DE68921673T2 - 3-Deoxymycaminosyltylonolidderivate. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Makrolactonverbindungen mit antibakterieller Aktivität, welche so als Arzneimittel (insbesondere Antibiotika) für die Prophylaxe oder Behandlung von durch verschiedene Bakterien verursachte Krankheiten nützlich sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 3-Deoxymycaminosyltylonolidderivate, welche durch die folgende Formel dargestellt sind:
- und Salzen davon, in der X ein Sauerstoffatom oder =N-OR&sup4; bedeutet (worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylgruppe ist); R¹ ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Alkylsilylgruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen und besitzen chemisch-strukturelle Merkmale, indem die Verbindungen eine Acylgruppe oder Acylgruppen in der 2'- und/oder 23-Stellung bzw. diesen Stellungen von 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolidverbindungen oder von Mycaminosyltylonolidverbindungen besitzen. In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet "Nieder" eine Kette von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. So bedeutet "Niederalkyl" einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für "Niederalkyl" sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentylgruppen, etc. Der Begriff "Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für "Alkyl" sind zusätzlich zu den Beispielen von "Niederalkyl" Hexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Thexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Ethylpentyl-, 1,3-Dimethylpentyl-, Octyl-, Nonyl-, Decylgruppen, etc. Beispiele für die Reste "Alkylsilyl" sind Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri(isopropyl)silyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiethylsilyl, Thexyldimethylsilyl, etc. "Thexyl" bedeutet hier 2,3-Dimethyl-2-butyl
- Beispiele für den Rest "Acyl" sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pipaloyl, exanoyl, etc. (nämlich Alkanoylgruppen); Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, etc. (nämlich Niederalkenoylgruppen); Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, etc. (nämlich Aroylgruppen); Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylhexanoyl, etc. (nämlich Phenylalkanoylgruppen).
- Die Gruppe "N-OR&sup4;" weist geometrische Isomerie auf; die entsprechenden Verbindungen (I) beinhalten einzelne solcher Isomere (Syn- und Anti-Isomere) und Gemische davon.
- Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch Salze von Verbindungen der Formel (I). Solche Salze beinhalten pharmazeutische annehinbare Salze und sind beispielsweise Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Toluolsulfonsäure.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Im weiteren werden hierin beispielhafte Verfahren gezeigt. Verfahrensvariante 1 1) Reduktion 2) Entfernung der Schutzgruppe (falls erforderlich) hydroxyl (eventuell geschützt) Verfahrensvariante 2 2) Entfernung der Schutzgruppe (falls erforderl.) hydroxyl (eventuell geschützt) Verfahrensvariante 3 1) trisubstituiertes Zinnhydrid 2) Entfernung der Schutzgruppe (falls erforderl.) hydroxyl (eventuell geschützt)
- In den vorstehenden Formeln stellt A eine Aldehydgruppe dar, der geschützt sein kann, und B stellt eine Carbonylgruppe dar, der geschützt sein kann.
- Die Verbindungen der Formel (Ia) (3-Deoxy-Verbindungen mit einer Carbonylgruppe in 9-Stellung) können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (II) (den Verbindungen mit einer Doppelbindung in der 2-Stellung) und gegebenenfalls dem Entfernen der eventuell vorhandenen Schutzgruppe hergestellt werden.
- Bei den Verbindungen der Formel (II) können als geschützter Aldehyd oder geschütztes Carbonyl Acetal- (oder Thioacetal-) und Ketal- (Thioketal-) Typen aufgezeichnet werden, und Beispiele von diesen sind Dimethylacetal (Dimethylketal), Diethylacetal (Diethylketal), Diethylthioacetal (Diethylthioketal), Ethylenacetal (Ethylenketal), Propylenacetal (Propylenketal) oder jene, die durch eine Gruppe, wie Methyl, substituiert sind.
- Beispiele für Hydroxylschutzgruppen sind Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri(isopropyl)silyl, Tri(t-butyl)silyl, t- Butyldimethylsilyl, t-Butyldiethylsilyl, Thexyldimethylsilyl(2,3-dimethyl-2-butyldimethylsilyl), etc. (Schutzgruppen vom Silyltyp; Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und dergleichen (Schutzgruppen vom Alkanoyltyp); 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl und dergleichen.
- Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Benzol, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen. Die Reduktion der Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, bewirkt werden. Die Umsetzungstemperatur kann in geeigneter Weise gemäß der Art der Ausgangsverbindung und des Reduktionsmittels, etc. kontrolliert werden, jedoch findet die Umsetzung bevorzugt unter Kühlung statt.
- Wenn die erzeugte Verbindung eines Schutzgruppe besitzt, wird diese gegebenenfalls entfernt. Die Entfernung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder mit organischer Säure, wie Trifluoressigsäure oder dergleichen;
- die Entfernung einer Schutzgruppe vom Silyltyp kann durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid, Salzsäure, Essigsäure, etc. bewirkt werden.
- Diese Methode kann durch Umsetzung der Aminoverbindung (H&sub2;N-OR&sup4;) mit einer Verbindung der Formel (III) (Mycaminosyltylonolid, dessen Aldehydgruppe geschützt sein kann oder seinem 4'-Deoxyderivat), und dann der Entfernung der Schutzgruppe, wenn die Aldehyd- oder Carbonylgruppe geschützt ist, durchgeführt werden.
- Die Umsetzung der Verbindungen (III) und (IV) kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden; die Verbindung der Formel (IV) kann in Form einer freien Base oder eines Salzes mit der Säure vorliegen. Im ersteren Fall kann die Umsetzung nach Zugabe von Säure, wie Pyridin-p-toluolsulfonat, 2-Camphersulfonsäure oder dergleichen, durchgeführt werden; im letzteren Fall kann die Umsetzung nach Zugabe anorganischer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen, oder Zugabe von organischer Base, wie Pyridin, Triethylamin, Piperidin oder dergleichen, durchgeführt werden. Wenn eine solche Säure oder Base zugefügt wird, wird der pH-Wert der Reaktionslösung bevorzugt auf 4 bis 5 eingestellt. Die Reaktionslösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Benzol und dergleichen. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen (unter Rückfluß) für 1 bis 2 Stunden bis zu 2 bis 3 Tagen durchgeführt.
- Die Entfernung von Schutzgruppen aus den erzeugten Verbindungen kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, wie es in der vorhergehenden Verfahrensvariante 1 beschrieben ist.
- Das Verfahren wird durch Ersatz des 4'-Halogenatoms durch ein Wasserstoffatom durchgeführt, und die Reaktion kann durch Umsetzen von Reduktionsmittel (insbesondere trisubstituiertem Zinnhydrid) mit einer Verbindung der Formel (V) durchgeführt werden.
- Beispiele für trisubstituiertes Zinnhydrid sind Triethylzinnhydrid, Tri-n-butylzinnhydrid und dergleichen (Trialkylzinnhydride); Triphenylzinnhydrid (Triarylzinnhydride) und dergleichen. Bevorzugte Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind Toluol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen (nämlich ein aprotisches Lösungsmittel, das kein Halogenatom enthält und schwierig zu reduzieren ist). Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann, um die Umsetzung zu starten, Radikalstarter, wie α,α- Azobisisobutyronitril der Reaktionslösung zugesetzt werden.
- Schutzgruppen können in gewöhnlicher Weise, wie in der vorhergehenden Verfahrensvariante 1 beschrieben, entfernt werden. Verfahrensvariante 4 Acylierung Verfahrensvariante 5 1) Alkylsilylhalogen 2) Entfernung der Schutzgruppe (falls erforderl.) Alkylsilyl
- Verbindungen der Formel (Id) der vorliegenden Erfindung können durch Acylierung von Verbindungen der Formel (VI) (3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolidderivate) hergestellt werden.
- Die Acylierungsreaktion kann unter Verwendung verschiedener Acylierungsmittel, wie Säurehalogenid (beispielsweise Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid), Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Benzolsäureanhydrid), aktivem Ester (saurem p-Nitrophenylester, saurem 2,4-Dinitrophenylester, etc.) unter geeigneten Umsetzungsbedingungen durchgeführt werden. Die Säure kann in Form der freien Säure oder ihrem Salz verwendet werden und diesem Fall werden Dehydratisierungsmittel, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei der Umsetzung verwendet.
- Beispiele für das Reaktionslösungsmittel sind Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin (das heißt, jedes Lösungsmittel, das an der Umsetzung nicht teilnimmt); die Lösungsmittel können als ein Gemisch davon verwendet werden. Die Umsetzung wird bevorzugt unter Kühlung oder Erhitzen durchgeführt.
