JP5129485B2 - 抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤及び新規16員環マクロライド誘導体 - Google Patents
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Description
このように、カルバペネム系抗生物質やグリコペプタイド系抗生物質は、耐性菌の増加という懸念があるものの、ペニシリン耐性肺炎球菌感染症の治療薬として有用であるため、依然用いられているのが現状である。
<1> 下記構造式(I)で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
前記Waは、−CO−O−、及び−CO−NH−のいずれかを表し、 前記Raは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、C1−12アルコキシ基、不飽和C2−12アルコキシ基、C6−14アリールオキシ基、及び5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Wbは、−O−を表し、
前記Rbは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Wcは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rcは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Rd及び前記Rd’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、及び前記Rdと前記Rd’とが一緒になった3ないし8員環非芳香族複素環式基のいずれかを表す。
<2> 構造式(I)中、Rが、アジド基、Ra−Wa−、Rb−Wb−、Rc−Wc−、及びRdRd’N−のいずれかを表し、
前記Waは、−CO−O−、及び−CO−NH−のいずれかを表し、 前記Raは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及びC1−12アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Wbは、−O−を表し、
前記Rbは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、 前記Wcは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rcは、それぞれ置換基を有していてもよい不飽和C2−12アルキル基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Rd及び前記Rd’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、及びC6−14アリール基のいずれかを表す、前記<1>に記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
<3> 構造式(I)中、Rが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される前記<1>から<2>のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
前記Wpは、−CO−O−を表し、 前記Rpは、置換基を有するC7−16アラルキル基、置換基を有していてもよい5ないし14員環ヘテロアリール基、及び置換基を有していてもよい5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Wqは、−CO−NH−を表し、 前記Rqは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、C1−12アルコキシ基、不飽和C2−12アルコキシ基、C6−14アリールオキシ基、及び5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Wrは、−O−を表し、
前記Rrは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Wsは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rsは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Rt及び前記Rt’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、及び前記Rdと前記Rd’とが一緒になった3ないし8員環非芳香族複素環式基のいずれか(ただし、前記Rtと前記Rt’とが同時にメチル基である化合物を除く)を表す。
<6> 構造式(I)中、Rが、アジド基、Rp−Wp−、Rq−Wq−、Rr−Wr−、Rs−Ws−、及びRtRt’N−のいずれかを表し、
前記Wpは、−CO−O−を表し、 前記Rpは、置換基を有するC7−16アラルキル基、及び置換基を有していてもよい5ないし14員環ヘテロアリール基のいずれかを表し、 前記Wqは、−CO−NH−を表し、 前記Rqは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及びC1−12アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Wrは、−O−を表し、
前記Rrは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、 前記Wsは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rsは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、5ないし14員環ヘテロアリール基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Rt及び前記Rt’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、又はC7−16アラルキル基のいずれか(ただし、前記Rtと前記Rt’とが同時にメチル基である化合物を除く)を表す前記<5>に記載の16員環マクロライド誘導体である。
<7> 構造式(I)中、Rが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される前記<5>から<6>のいずれかに記載の16員環マクロライド誘導体である。
本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤は、下記構造式(I)で表される3,4’−ジデオキシ−23−置換マイカミノシルタイロノライド誘導体を有効成分とし、必要に応じて適宜その他の成分を含む。
前記Wbは、−O−を表し、
前記Rbは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Wcは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rcは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Rd及び前記Rd’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、及び前記Rdと前記Rd’とが一緒になった3ないし8員環非芳香族複素環式基のいずれかを表す。
前記Wbは、−O−を表し、
前記Rbは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、 前記Wcは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rcは、それぞれ置換基を有していてもよい不飽和C2−12アルキル基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Rd及び前記Rd’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、及びC6−14アリール基のいずれかを表すものが好ましい。
本発明の新規16員環マクロライド誘導体は、前記構造式(I)中、Rが、アジド基、Rp−Wp−、Rq−Wq−、Rr−Wr−、Rs−Ws−、及びRtRt’N−のいずれかで表される3,4’−ジデオキシ−23−置換マイカミノシルタイロノライド誘導体、その薬理学上許容される塩、又はその水和物である。
前記Wrは、−O−を表し、
前記Rrは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Wsは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rsは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、 前記Rt及び前記Rt’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、及び前記Rdと前記Rd’とが一緒になった3ないし8員環非芳香族複素環式基のいずれか(ただし、前記Rtと前記Rt’とが同時にメチル基である化合物を除く)を表す。
前記Wrは、−O−を表し、
前記Rrは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、 前記Wsは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、及び−S−のいずれかを表し、 前記Rsは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、5ないし14員環ヘテロアリール基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Rt及び前記Rt’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、又はC7−16アラルキル基のいずれか(ただし、前記Rtと前記Rt’とが同時にメチル基である化合物を除く)を表すものが好ましい。
ホニル基、(9)アミノ基、(10)C1−12アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等)、(11)不飽和C2−12アルキル基(例えば、ビニル基、アリル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、3−メチル−1−プロピニル基等)、(12)C6−14アリール基(例えば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等)、(13)5ないし14員環ヘテロアリール基(例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等)、(14)3ないし14員環非芳香族複素環式基(例えば、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等)(15)C3−14シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基)(16)C1−12アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等)、(17)C6−14アリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基等)、(18)C7−16アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基等)(19)5ないし14員環へテロアラルキルオキシ基(例えば、チエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等)(20)5ないし14員環へテロアリールオキシ基(例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等)、(21)脂肪族C1−12アシル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、iso−ブチリル基、バレリル基、iso−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、iso−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