CN106896164B - 一种利伐沙班及有关物质的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班及有关物质测定方法，该检测方法为高效液相色谱法，色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相进行梯度洗脱，以紫外检测器为检测器。采用本发明的方法，可以将利伐沙班与杂质很好的分离，分析时间短、效率高，为利伐沙班有关物质检测提供了简单可靠的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种利伐沙班及有关物质的测定方法。
背景技术
利伐沙班，Rivaroxaban ，其化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺。
利伐沙班结构式为：
利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，对血小板聚集没有直接作用。
根据利伐沙班的合成工艺：
利伐沙班杂质产生情况如下：
| 杂质序号 | 化学结构 |
| 杂质1. |  |
| 杂质2. |  |
| 杂质3. |  |
| 杂质4. |  |
| 杂质5. |  |
| 杂质6. |  |
| 杂质7. |  |
| 杂质8. |  |
| 杂质9. |  |
| 杂质10. |  |
| 杂质11. |  |
| 杂质12. |  |
| 杂质13. |  |
| 杂质14. |  |
| 杂质15. |  |
目前文献J. Org. Chem. 1981,46, 175-177报道了杂质1、杂质15及其定向合成的方法；专利CN103896933报道了杂质2及其定向合成的方法；文献中国医药工业杂志Chinese Journal of Phannaceuticals 2014，45(4)报道了杂质3、杂质4、杂质5、杂质7、杂质8、杂质9和杂质13及其定向合成的方法；专利WO2012/035057A2也报道了杂质3、杂质4和杂质5及其定向合成的方法；专利WO2004/060887和WO/2013/156936报道了杂质14的合成方法。
利伐沙班有关物质检测的难度在于，产品在合成过程中产生的有关物质较多，可能产生的有关物质包括关键起始物料、残留中间产品、副反应产物、降解杂质等多种工艺杂质；利伐沙班的有关物质（杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15、中间体A、B、C、SM1、SM2、SM3等）较多，不易完全分离。且其中中间体C、杂质12、SM2 极性较大，在色谱系统中保留较弱或几乎无保留；而杂质10、杂质11极性较小，极性较小，在色谱系统中保留极强，不易被洗脱，极性差异使这些杂质难以在同一色谱条件中检测，而这些杂质的潜在性给利伐沙班原料药有关物质检测增加了难度。利伐沙班的有关物质检测方法的文献报道极少，采用利伐沙班片进口质量标准有关物质方法检测利伐沙班有关物质时，杂质10、杂质11基本分离，但是中间体C、杂质12、SM2均与溶剂峰重合，难以分离。
发明内容
本发明提供了一种高效液相色谱法，能够将利伐沙班、利伐沙班的有关物质（杂质9、杂质10、杂质12、SM2、中间体C等）有效的分离，分析时间短，从而实现了利伐沙班的有关物质的有效检测，保证了利伐沙班的质量控制，具有现实意义。
本发明的目的是提供一种能检测利伐沙班及有关物质的方法。
具体地说，本发明提供了一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，该检测方法包括：
选用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱；
以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相；
以紫外检测器为检测器。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述流动相流速为0.5～1.5ml/min，优选1.0 ml/min。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述紫外检测器的检测波长为220～250nm，最佳检测波长250nm。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，色谱柱的温度为20～45℃，最佳柱温为30℃。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效
液相色谱检测方法，其中，所述流动相中缓冲盐水溶液和乙腈体积比例为如下梯度：
| 时间（分钟） | 缓冲盐水溶液比例（%） | 乙腈比例（%） |
| 0 | 95%~5% | 5%~95% |
| 6 | 95%~5% | 5%~95% |
