CN105651871A - 一种利伐沙班及有关物质的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班及有关物质测定方法，该检测方法为高效液相色谱法，色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相进行梯度洗脱，以紫外检测器为检测器。采用本发明的方法，可以将利伐沙班与杂质很好的分离，分析时间短、效率高，为利伐沙班有关物质检测提供了简单可靠的方法。

Description

一种利伐沙班及有关物质的测定方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种利伐沙班及有关物质的测定方法。
背景技术
利伐沙班，Rivaroxaban，其化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺。
利伐沙班结构式为：
利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，对血小板聚集没有直接作用。
利伐沙班有关物质检测的难度在于，产品在合成过程中产生的杂质较多，可能产生的杂质包括关键起始物料、残留中间产品、副反应产物、降解杂质等多种工艺杂质；利伐沙班的杂质（杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质13、杂质14、杂质15、中间体A、B、C、SM1、SM2、SM3等）较多，不易完全分离。且其中中间体C、杂质12、SM2极性较大，在色谱系统中保留较弱或几乎无保留；而杂质10、杂质11极性较小，极性较小，在色谱系统中保留极强，不易被洗脱。极性差异使这些杂质难以在同一色谱条件中检测，而这些杂质的潜在性给利伐沙班原料药有关物质检测增加了难度。利伐沙班的有关物质检测方法的文献报道极少，采用利伐沙班片进口质量标准有关物质方法检测利伐沙班有关物质时，杂质10、杂质11基本分离，但是中间体C、杂质12、SM2均与溶剂峰重合，难以分离。
杂质10：
杂质11：
杂质12
中间体C：
SM2：
发明内容
本发明提供了一种高效液相色谱法，能够将利伐沙班、利伐沙班的杂质（杂质9、杂质10、杂质12、SM2、中间体C等）有效的分离，分析时间短，从而实现了利伐沙班的杂质的有效检测，保证了利伐沙班的质量控制，具有现实意义。
本发明的目的是提供一种能检测利伐沙班及有关物质的方法。
具体地说，本发明提供了一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，该检测方法包括：
选用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱；
以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相；
以紫外检测器为检测器。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述流动相流速为0.5～1.5ml/min，优选1.0ml/min。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述紫外检测器的检测波长为220～250nm，最佳检测波长250nm。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，色谱柱的温度为20～45℃，最佳柱温为30℃。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述流动相中缓冲盐水溶液和乙腈体积比例为如下梯度：
更优选地，缓冲盐水溶液和乙腈比例优选为如下梯度：
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述缓冲盐选自可溶于水的磷酸金属盐，优选地，选自磷酸的钠盐或钾盐，更优选地，选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；特别优选地，为磷酸氢二钠。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液的pH范围为5.0～7.0。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供的一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液为磷酸氢二钠的水溶液，并且用磷酸将其调节pH值为6.0。
在本发明的一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，包括如下操作：
取本品（即利伐沙班）适量，称重，用稀释液超声溶解，配成每1ml含利伐沙班0.5mg的样品溶液，流速为1.0ml/ml，检测波长为250nm，柱温30℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成利伐沙班中活性组分及有关物质检测。
本发明的特点是：各杂质之间分离度好，各杂质与利伐沙班分离彻底，操作简便快捷，分析时间短，成本低，能有效的控制利伐沙班的有关物质，确保产品的安全性和有效性。
在本发明的实施方案中，所述的百分比（%）除特别注明外都是指体积百分比。
在本发明的实施方案中所述活性成分为利伐沙班，所述有关物质包括但不限于利伐沙班的杂质（杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质14、中间体B、中间体C、SM2）。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1的色谱图。
图2表示的是本发明实施例2的色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于说明本发明，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
仪器和条件
岛津高效液相色谱仪，C18柱（4.6×250mm，5μm），以缓冲盐溶液（0.01mol/L的磷酸氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至6.0）为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为250nm，流速1.0ml/min，柱温30℃，稀释液为乙腈：水（50:50）。进样量为10μl。按如下梯度程序进行洗脱：
实验步骤：
取利伐沙班及各杂质适量，称重，用稀释液超声溶解，配制成每1ml中含利伐沙班和利伐沙班的杂质（杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质14、中间体B、中间体C、SM2）各约0.5μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图。结果见图2。
在上述色谱条件下，利伐沙班的杂质之间分离度好，各杂质理论板数均大于3000，且45min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。
实施例2
仪器和条件
岛津高效液相色谱仪，C18柱（4.6×250mm，5μm），以缓冲盐溶液（0.01mol/L的磷酸氢二钠水溶液，用磷酸调节pH至6.0）为流动相A，以乙腈作为流动相B，检测波长为250nm，流速1.0ml/min，柱温30℃，稀释液为乙腈：水（50:50）。进样量为10μl。按如下梯度程序进行洗脱：
实验步骤：
取利伐沙班及各杂质适量，称重，用稀释液超声溶解，配制成每1ml中含利伐沙班和利伐沙班的杂质（杂质2、杂质3、杂质5、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11、杂质12、杂质14、中间体B、中间体C、SM2）各约0.5μg的混合溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图。结果见图1。
在上述色谱条件下，利伐沙班的杂质之间分离度好，各杂质理论板数均大于3000，拖尾因子符合要求，且45min内结束整个有关物质检测，分析时间短，效率高，节约成本，满足中国药典的要求。

Claims (9)

1.一种利伐沙班及有关物质的高效液相色谱检测方法，其特征在于该方法是采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，以缓冲盐水溶液和乙腈为流动相，以紫外检测器为检测器的高效液相色谱检测方法。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述流动相流速为0.5～1.5ml/min，优选1.0ml/min。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述紫外检测器的检测波长为220～250nm，最佳检测波长250nm。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其中，色谱柱的温度为20～45℃，最佳柱温为30℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液和乙腈体积比例为如下梯度：
优选为，缓冲盐水溶液和乙腈比例优选为如下梯度：
。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的检测方法，其中，所述缓冲盐选自可溶于水的磷酸金属盐，优选地，选自磷酸的钠盐、或钾盐，更优选地，选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；特别优选地，为磷酸氢二钠。
7.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液的pH范围为5.0～7.0。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其中，所述缓冲盐水溶液为磷酸氢二钠的水溶液，并且用磷酸将其调节pH值为5.0～7.0。
9.根据权利要求1所述的检测方法，包括如下操作：
取本品（即利伐沙班）适量，称重，用稀释液超声溶解，配成每1ml含利伐沙班0.5mg的样品溶液，流速为1.0ml/ml，检测波长为250nm，柱温30℃；精密量取样品溶液10μl注入液相色谱仪，完成利伐沙班中活性组分及有关物质检测。
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