- Die Ausgangsverbindung (VI) kann durch ein in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Sho. 63-146410 beschriebenes Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (Ie) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII) mit Alkylsilylhalogenid (Alkylsilylhalogen) und dann, falls erforderlich, durch Entfernung der 2'-Acylgruppe, hergestellt werden. Beispiele für Alkylsilylhalogenid sind Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylbromid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Thexyldimethylsilylchlorid. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart anorganischer oder organischer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Lutidin, Picolin, Imidazol, durchgeführt. Beispiele für das Reaktionslösungsmittel sind Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform, Dimethylformamid.
- Die Entfernung von Acylgruppen aus der erzeugten Verbindung kann unter Verwendung anorganischer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, etc., oder organischer Säure, wie Trifluoressigsäure, etc. oder bewirkt werden, indem die erzeugte Verbindung in Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, etc. zu stehen, wie sie ist, stehengelassen wird.
- Die so hergestellte Verbindung der Formel (I) kann durch herkömmliche Methoden abgetrennt und gereinigt werden, wie Extraktion, Rekristallisation, Säulenchromatographie, etc.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen Pathogenen gezeigt, einschließlich grampositiven und -negativen Bakterien. So sind die Verbindungen als Arzneimittel (insbesondere Antibiotika) für die Vorbeuge oder Behandlung von durch Bakterien verursachte Krankheiten nützlich.
- Im Hinblick auf die antimikrobielle Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung wurde der folgende Versuch durchgeführt.
- Staph. aureus Smith (Bakterienmenge: 10&sup6; CFU/Maus) wurde intraperitoneal in 6 gesunde Mäuse (eine Gruppe) eingespritzt und nach 2 Stunden wurde jede Probe oral gegeben und die Überlebenszahl nach einer Woche beobachtet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine ausgezeichnete in vivo-Vorbeuge- und Behandlungswirkung gezeigt (ED&sub5;&sub0;: 50-150 mg/kg).
- Die GB-A-2081711 beschreibt Tylosinderivate, die sich von der vorliegenden Erfindung unterscheiden, indem sie keine 3-Deoxyderivate sind, sondern eine 3-Hydroxy- oder -alkanoyloxygruppe aufweisen oder indem sie 3-Deoxyderivate sind, aber eine Doppelbindung in der 2-Stellung aufweisen (wie in Formel (II) oben).
- Arzneimittel, welche als aktiven Bestandteil bzw. Wirkstoff die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können hergestellt werden, indem pharmazeutische Träger oder Arzneimittelträger wie gewöhnlich verwendet werden. Die Verabreichungstypen können die orale Verabreichung von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln und dergleichen und die parenterale Verabreichung durch Injektion und dergleichen beinhalten. Die Dosis kann geeignet in Abhängigkeit von den Bedingungen bestimmt werden, jedoch beträgt für einen Erwachsenen die Gesamtdosis zum Beispiel 50 bis 2.000 mg pro Tag - bevorzugt in einer bis vier Dosen verabreicht.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen des weiteren im einzelnen die präparativen Verfahren der Verbindungen dieser Erfindung. Einige der Ausgangsverbindungen sind neu, so daß ihre Herstellungsverfahren ebenfalls in den folgenden Vergleichsbeispielen gezeigt sind. In den folgenden Beispielen bedeutet "Masse" Massenspektrum, und ¹H-NMR bedeutet Wasserstoff-kernmagnetisches Resonanzspektrum.
- 1,00 g Mycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 8 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst und nach Zugabe von 200 mg Imidazol und 0,39 g Thexyldimethylchlorsilan
- wurde das Umsetzungsgemisch für 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert, und dem Rückstand wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (100 ml) zugefügt. Das so erzeugte Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um eine Art Sirup zu ergeben, der durch Chromatographie gereinigt wurde (Wako-Gel C-200: 80 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes wäßriges Ammoniak = 15:1:0,1) um 23-O-Thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) als festes Material zu ergeben (1,12 g; Ausbeute 93%).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]23D: -9º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub7;NO&sub1;&sub2;Si)
- C H N
- gefunden (%) 61,95 9,20 1,68
- berechnet (%) 62,36 9,37 1,69
- (iii) Masse m/z=828 (M&spplus;)
- 2,20 g 23-O-Thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20- bis(ethylenacetal) wurden in 22 ml trockenem Acetonitril aufgelöst und nach der Zugabe von 0,58 ml Essigsäure wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und nach Zugabe gesättigen, wäßrigen Natriumhydrogencarbonats (100 ml) wurde das Gemisch mit Toluol extrahiert und gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um festes Material zu ergeben, das durch Chromatographie [Silicagel] (Wako-Gel C-200: 200 g; Cyclohexan:Aceton = 7:2) gereinigt wurde, um farblosen Feststoff 2',4'-Di-O-acetyl-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) zu ergeben [2,04 g; Ausbeute 84%].
