DE4329093A1 - Substituierte Aminoalkylglycoside - Google Patents
Substituierte AminoalkylglycosideInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte (ω-Aminoalkyl)glycoside, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Glycosylamide von Aldopyranosen oder von Aminozuckern
die körpereigene spezifische oder unspezifische Immunantwort verstärken können
(US-PS-4 683 222).
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt substituierte (ω-Aminoalkyl)glycoside der
allgemeinen Formel (I),
worin
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für -CH₂-D, -COOH, -COOR³, -SO₃H oder -SO₃R³ steht,
D für -H, -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -SH, -SR⁴, -OSO₂-CH₃, -OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
Z unabhängig von Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Di methoxytrityl, Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren oder Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, p-Nitrophenyl oder Pentafluorphenyl steht,
R⁴ für H, Acetyl, Benzoyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluorenyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 6 einnehmen kann.
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für -CH₂-D, -COOH, -COOR³, -SO₃H oder -SO₃R³ steht,
D für -H, -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -SH, -SR⁴, -OSO₂-CH₃, -OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
Z unabhängig von Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Di methoxytrityl, Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren oder Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, p-Nitrophenyl oder Pentafluorphenyl steht,
R⁴ für H, Acetyl, Benzoyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluorenyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 6 einnehmen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben mehrere asymmetrische Kohlen
stoffatome. Sie können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existie
ren. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischun
gen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für CH₂-D, -COOH oder -COOR³ steht,
D für -H, -OH, -OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -OSO₂-CH₃, OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂ oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluorenyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 4 einnehmen kann.
B für CH₂-D, -COOH oder -COOR³ steht,
D für -H, -OH, -OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -OSO₂-CH₃, OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂ oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluorenyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 4 einnehmen kann.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂ oder -NHR² steht,
B für -CH₂-D, -COOH oder COOR³ steht,
D für -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, OSO₂-CH₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, unabhängig von E sein kann,
X für -O-, -NH- oder -NR² steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für -H, Acetyl, CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für -H, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
R⁵ für Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Allyl steht und
n 2 oder 3 sein kann.
B für -CH₂-D, -COOH oder COOR³ steht,
D für -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, OSO₂-CH₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, unabhängig von E sein kann,
X für -O-, -NH- oder -NR² steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für -H, Acetyl, CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für -H, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
R⁵ für Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Allyl steht und
n 2 oder 3 sein kann.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in der
A, B und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und
K für Fluor, Chlor, Brom, Trichloracetimidyl oder Acetyl steht,
mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III),
A, B und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und
K für Fluor, Chlor, Brom, Trichloracetimidyl oder Acetyl steht,
mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III),
in welcher E, G, Y, Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, in einem
wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit,
gegebenenfalls unter Verwendung von Quecksilbersalzen, wie z. B. Queck
silber(II)bromid, Quecksilber(II)cyanid oder Quecksilber(II)oxid, Silbersalzen, wie
z. B. Silbercarbonat, Silbertrifluormethansulfonat oder Silberperchlorat, oder unter
Katalyse durch Lewis-Säuren, wie z. B. Bortrifluorid-Etherat, Trimethylsilyl-tri
fluormethansulfonat oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid und gegebenenfalls
unter Zusatz wasserentziehender Reagenzien, wie z. B. Drierite oder Molekularsieb
zur Reaktion bringt.
Gegebenenfalls werden in einem zweiten Reaktionsschritt die Zucker-Schutz
gruppen abgespalten.
Außerdem wurde ein weiteres Verfahren gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
in der A, B, X, R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben, unter dem
Einfluß eines Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyano
borhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in
Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, in einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Di
methylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, mit
Aldehyden der allgemeinen Formel (V),
G-CHO (V)
in der
G die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird.
G die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird.
In einem zweiten Reaktionsschritt können die resultierenden Verbindungen mit
einer Säure der allgemeinen Formel (VI),
E-COOH (VI)
in der
E die oben angegebene Bedeutung hat,
in aktivierter Form, z. B. als Säurehalogenid, als gemischtes Anhydrid aus der genannten Säure und Chlorameisensäureethylester bzw. -isobutylester oder als Aktivester, z. B. als N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolylester oder Pentafluorphenylester zur Reaktion gebracht werden.
E die oben angegebene Bedeutung hat,
in aktivierter Form, z. B. als Säurehalogenid, als gemischtes Anhydrid aus der genannten Säure und Chlorameisensäureethylester bzw. -isobutylester oder als Aktivester, z. B. als N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolylester oder Pentafluorphenylester zur Reaktion gebracht werden.
Mit Hilfe des zuletzt beschriebenen zweistufigen Verfahrens können außerdem
auch die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) aus
käuflichen ω-Aminoalkoholen hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach bekannten
Verfahren aus den zu Grunde liegenden käuflichen Zuckern hergestellt werden (s.
z. B. O. Lockhoff in Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Bd. E
14a/3,S. 621 ff.)