等)、(22)芳香族C7−15アシル基(例えば、ベンゾイル基、1−ナフトイル基、2−ナフトイル基等)、(23)脂肪族C2−12アシロキシ基(例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等)、(24)C2−12アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、iso−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、iso−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等)(25)不飽和C3−12アルコキシカルボニル基(ビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、1−プロペニルオキシカルボニル基、2−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、2−ブチニルオキシカルボニル基)、(26)C1−12アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、iso−プロピルチオ基等)、(27)C1−12アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n−プロピルスルフィニル基、iso−プロピルスルフィニル基等)、(28)C1−12アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、iso−プロピルスルホニル基等)、(29)C6−14アリールスルホニル基(例えば、ベンゼンスルホニル基、1−ナフタレンスルホニル基、2−ナフタレンスルホニル基等)、(30)C1−12アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、n−プロピルスルホニルオキシ基、iso−プロピルスルホニルオキシ基等)、(31)カルバモイル基、(32)5ないし14員環へテロアリールチオ基(例えば、ピリジルチオ基等)、(33)C7−16アラルキルチオ基(例えば、ベンジルチオ基等)、及び(34)不飽和C2−12アルコキシ基などから選ばれる1個以上の基が挙げられる。
本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤の有効成分である16員環マクロライド誘導体は、前記構造式(I)で表される3,4’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの23位水酸基が置換された共通の特徴を有する化合物である。 これらのタイロノライド誘導体(または化合物)は、特開平2−275894号公報に開示されている3,4’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドを原料として一般的な有機合成手段を用いて合成することができる。 以下、ハロゲン誘導体、アジド誘導体、エステル誘導体、アミド誘導体、エーテル誘導体、ウレタン誘導体、ウレア誘導体、チオウレア誘導体、チオエ−テル誘導体、及びアミン誘導体の製造法を説明する。
易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが便利である。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
〔1〕 式(I)で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
の基で表される前記〔5〕または〔6〕記載の化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
<2’−O−アセチル−3,4’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタールの製造>
3,4’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドを原料としてCarbohydrate Research 274巻,1995年,269〜278頁に記載された方法により製造した化合物(下記反応式中の化合物(1))の10.0gをアセトニトリル200mLに溶解し、この溶液に無水酢酸2.3mLを加え室温で2時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を5%重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮して、無色固体の2’−O−アセチル−3,4’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタール(下記反応式中の化合物(2))を10.5g得た。収率は98%であった。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,d,H-18),0.94(3H,t,H-17),1.20(3H,d,H-21),1.24(3H,d,H-6’),1.85(3H,s,H-22),2.07(3H,s,MeCOO-2’),2.26(6H,s,Me2N),2.89(1H,m,H-14),3.22&3.31(各3H,s,MeO-20),3.48(1H,m,H-5’),3.69(1H,dd,H-23a),3.74(1H,dd,H-23b),4.32(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.53(1H,dd,H-20),4.78(1H,dd,J 2’,3’=10.5Hz,H-2’),4.86(1H,m,H-15),5.78(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.25(1H,d,H-11).
<23−ウレタン誘導体の製造>
前記参考例1で得た前記化合物(2)の300mgをジクロロメタン6mLに溶解し、ここにトリエチルアミン0.13mLおよび各種のイソシアン酸エステル(前記化合物(2)に対して1.5〜2モル当量)を加えて室温で反応せしめた。反応は1〜72時間で完了した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノール6mLに溶解し、室温で一晩静置してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル6mLに溶解した後に、1Mの塩酸6mLを加え室温で1〜2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、次いで5%重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1で展開)により精製して、無色固体の各種23−ウレタン誘導体を得た。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),4.19(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.90(1H,m,H-15),5.82(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.29(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),4.12(1H,dd,H-23a),4.18(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.23(1H,dd,H-23b),4.36(2H,m,PhCH 2 ),4.89(1H,m,H-15),5.08(1H,br t,PhCH2 NH),5.82(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,H-2’),4.19(1H,d,H-1’),4.95(1H,m,H-15),5.87(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.70(1H,br s,NH),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.75(1H,br t,NH),4.87(1H,m,H-15),5.80(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.85(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,H-2’),4.96(1H,m,H-15),5.89(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.37(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.79(1H,br s,NH).9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.91(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),4.05(1H,dd,H-23a),4.19(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.89(1H,m,H-15),5.03(1H,broad,NH),5.84(1H,br d,J 13,14=10Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.95(1H,m,H-15),5.87(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.71(1H,br s,NH),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15),5.04(2H,s,PhCH 2 ),5.86(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.59(1H,br s,NH),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.90(1H,m,H-15),5.83(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.91(6H,s,Me 2 N-C6H4),4.19(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15),5.88(1H,brd,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.70(1H,br t,NH),4.90(1H,m,H-15),5.83(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.29(6H,s,Mex2),4.19(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15),5.86(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.56(1H,br s,NH),7.31(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15),5.86(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.60(1H,br s,NH),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.93(2H,t),4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15),5.86(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10), 6.54(1H,br s,NH),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.46(3H,s,MeS),4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15),5.86(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.65(1H,br s,NH),9.70(1H,s,H-20).