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]25D: -40º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub4;&sub7;H&sub8;&sub1;NO&sub1;&sub4;Si)
- C H N
- gefunden (%) 61,79 8,96 1,48
- berechnet (%) 61,88 8,95 1,54
- (iii) Masse m/z=912 (M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- δ 2,00, 2,04 (jede 3H, s, CH&sub3; von 2',4'-COCH&sub3;)
- 700 mg (0,77 mmol) 2',4'-Di-O-acetyl-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 2 ml trockenem Pyridin aufgelöst und nach der Zugabe von 0,18 ml (2,3 mmol) Methansulfonylchlorid wurde die Mischung für 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Umsetzungslösung wurde in 100 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und 3 mal mit 50 ml Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen blaßgelben Sirup zu ergeben, der durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako-Gel C-200: 35 g; Cyclohexan:Aceton = 3:1) gereinigt wurde, um 723 mg (Ausbeute 95%) farbloses, festes 2',4'-Di-O-acetyl-3-O-mesyl-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20- bis(ethylenacetal) zu ergeben.
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]25D: -51º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub4;&sub8;H&sub8;&sub3;NO&sub1;&sub6;SSi)
- C H N
- gefunden (%) 58,04 8,62 1,36
- berechnet (%) 58,22 8,45 1,41
- (iii) Masse m/z=990 (M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS)
- δ; 2,02, 2,04 (jeweils 3H, s, CH&sub3; von 2',4'-COCH&sub3;), 3,15 (3H, s, CH&sub3; von 3OSO&sub2;CH&sub3;)
- 51 mg 2',4'-Di-O-acetyl-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 1,5 ml Methanol aufgelöst und nach der Zugabe von 0,5 ml konzentrierten wäßrigen Ammoniaks wurde das Gemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Umsetzungslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde konzentriert, und das erhaltene feste Material wurde in 1 ml Methanol aufgelöst und über Nacht bei 50ºC gehalten. Die Umsetzungslösung wurde neutralisiert, indem gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat verwendet wurde, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen blaßgelben Sirup zu ergeben, der durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde (Wako-Gel C-200: 5 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes wäßriges Ammoniak = 15:1:0,1), um 39,9 g (Ausbeute: 96%) farbloses, festes 2-Dehydro-2-en- 3-deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20- bis(ethylenacetal) zu ergeben.
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]25D: -34º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub5;NO&sub1;&sub1;Si)
- C H N
- gefunden (%) 63,47 9,36 1,68
- berechnet (%) 63,75 9,33 1,73
- (iii) Masse m/z=810 (M&spplus;)
- 1,30 g 3-Deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 26 ml trockenem Pyridin aufgelöst und auf -40ºC gekühlt. Nach der Zugabe von 459 mg Benzylsulfonylchlorid durfte das Gemisch für 3 Stunden reagieren. Nach der Zugabe von 0,5 ml Wasser durfte das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 1stündigem Rühren wurde das Gemisch konzentriert. Nach der Zugabe von 100 ml gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonats wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein instabiles blaßgelbes festes Material (1,56 g) zu ergeben. (2) 3,4'-Dideoxy-4'-iod-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal)
- 4'-O-Benzylsulfonyl-3-deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) [1,56 g Rohprodukt, oben bei (1) erhalten] wurde in 24 ml trockenem 2-Butanon aufgelöst, und nach der Zugabe von 366 mg Natriumiodid wurde das Gemisch unter Erhitzen unter Stickstoffgasatmosphäre bei 80ºC gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Umsetzungslösung filtriert und gewaschen. Die filtrierte Lösung und Waschlösung wurden verbunden und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 0,1 M wäßrigem Natriumthiosulfat und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid aufeinanderfolgend gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um gelben Sirup zu ergeben.