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) können durch im Prinzip bekannte
Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden,
indem die letzteren mit 2-Bromethanol zu 2-Bromethylglycosiden umgesetzt
werden (J. Dahm´n et al. Carbohydr. Res. 116 (1983), 303), das Bromatom mit
Hilfe von Natrium oder Lithiumazid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
N.N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid
gegen ein Azidion substituiert wird und anschließend die Azidfunktion zur
Aminogruppe reduziert wird, z. B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff
auf Edelmetallkatalysatoren oder unter Verwendung von Schwefelwasserstoff in
Pyridin/Wasser als Reduktionsmittel (s. S. Patai (Hrsg.): The Chemistry of the
Azido Group, Interscience Publishers, 1971).
Aldehyde der allgemeinen Formel (V) sind entweder käuflich oder durch Oxi
dation der zugrundeliegenden, käuflichen Alkohole mit Hilfe von Oxidations
mitteln wie z. B. Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chrom(VI)oxid
oder durch Swern-Oxidation (s. z. B. H.G. Bosche in Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, 4th Edition, Hrsg. E. Müller,Bd. 4/1b; E.J. Corey et
al, Tetrahedron Lett. 1979, 399ff; G. Piancatelli et al., Synthesis 1982, 245ff, K.
Omura, D. Swern, Tetrahedron 34 (1978), 1651) zugänglich.
Die eingesetzten Säuren der allgemeinen Formel (VI) sind im allgemeinen
käuflich.
Die gefundenen Verfahren werden in den folgenden Formelschemata exemplarisch
erläutert:
Gegenstand der Erfindung sind auch Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I). Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch
anwendbare, nicht-toxische Salze, z. B. Chloride, Acetate oder Lactate der
Ammoniumverbindungen.
Es wurde gefunden, daß die im folgenden näher bezeichneten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) eine Stimulierung und damit eine Verbesserung körper
eigener Abwehrvorgänge bewirken. Die Substanzen zeigten in vitro keine direkte
bakterien-hemmende Wirkung. Die Verbindungen können daher als immuno
logisch aktive Medikamente verwendet werden. Die immunstimulierende Wirkung
wurde in vivo im Tierexperiment nachgewiesen. Diese Tatsache wird durch fol
gende Versuchsergebnisse belegt.
Weibliche Mäuse (CFW₁) mit einem Gewicht von ca. 18 g wurden nach Zufalls
kriterien auf Gruppen verteilt. Die Tiere wurden dann intraperitoneal, subcutan
oder intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht der erfindungs
gemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt, oder erhielten physiologische
Kochsalz-Lösung. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere mit der 10fachen
letalen Dosis (LD₅₀) von Escherichia coli C14 intraperitoneal infiziert. Die
folgende Tabelle zeigt, daß die Überlebensraten sieben Tage nach der Infektion bei
Mäusen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt
worden waren, signifikant über der von Mäusen lag, die physiologische Kochsalz-
Lösung erhalten hatten.
Ethanolamin (6,13 g; 0,1 mol) und Tetradecanal (80%; 26,6 g; 0,1 mol) wurden
in absol. Methanol (200 ml) suspendiert und 2 h am Rückfluß erhitzt. Sodann
wurde auf ca. 70°C abgekühlt und Natriumborhydrid (3,8 g; 0.1 mol) in mehreren
Portionen zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde abgekühlt, eingeengt, mit
Wasser (200 ml) verrührt und dreimal mit Dichlormethan (je 200 ml) extrahiert.
Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 26,4 g (82% d. Th.).
Ausbeute: 26,4 g (82% d. Th.).
Zu einer Lösung des Aminoethanols aus Beispiel 1 (10,0 g; 39 mmol) in absol.
Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Triethylamin (5,5 ml; 39 mmol) gegeben und
nachfolgend eine Lösung von Stearoylchlorid (11,8 g; 39 mmol) in absol.
Tetrahydrofuran (150 ml) zugetropft. Nach vollständiger Umsetzung wurde von den
ausgefallenen Ammoniumsalzen abfiltriert und das Filtrat auf Eiswasser (300 ml)
gegossen. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan (je 200 ml)
extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit 5%iger Natriumhydrogen
carbonatlösung und einmal mit Wasser (je 200 ml) ausgeschüttelt, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mehrfach in Ethanol
aufgenommen und mit basischen Ionenaustauscher Lewatit MP-500 (OH--Form)
verrührt, bis dünnschichtchromatographisch keine Stearinsäure mehr nachweisbar
war.
Ausbeute: 15,5 g (76%).
Ausbeute: 15,5 g (76%).
Ethanolamin (5,9 g; 0.1 mol) wurde mit Octadecanal (24,2 g; 0,09 mol) umgesetzt,
wie bei 4 beschrieben.
Ausbeute: 22,1 g (79%).
Ausbeute: 22,1 g (79%).
Der Aminoethanol aus Beispiel 3 (9,0 g; 29 mmol) wurde mit Myristoylchlorid
(7,8 ml; 29 mmol) umgesetzt, wie im Beispiel 2 beschrieben.
Ausbeute: 10,0 g (66%).
Ausbeute: 10,0 g (66%).