<23−エステル誘導体の製造〔1〕>
前記参考例1で得た前記化合物(2)の400mgをピリジン8mLに溶解し、この溶液に氷冷下に無水酢酸(前記化合物(2)に対して5モル当量)または塩化ベンゾイル(前記化合物(2)に対して1.5モル当量)を加えて同温度で2時間反応せしめた。反応液に少量の水を加えて余剰の試薬を分解し、次いで濃縮を行なって得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こうして得られた23−エステル誘導体の保護体をメタノール8mLに溶解し、50℃で5時間加温して糖の2’位の水酸基のアセチル基を選択的に脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル8mLに溶解した。ここに0.3Mの塩酸2mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液に重曹水を加えて中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、無色固体の23−エステル誘導体を得た。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.06(3H,s,MeCO),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.89(1H,m,H-15),5.79(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.29(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.86(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),5.02(1H,m,H-15),5.92(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.37(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
<23−エステル誘導体の製造〔2〕>
前記参考例1で得た前記化合物(2)の400mgをアセトニトリル8mLに溶解し、ここに各種のカルボン酸(前記化合物(2)に対して2モル当量)、4−ジメチルアミノピリジン75mgおよび1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド164mgを加えて室温で1〜4時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノール8mLに溶解し、室温で一晩静置してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル8mLに溶解した。ここに0.3Mの塩酸8mLを加えて室温で1〜2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、無色固体の各種23−エステル誘導体を得た。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.05(3H,d,H-18),1.85(3H,s,H-22),2.28(6H,s,Me2N),4.20(1H,d,H-1’),5.02(1H,m,H-15),5.92(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.89(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.61(2H,s,PhCH 2 CO),4.10(1H,dd,H-23a),4.19(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.20(1H,dd,H-23b),4.85(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.71(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.73(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.91(6H,s,Me 2 N-C6H4),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.50(2H,s,Me2N-C6H4-CH 2 ),4.06(1H,dd,H-23a),4.18(1H,dd,H-23b),4.19(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.85(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.67&7.11(各2H,d,aromatic),7.25(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.74(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.54(2H,s,MeO-C6H4-CH 2 ),3.77(3H,s,MeO-C6H4-CH2),4.09(1H,dd,H-23a),4.18(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.19(1H,dd,H-23b),4.84(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.84&7.17(各2H,d,aromatic),7.24(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
<23−エステル誘導体の製造〔3〕>
前記参考例1で得た前記化合物(2)の300mgをアセトニトリル6mLに溶解し、ここに各種のカルボン酸(前記化合物(2)に対して1.1〜2モル当量)、4−ジメチルアミノピリジン30mgおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(化合物(2)に対して1.5〜2モル当量)を加えて室温で1〜5時間反応せしめた。反応液に少量の水を加えた後に濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸水素カリウム水溶液、重曹水、水で順次、洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こうして得られた固体をメタノール−酢酸(50:1)の混液6mLに溶解し、50℃で1〜5時間加温してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、23−エステル体のジメチルアセタール保護体を得た。得られた固体を98%アセトニトリル水とトリフルオロ酢酸(4:1)の混液2〜3mLに溶解し、室温で1〜2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここにジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をさらにジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、無色固体状の各種の23−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を得た。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),0.99(3H,d,H-18),1.71(3H,s,H-22),3.73(2H,s,NO2-C6H4-CH 2 ),4.28(1H,d,H-1’),4.82(1H,m,H-15),5.66(1H,d,J 13,14=11Hz,H-13),6.31(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.17(1H,d,H-11),9.68(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.00(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),3.94(2H,ABq,S-CH 2 -CO),4.28(1H,d,H-1’),4.88(1H,m,H-15),5.66(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.03(1H,t,aromatic),7.14(1H,d,H-11),8.54(2H,d,aromatic),9.69(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),0.99(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),4.86(1H,m,H-15),5.72(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.67(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.00(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),4.88(1H,m,H-15),5.79(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.67(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.00(3H,d,H-18),1.80(3H,s,H-22),4.65(2H,s,O-CH 2 -CO),4.87(1H,m,H-15),5.68(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.89(2H,d)&6.99(1H,t)(aromatic),9.68(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.00(3H,d,H-18),1.85(3H,s,H-22), 4.95(1H,m,H-15),5.85(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.30&7.42(各1H,d,CO-CH=CH-),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),9.67(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.79(3H,s,H-22),4.78(1H,m,H-15),5.54(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15Hz,H-10),7.13(1H,d,H-11),7.62(2H,d,aromatic),8.11(1H,t)&8.78(1H,d)(aromatic),9.69(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),0.99(3H,d,H-18),1.79(3H,s,H-22),4.80(1H,m,H-15),5.60(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.12(1H,d,H-11),7.77(1H,dd,aromatic),8.21(1H,d,aromatic),8.73(1H,d,aromatic),8.78(1H,d,aromatic),9.69(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),1.00(3H,d,H-18),1.72(3H,s,H-22),2.45(3H,s,SMe),3.56(2H,s,COCH2),4.28(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.69(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.68(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.84(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15),5.76(1H,d),5.83(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.67(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.81(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.68(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.82(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.68(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.81(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.67(1H,s,H-20).