- Dieser wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako- Gel C-200: 80 g; Cyclohexan:Aceton = 7:2) gereinigt, um 3,4'-Dideoxy-4'-iod-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) als farbloses festes Material zu ergeben (1,04 g, Ausbeute aus vorherstehendem (1): 71%).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]20,5D: -73º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub6;NO&sub1;&sub0;SiI)
- C H N I
- gefunden (%) 56,39 8,24 1,46 14,14
- berechnet (%) 56,01 8,31 1,52 13,76
- (iii) Masse (FAB) m/z=922 (M&spplus;)
- 300 mg 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolid wurden in 5,0 ml trockenem Methanol aufgelöst, und nach der Zugabe von 150 mg p-Toluolsulfonsäure wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde reagieren gelassen. Nach der Zugabe von 0,12 ml Triethylamin wurde die Umsetzungslösung konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 15 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugefügt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extraktionslösung wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein schaumiges festes Material zu ergeben. Dieses Material wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel: C-200: 6 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 10:1:0,1), um 306 mg 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonoliddimethylacetal zu ergeben (Ausbeute: 94%).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]24D: +8º (c2, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse
- C H N
- gefunden (%) 63,95 9,26 2,20
- berechnet (%) 63,84 9,42 2,25
- (iii) Masse m/z=611 (M&spplus;)
- 2,00 g (2,47 mmol) 2-Dehydro-2-en-3-deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in trockenem Toluol aufgelöst, und das Gemisch wurde auf -60ºC abgekühlt, und 7,4 ml 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid-Toluollösung wurden in die vorherstehende Lösung unter Stickstoffgasstrom und Rühren eingegossen. Nach 30 Minuten wurden 3 g Natriumsulfat 10H&sub2;O dem Gemisch zugegeben, die Umsetzung wurde gestoppt, und nach Zugabe von 20 ml Wasser, das 1,33 ml Essigsäure enthält, wurde es dem Gemisch erlaubt, auf Raumtemperatur zu kommen. Nach der Zugabe gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonats und Rühren wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um farbloses, schaumiges festes Material zu ergeben (1,95 g). Dieses wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 200 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 18:1:0,1), um 1,0 g 3-Deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) als farbloses, festes Material zu ergeben (Ausbeute: 55%).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]21D: -52º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub7;NO&sub1;&sub1;Si)
- C H N
- gefunden (%) 63,08 9,49 1,73
- berechnet (%) 63,59 9,56 1,72 (2) 3-Deoxymycaminosyltylonolid
- 0,60 g 3-Deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 9 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und nach der Zugabe von 1,13 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Tetrahydroturanlösung wurde das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen. Nachdem die Beendigung der Desilylierung bestätigt war, wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert (1/5); nach Zugabe von 50 ml gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonats wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt von 3-Deoxymycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 6 ml Acetonitril aufgelöst, und nach der Zugabe von 24 ml 0,1 M wäßriger Salzsäure wurde die erzeugte weiße Lösung gerührt. Nach 6 Stunden und der nachfolgenden Zugabe von 60 ml gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonats wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde konzentriert, um ein blaßgelbes, festes Material zu ergeben. Dieses wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 40 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes wäßriges Ammoniak = 15:1:0,1), um 383 mg farbloses, festes 3-Deoxymycaminosyltylonolid zu ergeben (Ausbeute 89% aus dem Produkt aus Beispiel 1 (1)).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]22D: -23º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub1;NO&sub9;: H&sub2;O)
- C H N
- gefunden (%) 62,29 8,80 2,29
- berechnet (%) 62,08 8,73 2,33
- (iii) Masse m/z 582(M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS)
- δ 0,94 (3H, t, 17-CH&sub3;), 0,98 (3H, d, 18-CH&sub3;), 1,22 (3H, d, 21-CH&sub3;), 1,25 (3H, d, 6'-CH&sub3;), 1,85 (3H, d, 22-CH&sub3;), 2,35 (1H, t, H-3'), 2,49 (6H, s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 3,02 (1H, t, H-4'), 3,23 (1H, dd, H-5'), 3,48 (1H, dd, H-2'), 4,23 (1H, d, H-1'), 4,88 (1H, m, H-15), 5,82 (1H, bd, H-13; J13,14 = 10 Hz), 6,34 (1H, d, H-10; J10,11 = 16 Hz), 7,30 (1H, d, H-11), 9,68 (1H, s, H-20)
- 1,04 g 3,4'-Dideoxy-4'-iod-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 20 ml trockenem Benzol aufgelöst, und nach der Zugabe von 0,91 ml (3,4 mmol) Tributylzinnhydrid und 37 mg Azodiisobutyronitril durfte das Gemisch für 2 Stunden bei 80ºC reagieren. Dann wurde die Umsetzungslösung konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 50 g; Cyclohexan:Aceton = 3:1 T Chloroform (600 ml) T Chloroform:Methanol:konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 10:1:0,1), um 0,79 g farbloses, festes 3,4'- Dideoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20- bis(ethylenacetal) zu ergeben [Ausbeute: 88%].