Zu einer Lösung von 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-galactopyranose (39,0 g; 0,1
mol) und Bromethanol (8,5 ml; 0,12 mol) in absolutem Dichlormethan (200 ml)
wurde unter strengem Luft- und Feuchtigkeitsausschluß unter Eiskühlung innerhalb
40 Minuten Bortrifluorid-Etherat (61,5 ml; 0,5 mol) hinzugetropft. Es wurde eine
weitere Stunde bei 0°C und anschließend 5 h bei Raumtemperatur nachgerührt.
Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in Eis
wasser (200 ml) eingegossen, die org. Phase abgetrennt und die wäßrige Phase
noch zweimal mit Dichlormethan (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten org.
Phasen wurden mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch
mals Wasser (je 200 ml) ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt. Das β-Glykosid kristallisiert rein aus Diethylether.
Ausbeute: 20,4 g (45%).
Ausbeute: 20,4 g (45%).
Das Produkt aus Beispiel 5 (20,4 g; 45 mmol) wurde in N.N-Dimethylformamid
(300 ml) gelöst und der Lösung Lithiumazid (21,9 g; 449 mmol) hinzugefügt. Es
wurde 1 h auf 70°C erhitzt, anschließend in vacuo eingeengt, mehrfach mit
Toluol co-destilliert, der Rückstand in Dichlormethan (300 ml) aufgenommen,
zweimal mit Wasser (je 100 ml) ausgeschüttelt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und
eingeengt. Eine chromatographische Reinigung schloß sich an (Laufmittel: Toluol/
Aceton 15 : 1).Ausbeute: 16,1 g (86% d. Th.). F. = 63°C. [α] = -3,0 (C = 1.1 in CHCl₃).
Die Acetylverbindung aus Beispiel 6 (25,4 g; 61 mmol) wird in absol. Methanol
(300 ml) mit 1 N Natriummethanolat-Lösung verseift. Die Reinigung erfolgte
durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9 : 1).
Ausbeute: 12,9 (85%), Schaum.
Ausbeute: 12,9 (85%), Schaum.
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 7 (12,6 g; 51 mmol) in Pyridin (600 ml)
und Wasser (120 ml) wurde unter Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff gesättigt.
Da nach 20 h bei Raumtemperatur nur wenig Umsetzung beobachtet wurde
(Dünnschichtchromatographie: Chloroform/Methanol/Wasser 5 : 4 : 1), wurde bei 0°C
Triethylamin (60 ml) zugetropft und weitere 20 h bei Raumtemperatur belassen.
Nach vollständiger Umsetzung wurde am Hochvakuum eingeengt, mehrfach mit
Toluol co-destilliert, anschließend in Methanol/Wasser (5 : 1, 480 ml) aufgenommen
und mehrfach filtriert (Filterschicht), bis keine Schwefelverbindungen mehr
ausfielen. Die Lösung wurde am Hochvakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 10,9 g (96%), gelbliche Kristalle. [α] = +10,4 (c = 1.3 in Methanol).
Ausbeute: 10,9 g (96%), gelbliche Kristalle. [α] = +10,4 (c = 1.3 in Methanol).
Zu einer Lösung von 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-(allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-
D-glucopyranose (38,5 g; 89 mmol) (hergestellt nach P. Boullanger et al., Can. J.
Chem. 65 (1987), 1343ff) in wasserfreiem Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0°C
unter Argon-Inertgasatmosphäre Bromwasserstoff/Eisessig (33%; 64 ml) zügig
zugetropft. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur belassen,
danach eingeengt und fünfmal mit Toluol co-destilliert. Der Rückstand wurde aus
Ether kristallisiert. Das erhaltene Produkt wurde unmittelbar im Anschluß weiter
umgesetzt.
Ausbeute: 25,0 g (62%).
Ausbeute: 25,0 g (62%).
1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-allyloxycarbonyl-2-desoxy-β-D-glucopyranose (2,00 g; 4,6
mmol) wird in absol. Tetrahydrofuran/Piperidin (15 : 1, 50 ml) gelöst und 4,5 h bei
Raumtemperatur belassen. Anschließend wird eingeengt und fünfmal mit Toluol
co-destilliert. Es folgt eine Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/
Aceton 8 : 1-5 : 1).
Ausbeute: 1,04 g (58%).
Ausbeute: 1,04 g (58%).
Eine Lösung der 1-OH-freien Verbindung aus Beispiel 10 (1,00 g; 2,6 mmol) in
wasserfreiem Dichlormethan (16 ml) wird mit Trichloracetonitril (3,3 ml; 15,6
mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]unde-7-en, DBU (0,16 ml; 1,0 mmol) versetzt
und 75 Min. bei Raumtemperatur belassen. Anschließend wird eingeengt und
chromatographiert (Petrolether/Ethylacetat 3 : 1).Ausbeute: 906 mg (66%), Sirup. [α] = +77,0 (c = 1.0 in CHCl₃).
a) Die Halogenose aus Beispiel 9 (2,40 g; 5,3 mmol), Quecksilber(II)cyanid (1,30
g; 5,3 mmol) und Molekularsieb 0,4 nm (2,4 g) wurden 1 h am Hochvakuum
getrocknet und anschließend unter strengem Luft- und Feuchtigkeitsausschluß in
absol. Dichlormethan (80 ml) suspendiert. Nach 20minütigem Rühren bei Raum
temperatur wurde Bromethanol (0,5 ml; 7,0 mmol) zugetropft und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde mit Dichlormethan
(80 ml) verdünnt, filtriert (Filterschicht), je einmal mit 10%iger Kaliumjodid-
Lösung und Wasser (je 20 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde
getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Die Reinigung erfolgte chromatogra
phisch (Laufmittel: Toluol/Aceton 8 : 1).
