(m、1H)、3.37-3.20(m、3H)、3.19-3.12(m、1H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.86(d、J=13.1Hz、2H)、1.81-1.57(m、8H)、1.38-1.16(m、3H)、1.09(m、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 447.2;HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C23H36O7Na+ 447.2353、実測値447.2352。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 8.65(d、J=1.2Hz、1H)、8.52(dd、J=4.9、1.2Hz、1H)、7.96(d、J=7.9Hz、1H)、7.48(dd、J=7.8、5.0Hz、1H)、7.14(d、J=8.5Hz、2H)、6.94(d、J=8.6Hz、2H)、5.14(s、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.99-3.85(m、2H)、3.69(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.58(dt、J=9.4、6.2Hz、1H)、3.43-3.24(m、3H)、3.23-3.16(m、1H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、1.76-1.60(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 442.1; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C22H29O7NNa+ 442.1836、実測値442.1834。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.10(d、J=8.5Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.99-3.86(m、2H)、3.83(d、J=6.9Hz、2H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.62-3.54(m、1H)、3.41-3.24(m、3H)、3.21-3.17(m、1H)、2.59(t、J=7.0Hz、2H)、2.40-2.30(m、1H)、1.93-1.78(m、2H)、1.76-1.57(m、8H)、1.47-1.35(m、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 433.2; HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C22H34O7Na+ 433.2197、実測値433.2192。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 8.66-8.44(m、2H)、7.54(d、J=5.9Hz、2H)、7.15(d、J=8.6Hz、2H)、6.93(d、J=8.6Hz、2H)、5.18(s、2H)、4.26(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(dt、J=9.5、6.3Hz、1H)、3.89(dd、J=11.9、1.9Hz、1H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.62-3.54(m、1H)、3.41-3.24(m、3H)、3.23-3.16(m、1H)、2.61(t、J=7.1Hz、2H)、1.77-1.58(m、4H).
LRMS (ESI): [M+H]+ 420.2; HRMS (ESI): [M+H]+計算値C22H30O7N+ 420.2017、実測値420.2014。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.11(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.5Hz、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、4.05-3.86(m、4H)、3.82(d、J=6.3Hz、2H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.58(dt、J=9.5、6.2Hz、1H)、3.49(td、J=12.0、1.7Hz、2H)、3.40-3.24(m、3H)、3.19(t、J=8.4Hz、1H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、2.14-1.98(m、1H)、1.85-1.60(m、6H)、1.47(qd、J=12.3、4.5Hz、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 449.2;HRMS (ESI): [M+H]+計算値C22H35O8 + 427.2326、実測値427.2323。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.10(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.5Hz、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.99-3.85(m、4H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.58(dt、J=9.4、6.2Hz、1H)、3.41-3.24(m、3H)、3.19(t、J=8.4Hz、1H)、2.85-2.71(m、1H)、2.59(t、J=7.1Hz、2H)、2.24-2.08(m、2H)、2.08-1.85(m、4H)、1.70(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+419.2。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ(ppm) 7.07(d、J=8.5Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.96-3.80(m、4H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.59-3.49(m、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.20-3.11(m、1H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.75(m、2H)、1.70-1.57(m、4H)、1.02(t、J=7.4Hz、3H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 393.1;HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C19H30O7Na+ 393.1884、実測値393.1880。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 8.53(d、J=4.4Hz、1H)、7.86(td、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.59(d、J=7.9Hz、1H)、7.36(dd、J=7.0、5.4Hz、1H)、7.10(d、J=8.6Hz、2H)、6.90(d、J=8.6Hz、2H)、5.13(s、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.95-3.88(m、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.7Hz、1H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.59-3.51(m、1H)、3.35-3.12(m、4H)、2.57(t、J=7.1Hz、2H)、1.81-1.52(m、4H)。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.10(d、J=8.5Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、4.02(q、J=7.0Hz、2H)、3.98-3.92(m、1H)、3.89(dd、J=11.8、1.6Hz、1H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.58(dt、J=9.5、6.2Hz、1H)、3.41-3.29(m、3H)、3.23-3.13(m、1H)、2.59(t、J=7.1Hz、2H)、1.78-1.56(m、4H)、1.39(t、J=7.0Hz、3H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 379.1。