CN113533539B - 阿普斯特有关物质测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿普斯特有关物质测定方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱；以缓冲溶液为流动相A，所述缓冲溶液为磷酸、磷酸盐溶液或它们的混合物，缓冲溶液的浓度为0.001mol/L至0.1mol/L，缓冲溶液pH为2.5至2.9；以乙腈为流动相B；流速为0.8ml/min～1.2ml/min，用紫外检测器进行检测，梯度洗脱。本发明的阿普斯特有关物质测定方法流动相体系简单，分析时间短，灵敏度高，本发明综合考虑已知杂质的吸收波长和未知杂质的检出个数，检出性更好。

Description

阿普斯特有关物质测定方法
技术领域
本发明涉及一种有关物质测定方法，具体涉及一种阿普斯特有关物质测定方法。
背景技术
阿普斯特(apremilast，(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式：C22H24N2O7S，分子量：460.5)是一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂。目前，现有阿普斯特的研究文献(例如中国专利CN 105588886A)中报导了有关物质的检测方法。现有的检测方法对阿普斯特的合成工艺杂质和降解产物的研究不够充分，且流动相体系较为复杂、分析时间较长、灵敏度较低。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，针对在合成过程中产生的工艺杂质、易产生的降解杂质总共11个杂质(杂质结构如下)，研究了一种简单快捷，灵敏度高，分离效果好的检测方法，用于检测阿普斯特和其制剂中的有关物质。
阿普斯特及其杂质结构如下：
①阿普斯特：
Figure BDA0002344934230000011
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮
②杂质SCR-5466
Figure BDA0002344934230000012
3-氨基邻苯二甲酸盐酸二水
③杂质SCR-5474
Figure BDA0002344934230000021
3-乙酰氨基邻苯二甲酸
④杂质SCR-5469
Figure BDA0002344934230000022
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基甲基-乙胺
⑤碱降解杂质1或碱降解杂质2
Figure BDA0002344934230000023
(S)-2-乙酰氨基-6-((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰)乙基)氨甲酰)苯甲酸或
(S)-3-乙酰氨基-2-((1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰)乙基)氨甲酰)苯甲酸
⑥SCR-5468甲酯化杂质1或SCR-5468甲酯化杂质2
Figure BDA0002344934230000024
2-(乙酰氨基)-1，2-苯二甲酸-6-甲酯或3-(乙酰氨基)-1，2-苯二甲酸-2-甲酯
⑦SCR-5468乙酯化杂质1或SCR-5468乙酯化杂质2
Figure BDA0002344934230000031
2-(乙酰氨基)-1，2-苯二甲酸-6-乙酯或3-(乙酰氨基)-1，2-苯二甲酸-2-乙酯
SCR-5482
Figure BDA0002344934230000032
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1，3-二酮
⑧杂质SCR-5480
Figure BDA0002344934230000033
N-[2'-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，1'，3，3'-四氢-1，1'，3，3'-四氧代[2，4'-联-2H-异吲哚]-4-基]乙酰胺
Figure BDA0002344934230000034
Figure BDA0002344934230000041
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种阿普斯特有关物质测定方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱；以缓冲溶液为流动相A，所述缓冲溶液为磷酸、磷酸盐溶液或它们的混合物，缓冲溶液的浓度为0.001mol/L至0.1mol/L，缓冲溶液pH为2.5至2.9；以乙腈为流动相B；流速为0.8ml/min～1.2ml/min，用紫外检测器进行检测，按下列方式梯度洗脱：
0到3分钟：90％流动相A，10％流动相B；
3到25分钟，流动相A线性减少至45％，流动相B线性增加至55％；
25到30分钟，流动相A线性减少至20％，流动相B线性增加至80％；
30到40分钟，流动相A为20％，流动相B为80％；
40到40.01分钟，流动相A线性增加至90％，流动相B线性减少至10％；
40.01到45分钟，流动相A为90％，流动相B为10％。
所述的色谱柱是：Agilent Eclipse-plus-C18柱，150*4.6mm，3.5μm。
柱温：33℃至37℃，流速：0.9ml/min至1.1ml/min。
优先地，柱温：35℃，流速：1.0ml/min。
稀释液：为乙腈-和10mmol/L磷酸二氢钾溶液的混合溶液，两者体积比为15：85，检测器：UV检测器，检测波长：210nm，柱温：35℃，样品盘温度：8℃，流速：1.0ml/min，进样量：20μl。
所述的缓冲溶液的pH 2.7至2.9，浓度为0.008mol/L至0.011mol/L。
所述的磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢铵。