Ausbeute: 1,50 g (57%).
Ausbeute: 1,50 g (57%).
b) Das Glycosylimidat aus Beispiel 11 (850 mg; 1,6 mmol) wurde unter strengem
Luft- und Feuchtigkeitsausschluß in absolutem Dichlormethan (15 ml) gelöst.
Bromethanol (0,14 ml; 1,9 mmol) und Molekularsieb 0,4 nm (380 mg) wurden
zugesetzt und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren wurde eine Lösung
von Bortrifluorid-Etherat (0,08 ml; 0,64 mmol) in absolutem Dichlormethan (4 ml)
langsam zugetropft und nachfolgend 1 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit
Dichlormethan (15 ml) verdünnt, filtriert (Filterschicht) und eingeengt. Eine
chromatographische Reinigung schloß sich an (Laufmittel: Toluol/Aceton 8 : 1).Ausbeute: 490 mg (62%). F. = 102°C. [α] = +4,0 (c = 1.0 in CHCl₃).
Das Produkt aus Beispiel 12 (37,8 g; 76 mmol) und Lithiumazid (37,0 g; 760
mmol) wurden in absol. N.N-Dimethylformamid (500 ml) gelöst und 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde in vacuo eingeengt, der Rückstand
in Dichlormethan aufgenommen, mehrfach mit Wasser ausgeschüttelt, die
organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat), wiederum eingeengt und
chromatographiert (Laufmittel: Petrolether/Ethylacetat 3 : 2 - 1 : 1).
Ausbeute: 23,5 g (68%), Sirup. [α] = -4,0 (c = 1.0 in CHCl₃).
Ausbeute: 23,5 g (68%), Sirup. [α] = -4,0 (c = 1.0 in CHCl₃).
Das Produkt aus Beispiel 13 (23,0 g; 50 mmol) wurde in Methanol (270 ml) mit
1 N Natriummethanolat-Lösung verseift. Eine Chromatographie (Dichlormethan/Methanol
10 : 1) schloß sich an.Ausbeute: 15,7 g (95%). F = 110-112°C. [α] = -28,0 (c = 1.0 in CHCl₃).
Das Azidoethylglycosid aus Beispiel 14 (8,0 g; 24 mmol) wurde mit Schwe
felwasserstoff in Pyridin/Wasser/Triethylamin (10 : 2 : 1) zum Amin reduziert, wie
im Beispiel 8 beschrieben.Ausbeute: 7,4 g (quantitativ). F = 110°C. [α] = -18,9 (c = 1.0 in CHCl₃).
N-(2-Hydroxyethyl)-N-tetradecyl-octadecansäureamid (5,00 g; 9,6 mmol), Queck
silber(II)bromid (5,10 g; 14,4 mmol), Quecksilber(II)cyanid (3,63 g; 14,4 mmol)
und getrocknetes Molekularsieb (0,4 nm; Pulverform; 11,8 g) wurden unter
strengem Luft- und Feuchtigkeitsausschluß in wasserfreiem Dichlormethan (110
ml) suspendiert und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde
eine Lösung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (5,16 g; 12,6
mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (140 ml) innerhalb 1,5 h zugetropft. Die
Reaktionsmischung wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt, filtriert (Filterschicht), die organische Phase
je einmal mit Kaliumjodid-Lösung (10%) und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und eingeengt. Eine chromatographische Trennung schloß sich
an (Toluol/Ethylacetat 12 : 1-10 : 1).Ausbeute: 1,80 g (23%). F. = 72°C. [α] = +1.1 (Cc = 2.6 in CHCl₃).
Das Produkt aus Beispiel 16 (1100 mg; 1,3 mmol) wurde in absol. Methanol (70
ml) und absol. Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit 1 N Natriummethanolat-
Lösung pH = 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur
belassen, nachfolgend mit Ionenaustauscher Lewatit CNP-LF (H⁺-Form) neutra
lisiert und eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus Methanol.Ausbeute: 845 mg (95%). F = 45-48°C. [α] +10,0 (c = 0.8 in
CHCl₃).
Eine Lösung von (2-Aminoethyl)-D-glucopyranosid (500 mg; 2,2 mmol) (herge
stellt nach C.K. Chiang et al., Carbohydr. Res. 70 (1979), 93 ff.) in Methanol (15
ml) wurde mit Tetradecanal (80%; Aldrich; 595 mg; 2,2 mmol) versetzt und 1 h
unter Rückfluß erwärmt. Zur warmen Lösung wurde Natriumborhydrid (85 mg;
2,2 mmol) gegeben und weitere 3 h unter Rückfluß gerührt. Es wurde eingeengt,
in Dichlormethan (30 ml) aufgenommen, einmal mit ges. Natriumhydrogen
carbonat-Lösung extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Die
Trennung erfolgte durch Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Chloroform/
Methanol 1 : 3-1 : 4).