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]20D: -38º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Masse m/z=795 (M&spplus;) (2) 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolid
- 0,73 g 3,4'-Dideoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis(ethylenacetal) wurden in 12 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und nach der Zugabe von 1,65 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Tetrahydrofuranlösung durfte das Gemisch für 5 Stunden reagieren. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um blaßgelbes, festes Material (0,72 g) des Rohproduktes 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolid-9,20- bis(ethylenacetal) zu erhalten. Dieses Produkt wurde in 8 ml Acetonitril aufgelöst, und nach der Zugabe von 24 ml 0,1 M wäßriger Salzsäure durfte das Gemisch über Nacht bei 37ºC reagieren. Zu der Umsetzungslösung wurden 70 ml gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonats zugefügt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extrahierungslösung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um blaßgelben Sirup zu ergeben. Dieser wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 35 g; Chloroform:MeOH:konzentriertes wäßriges Ammoniak = 12:1:0,1), um 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolid (511 mg, farbloses Material) zu ergeben [Ausbeute 99%].
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]19D: -21º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub1;NO&sub8; H&sub2;O)
- C H N
- gefunden (%) 63,81 8,80 2,50
- berechnet (%) 63,78 8,97 2,40
- (iii) Masse m/z=566(M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS)
- δ 0,94 (3H, t, 17-CH&sub3;), 1,04 (3H, d, 18-CH&sub3;), 1,85 (3H, d, 22-CH&sub3;), 2,26 (6H, s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 2,90 (1H, m, H-14) 3,19 (1H, dd, H-2'), 4,19 (1H, d, H- 1'), 4,88 (1H, m, H-15), 5,83 (1H, d, H-13; J13,14 = 10 Hz), 6,35 (1H, d, H-10; J10,11 = 16 Hz), 7,30 (1H, d, H-11), 9,70 (1H, s, H-20)
- 293 mg 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonoliddimethylacetal (0,48 mmol) wurden in trockenem Methanol aufgelöst, und nach der Zugabe von 85 ul (0,98 mmol) trockenem Pyridin und 81 mg (0,97 mMol) Methoxyaminhydrochlorid wurde das Gemisch über Nacht reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und nachdem dem Rückstand 15 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugesetzt war, wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um schaumiges, festes Material zu ergeben (280 mg). Dieses Produkt ist ein Gemisch aus zwei Arten der 9-N-Methoxyiminoverbindung (5:1). Dieses Gemisch wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 50 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 15:1:0,1), um farbloses, festes Material des Hauptproduktes von 9-Deoxo-3,4'-dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonoliddimethylenacetal zu ergeben (163 mg).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]22D: -30º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub4;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub9;:0,5H&sub2;O)
- C H N
- gefunden (%) 62,85 9,34 4,24
- berechnet (%) 62,83 9,46 4,31
- (iii) Masse m/z=609 (M&spplus;-CH&sub3;O) (2) 9-Deoxo-3,4'-dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonolid
- 246 mg 9-Deoxo-3,4'-dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonoliddimethylacetal (zwei Arten von 9-N-Methoxyiminoverbindung, 5:1-Gemisch) wurden in 2,5 ml Acetonitril aufgelöst, und nach Zugabe von 10 ml 0,1 M wäßriger Salzsäure wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert (1/3), und nach der Zugabe von 25 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, und das erhaltene feste Material wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 30 g; Chloroform:Methanol:konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 15:1:0,1), um 205 mg farbloses, festes 9-Deoxo-3,4'-dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonolid zu ergeben (Ausbeute: 90%). Dieses Material ist ein Gemisch von zwei Arten von 9-N-Methoxyiminoverbindung (5:1).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]22D: -59º (cl, CHCl&sub3;)
- In gleicher Weise wurden 17 mg des Hauptproduktes von 9- Deoxo-3,4'-dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonoliddimethylacetal umgesetzt und behandelt, um das Hauptprodukt von 9-Deoxo-3,4'-dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonolid zu ergeben.
