CN102183594B - 一种检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分析化学领域，公开了一种检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法。本发明所述方法包括：盐酸兰地洛尔样品与手性衍生化试剂进行衍生化反应，反应所得溶液作为供试品溶液进行HPLC检测，测定结果用外标法分析，所述盐酸兰地洛尔与手性衍生化试剂的摩尔比为1-2∶4-7。本发明所述方法简单快速，具有较高的灵敏度和稳定性，并且分离度符合中国药典规定，能够用于盐酸兰地洛尔光学异构体的检测中。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域，更具体的说是涉及一种检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法。
背景技术
盐酸兰地洛尔，化学名为3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐，结构式如下：
盐酸兰地洛尔
盐酸兰地洛尔是由日本小野(Ono)公司研制开发的新一代超短效β1受体阻滞剂，2002年9月在日本首次上市，主要用于手术时发生心动过速性心律失常的紧急治疗，例如心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速的紧急治疗。盐酸兰地洛尔抗心律失常的作用机制主要是作用于心脏的β1受体，并抑制交感神经末梢及肾上腺髓质释放的去甲肾上腺素和肾上腺素所引起的心脏搏动数增加。在2006年10月，盐酸兰地洛尔又新增加用于治疗手术后心律不齐的适应症。与同类药品相比，盐酸兰地洛尔具有起效更快，作用时间更短，副作用更小的特点，是手术中和术后控制心律失常的理想药物。
盐酸兰地洛尔是一种手性化合物，在临床上应用的是盐酸兰地洛尔(4S，2S)，对于在合成盐酸兰地洛尔(4S，2S)过程中引入的盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)杂质，应该加以严格控制，确保药品的品质。目前，现有检测盐酸兰地洛尔的技术是通过采用比旋度进行检测，而以比旋度为检测指标比较粗略，不能准确反映盐酸兰地洛尔产品中盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的含量，而且该方法也不能准确测定出盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的限度。
中国专利CN101858892A公开了一种“通过高效液相色谱法检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法”，该专利采用手性色谱柱对盐酸兰地洛尔光学异构体进行含量检测，然而该专利采用的手性色谱柱是一类特殊的色谱柱，价格昂贵，不利于该方法的广泛使用。如果采用常规色谱柱进行检测，就会由于盐酸兰地洛尔(4S，2S)与其光学异构体(4S，2R)之间的结构、性质极为相近的原因而造成无法有效的将两者分离的问题，从而无法检测盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的含量。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法，使得本发明能够通过采用高效液相色谱法，以简单有效的色谱条件检测盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的含量。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法，包括：
盐酸兰地洛尔样品与手性衍生化试剂进行衍生化反应，反应所得溶液作为供试品溶液进行HPLC检测，测定结果用外标法分析，所述盐酸兰地洛尔与手性衍生化试剂的摩尔比为1-2∶4-7。
由于盐酸兰地洛尔(4S，2S)与其光学异构体(4S，2R)之间的结构、性质极为相近，直接运用HPLC法无法将两者的峰区分开，故本发明先用手性衍生化试剂与待测样品溶液进行衍生化反应，然后将反应所得的供试品溶液进行HPLC检测。其中，本发明所述手性衍生化试剂优选为氯甲酸-9-芴基甲酯(FLEC)或2，3，4，6-四-O-乙酰基-B-D-葡萄吡喃糖基异硫氰酸酯(GITC)，更优选为2，3，4，6-四-O-乙酰基-B-D-葡萄吡喃糖基异硫氰酸酯(GITC)；所述待测样品浓度为0.18mol/L-1.8mol/L，优选为0.72mol/L-1.08mol/L；所述手性衍生化试剂浓度为0.25mol/L-5.0mol/L，优选为1.25mol/L-3.75mol/L。所述盐酸兰地洛尔与手性衍生化试剂的摩尔比优选为1∶4。
衍生化反应是一种利用化学变换把化合物转化成类似化学结构的物质的反应。一个特定功能的化合物参与衍生化反应，溶解度，沸点，熔点，聚集态或化学成分会产生偏离。由此产生的新的化学性质可用于量化或分离。待测样品的衍生化的作用主要是把难于分析的物质转化为与其化学结构相似但易于分析的物质，便于量化和分离。本发明所述衍生化反应的温度为50-70℃，优选为55-65℃，更优选为60℃；所述衍生化反应的时间为20-50min，优选为30-40min，更优选为35min。
衍生化反应采用的GITC和FLEC均属于手性衍生化试剂，用于协助盐酸兰地洛尔(4S，2S)与其光学异构体(4S，2R)转化为理化性质不同的类似化合物。GITC分子式为C15H19NO9S，分子量为389.38，结构式如下：
GITC与盐酸兰地洛尔(4S，2S)的衍生产物以及GITC与盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的衍生产物的结构如下：
GITC与盐酸兰地洛尔(4S，2S)衍生产物 GITC与光学异构体(4S，2R)衍生产物FLEC分子式为C15H11ClO2，分子量为258.7，结构式如下：
FLEC与盐酸兰地洛尔(4S，2S)的衍生产物以及FLEC与盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的衍生产物的结构如下：
FLEC与盐酸兰地洛尔(4S，2S)衍生产物FLEC与光学异构体(4S，2R)衍生产物
本发明待测样品与GITC或FLEC反应后，增大了盐酸兰地洛尔(4S，2S)与其光学异构体(4S，2R)之间理化性质的差异，因此可以通过HPLC法进行检测分析。
本发明所述方法的色谱条件：
固定相优选为辛烷基键合硅胶或十八烷基键合硅胶，更优选为十八烷基键合硅胶；