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.13(d、J=8.5Hz、2H)、6.88(d、J=8.6Hz、2H)、4.97-4.83(m、2H)、4.62(t、J=6.0Hz、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、4.19(d、J=6.4Hz、2H)、3.95(dt、J=6.3、3.3Hz、1H)、3.89(dd、J=11.8、1.7Hz、1H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.63-3.54(m、1H)、3.52-3.41(m、1H)、3.41-3.2(m、3H)、3.23-3.15(m、1H)、2.61(t、J=7.1Hz、2H)、1.81-1.57(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 421.1。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.68(dd、J=18.9、8.3Hz、4H)、7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.93(d、J=8.6Hz、2H)、5.17(s、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(dt、J=6.3、3.3Hz、1H)、3.89(dd、J=11.8、1.7Hz、1H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.62-3.54(m、1H)、3.42-3.24(m、3H)、3.23-3.15(m、1H)、2.61(t、J=7.1Hz、2H)、1.83-1.52(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 509.2。
H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.40(dt、J=7.9、5.9Hz、1H)、7.26(d、J=7.7Hz、1H)、7.20(d、J=9.9Hz、1H)、7.13(d、J=8.6Hz、2H)、7.05(td、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.91(d、J=8.6Hz、2H)、5.09(s、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(dt、J=9.4、6.3Hz、1H)、3.89(dd、J=11.9、1.8Hz、1H)、3.69(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.62-3.54(m、1H)、3.41-3.24(m、3H)、3.23-3.15(m、1H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、1.90-1.55(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 459.2。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.74(s、1H)、7.69(d、J=7.4Hz、1H)、7.62-7.53(m、2H)、7.11(d、J=8.6Hz、2H)、6.91(d、J=8.6Hz、2H)、5.13(s、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.92(dt、J=9.4、6.3Hz、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.7Hz、1H)、3.66(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.55(dt、J=9.6、6.2Hz、1H)、3.37-3.32(m、1H)、3.26(t、J=5.9Hz、2H)、3.20-3.11(m、1H)、2.57(t、J=7.1Hz、2H)、1.80-1.49(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 509.20
TG-050の識別データ
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.53(td、J=7.5、1.3Hz、1H)、7.42-7.34(m、1H)、7.21(td、J=7.5、1.0Hz、1H)、7.18-7.10(m、1H)、7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.92(d、J=8.6Hz、2H)、5.12(s、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(dt、J=9.4、6.3Hz、1H)、3.89(dd、J=11.9、1.8Hz、1H)、3.69(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.58(dt、J=9.5、6.3Hz、1H)、3.39-3.25(m、3H)、3.24-3.16(m、1H)、2.61(t、J=7.1Hz、2H)、1.78-1.59(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 459.20
TG-051のデータ
1H NMR (400mHz、CD3OD)δ 7.47(dd、J=8.5、5.5Hz、2H)、7.13(d、J=8.6Hz、4H)、7.14-7.09(m、1H)、6.91(d、J=8.6Hz、2H)、5.04(s、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(dt、J=9.3、6.2Hz、1H)、3.89(dd、J=11.8、1.7Hz、1H)、3.69(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.58(dt、J=9.4、6.2Hz、1H)、3.-3.24(m、3H)、3.23-3.14(m、1H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、1.91-1.56(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 459.2
TG-023のデータ:
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 6.99(d、J=8.5Hz、2H)、6.70-6.63(m、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.96-3.82(m、2H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.54(dt、J=9.5、6.1Hz、1H)、3.38-3.21(m、3H)、3.16(dd、1H)、2.53(t、J=7.0Hz、2H)、1.70-1.56(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 351.1、HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C16H28O7N+ 346.1860、実測値 346.1857。
18a:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 609.6。
18b:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 561.5。
18c:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 559.5。
18d:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 615.6。
18e:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 610.6。
18f:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 601.6。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 610.6。
18h:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 617.6。
18i:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 587.6。
18j:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 610.2。
18k:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 547.2。
18l:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 589.2。
18m:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 677.2。
18n:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 627.2。
18o:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 677.23。
18p:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 654.23。
18q:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 654.23。