Ausbeute: 218 mg N-[2-(D-glucopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-tetradecylamin (4) (16%) und
509 mg N-[2-(D-glucopyranosyloxy)ethyl]-N-tetradecylamin (3) (54%).
Ausbeute: 218 mg N-[2-(D-glucopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-tetradecylamin (4) (16%) und
509 mg N-[2-(D-glucopyranosyloxy)ethyl]-N-tetradecylamin (3) (54%).
Zu einer Lösung von Octadecansäure (310 mg; 1,09 mmol) in absol. Tetra
hydrofuran (5 ml) wurde bei 0°C Chlorameisensäureethylester (0,10 ml; 1.08
mmol) und nachfolgend Triethylamin (0,15 ml; 1,09 mmol) gegeben. Nach 1,5stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid
abgesaugt und mit absol. Tetrahydrofuran (2,5 ml) nachgewaschen.
N-[2-(D-glucopyranosyloxy)ethyl]-N-tetradecylamin (400 mg; 0.95 mmol) wurde
in absol. Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und die Lösung des gemischten Anhydrids
aus Octadecansäure und Chlorameisensäureethylester unter Rühren bei Raumtem
peratur langsam zugetropft. Nach 3 h wurde Triethylamin (0.08 ml; 0.57 mmol)
zugesetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in
Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit ges. Natriumhydrogenchlorid-
Lösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde so oft mit Dichlormethan
reextrahiert, bis kein Produkt mehr nachweisbar war (Dünnschichtchromatographie:
Toluol/Ethanol 5 : 3). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Magne siumsulfat) und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde an Kieselgel chromato graphiert (Laufmittel: Toluol/Ethanol 10 : 1).Ausbeute: 338 mg (52%). F. = 103°C. [α] = +14,3 (c = 1.2 in CHCl₃).
Toluol/Ethanol 5 : 3). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Magne siumsulfat) und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde an Kieselgel chromato graphiert (Laufmittel: Toluol/Ethanol 10 : 1).Ausbeute: 338 mg (52%). F. = 103°C. [α] = +14,3 (c = 1.2 in CHCl₃).
(2-Aminoethyl)-D-glucopyranosid (5,00 g; 22,4 mmol) wird mit Octadecanal (6,01
g; 22,4 mmol) in Gegenwart von Natriumborhydrid (850 mg; 22,4 mmol) in
Methanol (150 ml) umgesetzt, wie im Beispiel 18 beschrieben.
Ausbeute: 1,55 g N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-octadecylamin (6) (15%),F. = 83°C. [α] = +12,0 (c = 0.7 in CHCl₃),
und 3,69 g N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N-octadecylamin (7) (35%).F. = 105°C. [α] = +14,7 (c = 1.4 in CHCl₃).
Ausbeute: 1,55 g N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-octadecylamin (6) (15%),F. = 83°C. [α] = +12,0 (c = 0.7 in CHCl₃),
und 3,69 g N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N-octadecylamin (7) (35%).F. = 105°C. [α] = +14,7 (c = 1.4 in CHCl₃).
N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N-octadecylamin (2,00 g; 4,20 mmol) wird mit
dem gemischten Anhydrid aus Myristinsäure (1,10 g; 4,85 mmol) und Chlor
ameisensäureethylester (0,45 ml; 4,60 mmol) umgesetzt, wie im Beispiel 19
beschrieben. Chromatographie (Toluol/Ethanol 15 : 1-12 : 1).Ausbeute: 1,90 g (66%). F. = 105°C. [α] +12,8 (c = 1.3 in CHCl₃).
wird durch Acetylierung von N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-
octadecylamin (490 mg; 0,68 mmol) mit Acetanhydrid (3 ml)/Pyridin (6 ml)
erhalten. Die Reinigung erfolgt chromatographisch (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat
12 : 1).Ausbeute: 374 mg (62%), Sirup. [α] = +9,2 (c= 1.3 in CHCl₃).
wird analog aus N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N-octadecylamin (600 mg;
1,26 mmol) erhalten. Chromatographie (Toluol/Aceton 4 : 1).Ausbeute: 780 mg (91%), Sirup. [α] = +17,5 (c = 1.2 in CHCl₃).
wird analog aus N-[2-(D-Glucopyranosyloxy)ethyl]-N-octadecyl-tetradecansäure
amid (600 mg; 0.87 mmol) erhalten. Chromatographie (Toluol/Aceton 18 : 1).Ausbeute: 697 mg (93%), Sirup. [α] = +17,0 (c = 1.2 in CHCl₃).
Aminoethyl-β-D-galaktopyranosid (1,30 g; 5,8 mmol) wurde in Methanol (40 ml)
gelöst, mit Octadecanal (1,56 g; 5,8 mmol) versetzt und 1 h auf 50°C erhitzt,
dann bei dieser Temperatur in mehreren Portionen mit Natriumborhydrid (220 mg;
5,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde eingeengt, in Chloroform (80 ml) aufge
nommen und einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die
wäßrige Phase wurde mehrfach mit Chloroform reextrahiert, bis dünnschicht
chromatographisch kein Produkt mehr nachweisbar war. Die vereinigte org. Phase
wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Die Produkte wurden durch
Chromatographie an Kieselgel getrennt (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konz.