<3,23,4’−トリデオキシ−23−ヨージドマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタールの製造>
Carbohydrate Research 274巻,1995年,269〜278頁に記載された化合物(下記反応式中の化合物(1))15.5gをピリジン225mLに溶解し、ここにトリフェニルホスフィン9.28gおよびヨウ素6.50gを加えて窒素雰囲気下に室温で2時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、5%重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1で展開)により精製して、淡黄色固体の3,23,4’−トリデオキシ−23−ヨージドマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタール(下記反応式中の化合物(3))を16.1g得た。収率は88%であった。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.06(3H,d,H-18),1.20(3H,d,H-21),1.25(3H,d,H-6’),1.82(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),3.06(1H,t,H-23a),3.22 & 3.31(各3H,s,MeO-20),4.26(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.56(1H,dd,H-20),4.77(1H,m,H-15),5.65(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.37(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.29(1H,d,H-11).
<23−アミン誘導体の製造>
前記参考例2で得た前記化合物(3)の300mgをアセトニトリル6mLに溶解し、得られた溶液に各種の2級アミンまたは2級アミンのTHF溶液(化合物(3)に対して4〜10モル当量)を加えて80℃で1〜100時間加熱した。反応液を濃縮して得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液、5%重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られたシロップをアセトニトリル5mLに溶解し、ここに0.3Mの塩酸3〜8mLを加えて室温で1〜2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1で展開)により精製して、以下のとおり、無色固体の各種23−アミン誘導体を得た。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.16(3H,s,MeN-23),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.32&3.57(各1H,d,PhCH 2 ),4.19(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.66(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.35(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.18(6H,s,Me2N-23),2.26(6H,s,Me2N-3’),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),4.19(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.29(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.34(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.62(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.87(3H,s,MeN-23),3.25(1H,dd,H-23a),3.67(1H,dd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.81(1H,m,H-15),5.77(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.27(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.31(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.91(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.68(1H,m,H-15),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.33(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.91(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.80(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.11(2H,d,aromatic),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.24(3H,s,CH2NMe),2.27(6H,s,Me2N),3.85&3.86(各3H,s,OMe),4.19(1H,d,H-1’),4.71(1H,m,H-15),5.76(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.33(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.32(3H,s,CH2NMe),3.47(2H,ABq,CH 2NMe),4.19(1H,d,H-1’),4.73(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.25(3H,s,CH2NMe),2.26(6H,s,Me2N),3.32&3.35(各3H,s,OMe),4.19(1H,d,H-1’),4.39(1H,t,CH(OMe)2),4.69(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.19(3H,s,CH2N(Me)CH2),2.22(6H,s,CH2NMe 2 ),2.26(6H,s,Me2N-3'),4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.73(1H,m,H-15),5.77(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.60(2H,m,aromatic),7.32(1H,d,H-11),7.45(1H,m,aromatic),8.17(1H,m,aromatic),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.20(3H,s,CH2N(Me)),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.68(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.29(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.80(6H,slightly br s,CH-Me x2),0.92(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N), 4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ 0.93(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N), 4.19(1H,d,H-1’),4.71(1H,m,H-15),5.59&5.70(各1H,d,CH=CH),5.78(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.91(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.24(3H,s,CH2N(Me)),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.67(2H,t,CH2 CH 2 OH),4.19(1H,d,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド中):δ1.82(3H,s,H-22),2.20(6H,s,Me2N),4.09(1H,d,H-1’),4.34(1H,t,CH2 OH),4.60(1H,m,H-15),5.48(1H,dd,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.48(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.09(1H,dd,H-11),9.62(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.99(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.69(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.64(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.31(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.84(1H,t),7.00(1H,t),7.20(1H,d,H-11),7.41(1H,t),9.70(1H,s,H-20).