20a(3g、16.7mmol)を40mlのピリジンに加え、Ac2Oを滴下し、3日反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤:酸エチル:石油エーテル=1:4)製品8aを得、収率が95%である。化合物8aに33%のHBr/AcOH(4eq)溶液を滴下し、室温で4h反応させた。減圧下で濃縮し、粗生成物をEt2Oおよびn-ヘキサンで再結晶し、化合物9aを得た。9a(1eq)を3つ口フラスコに加え、4A モレキュラーシーブと無水ジクロロメタン/Et2O混合溶液を加えた。混合液を十分に攪拌した後、原料13(0.95eq)を加えた。継続的に30min攪拌した後Ag2CO3(1.2eq)を加え、一晩反応させた。珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品22a(19%収率)を得た。
H NMR(400mHz、DMSO)δ 7.10(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.5Hz、2H)、5.10-4.78(m、3H)、4.45(t、J=5.9Hz、1H)、4.09(d、J=7.8Hz、1H)、3.77(m、J=12.5、6.4Hz、1H)、3.71(s、3H)、3.65(dd、J=10.8、6.0Hz、1H)、3.49-3.37(m、2H)、3.17-2.98(m、3H)、2.92(td、J=8.3、5.1Hz、1H)、2.55-2.5(m、2H)1.69-1.41(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 365.0、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値 C17H26O7Na+ 365.1571、実測値365.1569。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.08(d、J=8.5Hz、2H)、6.80(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.91(m、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.7Hz、1H)、3.76(s、3H)、3.66(dd、J=11.8、5.2Hz、1H)、3.55(dt、J=9.5、6.1Hz、1H)、3.37-3.1(m、4H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.78-1.53(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 365.0、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C17H26O7Na+ 365.1571、実測値365.1570。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.12(d、J=8.3Hz、2H)、6.83(d、J=8.4Hz、2H)、4.22(d、J=7.3Hz、1H)、3.95(dd、J=10.9、4.9Hz、1H)、3.85(d、J=2.4Hz、1H)、3.83-3.71(m、5H)、3.64-3.44(m、4H)、2.59(t、J=6.9Hz、2H)、1.68(d、J=3.7Hz、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 365.1、HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C17H30O7N+ 360.2017、実測値360.2015。
22a:
1H NMR(400mHz、CDCl3)δ 7.07(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(t、J=5.7Hz、2H)、5.20(t、J=9.5Hz、1H)、5.08(t、J=9.7Hz、1H)、4.98(t、J=9.6、8.0Hz、1H)、4.48(d、J=8.0Hz、1H)、4.26(dd、J=12.3、4.7Hz、1H)、4.16-4.07(m、1H)、3.89(dd、J=5.8、3.7Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.68(m、J=9.9、4.6、2.4Hz、1H)、3.49(dt、J=9.4、6.1Hz、1H)、2.55(t、J=6.6Hz、2H)、2.08(s、3H)、2.05-1.96(m、9H)、1.68-1.52(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 533.2。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 533.2。
22c:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 533.2。
フラグメント24a:化合物28(2.48g、0.02mol)および29(3.336g、0.024mol)をそれぞれDMF(30mL)に加え、室温でK2CO3(13.8g、0.1mol)を加えて、室温で48時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。砂コア漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと石油エーテルの混合液で再結晶し、24a:3.1g 85%収率を得た。
1H NMR(400mHz、DMSO)δ 6.89-6.81(m、1H)、4.90(s、1H)、4.46(s、1H)、4.46(s、1H)、4.13(d、J=7.8Hz、1H)、3.99(t、J=6.4Hz、1H)、3.90(dt、J=9.9、6.3Hz、1H)、3.66-3.55(m、1H)、3.43(dd、J=11.8、5.5Hz、1H)、3.08(dq、J=23.5、8.9Hz、1H)、2.94(t、J=8.3Hz、1H)、1.94(q、J=6.6Hz、1H).
LRMS (ESI): [M+Na]+367.1、HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C16H28O8N+ 362.1809、実測値 362.1807。
1H NMR(300mHz、CD3OD)δ 7.25(d、J=8.3Hz、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、2H)、4.46(s、2H)、4.25(d、J=7.7Hz、1H)、4.06-3.91(m、1H)、3.87-3.54(m、7H)、3.36-3.10(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+367.1、HRMS (ESI): [M+NH4]+計算値C16H28O8N+ 362.1809、実測値 362.1806。
1H NMR(400mHz、DMSO)δ 7.18(d、J=8.4Hz、2H)、6.90(d、J=8.1Hz、2H)、5.02(bs、2H)、4.59-4.28(m、3H)、4.11(t、1H)、3.73(s、4H)、3.66(d、J=11.6Hz、1H)、3.61-3.50(m、1H)、3.44(dd、J=11.6、4.7Hz、1H)、3.39-3.00(m、6H)、2.94(t、J=8.3Hz、1H)、1.41(d、J=14.2Hz、9H)。
1H NMR(300mHz、DMSO)δ 7.35(d、J=13.0Hz、5H)、7.17(d、J=15.0Hz、2H)、6.88(t、2H)、5.09(dd、J=14.9Hz、3H)、4.95(dd、J=14.2Hz、2H)、4.54-4.41(m、3H)、4.17-4.04(m、1H)、3.87-3.51(m、5H)、3.50-3.20(m、4H)、3.18-2.87(m、5H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 500.2、HRMS (ESI): [M+H]+計算値C24H32O9N+ 478.2072、実測値478.2065。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.55-7.02(m、7H)、6.92(d、J=8.9Hz、2H)、5.08(s、2H)、4.17(d、J=7.7Hz、1H)、3.98-3.87(m、1H)、3.86-3.70(m、6H)、3.64(dd、J=11.9、5.3Hz、1H)、3.60-3.50(m、1H)、3.36-3.19(m、3H)、3.14(t、J=8.4Hz、1H)、1.93-1.74(m、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 500.0、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C24H31O9NNa+ 500.1891、実測値500.1889。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.43(d、J=8.7Hz、2H)、7.00(d、J=8.7Hz、2H)、4.35(d、J=7.8Hz、1H)、4.20(s、2H)、4.09(s、1H)、3.90(m、J=14.0、4.4Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.65(dd、J=11.7、6.1Hz、1H)、3.40-3.32(m、2H)、3.24(dt、J=11.5、9.1Hz、4H).
