CN106568863A - 一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法 - Google Patents

一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离草酸艾司西肽普兰中间体(‑)‑4‑[4‑二甲氨基‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟基丁基]‑3‑羟甲基苯腈D‑(+)‑二对甲苯甲酰酒石酸盐(2:1)及其光学异构体的方法，该方法采用以表面涂敷有直链淀粉‑三（3,5‑二甲苯基氨基甲酸酯）的硅胶为填料的手性色谱柱，以正己烷‑低级醇‑碱性添加剂‑酸性添加剂为流动相，可以定量测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的含量，指示草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的稳定性。本发明方法灵敏度高，专属性强，准确度高，且操作简便。

Description

一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光 学异构体的方法
技术领域
本发明公开了一种液相色谱分析方法，具体涉及一种分离草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的分析方法。
背景技术
草酸艾司西肽普兰能增进中枢神经系统5-羟色胺（5-HT）能的作用，抑制5-羟色胺的再摄取，临床上用于治疗抑郁症和伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。草酸艾司西肽普兰中间体的化学名为(-)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸盐(2:1)，分子式C60H64F2N4O12。其化学结构式为：
。
该化合物的光学异构体结构式为：
。
对于草酸艾司西肽普兰中间体的光学纯度进行控制，在终产品草酸艾司西肽普兰的合成及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离测定草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的高效液相色谱分析方法，从而保证草酸艾司西肽普兰中间体的光学纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，以实现其终产品原料药的质量控制。
本方法所述的用高效液相色谱法分离检测草酸艾司西肽普兰中间体的光学纯度的方法，是采用以表面涂敷有直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）的硅胶为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-碱性添加剂-酸性添加剂为流动相。
本发明采用的手性色谱柱为CHIRALPAK AD或CHIRALPAK AD-H。
本发明采用的低级醇溶液选自甲醇、无水乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇，优选无水乙醇、异丙醇。
本发明的方法流动相配比为正己烷-低级醇-碱性添加剂-酸性添加剂体系，正己烷-低级醇的体积比为80：20~100：0，碱性添加剂的体积比为0.1%~0.2%，酸性添加剂的体积比为0.2%~0.4%。
本发明所述的分离分析方法，可按照以下方法实现：
（1）取草酸艾司西肽普兰中间体样品适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成每1mL含草酸艾司西肽普兰中间体0.05～1 mg的样品溶液；
（2）设置流动相流速为0.5～1.5 mL/min，检测波长为200～300 nm，柱温：20℃~40℃；
（3）取（1）的样品溶液10～50 μl注入液相色谱仪，完成草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的分离与测定。其中：
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB泵；SPD-20A检测器；SIL-20A自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250 mm*4.6 mm，5 μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺（91：9：0.08：0.15）；
流速：1.3 mL/min；
检测波长：240 nm；
柱温：35℃；
进样体积：10 μL。
本发明采用AD-H (CHIRALPAK 250 mm*4.6 mm，5 μm)，能够有效分离草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体，准确测定草酸艾司西肽普兰中间体的光学纯度；本发明解决了草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的分离分析问题，确保了草酸艾司西肽普兰中间体的纯度，从而保证了草酸艾司西肽普兰的质量可控（结果见附图1～5）。
附图说明：
图1为实施例1时的草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体HPLC图；
图2为实施例2时的草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体HPLC图；
图3为实施例3时的溶剂HPLC图；
图4为实施例3时的草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的HPLC图；
图5为实施例3时的草酸艾司西肽普兰中间体的HPLC图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB泵；SPD-20A检测器；SIL-20A自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250 mm*4.6 mm，5 μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺（94：6：0.08：0.1）；
流速：1.0 mL/min；
检测波长：240 nm；
柱温：40℃；
进样体积：10 μL。
实验步骤
取草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体约0.2 mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图1中保留时间34.762 min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体的色谱峰，保留时间40.694min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体的光学异构体。在该条件下，草酸艾司西肽普兰中间体与其光学异构体可实现分离。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB泵；SPD-20A检测器；SIL-20A自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250 mm*4.6 mm，5 μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺（91：9：0.08：0.15）；
流速：1.5 mL/min；
检测波长：240 nm；
柱温：35℃；
进样体积：10 μL。
实验步骤
取草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体约0.2 mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图2，图2中保留时间12.338min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体的色谱峰，保留时间9.823min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体的光学异构体。在此条件下，各物质峰形良好，草酸艾司西肽普兰中间体与其光学异构体实现完全分离。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AB泵；SPD-20A检测器；SIL-20A自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；
色谱柱：AD-H (CHIRALPAK 250 mm*4.6 mm，5 μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺（91：9：0.08：0.15）；
流速：1.3 mL/min；
检测波长：240 nm；
柱温：35℃；
进样体积：10 μL。
实验步骤
取草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体约0.2 mg/mL的样品溶液；另取无水乙醇适量作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3~5，图3为溶剂色谱图；图4中保留时间14.564 min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体，保留时间11.452min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体的光学异构体；图5中保留时间14.576 min的色谱峰为草酸艾司西肽普兰中间体。从图中可以看出，在该条件下草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体之间分离度符合要求。
对上述草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的分析方法进行如下验证：
1、系统适用性试验
取草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体约0.2 mg/mL的溶液作为供试品溶液。按实施例3的色谱条件进行分离测定，记录色谱图。由图3~图5可知，在此条件下，草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的色谱峰峰形良好，分离度符合要求，且溶剂对草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的测定无干扰。
2、进样重复性
取草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的供试品溶液，按实施例3的色谱条件，重复进样6针，考察样品定量测定时的进样重复性。由结果可见，各物质保留时间和峰面积无明显变化，RSD%值符合要求，进样重复性良好。
。
3、溶液稳定性
取草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的供试品溶液，在室温条件下，按实施例3的色谱条件，分别于0、1、2、4、6、8、10和12小时进样，考察样品定量测定时溶液的稳定性，由结果可见，该供试品溶液在12小时内稳定。
。
4、耐用性
我们进一步考察了色谱柱的耐用性。结果发现，草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体保留时间无显著变化，且均能达到有效分离，该方法对不同品牌的色谱柱耐用性良好。
5、定量限和检测限
取草酸艾司西肽普兰中间体适量，精密称定，加无水乙醇溶解样品，配制成供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，按实施例3的色谱条件进样考察。草酸艾司西肽普兰中间体定量限和检测限数据如下表所示：
项目 草酸艾司西肽普兰中间体
定量限(ng/mL) 0.07
检测限(ng/mL) 0.02