<23−チオエーテル誘導体の製造>
前記参考例2で得た前記化合物(3)の300mgをアセトニトリル6mLに溶解し、ここに各種のチオアルコール(前記化合物(3)に対して1.2〜1.5モル当量)および水素化ナトリウム16mgを加えて攪拌しつつ室温で1〜4時間反応せしめた。次いで反応液に0.3Mの塩酸5mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量まで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1で展開)により精製して、以下のとおり、無色固体の各種23−チオエーテル誘導体を得た。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.73(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10.5Hz,H-2’),3.60(1H,dd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.87(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.93(1H,ddd,aromatic),7.13(1H,dd,aromatic),7.26(1H,d,H-11),7.45(1H,ddd,aromatic),8.42(1H,ddd,aromatic),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.86(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.72(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.75(1H,dd,H-23a),3.03(1H,dd,H-23b),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.80(3H,s,MeO),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.78(1H,m,H-15),5.68(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.83&7.31(各2H,d,aromatic),7.28(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.99(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.76(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.50(1H,brd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.88(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.31(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.97(1H,t,aromatic),7.25(1H,d,H-11),8.51(2H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.87(1H,m,H-15),5.69(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.08&8.41(各2H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.97(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.72(3H,s,N=C(Me)-S),4.18(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.67(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.77(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.89(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.99(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.45(3H,s,N=C(Me)-C),4.18(1H,d,H-1’),4.87(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.83&8.34(各1H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.89(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.70(3H,s,H-22),2.17(3H,s,Ac),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.78(1H,m,H-15),5.62(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.22(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.88(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.71(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.80(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.70(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.82(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.74(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.84(1H,m,H-15),5.68(1H,d,J 13,14=9Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.21&7.67(各1H,d,aromatic),7.26(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.86(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.79(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.68(2H,s,PhCH 2 ),4.18(1H,d,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.64(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.80(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.80(1H,m,H-15),5.66(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.28(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.90(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.72(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.53(3H,s,NMe),4.18(1H,d,H-1’),4.77(1H,m,H-15),5.67(1H,d,J 13,14=9.5Hz,H-13),6.31(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.89(1H,d),7.06(1H,d),7.26(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.98(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.73(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.87(3H,s,NMe),4.18(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.67(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.91(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.68(2H,s,SCH2),4.18(1H,d,H-1’),4.74(1H,m,H-15),5.65(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.18(1H,d),7.30(1H,d,H-11),7.34(1H,d),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.53(3H,s,NMe),4.18(1H,d,H-1’),4.81(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.28(1H,d,H-11),8.10(1H,s,N=CH-N),9.70(1H,s,H-20).
<23−エーテル誘導体の製造〔1〕>
(i)Carbohydrate Research 274巻,1995年,269〜278頁に記載された化合物(下記反応式中化合物(1))の500mgをジクロロメタン10mLに溶解し、ここにテトラブチルアンモニウムヨージド320mg、50%水酸化ナトリウム水溶液3mLおよび各種の有機ブロミド(化合物(1)に対して2モル当量)を加え室温で攪拌した。30分後に有機ブロミド(化合物(1)に対して2モル当量)を追加添加し、さらに30分間攪拌して反応せしめた。次いで2層化した反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を希塩酸、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1で展開)により精製して23−エーテル誘導体ジメチルアセタールの無色固体を得た。
RbがCH2=CHCH2−の場合の収量176mg(収率33%);RbがPhCH2−の場合の収量86mg(収率15%)であった。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.49(2H,d,H-23),3.95(2H,m),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.89(1H,m,H-15),5.18(1H,slightly br d),5.25(1H,slightly br d),5.84(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),5.86(1H,m),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.91(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.51(2H,d,H-23),4.19(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.50(2H,ABq,PhCH 2 O),4.90(1H,m,H-15),5.87(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
<23−エーテル誘導体の製造〔2〕>
実施例5の反応式における前記化合物(1)の500mgをトルエン7.5mLに溶解し、氷冷下にこの溶液にトリフェニルホスフィン(前記化合物(1)に対して1.2〜1.5モル当量)、アゾジカルボン酸ジエチルエステル(前記化合物(1)に対して1.2〜1.5モル当量)のトルエン溶液および各種の芳香族アルコール(前記化合物(1)に対して1〜1.2モル当量)を加え、氷冷下から室温の温度範囲において1〜2時間反応せしめた。反応液に少量のメタノールを加えた後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。こうして得られた固体をアセトニトリル6〜8mLに溶解し、この溶液に0.3Mの塩酸3〜4mLを加え室温で1〜2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1で展開)により精製して、無色固体の各種23−エーテル誘導体を得た。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),5.05(1H,m,H-15),5.95(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.86(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),2.93(6H,s,Me 2 N-C6H4-O-),4.19(1H,d,H-1’),5.08(1H,m,H-15),5.97(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),7.13(1H,t,aromatic),7.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-11), 9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.85(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),9.70(1H,s,H-20).
