CN107941931A - 一种阿普斯特中间体的检测方法 - Google Patents

一种阿普斯特中间体的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107941931A
CN107941931A CN201711085966.XA CN201711085966A CN107941931A CN 107941931 A CN107941931 A CN 107941931A CN 201711085966 A CN201711085966 A CN 201711085966A CN 107941931 A CN107941931 A CN 107941931A
Authority
CN
China
Prior art keywords
detection method
ethamine
acetyl group
methyl sulphonyl
test solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711085966.XA
Other languages
English (en)
Inventor
蒙发明
曹欢燕
徐亮
邓超芹
俞伟文
樊志麒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Enantiotech Corp Ltd
Original Assignee
Enantiotech Corp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Enantiotech Corp Ltd filed Critical Enantiotech Corp Ltd
Priority to CN201711085966.XA priority Critical patent/CN107941931A/zh
Publication of CN107941931A publication Critical patent/CN107941931A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿普斯特中间体的检测方法，所述阿普斯特中间体为(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐。该检测方法采用高效液相色谱仪检测，采用面积归一化法分析，其色谱条件如下：色谱柱为chiralcel AD‑H；进样量为15～25μl；流速为0.6～0.8ml/min；柱温为10～40℃；检测波长为228～232nm；流动相为正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(780～820)：(180～220)：1；稀释液为正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(40～60)：(40～60)：0.5；检测器为紫外检测器。本发明的检测方法可以实现(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐的快速准确测定，具有很高的灵敏度，且操作简便，为研究此类化合物提供了研究开发和质量检测的基础。

Description

一种阿普斯特中间体的检测方法
技术领域
本发明涉及阿普斯特中间体的检测方法，属于药物分析技术领域，具体涉及(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的检测方法。
背景技术
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，其CAS号为608141-43-1，是生产阿普斯特的重要中间体，其手性纯度、异构体杂质直接影响阿普斯特的手性纯度、异构体杂质的含量，从而直接影响阿普斯特药物的疗效。
阿普斯特(Apremilast)是治疗活动性银屑病关节炎的口服药物，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号608141-41-9。该药物在2014年3月以商品名Otezla(Apremilast)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服药，是选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。
目前，还未发现(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的手性纯度检测方法的相关文献及报道，为了加强(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐质量控制，需要研发出(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的检测方法，特别是其手性纯度的检测方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的检测方法。
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的结构式为：
(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的结构式为：
本发明采用以下技术方案：
一种阿普斯特中间体的检测方法，所述的阿普斯特中间体为(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，采用高效液相色谱法进行检测，检测步骤如下：
(1)分别适量称取(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐、(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐这两种相应的工作品，并置于同一容量瓶中，用稀释液进行溶解定容，配制成一定浓度的系统适应性试验溶液；进一步地，所述系统适应性试验溶液的浓度为0.3～0.7mg/ml；进一步优选地，所述系统适应性试验溶液的浓度为0.5mg/ml。
(2)取适量的供试品，精密称定，加稀释液稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，配制成供试品溶液，可以理解为所述供试品溶液的浓度为0.3～0.7mg/ml；
(3)精密量取系统适应性试验溶液，注入液相色谱仪，进样量为15～25μl，进一步优选地，所述进样量为20μl，记录色谱图。理论板数按(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐计算应不低于5000，异构体峰之间的分离度应不小于1.5。
根据《中国药典》，分离度(简称为R)也叫分辨率，是指相邻两峰的保留时间之差与平均峰宽的比值，其计算公式为R＝2(tR2-tR1)/(W1+W2))，tR1和tR2为相邻两峰的保留时间，W1和W2为其相应的峰宽。
分离度表示相邻两峰的分离程度，R越大，表明相邻两组分分离越好。一般说当R＜1时，两峰有部分重叠；当R＝1.0时，分离度可达98％；当R＝1.5时，分离度可达99.7％。通常用R＝1.5作为相邻两组分已完全分离的标志。
精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，进样量为15～25μl，进一步优选地，所述进样量为20μl，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与系统适应性溶液中异构体保留时间一致的色谱峰，按面积归一化法分别计算。
将所述系统适应性试验溶液和供试品溶液分别注入高效液相色谱仪中，采用面积归一化法进行检测，其色谱条件如下：
色谱柱：chiralcel AD-H；
流速：0.6～0.8ml/min；
柱温：10～40℃；
检测波长：228～232nm；
流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(780～820)：(180～220)：1；
稀释液：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(40～60)：(40～60)：0.5；
检测器：紫外检测器。
采用大赛璐手性色谱柱，使(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐及其对应异构体实现有效分离，经紫外检测器检测，以保留时间定性，峰面积定量。
进一步地，所述色谱柱的规格或尺寸为4.6*250mm，5μm。色谱柱的填料粒径为5μm，孔径为4.6mm，色谱柱柱长250mm。
进一步优选地，所述流速为0.7ml/min；所述柱温为20～30℃，也可以将所述柱温理解为正常的室温，进一步优选地，所述柱温为25℃。
进一步优选地，所述检测波长为230nm。
进一步优选地，所述流动相中正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为800：200：1，采用适当比例的正己烷、异丙醇，可以有效改善分离效果；增加少量二乙胺可以改善峰型。
进一步优选地，所述稀释液中的正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为50：50：0.5，稀释液中增加少量二乙胺可以使供试品完全溶解。
进一步地，定量方法为面积归一化法。
在本发明的方法中(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐及其对应异构体均能实现有效分离。
本发明的有益效果：
(1)本发明的检测方法可以实现(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的快速准确测定，具有很高的灵敏度；
(2)本发明的检测方法操作简便，分离度不小于1.5，符合完全分离的标准；
(3)本发明的检测方法为(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐类别的化合物提供了研究开发和质量检测的基础。
附图说明
图1为本发明实施例1的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的检测方法
一、仪器与检测条件
岛津LC-15C高效液相色谱仪，色谱柱选用chiralcel AD-H，色谱柱的规格为4.6*250mm，5μm。即色谱柱的填料粒径为5μm，孔径为4.6mm，色谱柱柱长250mm。流速：0.7ml/min；柱温：25℃；检测波长：230nm；检测器：紫外检测器，进样量为20μl。
流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为800：200：1；
稀释液：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为50：50：0.5；
二、实验步骤
采用高效液相色谱法进行检测，检测步骤如下：
(1)适量称取(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐、(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐这两种相应的工作品，并置于同一容量瓶中，用稀释液进行溶解定容，配制成浓度为0.5mg/ml的系统适应性试验溶液。
(2)取适量的供试品，精密称定，加稀释液稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，配制成供试品溶液；
(3)精密量取系统适应性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐计算应不低于5000，异构体峰之间的分离度应不小于1.5。
精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与系统适应性溶液中异构体保留时间一致的色谱峰，按面积归一化法分别计算。
取四批同一生产规格指令生产的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐产品，按照上述检测方法进行检测，采用面积归一化法进行手性纯度及对应异构体计算，检测结果见表1。
表1：四批(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐样品的检测结果。
(R)杂质为(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
图1是实施例1中的高效液相色谱图，是系统适应性溶液典型图谱，出峰顺序为(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐、(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。在9.8～11.1min之间的峰为(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，在11.3～12.7min之间的峰为(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，在4.0～5.5min之间的峰为空白溶剂峰，其中检测器A通道1/230nm。
本发明的检测方法能够简便、准确、快速、高效、可靠的检测(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的手性纯度及其异构体杂质，具有很高的灵敏度，且操作简便，可以实现完全分离，进而为研究此类化合物提供了研究开发和质量检测的基础。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

Claims (10)

1.一种阿普斯特中间体的检测方法，其特征在于，所述的阿普斯特中间体为(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，采用高效液相色谱法进行检测，检测步骤如下：
(1)分别称取(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐、(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐相应的的工作品，并置于同一容量瓶中，用稀释液进行溶解定容，配制成系统适应性试验溶液；
(2)精密称定供试品，用稀释液进行溶解，配制成供试品溶液；
(3)将所述系统适应性试验溶液和供试品溶液分别注入高效液相色谱仪中，采用面积归一化法进行检测，其色谱条件如下：
色谱柱：chiralcel AD-H；
进样量：15～25μl；
流速：0.6～0.8ml/min；
柱温：10～40℃；
检测波长：228～232nm；
流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(780～820)：(180～220)：1；
稀释液：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(40～60)：(40～60)：0.5；
检测器：紫外检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述系统适应性试验溶液的浓度为0.3～0.7mg/ml；所述供试品溶液的浓度为0.3～0.7mg/ml。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述系统适应性试验溶液的浓度为0.5mg/ml。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格或尺寸为4.6*250mm，5μm。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述进样量为20μl。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流速为0.7ml/min；所述柱温为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测波长为230nm。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相中正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为800：200：1。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述稀释液中的正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为50：50：0.5。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，理论板数按(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐计算不低于5000，异构体峰之间的分离度不小于1.5。
CN201711085966.XA 2017-11-07 2017-11-07 一种阿普斯特中间体的检测方法 Pending CN107941931A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711085966.XA CN107941931A (zh) 2017-11-07 2017-11-07 一种阿普斯特中间体的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711085966.XA CN107941931A (zh) 2017-11-07 2017-11-07 一种阿普斯特中间体的检测方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107941931A true CN107941931A (zh) 2018-04-20

