CN108548873A - 一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法 - Google Patents

一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法，包括1)制备手性杂质对照品溶液；2)制备供试品溶液；3)使用高效液相色谱测定各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；4)对供试品溶液进行高效液相色谱法测定，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。本发明的方法，可以准确测定布瓦西坦中间体异构体的含量，同时操作相对简单，为布瓦西坦手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证布瓦西坦原料药与制剂的质量。

Description

一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法
技术领域
本发明属于分析化学领域及制药领域，具体涉及一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法。
背景技术
布瓦西坦(商品名Brivaracetam)是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药。布瓦西坦是左己拉西坦的衍生物，布瓦西坦结合力是左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间短，食物对其吸收无影响。有望成为替代左乙拉西坦的又一重磅炸弹药物。(S)-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺是合成布瓦西坦的重要中间体，其结构式如式1-a所示：
CN1208319C报道了以4-正丙基-2-羟基呋喃酮，S-2-氨基丁酰胺在硼氢化钠的作用下还原氨化得到(S)-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺，再经氢化还原双键得到布瓦西坦消旋体，进一步手性拆分得到布瓦西坦。
对(S)-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺的手性中心进行有效控制，便可减少布瓦西坦手性异构体的个数，降低后续手性拆分的难度和工作。高效确定(S)-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺的含量，对后续的反应条件的选择有着非常重要的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布瓦西坦中间体异构体的分离测定方法，该方法可以准确确定布瓦西坦中间体异构体的含量，为布瓦西坦手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证布瓦西坦原料药与制剂的质量。
本发明所采取的技术方案是：
一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法，包括如下步骤：
1)制备手性杂质对照品溶液；
2)制备供试品溶液；
3)使用高效液相色谱测定各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；
4)对供试品溶液进行高效液相色谱法测定，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。
作为上述检测方法的进一步改进，手性杂质对照品为R-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱的流动相为：正己烷(0.1％TFA)：乙醇＝85：15(V/V)。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱中的流速为1.0ml/min。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱中的色谱柱温为35℃。
作为上述检测方法的进一步改进，每mL对照品溶液中，对照品的含量分别为0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg，溶剂为无水乙醇。
作为上述检测方法的进一步改进，供试品溶液的溶剂为无水乙醇。
作为上述检测方法的进一步改进，供试品溶液中供试样品的浓度为0.25g/25mL。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱中的进样量为10μl。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱的色谱柱为依利特SCDP色谱柱：250mm×4.6mm，5μm。
本发明的有益效果是：
本发明的方法，可以准确测定布瓦西坦中间体异构体的含量，同时操作相对简单，为布瓦西坦手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证布瓦西坦原料药与制剂的质量。
具体实施方式
一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法，包括如下步骤：
1)制备手性杂质对照品溶液；
2)制备供试品溶液；
3)使用高效液相色谱测定各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；
4)对供试品溶液进行高效液相色谱法测定，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。
作为上述检测方法的进一步改进，手性杂质对照品为R-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱的流动相为：正己烷(0.1％TFA)：乙醇＝85：15(V/V)。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱中的流速为1.0ml/min。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱中的色谱柱温为35℃。
作为上述检测方法的进一步改进，每mL对照品溶液中，对照品的含量分别为0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg，溶剂为无水乙醇。
作为上述检测方法的进一步改进，供试品溶液的溶剂为无水乙醇。
作为上述检测方法的进一步改进，供试品溶液中供试样品的浓度为0.25g/25mL。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱中的进样量为10μl。
作为上述检测方法的进一步改进，高效液相色谱的色谱柱为依利特SCDP色谱柱：250mm×4.6mm，5μm。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例中，TFA为三氟乙酸的简写，其用量为体积百分比。
实施例1
供试样品的制备：取2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺0.25g，置于25ml量瓶中，加入无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液；
手性杂质含量测定：手性杂质含量的测定方法如下：取手性杂质对照品，制成每1ml分别含0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg的对照品溶液；
高效液相色谱法测定：色谱实验条件如下：依利特SCDP色谱柱：250mm X 4.6mm，5μm；柱温：35℃；流动相：正己烷(0.1％TFA)：乙醇＝85：15(V/V)；洗脱时间：45min；紫外检测器检测波长：205nm；流速：1.0ml/min；样品进样量：10μl，不同浓度的对照品溶液分别以10μl进样，测得各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；然后对供试品溶液进行高效液相色谱测定，得到手性杂质的峰面积，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。
经计算，供试品中手性杂质的含量为2.12％。
实施例2
供试样品的制备：取2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺0.25g，置于25ml量瓶中，加入无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液；
手性杂质含量测定：手性杂质含量的测定方法如下：取手性杂质对照品，制成每1ml分别含0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg的对照品溶液；
高效液相色谱法测定：色谱实验条件如下：依利特SCDP色谱柱：250mm X 4.6mm，5μm；柱温：35℃；流动相：正己烷(0.1％TFA)：乙醇＝85：15(V/V)；洗脱时间：45min；紫外检测器检测波长：205nm；流速：1.0ml/min；样品进样量：10μl，不同浓度的对照品溶液分别以10μl进样，测得各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；然后对供试品溶液进行高效液相色谱测定，得到手性杂质的峰面积，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。
经计算，供试品中手性杂质的含量为3.03％。
实施例3
供试样品的制备：取2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺0.25g，置于25ml量瓶中，加入无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液；
手性杂质含量测定：手性杂质含量的测定方法如下：取手性杂质对照品，制成每1ml分别含0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg的1～5号对照品溶液；
高效液相色谱法测定：色谱实验条件如下：依利特SCDP色谱柱：250mm X 4.6mm，5μm；柱温：35℃；流动相：正己烷(0.1％TFA)：乙醇＝85：15(V/V)；洗脱时间：45min；紫外检测器检测波长：205nm；流速：1.0ml/min；样品进样量：10μl，不同浓度的对照品溶液分别以10μl进样，测得各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；然后对供试品溶液进行高效液相色谱测定，得到手性杂质的峰面积，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。
线性关系考察
精密量取1-5号对照品溶液各10μl。注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。实验结果如表1所示：
表1、手性杂质线性实验结果(浓度范围为0.01mg/ml–0.05mg/ml)
从表1结果可知，标准曲线相关系数R2＝0.9931，采用的方法在0.01mg/L–0.05mg/L范围内线性良好。
精密度实验：
取同一批次样品，取1份，精密称取0.25g，按照“实施例3”项下供试品溶液制备操作，按“实施例3”色谱条件连续进样5次，测定样品中手性杂质的峰面积，根据线性关系，算出样品中手性杂质的含量，测定平均值为手性杂质结果的RSD为0.3％，说明精密度良好。
稳定性实验：
同一批次样品，取1份，精密称取0.25g，按照“实施例3”项下供试品溶液制备操作，按“实施例3”色谱条件，分别在0h、2h、4h、8h、12h、24h注入色谱，记录色谱图，从结果可知，样品溶液在24h内测定，峰面积的RSD为0.3％，无显著性差异，相对稳定。
样品测定
取5个批号的样品，按照实施例下供试品溶液与色谱条件分析，得到样品中手性杂质的含量，结果见表2
表3、5批样品的测定结果
由上述实验数据可知，本发明的方法具有线性关系好，精密度高，稳定性高的优点，可以准确测定布瓦西坦中间体异构体的含量，同时操作相对简单，为布瓦西坦手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证布瓦西坦原料药与制剂的质量。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦中间体异构体的检测方法，包括如下步骤：
1)制备手性杂质对照品溶液；
2)制备供试品溶液；
3)使用高效液相色谱测定各标准品的高效液相色谱峰面积，以所得各标准对照品峰面积为纵坐标，各对应标准对照品浓度为横坐标分别做标准曲线，分别计算得线性回归方程；
4)对供试品溶液进行高效液相色谱法测定，根据标准曲线计算供试品中手性杂质的含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：手性杂质对照品为R-2-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：高效液相色谱的流动相为：正己烷(0.1％TFA)：乙醇＝85：15(V/V)。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：高效液相色谱中的流速为1.0ml/min。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：高效液相色谱中的色谱柱温为35℃。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：每mL对照品溶液中，对照品的含量分别为0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg，溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：供试品溶液的溶剂为无水乙醇。
8.根据权利要求1或7所述的检测方法，其特征在于：供试品溶液中供试样品的浓度为0.25g/25mL。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：高效液相色谱中的进样量为10μl。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：高效液相色谱的色谱柱为依利特SCDP色谱柱：250mm×4.6mm，5μm。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109655557A (zh) * 2019-01-08 2019-04-19 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦及其杂质的检测方法
CN109828049A (zh) * 2019-03-04 2019-05-31 成都美域高制药有限公司 一种（r)-呋喃酮的对映异构体（s）-呋喃酮的检测方法
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CN111122736A (zh) * 2019-12-30 2020-05-08 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN113281434A (zh) * 2021-05-20 2021-08-20 上海应用技术大学 一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的hplc方法
CN113740476A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 宜宾市南溪区红光制药有限公司 布瓦西坦药物中杂质l-2-氨基丁酰胺盐酸盐含量的检测方法
CN114839294A (zh) * 2022-05-06 2022-08-02 宿迁市振兴化工有限公司 一种受阻胺光稳定剂中间体的含量测定方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882535A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 Ucb股份有限公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制备方法
CN101532996A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种hplc法分析分离左乙拉西坦的方法
EP2671858A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-11 Université Catholique De Louvain Process for chiral resolution of etiracetam
US20160038463A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN106748950A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN107056643A (zh) * 2017-03-01 2017-08-18 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的晶型a及其制备纯化方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882535A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 Ucb股份有限公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制备方法
CN101532996A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种hplc法分析分离左乙拉西坦的方法
EP2671858A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-11 Université Catholique De Louvain Process for chiral resolution of etiracetam
US20160038463A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN106748950A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN107056643A (zh) * 2017-03-01 2017-08-18 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的晶型a及其制备纯化方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.M. RAO 等: "A validated chiral LC method for the enantioselective analysis of Levetiracetam and its enantiomer R-α-ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide on amylose-based stationary phase", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
李丹 等: "手性拆分左乙拉西坦原料药中的异构体", 《安徽医药》 *
李丹 等: "手性拆分左乙拉西坦片中的右旋体", 《中国药事》 *
郝玲花 等: "HPLC法测定左乙拉西坦右旋异构体及其他有关物质", 《中国药师》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109655557A (zh) * 2019-01-08 2019-04-19 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦及其杂质的检测方法
CN109828049A (zh) * 2019-03-04 2019-05-31 成都美域高制药有限公司 一种（r)-呋喃酮的对映异构体（s）-呋喃酮的检测方法
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CN111122736A (zh) * 2019-12-30 2020-05-08 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN113740476A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 宜宾市南溪区红光制药有限公司 布瓦西坦药物中杂质l-2-氨基丁酰胺盐酸盐含量的检测方法
CN113281434A (zh) * 2021-05-20 2021-08-20 上海应用技术大学 一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的hplc方法
CN113281434B (zh) * 2021-05-20 2023-08-18 上海应用技术大学 一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的hplc方法
CN114839294A (zh) * 2022-05-06 2022-08-02 宿迁市振兴化工有限公司 一种受阻胺光稳定剂中间体的含量测定方法

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