Ammoniak 40 : 10 : 1).
Ausbeute: 1,46 g N-[2-(β-D-Galactopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-octadecylamin (12) (34%),
F. = 113°C [α] = -4,4 (c = 1.4 in CHCl₃),
und 646 mg N-[2-(β-D-Galactopyranosyloxy)ethyl-N-octadecylamin (13) (23%),F. = 111°C [α] = -6,3 (c = 1.0 in CHCl₃).
Ausbeute: 1,46 g N-[2-(β-D-Galactopyranosyloxy)ethyl]-N.N-bis-octadecylamin (12) (34%),
F. = 113°C [α] = -4,4 (c = 1.4 in CHCl₃),
und 646 mg N-[2-(β-D-Galactopyranosyloxy)ethyl-N-octadecylamin (13) (23%),F. = 111°C [α] = -6,3 (c = 1.0 in CHCl₃).
Aminoethyl-β-D-galaktopyranosid (2,30 g; 10,3 mmol) wurde in Methanol (70 ml)
in Gegenwart von Natriumborhydrid (390 mg; 10,3 mmol) mit Benzaldehyd (1,06
g; 10,4 mmol) umgesetzt, wie im Beispiel 25 beschrieben.
Ausbeute: 1,37 g (42%). F. = 48°C.
Ausbeute: 1,37 g (42%). F. = 48°C.
N-[2-(β-D-Galactopyranosyloxy)ethyl-N-octadecylamin (560 mg; 1,18 mmol)
wurde mit dem gemischten Anhydrid aus Myristinsäure (310 mg; 1,35 mmol) und
Chlorameisensäureethylester (0,13 ml; 1,33 mmol) umgesetzt, wie im Beispiel 19
beschrieben. Die Reinigung erfolgte chromatographisch (Toluol/Ethanol 8 : 1).Ausbeute: 325 mg (40%), F. = 73°C. [α] = -5,8 (c = 1.0 in CHCl₃).
N-Benzyl-N-[2-(β-D-galactopyranosyloxy)ethyl]amin (700 mg; 2,23 mmol) wurde
mit dem gemischten Anhydrid aus Myristinsäure (585 mg; 2,56 mmol) und
Chlorameisensäureethylester (0,25 ml; 2,51 mmol) umgesetzt, wie im Beispiel 19
beschrieben. Die Reinigung erfolgte chromatographisch (Laufmittel: Dichlorme
than/Methanol 16 : 1-10 : 1).
Ausbeute: 400 mg (34%), Schaum. [α] = +7,6 (c = 0.9 in CHCl₃).
Ausbeute: 400 mg (34%), Schaum. [α] = +7,6 (c = 0.9 in CHCl₃).
Aminoethyl-2-(allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosid (7,6 g; 25
mmol) wird mit Octadecanal (6,7 g; 25 mmol) in Gegenwart von Natrium
borhydrid (945 mg; 25 mmol) in Methanol (230 ml) umgesetzt, wie im Beispiel
25 beschrieben. Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 1 : 2).
Ausbeute: 1,76 g N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyrano syloxy]ethyl}-N.N-bis-octadecylamin (17)(9%),F. = 88°C [α] = -45,5 (c = 0.6 in CHCl₃/CH₃OH 1 : 1),
und 4,75 g N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyloxy]ethyl}-N-octadecylamin (18) (34%).
F. = 140°C [α] = -19,4 (c = 0.9 in CHCl₃/CH₃OH 1 : 1).
Ausbeute: 1,76 g N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyrano syloxy]ethyl}-N.N-bis-octadecylamin (17)(9%),F. = 88°C [α] = -45,5 (c = 0.6 in CHCl₃/CH₃OH 1 : 1),
und 4,75 g N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyloxy]ethyl}-N-octadecylamin (18) (34%).
F. = 140°C [α] = -19,4 (c = 0.9 in CHCl₃/CH₃OH 1 : 1).
N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyloxy]ethyl}-N-octa
decylamin (1,87 g; 3,3 mmol) wird mit dem gemischten Anhydrid aus Myri
stinsäure (880 mg; 3,8 mmol) und Chlorameisensäureethylester (0,4 ml; 4,2 mmol)
umgesetzt, wie im Beispiel 19 beschrieben. Die chromatographische Reinigung
erfolgt mit Toluol/Ethanol 9 : 1 als Laufmittel.Ausbeute: 1,40 g (55%). F. = 80°C. [α] = -30,0 (c = 0.9 in CH₃OH).
N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyloxy]ethyl}-N-
octadecylamin wird mit dem gemischten Anhydrid aus Palmitinsäure (1,31 g; 5,1
mmol) und Chlorameisensäureethylester (0,5 ml; 5,8 mmol) umgesetzt, wie im
Beispiel 19 beschrieben. Chromatographie (Toluol/Ethanol 8 : 1).
Ausbeute: 1,50 g (42%). F. = 69°C [α] = -35,8 (c = 0.9 in CHCl₃).