LRMS (ESI): [M+H]+344.1、HRMS (ESI): [M+H]+ 計算値 C16H26O7N+ 344.1704、実測値344.1701。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 6.78-6.72(m、2H)、6.72-6.65(m、2H)、4.28(d、J=7.8Hz、1H)、4.07-3.96(m、1H)、3.8 (dd、J=11.8、1.4Hz、1H)、3.70(s、3H)、3.69-3.63(m、2H)、3.34(t、J=4.5Hz、1H)、3.29-3.25(m、2H)、3.23-3.14(m、3H)、1.89(t、J=6.4Hz、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 366.1
LRMS (ESI): [M+Na]+ 535.1。
25b:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 535.1。
25c:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 634.2。
25d:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 668.2。
25e:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 668.2。
15(1eq)およびPPh3(1.3eq)を反応フラスコに加え、乾燥THF(0.5mol/L)を加え、37a-f(1eq)を加え、0℃でDIAD(1.1eq)を滴下した。60℃に加熱し攪拌して、TLCにより反応が終了した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して39a-fを得た。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.07(d、J=8.6Hz、2H)、6.89-6.70(m、2H)、4.52(dt、J=12.1、6.1Hz、1H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.95-3.88(m、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.9Hz、1H)、3.66(dd、J=11.8、5.3Hz、1H)、3.62-3.51(m、1H)、3.36-3.33(m、1H)、3.28-3.20(m、2H)、3.17(dd、J=15.1、7.2Hz、1H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.75-1.54(m、4H)、1.27(d、J=6.0Hz、6H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 393.0、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C19H30O7Na+ 393.1884、実測値393.1880。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.07(d、J=8.6Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.91(m、1H)、3.88-3.82(m、1H)、3.77(d、J=6.8Hz、2H)、3.67(dd、J=12.0、5.3Hz、1H)、3.55(m、1H)、3.33-3.17(m、4H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.76-1.54(m、4H)、1.27-1.16(m、1H)、0.59(dd、J=8.1、1.4Hz、2H)、0.38-0.24(m、2H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 405.0、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C20H30O7Na+ 405.1884、実測値405.1883。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.07(d、J=8.5Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.99(t、J=7.1Hz、2H)、3.91(dt、J=9.3、6.3Hz、1H)、3.85(dd、J=11.9、1.9Hz、1H)、3.67(dd、J=11.9、5.3Hz、1H)、3.57-3.52(m、1H)、3.26-3.11(m、4H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.75-1.53(m、6H)、0.99(s、9H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 435.1、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C22H36O7Na+ 435.2353、実測値435.2352。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.10(d、J=8.5Hz、2H)、6.82(d、J=8.5Hz、2H)、4.27(d、J=7.8Hz、1H)、4.01-3.82(m、2H)、3.71(d、J=5.2Hz、1H)、3.60(m、3H)、3.42-3.24(m、4H)、3.20(t、J=8.4Hz、1H)、2.59(t、J=7.0Hz、2H)、1.78-1.53(m、4H)、1.06(s、9H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 421.1、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C21H34O7Na+ 421.2197、実測値421.2194。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.07(d、J=8.6Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、3.92(dd、J=7.9、5.1Hz、2H)、3.85(dd、J=11.9、1.9Hz、1H)、3.66(dd、J=11.9、5.2Hz、1H)、3.55(m、1H)、3.34-3.21(m、4H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、1.70(m、6H)、1.45(m、2H)、1.41-1.20(m、24H)、0.99(s、1H)、0.89(t、J=6.8Hz、3H).
LRMS (ESI): [M+Na] 575.3、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C32H56O7Na+、575.3918、実測値575.3917。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.08(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、4.23(d、J=7.8Hz、1H)、4.15-4.02(m、2H)、3.91(m、1H)、3.85(dd、J=11.8、1.7Hz、1H)、3.83-3.78(m、2H)、3.71-3.47(m、14H)、3.36-3.17(m、7H)、2.56(t、J=7.0Hz、2H)、1.66(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 541.2、HRMS (ESI): [M+Na]+計算値C25H42O11Na 541.2619、実測値541.2618。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 273.1。
39b:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 285.1。
39c:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 315.2。
39d:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 301.1。
39e:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 299.1。
39f:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 455.6。
39g:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 421.2。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 243.1。
40c:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 273.1。
40d:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 259.1。
40e:
LRMS (ESI): [M+Na] + 257.1。
40f:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 413.3。
40g:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 329.2。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 561.2。
43b:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 573.2。
43c:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 603.2。
43d:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 589.2。
43e:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 587.2。
43f:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 743.4。
43g:
LRMS (ESI): [M+Na]+ 709.3。
原料45とPyを体系に加え、溶解するまで攪拌し、体系を0℃まで冷却しBzClを滴下し、滴下した後自然に室温で12h攪拌し、溶媒を減圧留去した。大量のH2O、ジクロロメタンを加え3回抽出し、有機相を組み合わせた。有機相を順にNaHCO3 ×2、飽和NaCl ×1で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2:1)無色液体化合物46、収率100%を得た。
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.25-7.01(m、2H)、6.95-6.75(m、2H)、4.41-4.26(m、2H)、3.90-3.38(m、16H)、3.31-3.22(m、1H)、2.60-2.36(m、2H)、1.65-1.42(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 527.2。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 1197.3。
LRMS (ESI): [M+Na]+ 365.1
1H NMR(400mHz、CD3OD)δ 7.12(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=5.7Hz、2H)、4.35(d、J=9.7Hz、1H)、3.86(dd、J=12.0、2.0Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.67(dd、J=11.8、5.7Hz、1H)、3.43-3.16(m、4H)、2.76(m、2H)、2.60(t、J=7.2Hz、2H)、1.88-1.54(m、4H).