流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B：乙腈。
流动相A的配置方法为：每1L流动相A：取无水磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使其溶解，用磷酸或磷酸水溶液调pH至2.8。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的阿普斯特有关物质测定方法流动相体系更加简单，分析时间更短，灵敏度更高，采用0.15mg/ml的浓度即可满足灵敏度要求(报告限0.02％)；本发明采用210nm波长，综合考虑已知杂质的吸收波长和未知杂质的检出个数，使得方法的检出性能更好；另外因为本品阿普斯特酸碱不稳定，容易降解，本发明采用了乙腈和10mmol/L磷酸二氢钾溶液(体积比15：85)的混合溶液作为稀释剂，使得样品溶液更加稳定，保证了检测结果的准确性和真实性。
附图说明
图1：有关物质空白稀释剂HPLC图谱。
图2：有关物质系统适用性HPLC图谱。
图3：杂质SCR-5469对照溶液HPLC图谱。
图4：杂质SCR-5474对照溶液HPLC图谱。
图5：杂质SCR-5482对照溶液HPLC图谱。
图6：碱降解杂质1和碱降解杂质2对照溶液HPLC图谱。
图7：杂质SCR-5468甲酯化杂质1和杂质SCR-5468甲酯化杂质2对照溶液HPLC图谱。
图8：杂质SCR-5468乙酯化杂质1和杂质SCR-5468乙酯化杂质2对照溶液HPLC图谱。
图9：杂质SCR-5466对照溶液HPLC图谱。
图10：杂质SCR-5480对照溶液HPLC图谱。
图11：原料药有关物质对照品溶液HPLC图谱。
图12：原料药有关物质供试品溶液HPLC图谱。
图13：制剂有关物质对照品溶液HPLC图谱。
图14：制剂有关物质供试品溶液HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
仪器与条件
Agilent 1260型液相色谱仪及化学工作站；自动进样；以Agilent Eclipse PlusC18柱(150*4.6mm，3.5μm)为分离色谱柱；紫外检测器波长：210nm；流动相：以10mmol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.8)为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱；0分钟至3分钟，流动相A为90％(V/V)，流动相B为10％(V/V)；3分钟至25分钟，流动相A线性减少至45％(V/V)，流动相B线性增加至55％(V/V)；25分钟至30分钟，流动相A线性减少至20％(V/V)，流动相B线性增加至80％(V/V)；30分钟至40分钟，流动相A为20％(V/V)，流动相B为80％(V/V)；40分钟至40.1分钟，流动相A线性增加至90％(V/V)，流动相B线性减少至10％(V/V)；40.1分钟至45分钟，流动相A为90％(V/V)，流动相B为10％(V/V)；即45分钟后为平衡色谱柱。柱温为35℃，样品盘温度为8℃，流速：1.0ml/min，进样体积为20μl。
操作方法：
系统适用性溶液：取阿普斯特对照品约15mg，置100ml量瓶中，加乙腈15ml，振摇使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为碱降解杂质储备液；分别称取杂质对照品各约4mg，置同一50ml量瓶中，加乙腈7.5ml超声5min，再加10mmol/L磷酸二氢钾溶液超声使溶解并稀释定容至刻度，摇匀，作为混合杂质储备液；取阿普斯特对照品约15mg，置100ml量瓶，加乙腈15ml使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液1ml，60℃水浴加热1h，放至室温，加混合杂质储备液1ml，加10mmol/L磷酸二氢钾溶液50ml，再加入碱降解杂质储备液0.5ml，加10mmol/L磷酸二氢钾溶液稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
分别取稀释剂乙腈和10mmol/L磷酸二氢钾水溶液的混合溶液(乙腈和磷酸二氢钾水溶液的体积比为15：85)、系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1和图2。
系统适用性图谱中，杂质SCR-5474、杂质SCR-5466、杂质SCR-5469、SCR-5468甲酯化杂质1、SCR-5468甲酯化杂质2、SCR-5468乙酯化杂质1、SCR-5468乙酯化杂质2、碱降解杂质1、碱降解杂质2、杂质SCR-5482、阿普斯特、SCR-5480依次流出，各色谱峰之间的分离度应不小于1.5。
图1表明，稀释剂及色谱系统不干扰测定；图2证明，本法可以有效分离阿普斯特中存在工艺杂质，降解杂质以及未知结构的杂质，即本方法可以用于阿普斯特及其杂质的测定。
杂质SCR-5469的对照图谱见图3，杂质SCR-5474的对照图谱见图4，杂质SCR-5482的对照图谱见图5，碱降解杂质1和碱降解杂质2的对照图谱见图6，杂质SCR-5468甲酯化杂质1和杂质SCR-5468甲酯化杂质2的对照图谱见图7，杂质SCR-5468乙酯化杂质1和杂质SCR-5468乙酯化杂质2的对照图谱见图8，杂质SCR-5466的对照图谱见图9，杂质SCR-5480的对照图谱见图10。
实施例2：
阿普斯特原料药中杂质的测定：