Ausbeute: 1,50 g (42%). F. = 69°C [α] = -35,8 (c = 0.9 in CHCl₃).
N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyloxy]ethyl}-N.N-
bis-octadecylamin (1,15 g; 1,4 mmol) wurde unter strengem Luft-, Feuchtigkeits-
und Lichtausschluß in absol. Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Nacheinander wurden
Dimedon (400 mg; 2,9 mmol), Triphenylphosphin (115 mg; 0,44 mmol) und
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (175 mg; 0,15 mmol) zugesetzt und 16 h
bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde auf ca. 2 ml
eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden zunächst Verun
reinigungen mit Ethylacetat und anschließend das Produkt mit Chloroform/Methanol/Wasser
(5 : 4 : 1) eluiert. Dieses wurde aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 685 mg (66%). F. = 174°C. [α] = -4,0 (c = 0.6 in CHCl₃/CH₃OH 1 : 1).
Ausbeute: 685 mg (66%). F. = 174°C. [α] = -4,0 (c = 0.6 in CHCl₃/CH₃OH 1 : 1).
N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyloxy]ethyl}-N-octa
decylamin (700 mg; 1,25 mmol) wurde in absol. Tetrahydrofuran (19 ml) mit
Dimedon (352 mg; 2.5 mmol), Triphenylphosphin (112 mg; 0,42 mmol) und
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (152 mg; 0,14 mmol) umgesetzt, wie im
Beispiel 32 beschrieben. Chromatographie: Chloroform/Methanol 1 : 1 - Chloro
form/Methanol/konz. Ammoniak 20 : 5 : 1.Ausbeute: 509 mg (86%). F. = 75°C. [α] = -13,3 (c = 0.9 in CH₃OH)
N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyloxy]ethyl}-N-octa
decyl-tetradecansäureamid (700 mg; 0,91 mmol) wurde in absol. Tetrahydrofuran
(19 ml) mit Dimedon (257 mg; 1,82 mmol), Triphenylphosphin (72 mg; 0,27
mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0) (110 mg; 0,09 mmol) umge
setzt, wie im Beispiel 32 beschrieben. Chromatographie: Ethylacetat-Chloro
form/Methanol 12 : 1.Ausbeute: 577 mg (93%), Sirup. [α] = -7,1 (c = 1.2 in CH₃OH).
N-{2-[2-(Allyloxycarbonyl)amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyloxy]ethyl}-N-octa
decyl-hexadecansäureamid (300 mg; 0,37 mmol) wurde in absol. Tetrahydrofuran
(8 ml) mit Dimedon (104 mg; 0,74 mmol), Triphenylphosphin (30 mg; 0,11 mmol)
und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (43 mg; 0,04 mmol) umgesetzt, wie
im Beispiel 32 beschrieben. Chromatographie: Chloroform/Methanol 50 : 1 - 12 : 1).
Ausbeute: 245 mg (91%). F. = 200°C.
Ausbeute: 245 mg (91%). F. = 200°C.
Claims (8)
1. Substituierte (ω-Aminoalkyl)glycoside der allgemeinen Formel (I),
worin
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für -CH₂-D, -COOH, -COOR³, -SO₃H oder -SO₃R³ steht,
D für -H, -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -SH, -SR⁴, -OSO₂-CH₃, -OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
Z unabhängig von Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Di methoxytrityl, Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren oder Peptide (mit und ohne Schutz gruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, p-Nitrophenyl oder Pentafluorphenyl steht,
R⁴ für H, Acetyl, Benzoyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluorenyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 6 einnehmen kann.
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für -CH₂-D, -COOH, -COOR³, -SO₃H oder -SO₃R³ steht,
D für -H, -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -SH, -SR⁴, -OSO₂-CH₃, -OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoff- Atomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
Z unabhängig von Y für -CH₂-, -CO- oder -SO₂- steht,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Di methoxytrityl, Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren oder Peptide (mit und ohne Schutz gruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, p-Nitrophenyl oder Pentafluorphenyl steht,
R⁴ für H, Acetyl, Benzoyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluorenyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 6 einnehmen kann.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für CH₂-D, -COOH oder -COOR³ steht,
D für -H, -OH, -OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -OSO₂-CH₃, OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen stoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen stoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂ oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluor enyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 4 einnehmen kann.
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂, -NHR² oder -N-Phthalimidyl steht,
B für CH₂-D, -COOH oder -COOR³ steht,
D für -H, -OH, -OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, -OSO₂-CH₃, OSO₂-CF₃ oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃ steht,
E ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen stoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen stoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann, unabhängig von E,
X für -O-, -S-, -NH- oder -NR²- steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂ oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, -SO₃-, -PO₃2-, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für H, Alkyl, Acetyl, -CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl steht,
R⁵ für Methyl, Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl, Allyl oder (9-Fluor enyl)methyl steht und
n Werte zwischen 2 und 4 einnehmen kann.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂ oder -NHR² steht,
B für -CH₂-D, -COOH oder COOR³ steht,
D für -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, OSO₂-CH₃ oder -OSO₂-C₆H₄- CH₃ steht,
E ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, unab hängig von E sein kann,
X für -O-, -NH- oder -NR² steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für -H, Acetyl, CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für -H, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
R⁵ für Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Allyl steht und
n 2 oder 3 sein kann.