LRMS (ESI): [M+Na]+ 381.1
1H NMR (400mHz、CD3OD)δ 7.18(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.38(d、J=9.5Hz、1H)、3.90(dd、J=12.0、1.8Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.69(dd、J=12.0、5.4Hz、1H)、3.36-3.26(m、3H)、3.22(t、J=8.7Hz、1H)、3.07-2.86(m、4H).
LRMS (ESI): [M+COOH]- 375.0。
効果実施例1、インビトロマクロファージ実験、VEGF-AmRNA発現活性を促進する化合物
対数増殖期のヒト臍帯静脈内皮細胞HUVEC-12細胞を取り細胞計数し、細胞密度を5×105個/mLに調整し、各ウェル1mLで6ウェルプレートに接種した。インキュベーターに置き通用のように90%コンフルエントな細胞の単層を形成し、6ウェルプレートの細胞を取り出し、細胞表面に垂直な200Lのピペットチップを使用しウェルの1端から他端へ、できるだけ板底と垂直にラインスクラッチし、このとき、細胞表面のシェブロン型スクラッチが培養皿の表面にはっきりと観察された。
96ウェルプレートと無菌の黄色ピペットチップを-20℃の冷蔵庫に一晩置いた。分割したMatrigelマトリックスゲルを実験前に4℃の冷蔵庫に一晩入れ解凍し、翌日Matrigelマトリックスゲルを解凍した後、数分遠心分離した。事前に冷却したMatrigelマトリックスゲルを、氷得の96ウェルプレートのクリーンベンチに置き、各ウェルごとに60μLを加え、その後インキュベーターに入れ1hを置いた。Matrigelマトリックスゲルが固化した後、対数増殖期のHUVEC-12細胞を取り、細胞密度を調整し、5×104個/ウェルの密度で各組の培養液と均一に混合して96ウェルプレートに接種し、37℃、5%のCO2インキュベーターに3h置いた後、細胞培養プレートを取り出し、倒立顕微鏡(倍率50×、ドイツ Leica DMi1倒立顕微鏡)で連続観察し写真を撮影し、各ウェルの視野をランダムに5つ選択して細胞接続によって形成されたチューブ構造を観察しImageJ画像分析ソフトウェアでチューブサンプル構造を分析し、number ofmaster junction定量的指標を使用してチューブ形成能力を評価した。結果が図17および図18に示される。
Claims (23)
- 式IIIで示されるグリコシド化合物からなる活性化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を含有してなる血管新生促進薬物。
前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20オレフィン、置換または非置換C6-C20アリール、ハロゲン、置換または非置換C2-C20ヘテロアリール、C3-C6のシクロアルコキシ、C1-C20のアルコキシまたはC1-C20アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換C6-C20のアリールと置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基であり、
XはCH 2 であり、
YはCH 2 であり、
ZはOまたはSであり、
各R6は、それぞれ独立して水素または単糖のグリコシルであり、
nは2、3または4であり、
その条件は次の通りであり、
XがCH2で、YがCH2で、n=2、3または4の場合、R1-R5は共にHではなく、
n=2、R1、R4およびR5がHの場合、R2およびR3は共にOCH3 ではなくおよび共にOHではなく、
n=2、R1、R2およびR5がHの場合、R3およびR4は共にOHではなくおよび共にOCH3ではなく、
n=2、R2、R4およびR5がHの場合、R1およびR3は共にOHではなく、
n=2、R1、R2およびR4がHの場合、R3およびR5は共にOHではない。 - 式Iで示されるグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を含有してなる請求項1に記載の血管新生促進薬物。
または、R2 およびR 3 は、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5~6員の複素環を形成し、前記複素環のヘテロ原子はOまたはSであり、
前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は、C3-C20シクロアルキル基、C1-C20オレフィン、置換または非置換C6-C20アリール、ハロゲン、置換または非置換C2-C20ヘテロアリール、C3-C6のシクロアルコキシ、C1-C20のアルコキシまたはC1-C20アルキル基からなる群から選択されたものであり、
前記置換または非置換C6-C20のアリールと置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基は、それぞれ独立してハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基であり、
XはCH 2 であり、
YはCH 2 であり、
ZはOまたはSであり、
R 6は水素または
nは2、3または4であり、
その条件は次の通りであり、
XがCH2で、YがCH2で、n=2、3または4の場合、R1-R5は共にHではなく、
n=2、R1、R4およびR5がHの場合、R2およびR3は共にOCH3 ではなくおよび共にOHではなく、
n=2、R1、R2およびR5がHの場合、R3およびR4は共にOHではなくおよび共にOCH3ではなく、
n=2、R 2 、R 4 およびR 5 がHの場合、R 1 およびR 3 は共にOHではなく、
n=2、R 1 、R 2 およびR 4 がHの場合、R 3 およびR 5 は共にOHではない。 - 前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシである場合、前記置換または非置換C1-C20アルコキシは置換または非置換C1-C10アルコキシであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC3-C20シクロアルキル基である場合、前記C3-C20シクロアルキル基はC3-C10シクロアルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20オレフィンである場合、前記C1-C20オレフィンはC1-C6オレフィンであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールである場合、前記置換または非置換C6-C20アリールは置換または非置換C6-C10アリールであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された1つまたは複数であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールは置換または非置換C2-C10ヘテロアリールであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20のアルコキシである場合、前記C1-C20のアルコキシはC1-C10のアルコキシであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20アルキル基である場合、前記C1-C20アルキル基はC1-C10アルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールであり、前記置換または非置換C6-C20アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールであり、前記置換または非置換C6-C20アリールの置換基はハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C1-C20アルキル基はハロゲン置換C1-C10アルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C1-C20アルキル基はハロゲン置換C1-C10アルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換C1-C20アルコキシ、ニトロまたはハロゲンからなる群から選択されたものである場合、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの数は1つであり、
および/または、前記式Iで示される化合物中の