| 25 | 95%~5% | 5%~95% |
| 35 | 95%~5% | 5%~95% |
| 35.1 | 95%~5% | 5%~95% |
| 45 | 95%~5% | 5%~95% |
更优选地，缓冲盐水溶液和乙腈比例优选为如下梯度：
| 时间（分钟） | 缓冲盐水溶液比例（%） | 乙腈比例（%） |
| 0 | 95%~75% | 5%~25% |
| 6 | 95%~75% | 5%~25% |
| 25 | 45%~65% | 55%~35% |
| 35 | 45%~65% | 55%~35% |
| 35.1 | 95%~75% | 5%~25% |
| 45 | 95%~75% | 5%~25% |
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述缓冲盐选自可溶于水的磷酸金属盐，优选地，选自磷酸的钠盐或钾盐，更优选地，选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；特别优选地，为磷酸氢二钠。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液的pH范围为5.0～7.0。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液为磷酸氢二钠的水溶液，并且用磷酸将其调节pH值为6.0。
在本发明的一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，包括如下操作：
取本品（即利伐沙班）适量，称重，用稀释液超声溶解，配成每1ml含利伐沙班0.5mg的样品溶液，流速为1.0ml/ml，检测波长为250nm，柱温30℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成利伐沙班中活性组分及有关物质检测。
本发明的特点是：各杂质之间分离度好，各杂质与利伐沙班分离彻底，操作简便快捷，分析时间短，成本低，能有效的控制利伐沙班的有关物质，确保产品的安全性和有效性。
在本发明的实施方案中，所述的百分比（%）除特别注明外都是指体积百分比。
在本发明的实施方案中所述活性成分为利伐沙班，所述有关物质包括但不限于利伐沙班的杂质（杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质14、中间体B、中间体C、SM2）。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1的色谱图。
图2表示的是本发明实施例2的色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于说明本发明，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
仪器和条件
岛津高效液相色谱仪，C18柱（4.6×250mm，5μm），以缓冲盐溶液（0.01mol/L的磷酸
氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至6.0）为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为250nm，流
速1.0ml/min，柱温30℃，稀释液为乙腈：水（50:50）。进样量为10μl。按如下梯度程序进行洗
脱：
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 90 | 10 |
| 6 | 90 | 10 |
| 25 | 55 | 45 |
| 35 | 55 | 45 |
| 35.01 | 90 | 10 |
| 45 | 90 | 10 |
实验步骤：
取利伐沙班及各有关物质适量，称重，用稀释液超声溶解，配制成每1ml中含利伐沙班和利伐沙班的有关物质（杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质14、中间体B、中间体C、SM2）各约0.5μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，结果见图2，
在上述色谱条件下，利伐沙班的有关物质之间分离度好，各杂质理论板数均大于3000，且45min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。
实施例2
仪器和条件
岛津高效液相色谱仪，C18柱（4.6×250mm，5μm），以缓冲盐溶液（0.01mol/L的磷酸
氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至6.0）为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为250nm，流
速1.0ml/min，柱温30℃，稀释液为乙腈：水（50:50）。进样量为10μl。按如下梯度程序进行洗
脱：
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 85 | 15 |
| 5 | 85 | 15 |
| 25 | 60 | 40 |
| 35 | 60 | 40 |
| 35.01 | 85 | 15 |
| 45 | 85 | 15 |
实验步骤：
取利伐沙班及各有关物质适量，称重，用稀释液超声溶解，配制成每1ml中含利伐
沙班和利伐沙班的有关物质（杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、
杂质14、中间体B、中间体C、SM2）各约0.5μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记
录色谱图，结果见图1，
| 有关物质名称 | 保留时间 | 分离度 | 理论塔板数 | 拖尾因子 |
| 杂质12 | 2.447 | —— | 4669 | 0.936 |
| 中间产品C | 2.696 | 1.730 | 5575 | 1.094 |
| SM2 | 5.634 | 13.258 | 6115 | 1.092 |
| 杂质2 | 8.370 | 7.904 | 6866 | 0.999 |
| 杂质3 | 17.826 | 31.617 | 134875 | 1.045 |
| 杂质5 | 18.914 | 4.333 | 60176 | 0.966 |
| 杂质8 | 20.142 | 4.861 | 167576 | 1.015 |
| 杂质14 | 21.292 | 5.618 | 160656 | 0.980 |
| 中间产品B | 25.186 | 18.266 | 221891 | 0.950 |
| 利伐沙班 | 26.125 | 4.279 | 215608 | 1.021 |
| 杂质9 | 27.620 | 6.487 | 219393 | 1.063 |
| 杂质10 | 37.398 | 31.312 | 148099 | 0.915 |
| 杂质11 | 38.036 | 1.513 | 112206 | 1.149 |
在上述色谱条件下，利伐沙班的有关物质之间分离度好，各杂质理论板数均大于3000，拖尾因子符合要求，且45min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。
制备例1 利伐沙班杂质6 的制备
将22.6g（111.21mmol） S-（+）-N-（2,3-乙氧基丙基）邻苯二甲酰亚胺（SM1）、5.34g（27.80mmol）4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮（SM2）依次加入250ml三口瓶中，再加入无水乙醇110ml，升温回流反应24h。用自来水降温至50~55℃，抽滤，除去不溶物，收集滤液，继续降温至10~15℃析晶，过滤，得黄色固体。将此黄色固体用无水乙醇80ml回流溶解，冷却到5～10℃，过滤，滤饼于50～60℃减压干燥5小时。得产物10.0g，收率60.0%，纯度96.2%。H1-NMR(600HZ，DMSO-d6) :7.86-7.87(4H，m)，7.82-7.84（4H，m），7.08（2H，d），6.67（2H，d），6.67（2H，d），5.12（2H，d），4.14（2H，s），4.11（2H，m），3.93（2H，t），3.57-3.63（8H，m），3.39（2H，m）；MS(m/z)：599[M+H]+，621[M+Na]+
制备例2利伐沙班杂质10的制备
1、化合物I的制备
将243.9g（1.20mol） S-（+）-N-（2,3-乙氧基丙基）邻苯二甲酰亚胺（SM1）、121.8g（800.30mmol）2-(4-氨基苯基氨基)乙醇依次加入3L三口瓶中，再加入无水乙醇2.0L，升温75~85℃反应24h。用自来水降温至40~45℃，抽滤，用乙醇洗涤，收集滤饼，白色固体。于50～60℃减压干燥5小时。得化合物I的256.0g，收率90.0%。
、化合物II的制备
将250.0g(0.703mol) 化合物I，750ml四氢呋喃加入2L三口瓶中，快速称取228.0g(1.406mol)N,N-羰基二咪唑加入反应瓶。于外温60~70℃反应10h。冷却，再加入228.0g(1.406mol)N,N-羰基二咪唑，继续于60~70℃保温回流反应10h。停止加热。降温至内温20℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤饼加入2L反应瓶中，加入800ml无水乙醇，于回流下溶解。再降温至30℃；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。抽干，于50~60℃减压干燥5h。得化合物II227.9g，收率85.6%。
、化合物III的制备
将200.0g(0.524mol) 化合物II，氯乙酰甲胺230.0g（2.139mol），乙腈1000ml，碳酸钾290.0g（2.101mol）加入2L三口瓶中，升温至80~90℃反应24h。降温至内温20℃，过滤，滤饼用乙腈洗涤。收集滤液，减压浓缩至干。加入2L二氯甲烷，1L水搅拌溶解萃取，分出有机层，用水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物用600ml无水乙醇重结晶，得化合物III 154.1g，收率65.0%。
、化合物IV的制备
于3L三口瓶中，依次加入120g（0.265mol）化合物III，1.8L无水乙醇和267.0g（3.445mol）40%的甲胺水溶液，升温至75~85℃反应2~4h，降温0～10℃，滴加浓盐酸250.0g调节PH=2，控制内温0~10℃，保温搅拌结晶30~40min，过滤，用乙醇洗涤，滤饼于50～60℃减压干燥5h，得89.9g化合物IV，收率85.8%
5、利伐沙班杂质10的制备
将82.1g（0.505mol）5-氯-噻吩-2-甲酸（SM3）, 320ml N,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶中搅拌溶清后，加冰浴降温至0~10℃，加入98.3g（0.606mol）N，N-羰基二咪唑，于10~20℃搅拌反应30~40min，再加入61.2g（0.606mol）三乙胺。于10~20℃搅拌反应10~15min，控制内温10~20℃，缓慢加入80.0g（0.202mol）化合物IV，升温30～35℃反应2.0~3.0h；将反应液缓慢加入装有4.0L冰水的三口瓶中，体系变为乳白色浑浊液，冰浴降温0~10℃保温搅拌30~40min。过滤，滤饼用纯化水洗涤，收集滤饼于60~70℃减压干燥12h。得到粗品。将干燥后粗品加入3.0L三口瓶，加入2L冰醋酸重结晶，得到62.0g杂质10，收率为50.2% ，纯度100%。H1-NMR (600HZ，DMSO-d6) :8.98 (1H，t)，7.63-7.70（3H，m），7.55（1H，m），7.43（2H，d），7.19（1H，d），6.93（1H，d），6.52（1H，d），4.87（1H，m），4.22（1H，t），3.90（2H，m），3.81（2H，s），3.58-3.65（4H，m），3.14（1H，m），2.59（3H，d）；MS(m/z)：611[M]+。
制备例3利伐沙班杂质11的制备
1、化合物V的制备
将243.9g（0.75mol） S-（+）-N-（2,3-乙氧基丙基）邻苯二甲酰亚胺（SM1）、105.1g（0.500mol）2-(2-(4-氨基苯基氨基)乙氧基)乙酸依次加入3L三口瓶中，再加入无水乙醇1.8L，升温75~85℃反应24h。用自来水降温至40~45℃，抽滤，用乙醇洗涤，收集滤饼，白色固体。于50～60℃减压干燥5小时。得化合物V的165.4g，收率80.0%。
、化合物VI的制备
将150.0g(0.363mol) 化合物V，400ml四氢呋喃加入2L三口瓶中，快速称取118.0g(0.726mol)N,N-羰基二咪唑加入反应瓶。于外温60~70℃反应10h。冷却，再加入118.0g(0.726mol)N,N-羰基二咪唑，继续于60~70℃保温回流反应10h。停止加热。降温至内温20℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤饼加入1L反应瓶中，加入400ml无水乙醇，于回流下溶解。再降温至30℃；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。抽干，于50~60℃减压干燥5h。得化合物VI120.9g，收率75.8%。
、化合物VII的制备
将于3L三口瓶中，依次加入100.0g(0.228mol)化合物VI，1.5L无水乙醇和229.7g（2.964mol）40%的甲胺水溶液，升温至75~85℃反应2~4h，降温0～10℃，滴加浓盐酸200.0g调节PH=2，控制内温0~10℃，保温搅拌结晶30~40min，过滤，用乙醇洗涤，滤饼于50～60℃减压干燥5h，得78.4g化合物VII，收率90.0%
4、化合物VIII的制备
将79.7g（0.490mol）5-氯-噻吩-2-甲酸（SM3）, 225ml N,N-二甲基甲酰胺加入500ml三口瓶中搅拌溶清后，加冰浴降温至0~10℃，加入95.3g（0.588mol）N，N-羰基二咪唑，于10~20℃搅拌反应30~40min，再加入59.4g（0.588mol）三乙胺。于10~20℃搅拌反应10~15min，控制内温10~20℃，缓慢加入75.0g（0.196mol）化合物IV，升温30～35℃反应2.0~3.0h；将反应液缓慢加入装有3.8L冰水的三口瓶中，体系变为乳白色浑浊液，冰浴降温0~10℃保温搅拌30~40min。过滤，滤饼用纯化水洗涤，收集滤饼于60~70℃减压干燥12h。得到粗品。将干燥后粗品加入2L三口瓶，加入1.2L冰醋酸重结晶，得到化合物VIII60.4g，收率为51.5%
5、利伐沙班杂质11的制备
将50.0g（0.084mol）化合物VIII, 100ml N,N-二甲基甲酰胺加入500ml三口瓶中搅拌溶清后，加冰浴降温至0~10℃，加入15.9g（0.098mol）N，N-羰基二咪唑，于10~20℃搅拌反应30~40min，再加入9.9g（0.098mol）三乙胺体。于10~20℃搅拌反应10~15min，控制内温10~20℃，缓慢加入22.9g（0.070mol）5-氯-N-（{（5S）-2-氧代-3-[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲胺盐酸盐（中间产品C），升温30～35℃反应2.0~3.0h；将反应液缓慢加入装有2.0L冰水的三口瓶中，体系变为乳白色浑浊液，冰浴降温0~10℃保温搅拌30~40min。过滤，滤饼用纯化水洗涤，收集滤饼于60~70℃减压干燥12h。得到粗品。将干燥后粗品加入1L三口瓶，加入500ml冰醋酸重结晶，得到29.6g杂质11，收率为48.6% ，纯度99.9%。H1-NMR (600HZ，DMSO-d6) :8.96 (1H，m)，8.05（1H，m），7.65-7.68（3H，m），7.62（2H，d），7.39（4H，t），7.17（1H，d），6.91（1H，d），6.51（1H，d），4.82（1H，m），4.75（1H，m），4.11-4.20（4H，m），3.95（2H，t），3.87（4H，m），3.78（2H，m），3.68（2H，t），3.55-3.62（4H，m），3.45（2H，m）；MS(m/z)：871[M]+。
制备例4利伐沙班杂质12的制备
于250ml三口瓶中，依次加入8.5g（21.50mmol） 2-（（2R）-2-羟基-3-{[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（A），140ml无水乙醇和21.7g（280.00mmol）40%的甲胺水溶液，升温回流反应2～4h，降温10～20℃，滴加浓盐酸23.1g调节PH=2，控制内温10~15℃，保温搅拌30~40min，减压浓缩至干，用85ml纯化水溶解浓缩产物，过滤掉不溶物，滤液加入0.05g保险粉，0.5g活性炭脱色1h，过滤，滤液减压浓缩至干，加入300ml二氯甲烷溶解，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩得白色固体7.5g，再用25ml二氯甲烷于室温下打浆0.5h，抽滤，滤饼于50～60℃减压干燥5h，得2.0g杂质12，收率75.0%，纯度99.3%。H1-NMR (600HZ，DMSO-d6) : 7.02(2H，t)，6.59（2H，d），5.61（1H，s），4.13（2H，s），3.92（2H，m），3.60（3H，m），3.08（1H，d），2.93（1H，t），2.66（1H，m），2.53（1H，m）；MS(m/z)：288[M+Na]+。
Claims (3)
1.一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其特征在于该方法是采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相，以紫外检测器为检测器的高效液相色谱检测方法；所述缓冲盐水溶液为磷酸氢二钠的水溶液，并且用磷酸将其调节pH值为5.0～7.0；
其中，所述流动相流速为1.0ml/min；
所述紫外检测器的检测波长为250nm；
色谱柱的温度为30℃；
所述利伐沙班及有关物质为利伐沙班和利伐沙班的有关物质，这里，所述利伐沙班的有关物质为：杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质14、中间体B、中间体C、SM2；
上述有关物质化学结构式如下表所述：
所述缓冲盐水溶液和乙腈体积比例为如下梯度：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其中，缓冲盐水溶液和乙腈比例为如下梯度：
。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，包括如下操作：
取利伐沙班适量，称重，用稀释液超声溶解，配成每1ml含利伐沙班0.5mg的样品溶液，流速为1.0ml/ml，检测波长为250nm，柱温30℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成利伐沙班中活性组分及有关物质检测。
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