<23−エーテル誘導体の製造〔3〕>
前記参考例1で得た前記化合物(2)の400mgをジクロロメタン8mL溶解し、ここにN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.32mLおよびベンジルクロロメチルエーテル0.17mLを加えて室温で一晩反応せしめた。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を5%重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をメタノール10mLに溶解し、室温で一晩静置してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、ここに0.3Mの塩酸8mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、5%重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1で展開)により精製して23−エーテル誘導体である無色固体のMKT−3703を270mg得た。収率64%。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.65(2H,m,H-23),4.19(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.58(2H,ABq,CH2),4.74(2H,s,CH2),4.93(1H,m,H-15),5.88(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).
<23−ハロゲン誘導体の製造〔1〕>
前記参考例2で得た前記化合物(3)の200mgをアセトニトリル3mLに溶解し、ここに0.1Mの塩酸4mLを加え室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。この有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1で展開)により精製して、23−ハロゲン誘導体である無色固体のMKT−3001を160mg得た。収率85%。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.07(1H,t,H-23a),3.19(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.26(1H,dd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.79(1H,m,H-15),5.69(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.37(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
<23−ハロゲン誘導体の製造〔2〕>
下記反応式中の化合物(1)の500mgをピリジン10mLに溶解し、ここに塩化2−ニトロベンゼンスルホニルの272mgを加え室温で7時間反応せしめた。反応液に少量の水を加えて余剰の試薬を分解し、次いで濃縮を行って得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こうして得られた23−クロロ体の保護体をアセトニトリル10mLに溶解した。ここに0.3Mの塩酸5mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液に重曹水を加えて中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、無色固体のMKT−3007を310mg得た。収率65%。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.96(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15),5.84(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
<23−アジド−3,23,4’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタールの製造>
前記参考例2で得た前記化合物(3)の3.52gをN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、ここにアジ化ナトリウム1.02gを加えて100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、さらにキシレンとの共沸を行って得られた残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色固体の23−アジド−3,23,4’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタール(4)を3.02g得た。収率97%であった。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.94(3H,t,H-17),1.06(3H,d,H-18),1.19(3H,d,H-21),1.25(3H,d,H-6’),1.84(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),3.22&3.31(各3H,s,MeO-20),3.36(1H,dd,H-23a),3.46(1H,dd,H-23b),4.26(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.56(1H,dd,H-20),4.82(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11).
IR(KBr disk):2110cm−1(N3)
<23−アジド誘導体の製造>
前記参考例3で得た前記化合物(4)の273mgをアセトニトリル6.8mLに溶解し、ここに0.3Mの塩酸2.8mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して23−アジド誘導体である無色固体のMKT−3004を183mg得た。収率72%。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.85(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),4.18(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
IR(KBr disk):2110cm−1(N3)
<23−アミノ−3,23,4’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタールの製造>
前記参考例3で得た前記化合物(4)の2.95gをピリジン40mLに溶解し、ここにトリフェニルホスフィン1.34gを加えて室温で1時間静置後、さらに濃アンモニア水10mLを加えて室温で3時間静置した。反応液を濃縮して得られたシロップをトルエンに溶解した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して淡黄色固体の粗化合物(5)の3.66g得た。この粗化合物(5)の1.31gについてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1で展開)による精製を行い無色固体の23−アミノ−3,23,4’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド ジメチルアセタール(5)を567mg得た。収率56%
反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.06(3H,d,H-18),1.20(3H,d,H-21),1.25(3H,d,H-6’),1.85(3H,s,H-22),2.27(6H,s,Me2N),2.87(1H,dd,H-23b),3.22 & 3.31(各3H,s,MeO-20),4.26(1H,d,J 1’,2’=7Hz,H-1’),4.56(1H,dd,H-20),4.75(1H,m,H-15),5.68(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.28(1H,d,H-11).
<23−アミノ誘導体の製造>
前記参考例4で得た前記化合物(5)の110mgをアセトニトリル水混液(アセトニトリル:水=49:1)2.5mLに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸0.13mLを加えて室温で30分間反応せしめた。反応液を少量になるまで濃縮し、ここにジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿を集め、さらにジエチルエーテルで洗浄を行った後に、乾燥して23−アミノ誘導体である無色固体のMKT−3005を132mg得た。2トリフルオロ酢酸塩として収率92%であった。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド中):δ0.87(3H,t,H-17),0.96(3H,d,H-18),1.85(3H,s,H-22),2.67(3H,d),2.74(3H,d),4.19(1H,d,J 1’,2’=6.5Hz,H-1’),4.71(1H,m,H-15),5.65(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.58(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.10(1H,d,H-11),9.64(1H,s,H-20).