以有机溶剂和盐溶液的混合溶液为流动相，其中，所述混合溶液中有机溶剂和盐溶液体积比为70-50∶30-50，优选为65-55∶35-45，更优选为60∶40，所述盐溶液浓度为0.01-0.05mol/L，优选为0.02mol/L，所述盐溶液优选为磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钠溶液、醋酸钠溶液或柠檬酸钠溶液，更优选为磷酸二氢钠溶液；所述有机溶剂为甲醇或乙腈。
检测波长为200-300nm，优选为250nm；流速为0.5-1.5ml/min。
本发明所述方法HPLC结果显示盐酸兰地洛尔(4S，2S)与其光学异构体(4S，2R)的分离度可达2.5-3.5，符合中国药典规定。此外，本发明所述方法中，当盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)浓度为5-25μg/ml时，峰面积与浓度呈良好线性关系。
将待测样品中额外加入本发明所述方法盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)，HPLC检测结果显示分离度以及峰型均符合要求，表明本发明所述方法具有较高的稳定性；本发明所述方法的盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的检出限为103ng，表明本发明具有较高的灵敏度。
由以上技术方案可知，本发明所述方法简单快速，具有较高的灵敏度和稳定性，并且分离度符合中国药典规定，能够用于盐酸兰地洛尔光学异构体的检测中。
附图说明
图1所示为本发明所述GITC的HPLC图谱；
其中，1表示为GITC峰，其余为杂质峰；
图2所示为本发明所述盐酸兰地洛尔待测样品与GITC衍生后的HPLC图谱；
其中，1表示为盐酸兰地洛尔(4S，2S)峰，2表示为盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)峰，3表示为GITC峰；
图3所示为本发明所述盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)与GITC衍生后的HPLC图谱；
其中，1表示为盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)峰，2表示为GITC峰；
图4所示为本发明所述盐酸兰地洛尔待测样品、盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)与GITC衍生后的HPLC图谱；
其中，1表示为盐酸兰地洛尔(4S，2S)峰，2表示为盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)峰，3表示为GITC峰；
图5所示为本发明所述盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的浓度与峰面积的标准曲线图；
图6所示为本发明所述方法检出限测定基线噪音的HPLC图谱；
图7所示为本发明所述盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)检出限的HPLC图谱；
其中，1表示为盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)峰。
具体实施方式
本发明公开了一种检测盐酸兰地洛尔的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。以下实施例中所用盐酸兰地洛尔样品以及盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)对照品由重庆人本药物研究院提供，其余试剂均为市售产品。
实施例1：盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的含量检测
使用仪器为北京通恒P2000HPLC仪，检测器为UV2000紫外检测器，数据处理机为N2000色谱工作站，色谱柱为C18(规格300×4.6mm 5μm)
色谱条件：用十八烷基键合硅胶为固定相，以甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(体积比为60：40)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为250nm，柱温为室温，进样体积为20μl。
取GITC加乙腈溶解并稀释得到浓度为1mg/ml的溶液A，取A溶液20μl注入色谱仪，按照上述色谱条件记录GITC的色谱图，色谱图参见图1，其中1号峰为GITC峰，保留时间为10.463min，其余峰为杂质峰。
取盐酸兰地洛尔的测试样品，加入水溶解并稀释得到浓度为0.75mg/ml的溶液B；分别取A溶液100μl、B溶液100μl混合均匀后，置于60℃的水浴中衍生35min，然后取衍生后的溶液20μl作为供试品溶液注入色谱仪，按照上述色谱条件进行检测，色谱图参见图2，对应分析结果参见表1。
表1盐酸兰地洛尔样品衍生后的色谱分析结果
| 峰编号 | 保留时间(min) | 峰面积 | 分离度 | 峰高度 |
| 1 | 21.398 | 4224663.000 | 0.000 | 62155.895 |
| 2 | 24.998 | 19065.013 | 2.556 | 241.903 |
取盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)对照品(含量99.3％)，加入水溶解并稀释得到浓度为0.2mg/ml的溶液C，分别取A溶液100μl、C溶液100μl混合均匀后，置于60℃的水浴中衍生35min，然后取衍生后的溶液20μl作为对照品溶液注入色谱仪，按照上述色谱条件进行检测，色谱图参见图3，对应分析结果参见表2。
表2盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)衍生后的色谱分析结果
| 峰编号 | 保留时间(min) | 峰面积 | 峰高度 |
| 1 | 25.132 | 1267177.250 | 25713.025 |
从对照品溶液的峰的保留时间可以得知，图2中的2所示峰为盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的峰。图2的3所示峰以及图3的2所示峰的保留时间均为10-11min，依照图1判断其为GITC峰。本发明所述方法以外标法分析，故GITC的峰对盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的含量检测无影响。