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して水素、置換または非置換C1-C20アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであることを特徴とする請求項1または2に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を含有してなる請求項1に記載の血管新生促進薬物。 - 前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシである場合、前記置換または非置換C1-C20アルコキシは置換または非置換C1-C6アルコキシであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5の任意の隣接する2つは、そのベンゼン環に結合された炭素原子と5-7員の複素環を形成する場合、前記5-7員の複素環は
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC3-C20シクロアルキル基である場合、前記C3-C20シクロアルキル基はC3-C6シクロアルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20オレフィンである場合、前記C1-C20オレフィンはC1-C4オレフィンであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールである場合、前記置換または非置換C6-C20アリールは置換または非置換アリールまたはナフチル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素から選択された1つまたは複数であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールは置換または非置換C2-C6ヘテロアリールであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20のアルコキシである場合、前記C1-C20のアルコキシはC1-C6のアルコキシであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20アルキル基である場合、前記C1-C20アルキル基はC1-C6アルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールであり、前記置換または非置換C6-C20アリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、または臭素であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールであり、前記置換または非置換C6-C20アリールの置換基はハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C1-C20アルキル基はハロゲン置換C1-C6アルキル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールであり、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールの置換基はハロゲン置換C1-C20アルキル基である場合、前記ハロゲン置換C1-C20アルキル基はハロゲン置換C1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1または2に記載のグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を含有してなる請求項1に記載の血管新生促進薬物。 - 前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシである場合、前記置換または非置換C1-C20アルコキシは
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC3-C20シクロアルキル基である場合、前記C3-C20シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC2-C20オレフィンである場合、前記C2-C20オレフィンは
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C6-C20アリールである場合、前記置換または非置換C6-C20アリールは
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基は置換または非置換C2-C20ヘテロアリールである場合、前記置換または非置換C2-C20ヘテロアリールは置換または非置換ピロール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換ピリジン、置換または非置換ピリダジン、置換または非置換ピリミジンまたは置換または非置換ピラジンであり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20のアルコキシである場合、前記C1-C20のアルコキシはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基であり、
および/または、前記R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して置換または非置換C1-C20アルコキシであり、前記置換または非置換C1-C20アルコキシの置換基はC1-C20アルキル基である場合、前記C1-C20アルキル基はC1-C3アルキル基であり、
および/または、前記
- 前記R1は水素であり、
および/または、前記R2は水素、置換または非置換C1-C20アルコキシであり、または前記R2とR3は
および/または、前記R3は水素、ヒドロキシル、チオール、置換または非置換C1-C20アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロまたはハロゲンであり、
および/または、前記R4は水素、または置換または非置換C1-C20アルコキシであり、
および/または、前記R5は水素であり、
および/または、前記R6は水素であり、
および/または、前記式Iで示される化合物中の
- 異なる結晶構造のうちの何れかの多形体であることを特徴とするグリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を含有してなる請求項1に記載の血管新生促進薬物。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の血管新生促進薬物からなる、虚血性心脳血管疾患または虚血性下肢の微小循環障害用の薬物。
- 卒中、アテローム性動脈硬化症、心原性脳血栓症、急性虚血性脳血管症候群、小血管疾患(ラクナ脳卒中としても知られる)、多発性脳梗塞、大脳梗塞、流域脳梗塞、出血性脳梗塞、無症候性脳梗塞、脳静脈および静脈洞血栓症、頭蓋底異常な血管ネットワーク疾患、虚血性脳卒中の虚血性脳血管疾患に使用される、請求項12から14のいずれか1項に記載の薬物。
- 予防または治療の用途として、唯一の活性成分としての前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体を投与するためのものである、請求項12から15のいずれか1項に記載の薬物。
- 予防または治療の用途として、前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体と、降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、GABA 受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、細胞膜安定剤からなる群から選択された別の治療薬との併用療法での投与のためのものである、請求項12から16のいずれか1項に記載の薬物。
- 前記別の治療薬は、レテプラーゼ、ランテプラーゼ、モンテプラーゼ、テンペプラスミン、新ミミズ由来プラスミン、ナットウキナーゼ、ヘビ毒プラスミノーゲン活性化因子、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、サグレリド塩酸塩、vorapaxar、atopaxar、ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、リバロキサバン、ビファルジン、ダビガトランエテキシレート、エダラボン、スタチンからなる群から選択されたものである、請求項17に記載の薬物。
- 前記併用療法は、被験者へ同時、順次または個別に前記グリコシド化合物、その互変異性体、光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、アシルエステルから選ばれる誘導体および前記別の治療薬を投与することを含む、請求項17に記載の薬物。