Family

ID=61933498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711085966.XA Pending CN107941931A (zh) 2017-11-07 2017-11-07 一种阿普斯特中间体的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107941931A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113533539A (zh) * 2020-04-22 2021-10-22 江苏先声药业有限公司 阿普斯特有关物质测定方法
CN117288868A (zh) * 2023-11-24 2023-12-26 山东百诺医药股份有限公司 一种n-乙酰基-l-亮氨酸有关物质的检测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104803897A (zh) * 2015-04-23 2015-07-29 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特中间体的合成工艺
CN105486785A (zh) * 2015-12-23 2016-04-13 成都百裕金阁莱药业有限公司 阿普斯特中对映异构体杂质的检测方法
CN105548393A (zh) * 2015-12-14 2016-05-04 成都百裕制药股份有限公司 一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法
CN105588886A (zh) * 2014-11-18 2016-05-18 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
CN107305198A (zh) * 2016-04-19 2017-10-31 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种高效液相色谱法分离与测定阿普斯特及有关物质的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105588886A (zh) * 2014-11-18 2016-05-18 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
CN104803897A (zh) * 2015-04-23 2015-07-29 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特中间体的合成工艺
CN105548393A (zh) * 2015-12-14 2016-05-04 成都百裕制药股份有限公司 一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法
CN105486785A (zh) * 2015-12-23 2016-04-13 成都百裕金阁莱药业有限公司 阿普斯特中对映异构体杂质的检测方法
CN107305198A (zh) * 2016-04-19 2017-10-31 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种高效液相色谱法分离与测定阿普斯特及有关物质的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER L. RUCHELMAN等: "Enantioselective synthesis of the apremilast aminosulfone using catalytic asymmetric hydrogenation", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
王慧君等: "NP-HPLC 法分离测定阿普斯特及其中间体的对映异构体", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113533539A (zh) * 2020-04-22 2021-10-22 江苏先声药业有限公司 阿普斯特有关物质测定方法
CN113533539B (zh) * 2020-04-22 2023-06-23 江苏先声药业有限公司 阿普斯特有关物质测定方法
CN117288868A (zh) * 2023-11-24 2023-12-26 山东百诺医药股份有限公司 一种n-乙酰基-l-亮氨酸有关物质的检测方法
CN117288868B (zh) * 2023-11-24 2024-01-30 山东百诺医药股份有限公司 一种n-乙酰基-l-亮氨酸有关物质的检测方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107894470A (zh) 一种阿瑞匹坦中间体的检测方法
CN111579658B (zh) 一种茚虫威手性中间体的含量分析方法
CN108548873A (zh) 一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法
CN104062375A (zh) 一种同时检测药品及其对映异构体杂质的方法
CN106596798B (zh) 一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法
CN107941931A (zh) 一种阿普斯特中间体的检测方法
CN111189947B (zh) 一种分离检测富马酸丙酚替诺福韦异构体的分析方法
CN107402259B (zh) 卡非佐米中手性异构体的检测方法
CN105203678A (zh) R-苯甲酸阿格列汀光学纯度的测定方法
CN104833740A (zh) 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法
CN103884784B (zh) 一种培美曲塞二钠中间体的分析检测方法
CN104777263B (zh) 一种普瑞巴林手性异构体的分离检测方法
CN103134886A (zh) 一种hplc法分析分离伊班膦酸钠及杂质的方法
CN107860844A (zh) (s)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙胺的检测方法
CN105136933A (zh) 一种采用高效液相色谱法分离检测阿普斯特及其对映异构体的方法
CN107966509B (zh) 一种(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN107976493A (zh) 一种(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的检测方法
CN104374861B (zh) 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法
CN107966511A (zh) 检测(r)-1-(1-萘基)乙胺手性异构体的方法
CN103884809B (zh) 一种地西他滨中间体的分析检测方法
Zhang et al. Separation of the two enantiomers of naproxcinod by chiral normal-phase liquid chromatography
CN107976501A (zh) 一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN107894471A (zh) 一种阿维巴坦钠中间体的检测方法
CN107907605A (zh) 一种(1s,3r)索非那新的检测方法
CN109085255A (zh) 一种hplc法分析及制备3-(n-对甲苯磺酰基-l-丙氨酰氧基)-5-苯基吡咯及其对映异构体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180420