A für -OH, -OR¹, -N₃, -NH₂ oder -NHR² steht,
B für -CH₂-D, -COOH oder COOR³ steht,
D für -OH, OR¹, -NH₂, -NHR², -N₃, OSO₂-CH₃ oder -OSO₂-C₆H₄- CH₃ steht,
E ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl sein kann,
G ein gesättigter Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, unab hängig von E sein kann,
X für -O-, -NH- oder -NR² steht,
Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
Z unabhängig von Y -CH₂- oder -CO- sein kann,
(Y-E) Wasserstoff sein kann,
R¹ für -H, Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trityl, Dimethoxytrityl oder Monomethoxytrityl steht,
R² für -H, Acetyl, CO-O-R⁵, natürliche oder unnatürliche Aminosäuren und Peptide (mit und ohne Schutzgruppen) steht,
R³ für -H, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
R⁵ für Ethyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Allyl steht und
n 2 oder 3 sein kann.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II),
in der
A, B und R¹ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben und
K für Fluor, Chlor, Brom, Trichloracetimidyl oder Acetyl steht,
mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III), in welcher E, G, Y, Z und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit, gegebenenfalls unter Verwendung von Quecksilbersalzen, wie z. B. Quecksilber(II)bromid, Quecksilber(II)cyanid oder Quecksilber(II)oxid, Silbersalzen, wie z. B. Silbercarbonat, Silber trifluormethan-sulfonat oder Silberperchlorat, oder unter Katalyse durch Lewis-Säuren, wie z. B. Bortriluorid-Etherat, Trimethylsilyl-trifluor methansulfonat oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid und gegebenenfalls unter Zusatz wasserentziehender Reagenzien, wie z. B. Drierite oder Molekularsieb zur Reaktion bringt.
A, B und R¹ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben und
K für Fluor, Chlor, Brom, Trichloracetimidyl oder Acetyl steht,
mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III), in welcher E, G, Y, Z und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit, gegebenenfalls unter Verwendung von Quecksilbersalzen, wie z. B. Quecksilber(II)bromid, Quecksilber(II)cyanid oder Quecksilber(II)oxid, Silbersalzen, wie z. B. Silbercarbonat, Silber trifluormethan-sulfonat oder Silberperchlorat, oder unter Katalyse durch Lewis-Säuren, wie z. B. Bortriluorid-Etherat, Trimethylsilyl-trifluor methansulfonat oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid und gegebenenfalls unter Zusatz wasserentziehender Reagenzien, wie z. B. Drierite oder Molekularsieb zur Reaktion bringt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Verbindungen der Formel (IV),
in der A, B, X, R¹ und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene
Bedeutung haben, unter dem Einfluß eines Reduktionsmittels, wie z. B.
Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumborhydrid oder
Lithiumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen
oder organischen Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser,
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Dimethylformamid, Tetra
hydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, mit Aldehyden der
allgemeinen Formel (V),G-CHO (V)in der
G die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird und - b) in einem zweiten Reaktionsschritt die resultierenden Verbindungen
mit einer Säure der allgemeinen Formel (VI),
E-COOH (VI)in der
E die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
in aktivierter Form, z. B. als Säurehalogenid, als gemischtes Anhydrid aus
der genannten Säure und Chlorameisensäureethylester bzw. -isobutylester
oder als Aktivester, z. B. als N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzo
triazolylester oder Pentafluorphenylester zur Reaktion bringt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den
Ansprüchen 1 bis 3.
7. Verwendung von Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19934329093 DE4329093A1 (de) | 1993-08-30 | 1993-08-30 | Substituierte Aminoalkylglycoside |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934329093 DE4329093A1 (de) | 1993-08-30 | 1993-08-30 | Substituierte Aminoalkylglycoside |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4329093A1 true DE4329093A1 (de) | 1995-03-02 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19934329093 Withdrawn DE4329093A1 (de) | 1993-08-30 | 1993-08-30 | Substituierte Aminoalkylglycoside |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4329093A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055490A1 (fr) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouvelle classe d'agents transfectants cationiques des acides nucleiques |
| EP0912587A1 (de) * | 1996-05-20 | 1999-05-06 | Texas Biotechnology Corporation | Stereospezifische mannolysierung mit hoher ausbeute |
| CN109988201A (zh) * | 2018-06-27 | 2019-07-09 | 上海和黄药业有限公司 | 糖苷类化合物、其制备方法、组合物、应用及中间体 |
-
1993
- 1993-08-30 DE DE19934329093 patent/DE4329093A1/de not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN109988201A (zh) * | 2018-06-27 | 2019-07-09 | 上海和黄药业有限公司 | 糖苷类化合物、其制备方法、组合物、应用及中间体 |
| CN109988202A (zh) * | 2018-06-27 | 2019-07-09 | 上海和黄药业有限公司 | 用于在预防和/或治疗糖尿病足病中使用的治疗剂 |
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| CN111004297B (zh) * | 2018-06-27 | 2023-08-22 | 上海和黄药业有限公司 | 糖苷类化合物、其制备方法、组合物、应用及中间体 |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |