CN109142601B - 一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法 - Google Patents

一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法。用于分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的试剂组合物为：稀释剂：乙腈‑缓冲盐溶液；流动相A：含有乙腈的缓冲盐溶液；流动相B：乙腈。采用上述试剂组合物分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的方法为：取利伐沙班中间体Z2溶于稀释剂得样品溶液；配制流动相；将所述样品溶液注入分离检测系统中，用所述流动相对所述样品溶液进行洗脱分离得洗脱液；所述洗脱液进入检测器测定。本发明能将利伐沙班中间体Z2及其12种杂质完全分离，基线好，灵敏度高，重现性好，可以有效分离及测定利伐沙班中间体Z2中各有关物质及其含量。

Description

一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法。
背景技术
利伐沙班是一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，其分子式为C19H18ClN3O5S，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩-甲酰胺，其结构式为：
Figure BDA0001841089410000011
在合成利伐沙班的工艺中，一些已知结构的中间体和未知杂质因去除不完全而残留，影响利伐沙班的纯度和质量，这些已知结构的中间体和未知结构的杂质以及伐沙班的降解产物统称为药物质量控制中通常所说的有关物质(即杂质)。这些杂质均要进行控制，以保证利伐沙班质量。
利伐沙班中间体Z2的结构式为：
Figure BDA0001841089410000012
对于利伐沙班中间体Z2的杂质进行检测，便于对中间体Z2的质量进行控制，这将对控制利伐沙班的质量有重要意义。
目前尚无针对利伐沙班中间体Z2及其杂质的分离测定的方法。
因此开发一种高效液相色谱法分离利伐沙班中间体及其杂质的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种高效液相色谱法分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的方法，其操作简单，能够较好完成中间体Z2及各杂质的分离。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种高效液相色谱法分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)取利伐沙班中间体Z2溶于稀释剂得样品溶液；
2)将步骤1)所述样品溶液注入高效液相色谱仪，用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，得洗脱液；
3)步骤2)所述洗脱液进入检测器测定；
所述高效液相色谱仪，其色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶；
所述稀释剂：乙腈-缓冲盐溶液1，其中缓冲盐溶液1中缓冲盐浓度为0.02mol/L，pH值为3.0-3.4；稀释剂中乙腈与缓冲盐溶液1的体积比为60:40；
所述流动相A：乙腈-缓冲盐溶液2，其中缓冲盐溶液2中缓冲盐浓度为0.008-0.012mol/L，流动相A中乙腈与缓冲盐溶液2的体积比为95:5；
所述流动相B：乙腈；
步骤2)所述梯度洗脱包括以下阶段：
起始阶段：等强度洗脱，流动相A与流动相B体积比90-98:2-10，保持时间：0.5-5min；
第一阶段：线性梯度洗脱，由起始阶段线性变化至流动相1，所述流动相1中流动相A与流动相B体积比65-75:25-35，用时：35-45min；
第二阶段：线性梯度洗脱，由流动相1线性变化至流动相2，所述流动相2中流动相A与流动相B体积比25-35:65-75，用时：5-10min；
结束阶段：由流动相2不连续梯度变化至流动相A与流动相B体积比90-98:2-10；后等强度洗脱3-20min；
所述利伐沙班中间体Z2的结构为：
Figure BDA0001841089410000031
所述利伐沙班中间体Z2的杂质包括工艺杂质和降解杂质，为杂质M1h、杂质M1e、杂质M1d、杂质SM1、杂质SM2、杂质Z1b、杂质Z1c、杂质Z1、杂质Z2b、杂质Z2c和杂质Z2f的一种或多种，其结构为：
Figure BDA0001841089410000032
优选的，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、高氯酸盐的一种或多种。
进一步，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐为磷酸盐。
进一步，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐为磷酸二氢钠。
优选的，所述缓冲盐溶液1中缓冲盐浓度为0.02mol/L，pH值为3.2；
进一步，所述稀释剂中乙腈与缓冲盐溶液1的体积比为60:40。
优选的，缓冲盐溶液2中缓冲盐浓度为0.01mol/L。
优选的，流动相A中乙腈与缓冲盐溶液2的体积比为90-98:2-10。
进一步，流动相A中乙腈与缓冲盐溶液2的体积比优选为95:5。
优选的，所述梯度洗脱包括以下阶段：
起始阶段：等强度洗脱，流动相A与流动相B体积比94-96:4-6，保持时间：0.5-5min；
第一阶段：线性梯度洗脱，由起始阶段线性变化至流动相1，所述流动相1中流动相A与流动相B体积比68-72:28-32，用时：38-42min；
第二阶段：线性梯度洗脱，由流动相1线性变化至流动相2，所述流动相2中流动相A与流动相B体积比28-32:68-72，用时：6-8min；
结束阶段：由流动相2不连续梯度变化至流动相A与流动相B体积比94-96:4-6；后等强度洗脱5-10min。
优选的，所述高效液相色谱仪的色谱柱型号为XDB-C18。
上述色谱柱的参数为：250mm×4.6mm，5μm。
优选的，步骤2)所述注入高效液相色谱仪的样品溶液体积为5μL。
优选的，步骤3)所述流动相流速为1.3-1.7ml/min。
进一步，优选为1.5ml/min。
优选的，所述高效液相色谱仪，其色谱柱柱箱温度为15-25℃。
进一步，优选为20℃。
本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的用于利伐沙班原料药中间体Z2中杂质SM1、杂质SM2、杂质Z1、杂质Z1b、杂质Z1c、杂质Z2b、杂质Z2c、杂质Z2d、杂质Z2f、杂质SM1e、杂质SM1d、杂质SM1h的测定定并未见文献报道，本方法属于自建高效液相色谱法，该方法具有简单、快速、准确度高等优点。
2.本方法能够实现中间体Z2中杂质SM1、杂质SM2、杂质Z1、杂质Z1b、杂质Z1c、杂质Z2b、杂质Z2c、杂质Z2d、杂质Z2f、杂质M1e、杂质M1d、杂质M1h有效分离，专属性好，不受空白和其他杂质干扰，且各杂质峰之间分离度均大于1.5，分离效果好，符合有关物质要求。
附图说明
图1为实施例1的混合溶液HPLC图。
图2为实施例1的稀释剂HPLC图。
图3为实施例1的杂质M1d贮备液HPLC图。
图4为实施例1的杂质M1e贮备液HPLC图。
图5为实施例1的杂质M1h贮备液HPLC图。
图6为实施例1的杂质SM1贮备液HPLC图。
图7为实施例1的杂质SM2贮备液HPLC图。
图8为实施例1的杂质Z1贮备液HPLC图。
图9为实施例1的杂质Z1b贮备液HPLC图。
图10为实施例1的杂质Z1c贮备液HPLC图。
图11为实施例1的Z2贮备液HPLC图。
图12为实施例1的杂质Z2b贮备液HPLC图。
图13为实施例1的杂质Z2c贮备液HPLC图。
图14为实施例1的杂质Z2d贮备液HPLC图。
图15为实施例1的杂质Z2f贮备液HPLC图。
图16为对比实施例1的混合溶液HPLC图。
图17为对比实施例2的混合溶液HPLC图。
具体实施方式
以下将(参照附图)对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一、溶液配制
稀释剂：乙腈-磷酸盐缓冲液(0.02mol/L磷酸二氢钠，用磷酸调pH为3.2)(体积比为60:40)。
杂质Z2b贮备液：精密称取杂质Z2b对照品10.12mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2c贮备液：精密称取杂质Z2c对照品10.88mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2d贮备液：精密称取杂质Z2d对照品11.75mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z2f贮备液：精密称取杂质Z2f对照品10.86mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM1贮备液：精密称取杂质SM1对照品10.35mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM2贮备液：精密称取杂质SM2对照品9.87mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z1c贮备液：精密称取杂质Z1c对照品9.99mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z1b贮备液：精密称取杂质Z1b对照品9.75mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质Z1贮备液：精密称取杂质Z1对照品10.45mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质M1e贮备液：精密称取杂质M1e对照品10.56mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质M1d贮备液：精密称取杂质M1d对照品10.08mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质M1h贮备液：精密称取杂质M1h对照品10.32mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
Z2贮备液：精密称取Z2 24.98mg置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
混合溶液：精密称取Z2 25.21mg置25ml量瓶中，精密移取杂质SM1、杂质SM2、杂质Z2b、杂质Z2c、杂质Z2d、杂质Z2f、杂质Z1、杂质Z1b、杂质Z1c、杂质M1d、杂质M1e、杂质M1h贮备液各1ml置同一25ml量中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
二、实验方法
取上述各储备液、混合溶液和稀释剂各5μl注入高效液相色谱仪，按表1色谱条件进行测定，按表2所示的数据进行线性梯度洗脱，记录色谱图。
表1高效液相色谱条件
Figure BDA0001841089410000071
表2流动相的线性梯度洗脱