使用外标法计算含量，盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)含量＝(对照品异构体的浓度×供试品异构体的峰面积×对照品异构体的含量)/(盐酸兰地洛尔样品浓度×对照品异构体峰面积)×100％＝(0.2mg/ml×19065.013×99.3％)/(0.75mg/ml×1267177.250)×100％＝0.40％
实施例2：本发明所述方法的稳定性分析
色谱仪器、色谱条件同实施例1。
分别取A溶液200μl、B溶液100μl、C溶液100μl，置于60℃的水浴中衍生35min，然后取衍生后的溶液20μl作为供试品溶液注入色谱仪，按照上述色谱条件进行检测，色谱图参见图4，对应分析结果参见表3。
表3盐酸兰地洛尔待测样品、盐酸兰地洛尔
光学异构体(4S，2R)衍生后的的色谱分析结果
| 峰编号 | 保留时间(min) | 峰面积 | 分离度 | 峰高度 |
| 1 | 21.332 | 453894.875 | 0.000 | 10371.759 |
| 2 | 25.332 | 465778.125 | 3.004 | 9200.104 |
由图4及表3我们可以看出，盐酸兰地洛尔(4S，2S)(1号峰)与盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)(2号峰)的峰型较好，保留时间与实施例1无明显差异，分离度符合中国药典规定。表明本发明所述方法能够很好地分离盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)，具有较高的稳定性。
实施例3：本发明所述方法的线性分析
色谱仪器、色谱条件同实施例1。
精密称取盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)0.0257g置50ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液D；另精密称取GITC 0.0185g置10ml量瓶中，加乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液E；精密量取溶液D和E各5ml置50ml的量瓶中，混合均匀后，置60℃的水浴中加热衍生35min后放冷至室温后，加乙腈稀释至刻度，摇匀，得浓度为51.4μg/ml的储备液。精密量取储备液1ml、2ml、3ml、4ml和5ml分别置10ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，得浓度分别为5.14μg/ml、10.28μg/ml、15.42μg/ml、20.56μg/ml和25.70μg/ml的标准溶液；分别取上述标准溶液各20μl，按上述色谱条件记录色谱图，根据峰面积和浓度作标准曲线，标准曲线图参见图5。
由标准曲线得线性方程为Y＝4651.8X+1866.8(Y-峰面积；X-浓度，单位为μg/ml)，相关系数R2为0.9978。由图5得知，盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)浓度在5-25μg/ml范围内与峰面积呈良好的线性关系。
实施例4：本发明所述方法的检出限测定
色谱仪器、色谱条件同实施例1。记录基线噪音：0.14mv、0.11mv、0.12mv、0.13mv、0.13mv，平均值为0.13mv，色谱图参见图6。基线噪音是在不进样品(仪器噪声)或走空白样品(方法噪声)时的基线大小，在测定检出限时通常用基线噪音的3倍量为检出限。故本发明所述方法的检出限为基线噪音的3倍峰高，即0.13mv×3＝0.39mv。
精密称取实施例3中浓度为5.14μg/ml的标准溶液20μl注入色谱仪，色谱图参见图7，记录盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的峰高为0.42mv，与基线噪音的3倍峰高基本一致。
盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的检出限为：
5.14μg/ml×20μl×103×10-3＝102.8ng，故盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的最低检出限为103ng。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种检测盐酸兰地洛尔光学异构体的方法，其特征在于，包括：
盐酸兰地洛尔样品与手性衍生化试剂进行衍生化反应，反应所得溶液作为供试品溶液进行HPLC检测，测定结果用外标法分析，所述盐酸兰地洛尔与手性衍生化试剂的摩尔比为1-2:4-7；
所述手性衍生化试剂为2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基异硫氰酸酯，所述HPLC检测的固定相为十八烷基键合硅胶，所述HPLC检测的流动相为体积比为70-50:30-50的甲醇和0.01-0.05mol/L的磷酸二氢钠溶液的混合溶液。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述衍生化反应的温度为50-70℃。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述衍生化反应的时间为20-50min。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述甲醇和0.01-0.05mol/L的磷酸二氢钠溶液体积比为65-55:35-45。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述HPLC检测的检测波长为200-300nm。
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Patentee after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 400039 Jiulongpo District of Chongqing Science Park Road No. 73 of 25 layers Patentee before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. |