- 医薬組成物として用いられるものであって、錠剤、顆粒剤、注射剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、インプラント、またはナノ製剤である、請求項12から19のいずれか1項に記載の薬物。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の血管新生促進薬物を含み、オプションで薬学的に許容される担体および/または降圧薬、脂質低下薬、血栓溶解薬、抗血小板凝集薬、抗凝固薬、神経保護薬、カルシウム拮抗薬、グルタミン酸拮抗薬、グルタミン酸放出抑制薬、GABA 受容体作動薬、ラジカルスカベンジャー、および細胞膜安定剤からなる群から選択された別の治療薬を含む、血管新生促進用医薬組成物。
- 患者の血管新生の促進方法のために投与するのに用いられるためのものであることを特徴とする請求項21に記載の血管新生促進用医薬組成物。
- 患者の心脳血管疾患または虚血性下肢微小循環障害疾患の治療方法のために投与するのに用いられるためのものであることを特徴とする請求項21に記載の血管新生促進用医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023042119A JP7442712B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-03-16 | グリコシド化合物の誘導体からなる血管新生促進薬物を含有する予防薬 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810680576.5 | 2018-06-27 | ||
CN201810680576 | 2018-06-27 | ||
PCT/CN2019/085823 WO2020001166A1 (zh) | 2018-06-27 | 2019-05-07 | 糖苷类化合物、其制备方法、组合物、应用及中间体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023042119A Division JP7442712B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-03-16 | グリコシド化合物の誘導体からなる血管新生促進薬物を含有する予防薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021519341A JP2021519341A (ja) | 2021-08-10 |
JP7248707B2 true JP7248707B2 (ja) | 2023-03-29 |
Family
ID=67135915
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566939A Active JP7248707B2 (ja) | 2018-06-27 | 2019-05-07 | グリコシド化合物・その誘導体を含有してなる血管新生促進薬物 |
JP2023042119A Active JP7442712B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-03-16 | グリコシド化合物の誘導体からなる血管新生促進薬物を含有する予防薬 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023042119A Active JP7442712B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-03-16 | グリコシド化合物の誘導体からなる血管新生促進薬物を含有する予防薬 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11325937B2 (ja) |
EP (1) | EP3819303A4 (ja) |
JP (2) | JP7248707B2 (ja) |
CN (5) | CN111658659B (ja) |
WO (1) | WO2020001166A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023509808A (ja) * | 2020-01-09 | 2023-03-10 | シャンハイ ハチソン ファーマシューティカルズ リミテッド | グリコシド化合物の調製方法 |
CN113456654B (zh) * | 2020-07-20 | 2023-01-10 | 上海和黄药业有限公司 | 一种稳定的药物组合物 |
WO2023205124A2 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | The Regents Of The University Of California | Glycosylation inhibitors as therapeutics for stroke |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101863871A (zh) | 2010-05-20 | 2010-10-20 | 于非 | 蔷薇红景天总苷及其医药用途和制备方法 |
JP2012500186A (ja) | 2008-06-25 | 2012-01-05 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | Uv吸収剤及び抗酸化剤としてのベンゾトロポロン誘導体の使用並びに日焼け止め及び/又は化粧品組成物におけるその使用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4329093A1 (de) * | 1993-08-30 | 1995-03-02 | Bayer Ag | Substituierte Aminoalkylglycoside |
JPH07291849A (ja) * | 1994-04-26 | 1995-11-07 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
US5674987A (en) * | 1994-07-22 | 1997-10-07 | Anatrace, Inc. | Extraction of proteins from naturally occurring membranes |
JP4043765B2 (ja) * | 2001-11-13 | 2008-02-06 | 東レ・ダウコーニング株式会社 | 糖残基を有するオルガノポリシロキサンおよびその製造方法 |
CN1318439C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-30 | 天津市南开医院 | 苦杏仁苷的制备方法和苦杏仁苷在制备促进心脑胰及伤口血液循环的苦杏仁苷制剂中的应用 |
CN1857287A (zh) * | 2006-03-16 | 2006-11-08 | 王衡新 | 一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂及其制备方法 |
CN101255178A (zh) * | 2008-01-29 | 2008-09-03 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 含取代芳香环的糖碳苷和糖硫苷化合物及其制法和用途 |
CN102772423B (zh) * | 2012-05-14 | 2014-10-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 苦杏仁甙保护缺血心脏的应用 |
CN104606210A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-05-13 | 中国人民武装警察部队后勤学院 | 红景天苷在制备促进骨折骨修复药物的用途 |
CN105687216B (zh) * | 2016-01-21 | 2018-08-03 | 重庆大学 | 治疗下肢缺血性疾病的药物 |
CN105535001B (zh) * | 2016-01-21 | 2018-03-02 | 重庆大学 | 红景天苷在制备治疗糖尿病足的药物中的应用 |
CN107460220A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 天津大学 | 一种红景天苷及其类似物的制备方法 |
-
2019
- 2019-05-07 CN CN202010666815.9A patent/CN111658659B/zh active Active
- 2019-05-07 JP JP2020566939A patent/JP7248707B2/ja active Active
- 2019-05-07 WO PCT/CN2019/085823 patent/WO2020001166A1/zh unknown
- 2019-05-07 US US17/054,124 patent/US11325937B2/en active Active