Figure BDA0001841089410000072
Figure BDA0001841089410000081
三、实验结果
结果见图1-15和表3。
表3实验测定结果
Figure BDA0001841089410000082
结论：本发明使用的空白稀释剂不干扰样品测定。且各已知杂质峰间的分离度大于1.5，上述试验证明主峰与杂质峰分离良好。
对比实施例1
溶液配制过程与实施例1相同。
取上述各储备液、混合溶液和稀释剂各5μl注入高效液相色谱仪，并按表4色谱条件进行测定，按表5所示的数据进行线性梯度洗脱，记录色谱图。
表4高效液相色谱条件
Figure BDA0001841089410000091
表5流动相的线性梯度洗脱
Figure BDA0001841089410000092
结果如图16所示，杂质SM2与Z2c无法达到有效分离。
对比实施例2
溶液配制过程与实施例1相同。
取上述各储备液、混合溶液和稀释剂各5μl注入高效液相色谱仪，并按表6色谱条件进行测定，按表7所示的数据进行线性梯度洗脱，记录色谱图。
表6高效液相色谱条件
Figure BDA0001841089410000093
Figure BDA0001841089410000101
表5流动相的线性梯度洗脱
Figure BDA0001841089410000102
结果如图17所示，杂质Z2f、SM2与Z2c无法达到有效分离。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种高效液相色谱法分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)取利伐沙班中间体Z2溶于稀释剂得样品溶液；
2)将步骤1)所述样品溶液注入高效液相色谱仪，用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，得洗脱液；
3)步骤2)所述洗脱液进入检测器测定；
所述高效液相色谱仪，其色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶；
所述稀释剂：乙腈-缓冲盐溶液1，其中缓冲盐溶液1中缓冲盐浓度为0.02mol/L，pH值为3.0-3.4；稀释剂中乙腈与缓冲盐溶液1的体积比为60:40；
所述流动相A：乙腈-缓冲盐溶液2，其中缓冲盐溶液2中缓冲盐浓度为0.008-0.012mol/L，流动相A中乙腈与缓冲盐溶液2的体积比为95:5；
所述流动相B：乙腈；
步骤2)所述梯度洗脱包括以下阶段：
起始阶段：等强度洗脱，流动相A与流动相B体积比90-98:2-10，保持时间：0.5-5min；
第一阶段：线性梯度洗脱，由起始阶段线性变化至流动相1，所述流动相1中流动相A与流动相B体积比65-75:25-35，用时：35-45min；
第二阶段：线性梯度洗脱，由流动相1线性变化至流动相2，所述流动相2中流动相A与流动相B体积比25-35:65-75，用时：5-10min；
结束阶段：由流动相2不连续梯度变化至流动相A与流动相B体积比90-98:2-10；后等强度洗脱3-20min；
所述利伐沙班中间体Z2的结构为：
Figure FDA0002812443350000021
所述利伐沙班中间体Z2的杂质包括工艺杂质和降解杂质，为杂质M1h、杂质M1e、杂质M1d、杂质SM1、杂质SM2、杂质Z1b、杂质Z1c、杂质Z1、杂质Z2b、杂质Z2c、Z2d和杂质Z2f，其结构为：
Figure FDA0002812443350000022
Figure FDA0002812443350000031
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、高氯酸盐的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液1和缓冲盐溶液2的缓冲盐为磷酸二氢钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液1中缓冲盐浓度为0.02mol/L，pH值为3.2；所述稀释剂中乙腈与缓冲盐溶液1的体积比为60:40。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱包括以下阶段：
起始阶段：等强度洗脱，流动相A与流动相B体积比94-96:4-6，保持时间：0.5-5min；
第一阶段：线性梯度洗脱，由起始阶段线性变化至流动相1，所述流动相1中流动相A与流动相B体积比68-72:28-32，用时：38-42min；
第二阶段：线性梯度洗脱，由流动相1线性变化至流动相2，所述流动相2中流动相A与流动相B体积比28-32:68-72，用时：6-8min；
结束阶段：由流动相2不连续梯度变化至流动相A与流动相B体积比94-96:4-6；后等强度洗脱5-10min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述检测器的检测波长为230nm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱仪的色谱柱型号为XDB-C18。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述注入高效液相色谱仪的样品溶液体积为5μL。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述流动相流速为1.3-1.7ml/min。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱仪，其色谱柱柱箱温度为15-25℃。
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