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]22D: -70º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Masse m/z=595(M&spplus;) Beispiel 4
- 3,00 g 3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolid wurden in 30 ml trockenem Acetonitril aufgelöst, und nach der Zugabe von 0,65 ml Essigsäureanhydrid wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und nach Zugabe von 100 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um blaßgelbes, festes Material zu ergeben. Dieses wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 150 g; Chloroform:Methanol = 10:1), um 2,95 g farbloses, festes 2'-O-acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid zu ergeben (Ausbeute: 92%).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]26D: -20 (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub3;NO&sub9; H&sub2;O)
- C H N
- gefunden (%) 63,40 8,47 2,12
- berechnet (%) 63,33 8,86 2,24
- (iii) Masse m/z=608(M&spplus;+1)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- δ 2,06 (3H1 s, 2'-OCOCH&sub3; :CH&sub3;), 2,26 (6H, s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 3,7 (2H, m, H-23 a, b), 4,24 (1H, d, H- 1'), 4,75 (1H, dd, H-2'), 5,80 (1H, d, H-13), 6,35 (1H, d, H-10), 7,28 (1H, d, H-11), 9,68 (1H, s, 20- CHO) Beispiel 5
- 201 mg 2'-O-Acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid wurden in 4 ml trockenem Pyridin aufgelöst, und nach Zugabe von 47 ul Essigsäureanhydrid wurde das Gemisch 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und in 20 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um blaßgelben Sirup zu ergeben. Dieser wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 10 g; Benzol:Ethylacetat = 1:3), um farbloses, festes 2',23-Di-O-acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid zu ergeben (211 mg, Ausbeute 98%).
- Physikochemische Eigenschaften:
- (i) [α]21D: -6º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub5;NO&sub1;&sub0;)
- C H N
- gefunden (%) 64,64 8,55 1,96
- berechnet (%) 64,69 8,53 2,16
- (iii) Masse m/z=649(M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- δ 2,06, 2,08 (jede 3H, s, CH&sub3; von 2'-OCOCH&sub3;, CH&sub3; von 23-O-COCH&sub3;), 2,26 (6H, s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 4,1 (2H, m, H-23 a, b), 4,24 (1H, d, H-1'), 4,75 (1H, dd, H- 2'), 5,78 (1H, d, H-13), 6,35 (1H, d, H-10), 7,27 (1H, d, H-11), 9,68 (1H, s, 20-CHO) Beispiel 6
- 800 mg 2',23-Di-O-acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid wurden in 16 ml Methanol aufgelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 50ºC stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid aufeinanderfolgend gewaschen, getrocknet und konzentriert, um blaßgelbes, festes Material zu ergeben. Dieses wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 30 g; Chloroform:Methanol = 10:1), um 660 mg farbloses, festes 23-O-Acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid zu ergeben (Ausbeute 88%).
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]21D: -18º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub3;NO&sub9;)
- C H N
- gefunden (%) 65,26 8,93 2,10
- berechnet (%) 65,21 8,79 2,30
- (iii) Masse m/z=608(M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- δ 2,06 (3H, s, CH&sub3; von 23-OCOCH&sub3;), 2,26 (6H, s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 4,2 (3H, m, H-1', H-23 a, b), 5,79 (1H, d, H-13), 6,36 (1H, d, H-10), 7,30 (1H, d, H-11), 9,70 (1H, s, 20-CHO) Beispiel 7
- 72 mg 2'-O-Acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid wurden in 1,4 ml Acetonitril aufgelöst, und nach Zugabe von 14,5 mg Imidazol und 28 ul Thexyldimethylsilanchlorid wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde etwas konzentriert. Nach Zugabe von 10 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 93 mg blaßgelben Sirup zu ergeben. Dieser wurde in 2,0 ml Methanol aufgelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 50ºC umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid aufeinanderfolgend gewaschen, getrocknet und konzentriert, um blaßgelbes festes Material zu ergeben. Dieses wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Wako-Gel C-200: 8 g; Chloroform:Methanol: konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 17:1:0,1), um 69 mg (Ausbeute: 85%) 3,4'-Dideoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid (farbloses festes Material) zu ergeben.