- 2019-05-07 CN CN201910375663.4A patent/CN109988200B/zh active Active
- 2019-05-07 EP EP19825863.4A patent/EP3819303A4/en active Pending
- 2019-05-07 CN CN201911164364.2A patent/CN111004297B/zh active Active
- 2019-05-07 CN CN201910375666.8A patent/CN109988201B/zh active Active
- 2019-05-07 CN CN201910375667.2A patent/CN109988202B/zh active Active
-
2023
- 2023-03-16 JP JP2023042119A patent/JP7442712B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012500186A (ja) | 2008-06-25 | 2012-01-05 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | Uv吸収剤及び抗酸化剤としてのベンゾトロポロン誘導体の使用並びに日焼け止め及び/又は化粧品組成物におけるその使用 |
CN101863871A (zh) | 2010-05-20 | 2010-10-20 | 于非 | 蔷薇红景天总苷及其医药用途和制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Biochemistry,1980年,Vol.19, No.17,p.4108-4115 |
Carbohydrate Research,2010年,Vol.345, Issue 2,p.309-314 |
Journal of Organic Chemistry,1995年,Vol.60, No.10,p.3100-3106 |
Journal of Sichuan University(Natural Science Edition),2009年,Vol.46, No.3,p.697-702 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11325937B2 (en) | 2022-05-10 |
CN111658659B (zh) | 2022-03-25 |
JP2023085345A (ja) | 2023-06-20 |
US20210115082A1 (en) | 2021-04-22 |
CN109988201B (zh) | 2019-12-31 |
JP7442712B2 (ja) | 2024-03-04 |
EP3819303A1 (en) | 2021-05-12 |
CN109988200B (zh) | 2020-07-28 |
JP2021519341A (ja) | 2021-08-10 |
WO2020001166A1 (zh) | 2020-01-02 |
CN111004297B (zh) | 2023-08-22 |
CN109988202B (zh) | 2021-08-24 |
CN109988202A (zh) | 2019-07-09 |
CN109988200A (zh) | 2019-07-09 |
CN111004297A (zh) | 2020-04-14 |
EP3819303A4 (en) | 2022-03-16 |
CN109988201A (zh) | 2019-07-09 |
CN111658659A (zh) | 2020-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7442712B2 (ja) | グリコシド化合物の誘導体からなる血管新生促進薬物を含有する予防薬 | |
KR101991327B1 (ko) | 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법 | |
JP2023508482A (ja) | スピロ環含有キナゾリン化合物 | |
AU2019264253B2 (en) | Factor XIIa inhibitors | |
EP4247804A1 (en) | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds | |
JP2019527731A (ja) | Hbv感染の治療のための新規治療薬 | |
JP6802194B2 (ja) | Nadphオキシダーゼ4阻害剤 | |
JP6407955B2 (ja) | クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法 | |
JP2010526101A (ja) | 直接作用型および可逆的p2y12阻害剤の静脈および経口投与 | |
JP7187575B2 (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール系化合物 | |
CA2913913A1 (en) | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors | |
RU2650682C2 (ru) | Пирролзамещенное производное индолона, способ его получения, включающая его композиция и применение | |
TWI723480B (zh) | 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物 | |
CN105384739B (zh) | 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物 | |
JP2007509074A (ja) | 化合物、組成物、および方法 | |
KR20190026905A (ko) | 모노시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물 | |
CN111356677B (zh) | 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
CA3147471A1 (en) | Inhibitors of human atgl | |
JP2007277096A (ja) | フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬 | |
JP2023528859A (ja) | 新規ピラジン化合物 | |
KR101048748B1 (ko) | 신규 갈바닉산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 | |
JP2024503571A (ja) | プラットフォーム治療薬として使用するための、カルシウム活性化カリウムチャネルKCa3.1の強力かつ選択的阻害剤 | |
CN116803983A (zh) | 一种组蛋白去乙酰化酶和热休克蛋白110KDa双靶点抑制剂及应用 | |
TW202346293A (zh) | 含氮雜環衍生物及其组合物和藥學上的應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210217 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201125 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20210217 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20210428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210907 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220415 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220628 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220915 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230214 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230316 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7248707 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |