CN110057942B - 一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法 - Google Patents
一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其是采用高效液相色谱法，选用色谱柱，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为250nm，完成有关物质的检测。本发明方法的分离对象是基于杂质谱分析得到，有效检出利伐沙班及其制剂中所有可能存在的杂质，且分离得到杂质相互之间的分离度都能达到2.0以上，且空白溶剂基本无干扰，具有良好的重复性、再现性和耐用性。
Description
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，更具体地，本发明涉及一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法。
背景技术
利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Xa的新型口服抗凝药物。与传统抗凝药物华法林、肝素相比，利伐沙班具有使用方便，剂量固定，起效快速，安全性高，无需监测等优点，与直接凝血酶抑制剂(达比加群)不同的是，利伐沙班直接选择性抑制Xa因子，而Xa因子是内源性和外源性凝血的交叉点，以Xa因子为靶点具有抑制作用放大效果，是更加高效的抗凝药物，且副作用少，更为安全。
另外，研究发现，利伐沙班药代动力学稳定，不因体重的增加而变化，且受食物影响小，不需要检测药物浓度。利伐沙班进口国内后，已在防治骨科髋、膝关节置换术后深静脉血栓形成方面取得了确切效果。研究发现利伐沙班对我国人群术后静脉血栓防治效果不亚于依诺肝素等低分子类肝素，且抗凝治疗过程中大出血及致命性出血的发生率远低于其他抗凝药物。
目前，利伐沙班片进口注册标准方法JX20120188中提供的检测分析方法只能分离四种有关物质，对于利伐沙班众多的有关物质分离无能为力，且基本是重合的，完全达不到药典要求。专利CN106442831 A中提供了一种利伐沙班片有关物质的检测方法，但该方法分离的有关物质无法达到基线分离，且分离的杂质未能达到杂质谱分析的要求，关键中间体都未能体现。
利伐沙班在合成过程中可能存在的有关物质较多，为了更改的控制产品的质量，开发新的检测方法对利伐沙班的有关物质进行更有效的控制。故开发一种能有效分离利伐沙班的各个有关物质的检测方法，能更好地保证利伐沙班的质量控制，具有现实意义。
发明内容
本发明的目的在于：克服现有技术中在利伐沙班及其制剂有关物质检测时存在的无法达到基线分离、能分离的有关物质少，无法达到药典的要求等问题，提供一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，可以有效检出利伐沙班及其制剂中所有可能存在的杂质，且分离得到杂质相互之间的分离度都能达到2.0以上，且空白溶剂基本无干扰，具有良好的重复性、再现性和耐用性。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，该方法是以利伐沙班及其制剂为待测物，采用高效液相色谱法，选用色谱柱，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为250nm，完成有关物质的检测；
其中，所述色谱柱为Waters、Agilent、Thermo、phenomenex、Kromasil、CAPCLEEPAK、Merck、YMC、GL Sciences、依利特、TOSOH；
所述色谱柱的填料为十八烷基硅烷键合硅胶、八烷基硅烷键合硅胶、氨基、氰基、苯基；
所述色谱柱的长度为300mm。250mm。150mm、100mm、55mm；
所述色谱柱的柱温为30～50℃；
所述流动相的初始洗脱有机相比例为4～10％；
所述流动相的中间洗脱有机相比例为10～30％；
所述流动相的最终洗脱有机相比例为30～100％；
所述流动相A的酸碱度为2.0～3.0；
所述流动相A的缓冲液为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸；
所述梯度洗脱的流速为1.0ml/min。
本发明方法可检出的利伐沙班及其制剂的有关物质如表1所示。
表1利伐沙班及其制剂杂质分析
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述色谱柱为Waters色谱柱。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述色谱柱的填料为十八烷基硅烷键合硅胶。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述色谱柱的长度为250mm。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述色谱柱的柱温为45℃。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述流动相的初始洗脱有机相比例为5％。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述流动相的中间洗脱有机相比例为24％。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述流动相的最终洗脱有机相比例为38％。作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述流动相A的酸碱度为2.2。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述流动相A的缓冲盐为磷酸。
作为本发明检测方法的一种优选技术方案，所述梯度洗脱的程序和体积比如表2所示。
表2梯度洗脱的程序和体积比
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 90～96 | 4～10 |
| 2 | 90～96 | 4～10 |
| 15 | 70～90 | 10～30 |
| 30 | 70～90 | 10～30 |
| 40 | 0～70 | 30～100 |
| 58 | 0～70 | 30～100 |
| 58.1 | 90～96 | 4～10 |
| 68 | 90～96 | 4～10 |
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明检测方法的分离对象是基于杂质谱分析得出，能有效的检出所有可能存在的杂质。
(2)本发明检测方法所分离的杂质相互之间的分离度都能达到2.0以上，完全符合中国药典甚至是欧洲药典的要求。
(3)本发明检测方法即使在检测条件微小变化时，也完全能够满足分离度的要求，不管是重复性、再现性都能符合要求，耐用性非常好。
(4)本发明检测方法所得的结果中，主成分位置附近没有检出其它成分，干扰情况非常小，使得各个杂质和主峰的分离都能达到非常好的效果。
附图说明
图1为利伐沙班的合成工艺路线；
图2和图3为实施例1的检测结果；
图4为实施例2的检测结果；
图5为实施例3的检测结果；
图6为实施例4的检测结果；
图7为实施例5的检测结果；
图8为实施例6的检测结果；
图9为实施例7的检测结果；
图10为实施例8的检测结果；
图11为实施例9的检测结果；
图12为实施例10的检测结果；
图13为实施例11的检测结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。
实施例1
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表3进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表3
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 95 | 5 |
| 2 | 95 | 5 |
| 15 | 76 | 24 |
| 30 | 76 | 24 |
| 40 | 62 | 38 |
| 58 | 62 | 38 |
| 58.1 | 95 | 5 |
| 68 | 95 | 5 |
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图2和表4所示)，空白溶剂未干扰各个成分的检出(如图3和表5所示)。
表4积分结果
表5积分结果
实施例2
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，300×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表6进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表6
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 95 | 5 |
| 2 | 95 | 5 |
| 15 | 82 | 24 |
| 30 | 82 | 24 |
| 40 | 62 | 38 |
| 58 | 62 | 38 |
| 58.1 | 95 | 5 |
| 68 | 95 | 5 |
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图4和表7所示)。
表7积分结果
实施例3
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝3.0的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表8进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表8
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 95 | 5 |
| 2 | 95 | 5 |
| 15 | 76 | 24 |
| 30 | 76 | 24 |
| 40 | 62 | 38 |
| 58 | 62 | 38 |
| 58.1 | 95 | 5 |
| 68 | 95 | 5 |
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图5和表9所示)。在保留时间55min左右出现的杂质序号15为未知杂质，不在已知杂质范围内。
表9积分结果
实施例4
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.0的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表10进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表10
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 95 | 5 |
| 2 | 95 | 5 |
| 15 | 76 | 24 |
| 30 | 76 | 24 |
| 40 | 62 | 38 |
| 58 | 62 | 38 |
| 58.1 | 95 | 5 |
| 68 | 95 | 5 |
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图6和表11所示)。在保留时间55min左右出现的杂质序号15为未知杂质，不在已知杂质范围内。
表11积分结果
实施例5
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表12进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃，检测波长为250nm。
表12
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 95 | 5 |
| 2 | 95 | 5 |
| 15 | 76 | 24 |
| 30 | 76 | 24 |
| 40 | 62 | 38 |
| 58 | 62 | 38 |
| 58.1 | 95 | 5 |
| 68 | 95 | 5 |
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图7和表13所示)。
表13积分结果
实施例6
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表14进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为50℃，检测波长为250nm。
表14
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图8和表15所示)。
表15积分结果
实施例7
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用戴安U3000高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表16进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表16
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图9和表17所示)。在保留时间54min左右出现的杂质序号17为未知杂质，不在已知杂质范围内。
表17积分结果
实施例8
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(phenomenex Gemini C18，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表18进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表18
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图10和表19所示)。在保留时间54min左右出现的杂质序号15为未知杂质，不在已知杂质范围内。
表19积分结果
实施例9
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用Agilent1260高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX Eclipse XDB-CN，250×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2的磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B；按表20进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表20
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图11和表21所示)。在保留时间54min左右出现的杂质序号17为未知杂质，不在已知杂质范围内。
表21积分结果
实施例10
系统适用性溶液：称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15和利伐沙班原料各5mg至100ml量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀即得。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以0.01M磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调pH至2.2为流动相A，乙腈为流动相B；按表22进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表22
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图12和表23所示)。
表23积分结果
实施例11
供试品溶液：取利伐沙班片(
规格20mg)10片，研细，称取细粉43.75mg(规格20mg)(约相当于利伐沙班10mg)至10ml量瓶中，加溶剂(流动相A：流动相B＝4:6)适量，超声50分钟，冷却至室温，加溶剂稀释至刻度，摇匀，取适量至离心管中，置离心机，每分钟8000转，离心5分钟，取上清液，作为供试品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用岛津LC-20AT高效液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge Shield RP18，250×4.6mm，5μm)；以0.01M磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调pH至2.2为流动相A，乙腈为流动相B；按表24进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为45℃，检测波长为250nm。
表24
结果：各个成分之间都能达到基线分离，满足药典要求(如图13和表25所示)。
表25积分结果
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰高 | 峰面积百分比(％) | 理论塔板数USP | 分离度USP | 拖尾因子 |
| 3.271 | 11.50 | 0.99 | 0.07 | 2293 | 3.01 | |
| 13.709 | 4.62 | 0.63 | 0.03 | 79667 | 44.66 | 1.17 |
| 18.611 | 4.53 | 0.70 | 0.03 | 191214 | 26.90 | 1.09 |
| 20.658 | 2.73 | 0.24 | 0.02 | 122480 | 10.08 | 1.76 |
| 21.257 | 5.28 | 0.65 | 0.03 | 154794 | 2.65 | 1.09 |
| 24.436 | 5.62 | 0.43 | 0.03 | 82290 | 11.42 | 1.10 |
| 28.937 | 4.46 | 0.27 | 0.03 | 67225 | 11.43 | 1.08 |
| 36.222 | 16167.36 | 737.13 | 99.72 | 61720 | 14.15 | 1.00 |
| 56.933 | 6.78 | 0.32 | 0.04 | 164928 | 36.21 | 0.95 |
| 总和 | 16212.87 |
对比例1
利伐沙班片进口注册标准方法JX20120188：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Purospher Star RP-18 endcapped，55×4.0mm，3μm)；以0.01mol/L的磷酸溶液(0.67ml磷酸至1000ml水中)为流动相A，乙腈为流动相B；按表24进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃，检测波长为250nm。
表24
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 92 | 8 |
| 13 | 49 | 51 |
| 13.1 | 92 | 8 |
| 18 | 92 | 8 |
结果：只能分离四种有关物质，对于利伐沙班众多的有关物质分离无能为力，基本是重合的，完全达不到要点要求。
对比例2
专利申请CN106442831 A公开的方法。
按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲盐水溶液流动相A，乙腈为流动相B；按表25进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃，检测波长为250nm。
表25
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 82 | 18 |
| 5 | 82 | 18 |
| 12 | 60 | 40 |
| 40 | 60 | 40 |
| 42 | 82 | 18 |
| 54 | 82 | 18 |
结果：
1、该方法分离的有关物质无法达到基线分离(专利上有数据，分离度有小于1.5)；
2、分离的杂质未能达到杂质谱分析的要求，关键中间体都未能体现(分离的目标物对应的路线不够完整)。
3、基线不稳定，空白溶剂干扰检出。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。
Claims (6)
1.一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其特征在于，该方法是以利伐沙班及其制剂为待测物，采用高效液相色谱法，选用色谱柱，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长250nm，完成有关物质的检测；
其中，所述色谱柱为Waters、Agilent、Thermo、phenomenex、Kromasil、CAPCLEE PAK、Merck、YMC、GL Sciences、Yi Lite或TOSOH；
所述色谱柱的填料为十八烷基硅烷键合硅胶；
所述色谱柱的长度为300mm、250mm、150mm、100mm或55mm；
所述色谱柱的柱温为30～50℃；
所述流动相的初始洗脱有机相比例为5％；
所述流动相的中间洗脱有机相比例为24％；
所述流动相的最终洗脱有机相比例为38％；
所述流动相A的酸碱度为2.0～3.0；
所述流动相A的缓冲液为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸；
所述梯度洗脱的流速为1.0ml/min；
其中，按照出峰顺序，所述有关物质的结构如下：
2.根据权利要求1所述的利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为Waters色谱柱。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的长度为250mm。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为45℃。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A的酸碱度为2.2。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A的缓冲液为磷酸。
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