- Physikochemischer Charakter:
- (i) [α]21D: -20º (cl, CHCl&sub3;)
- (ii) Elementaranalyse (C&sub3;&sub9;H&sub6;&sub9;NO&sub8;Si 1/2H&sub2;O)
- C H N
- gefunden (%) 65,50 9,68 1,80
- berechnet (%) 65,32 9,70 1,96
- (iii) Masse m/z=708(M&spplus;)
- (iv) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS)
- δ 0,08 x 2 (3H, s, -Si(CH&sub3;)&sub2; thexyl CH&sub3;), 2,26 (6H, s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3,7 (2H, m, H-23 a, b), 4,19 (1H, d, H-1'), 5,88 (1H, d, H-13), 6,32 (1H, d, H-10), 7,30 (1H, d' H-11), 9,70 (1H, s, 20-CHO)
Claims (10)
1. 3-Deoxymycaminosyltylonolidverbindung der Formel (I)
oder ein Salz davon
worin X die Bedeutung O oder =N-OR&sup4; hat (worin R&sup4; H oder
eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist); R¹ H oder eine Acyl- oder
Alkylsilylgruppe ist; R² H oder eine Acylgruppe ist und
R³ H oder eine Hydroxylgruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche
3,4'-Dideoxymycaminosyltylonolid, 3-Deoxymycaminosyltylonid, 9-Deoxo-3,4'-
dideoxy-9-N-methoxyiminomycaminosyltylonolid, 2'-O-
Acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid, 2',23-Di-O-
acetyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid, 23-O-Acetyl-
3,4'-dideoxymycaminosyltylonolid oder 3,4'-Didedoxy-23-
O-(2,3-dimethyl-2-butyl)dimethylsilylmycaminosyltylonolid ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung
nach Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutischen Träger
oder Vehikel umfaßt.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für
die Herstellung eines antibakteriellen Medikaments.
5. Zwischenverbindung für die Herstellung einer Verbindung
nach Anspruch 1, wobei die Zwischenverbindung 23-O-
Thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis
[ethylenacetal],
2',4'-Di-O-acetyl-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis[ethylenacetal],
2',4'-Di-O-acetyl-3-O-mesyl-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis[ethylenacetal],
2-Dehydro-2-en-3-deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis[ethylenacetal],
4'-O-Benzylsulfonyl-3-deoxy-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis[ethylenacetal],
3,4'-Dideoxy-4'-iodo-23-O-thexyldimethylsilylmycaminosyltylonolid-9,20-bis[ethylenacetal) oder
3,4'-Dideoxymycaminosyltylonoliddimethylacetal ist,
worin "thexyl" der 2,3-Dimethyl-2-butylrest ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, worin X die Bedeutung O und R¹ und R² die Bedeutung H
haben, welches die Reduzierung einer Verbindung der
Formel (II)
worin R³ H oder Hydroxyl ist, A eine geschützte oder
ungeschützte Aldehydgruppe ist, B eine geschützte oder
ungeschützte Carbonylgruppe ist und D ein geschützter oder
ungeschützter Hydroxyrest ist und gegebenenfalls die
Entfernung der Schutzgruppe(n) umfaßt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, worin X R&sup4;O-N- ist und R¹ und R² H sind, welches die
Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R³ H oder Hydroxyl ist, A eine geschützte oder
ungeschützte Aldehydgruppe ist und D ein geschützter oder
ungeschützter Hydroxylrest ist, mit einer Verbindung der
Formel H&sub2;N-OR&sup4;, worin R&sup4; H oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe
ist und gegebenenfalls die Entfernung der
Schutzgruppe(n) umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, worin X die Bedeutung O hat und R¹, R² und R³ H sind,
welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin A eine geschützte oder ungeschützte Aldehydgruppe
ist, B ein geschützter oder ungeschützter Hydroxylrest
ist und D ein geschützter oder ungeschützter Hydroxyrest
ist, mit trisubstituiertem Zinnhydrid, um den
Halogenrest durch Wasserstoff zu ersetzen und gegebenenfalls
die Entfernung der Schutzgruppe(n) umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, worin X die Bedeutung O hat, wenigstens einer der
Reste R¹ und R² ein Acylrest ist und R³ H ist, welches die
Acylierung der Verbindung der Formel (VI) umfaßt:
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, worin X die Bedeutung O hat, R¹ ein Alkylsilylrest
ist, R² H oder Acylrest ist und R³ H ist, welches die
Umsetzung der Verbindung der Formel (VII)
mit Alkylsilylhalogen und gegebenenfalls die Entfernung
der 2'-Acylgruppe umfaßt.
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