<23−アミド誘導体の製造〔1〕>
前記参考例4で得た前記粗化合物(5)の400mgをメタノール8mLに溶解し、ここに水4mL、重曹170mgおよび各種のカルボン酸クロリド(化合物(5)に対して1.5〜2.5モル当量)を加えて室温で1時間攪拌した。淡黄色の懸濁反応液に5%重曹水10mLを加えた後にクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、ここに0.3Mの塩酸3mLを加えて室温で2〜3時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和し、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1で展開)により精製して、無色固体の各種の23−アミド誘導体を得た。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),1.95(3H,s,CH3CO),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.69(1H,ddd,H-23b),4.19(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.74(1H,m,H-15),5.48(1H,br t,NH),5.66(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.99(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.92(1H,ddd,H-23b),4.19(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.82(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.19(1H,br t,NH),6.36(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.29(1H,d,H-11),7.42(2H,t,aromatic),7.49(1H,t,aromatic),7.69(2H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.92(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.68(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.52(2H,s,PhCH 2 ),3.62(1H,ddd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.36(1H,br t,NH),5.47(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.32(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.16(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
<23−アミド誘導体の製造〔2〕>
前記参考例4で得た前記粗化合物(5)の400mgをテトラヒドロフラン8mLに溶解し、ここにトリエチルアミン30μL、N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド130mgおよび各種の有機カルボン酸(化合物5に対して1.5〜2モル当量)を加えて室温で1〜2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を5%重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、この溶液に0.3Mの塩酸6mLを加えて室温で2〜3時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、無色固体の各種の23−アミド誘導体を得た。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.99(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.81(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,H-2’),3.32(1H,ddd,H-23a),3.85(1H,ddd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.86(1H,m,H-15),5.79(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),7.40,7.83,8.10(1H,br t,NH),8.16,8.53,9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.99(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,H-2’),3.84(1H,ddd,H-23b),4.19(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.79(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),5.77(1H,br t,NH),6.40(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.42(1H,d,olefin),7.28(1H,d,H-11),7.61(1H,d,olefin),9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.03(3H,d,H-18),2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.04(3H,d,H-18),2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.04(3H,d,H-18),2.26(3H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.04(3H,d,H-18),2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.03(3H,d,H-18),2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.71(1H,s,H-20).
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.04(3H,d,H-18),2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).
<23−アミド誘導体の製造〔3〕>
前記参考例4で得た前記粗化合物(5)の354mgをメタノール6mLに溶解し、ここにトリエチルアミン11μLおよびN−カルボベンゾキシオキシこはく酸イミド123mgを加えて室温で1時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を5%硫酸水素ナトリウム水溶液、5%重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル9mLに溶解し、ここに0.3Mの塩酸3mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮した後に、5%重曹水を加えて中和し、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、23−アミド誘導体である無色固体のMKT−3301を204mg得た。前記化合物(4)からの収率65%。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.95(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.79(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.06(1H,ddd,H-23a),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.54(1H,m,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.75(1H,broad,NH),4.76(1H,br t,H-15),5.08(2H,s,PhCH 2 ),5.64(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.25(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
<23−ウレア誘導体の製造>
前記参考例4で得た前記粗化合物(5)の400mgを酢酸エチル8mLに溶解し、ここにトリエチルアミン0.1mLおよびイソシアン酸ベンジル0.1mLを加えて室温で1時間反応せしめた後に、濃アンモニア水0.2mLを加えて濃縮した。次いでこうして得られた残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、この溶液に0.3Mの塩酸3mLを加えて室温で3時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、23−ウレア誘導体である無色固体のMKT−3401を202mg得た。前記化合物(4)からの収率57%。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ0.93(3H,t,H-17),1.03(3H,d,H-18),1.78(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.06(1H,ddd,H-23a),3.18(1H,dd,J 2’,3’=10Hz,H-2’),3.56(1H,ddd,H-23b),4.18(1H,d,J 1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.36(2H,d,PhCH 2 ),4.59(1H,br t,NH),4.76(1H,m,H-15),4.87(1H,t,PhCH2 NH),5.61(1H,d,J 13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),7.22(1H,d,H-11),9.69(1H,s,H-20).
<23−チオウレア誘導体の製造>
前記参考例4で得た前記粗化合物(5)の410mgをアセトニトリル8mLに溶解し、ここにトリエチルアミン60μLおよびイソチオシアン酸ベンジル70μLを加えて室温で1時間反応せしめた後に、濃アンモニア水0.2mLを加えて濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、この溶液に0.3Mの塩酸3mLを加えて室温で2時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに5%重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1で展開)により精製して、23−チオウレア誘導体である無色固体のMKT−3501を179mg得た。前記化合物(4)からの収率48%。反応式を以下に示す。
1H−NMR(重クロロホルム中):δ1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.50(2H,br s,PhCH 2 ),5.46(1H,d,J 13,14=10Hz,H-13),5.74(1H,br s,NH),6.33(1H,d,J 10,11=15.5Hz,H-10),6.34(1H,br s,PhCH2 NH),7.12(1H,d,H-11),9.69(1H,s,H-20).