临用新制取本品约15mg，精密称定，置100ml量瓶，加15ml乙腈振摇使溶解，再用10mmol/L磷酸二氢钾溶液(取无水磷酸二氢钾约1.36g，加水1000ml使溶解，混匀，即得)稀释制成每1ml中含阿普斯特约0.15mg的溶液，作为供试品溶液。对照品溶液：取阿普斯特对照品约7.5mg，精密称定，置50ml量瓶，加乙腈7.5ml使溶解，用10mmol/L磷酸二氢钾溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为对照品储备液，精密量取对照品储备液1ml，置100ml量瓶，加溶剂[乙腈-10mmol/L磷酸二氢钾溶液(体积比15：85)]稀释定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按照实施例1的色谱条件进行液相色谱分析，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(除溶剂峰和梯度洗脱峰外)，按照加校正因子的主成分外标法计算，杂质SCR-5469不得大于0.1％，杂质SCR-5474、碱降解杂质1、碱降解杂质2，杂质SCR-5482均不得过0.15％，其他未知杂质不得过0.1％，杂质总量不得过1.0％。(供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.02倍的峰忽略不计)。
原料药有关物质对照品溶液的测定见图11，原料药有关物质供试品溶液的测定见图12，
实施例3：
阿普斯特制剂中杂质的测定：
取本品细粉适量(约相当于阿普斯特15mg)，置100ml量瓶中，加0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(取无水磷酸二氢钾约1.36g，加水1000ml使溶解)-乙腈(体积比50:50)30ml，超声5分钟，加0.01mol/L磷酸二氢钾溶液稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，作为供试品溶液。另精密称取阿普斯特对照品约15mg，置100ml量瓶中，加乙腈15ml使溶解，用0.01mol/L磷酸二氢钾溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加溶剂[乙腈和0.01mol/L磷酸二氢钾溶液的混合溶液(体积比15:85)]稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照实施例1的色谱条件进行液相色谱分析。
分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除溶剂峰前的色谱峰及溶剂峰、梯度洗脱峰，供试品溶液色谱图中如有碱降解杂质1、碱降解杂质2、杂质SCR-5482保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子后以阿普斯特对照品按外标法计算，碱降解杂质1、碱降解杂质2、杂质SCR-5482均不得过标示量的0.3％，其他杂质以阿普斯特对照品按外标法计算，单个杂质不得过标示量的0.2％，杂质总量不得过1.0％。(供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计)。
制剂有关物质对照品溶液的测定见图13，制剂有关物质供试品溶液的测定见图14。
实施例4：
参照实施例1的试验操作和条件参数，分别改变色谱条件中的流速、柱温、缓冲液的pH值和色谱柱的批次，其它条件及参数不变，考察阿普斯特与杂质、杂质与杂质之间的分离情况。结果见下表：
Figure BDA0002344934230000071
Figure BDA0002344934230000081
根据上表的结果表明，本发明的方法均能使阿普斯特与杂质、杂质与杂质之间达到基线分离，从而实现阿普斯特与杂质以及各杂质间有效的分离测定。本发明的方法专属性强，准确度高，操作简便。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种阿普斯特有关物质测定方法，其特征在于：采用的色谱柱是：Agilent Eclipse-plus-C18柱，150*4.6mm，3.5μm；以缓冲溶液为流动相A，所述缓冲溶液为磷酸和磷酸盐溶液的混合物，缓冲溶液的浓度为0.008mol/L至0.011mol/L，缓冲溶液pH为2.7至2.9；以乙腈为流动相B；柱温：33℃至37℃，流速：0.9ml/min至1.1ml/min，用紫外检测器进行检测，检测波长：210nm，按下列方式梯度洗脱：
0到3分钟：90％流动相A，10％流动相B；
3到25分钟，流动相A线性减少至45％，流动相B线性增加至55％；
25到30分钟，流动相A线性减少至20％，流动相B线性增加至80％；
30到40分钟，流动相A为20％，流动相B为80％；
40到40.01分钟，流动相A线性增加至90％，流动相B线性减少至10％；
40.01到45分钟，流动相A为90％，流动相B为10％；
有关物质为：
Figure FDA0004230773960000011
Figure FDA0004230773960000021
2.根据权利要求1所述的阿普斯特有关物质测定方法，其特征在于：柱温：35℃，流速：1.0ml/min。
3.根据权利要求1所述的阿普斯特有关物质测定方法，其特征在于：样品经稀释液稀释作为样品溶液，稀释液为体积比为15：85的乙腈和10mmol/L磷酸二氢钾溶液的混合溶液，样品盘温度：8℃，进样量：20μl。
4.根据权利要求1所述的阿普斯特有关物质测定方法，其特征在于：所述的磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢铵。
5.根据权利要求1所述的阿普斯特有关物质测定方法，其特征在于：流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B：乙腈。
6.根据权利要求5所述的阿普斯特有关物质测定方法，其特征在于：流动相A的配制方法为：每1L流动相A：取无水磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使其溶解，用磷酸或磷酸水溶液调pH至2.8。
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