<抗菌活性試験(1)>
本発明の抗PRSP剤の作用効果は、下記の実験により確認できる。
得られた各抗PRSP剤について、臨床分離されたPRSPを含む肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)を用い、日本化学療法学会規定(再改訂について、Chemotherapy29;76,1981参照)による「細菌に対する薬剤の最小発育阻止濃度決定法」によって測定した抗菌活性の結果(MIC)を下記表1〜23に示す。
比較対象として、前記構造式(I)において、Rが水酸基である3,4’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド(DDMT)の抗菌活性もあわせて示した。
なお、検定菌であるIMC B-0919をはじめとする11株の肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)は、いずれも臨床分離株であり、このうちIMC B-0921およびIMC B-1229の2株はPSSP(ペニシリン感受性肺炎球菌)に、残りの9菌株はPRSP(ペニシリン耐性肺炎球菌)に分類される菌株である(NCCLS標準法による)。
Claims (8)
- 下記構造式(I)で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
前記Waは、−CO−O−、及び−CO−NH−のいずれかを表し、
前記Raは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、C1−12アルコキシ基、不飽和C2−12アルコキシ基、C6−14アリールオキシ基、及び5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Wbは、−O−を表し、
前記Rbは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Wcは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、及び−S−のいずれかを表し、
前記Rcは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Rd及び前記Rd’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、及び前記Rdと前記Rd’とが一緒になった3ないし8員環非芳香族複素環式基のいずれかを表し、
ただし、Rが−OOCCH 3 である場合を除く。 - 構造式(I)中、Rが、アジド基、Ra−Wa−、Rb−Wb−、Rc−Wc−、及びRdRd’N−のいずれかを表し、
前記Waは、−CO−O−、及び−CO−NH−のいずれかを表し、
前記Raは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及びC1−12アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Wbは、−O−を表し、
前記Rbは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Wcは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、及び−S−のいずれかを表し、
前記Rcは、それぞれ置換基を有していてもよい不飽和C2−12アルキル基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Rd及び前記Rd’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、及びC6−14アリール基のいずれかを表し、
ただし、Rが−OOCCH 3 である場合を除く、請求項1に記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。 - 構造式(I)中、Rが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項1から2のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
- 構造式(I)中、Rが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項1から2のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
- 下記構造式(I)で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物であることを特徴とする16員環マクロライド誘導体。
前記Wpは、−CO−O−を表し、
前記Rpは、置換基を有するC7−16アラルキル基、置換基を有していてもよい5ないし14員環ヘテロアリール基、及び置換基を有していてもよい5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Wqは、−CO−NH−を表し、
前記Rqは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、C1−12アルコキシ基、不飽和C2−12アルコキシ基、C6−14アリールオキシ基、及び5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Wrは、−O−を表し、
前記Rrは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Wsは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、及び−S−のいずれかを表し、
前記Rsは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及び5ないし14員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Rt及び前記Rt’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員環ヘテロアラルキル基、及び前記Rdと前記Rd’とが一緒になった3ないし8員環非芳香族複素環式基のいずれか(ただし、前記Rtと前記Rt’とが同時にメチル基である化合物を除く)を表し、
ただし、Rが−OOCCH 3 である場合を除く。 - 構造式(I)中、Rが、アジド基、Rp−Wp−、Rq−Wq−、Rr−Wr−、Rs−Ws−、及びRtRt’N−のいずれかを表し、
前記Wpは、−CO−O−を表し、
前記Rpは、置換基を有するC7−16アラルキル基、及び置換基を有していてもよい5ないし14員環ヘテロアリール基のいずれかを表し、
前記Wqは、−CO−NH−を表し、
前記Rqは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、5ないし14員環ヘテロアリール基、C7−16アラルキル基、及びC1−12アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Wrは、−O−を表し、
前記Rrは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Wsは、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、及び−S−のいずれかを表し、
前記Rsは、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、不飽和C2−12アルキル基、5ないし14員環ヘテロアリール基、及びC7−16アラルキル基のいずれかを表し、
前記Rt及び前記Rt’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいC1−12アルキル基、C6−14アリール基、又はC7−16アラルキル基のいずれか(ただし、前記Rtと前記Rt’とが同時にメチル基である化合物を除く)を表し、
ただし、Rが−OOCCH 3 である場合を除く、請求項5に記載の16員環マクロライド誘導体。 - 構造式(I)中、Rが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項5から6のいずれかに記載の16員環マクロライド誘導体。
- 構造式(I)中、Rが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項5から6のいずれかに記載の16員環マクロライド誘導体。
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