Claims (10)

1.一种用高效液相色谱法分离草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法，其特征在于：采用以表面涂敷有直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）的硅胶为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-碱性添加剂-酸性添加剂为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离分析方法，手性色谱柱选自CHIRALPAK AD或CHIRALPAKAD-H。
3.根据权利要求1 所述的分离分析方法，所说的低级醇选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、无水乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇。
4.根据权利要求3 所述的分离测定方法，所说的低级醇优选无水乙醇、异丙醇。
5.根据权利要求1 所述的分离分析方法，所说的碱性添加剂为以下化合物中的一种：二乙胺、三乙胺、丁胺、乙醇胺。
6.根据权利要求1 所述的分离分析方法，所说的酸性添加剂为以下化合物中的一种：甲酸、三氟乙酸、乙酸。
7.根据权利要求1 所述的分离分析方法，所说的流动相的配比为正己烷-低级醇的体积比为80：20~100：0，碱性添加剂的体积比为0.1%~0.2%，酸性添加剂的体积比为0.2%~0.4%。
8.根据权利要求7所述的分离测定方法，所说的正己烷-低级醇的最优体积比为90:10～95:5。
9.根据权利1 所述的分离分析方法，其特征在于包括以下几个步骤：
（1）取草酸艾司西肽普兰中间体样品适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成每1mL含草酸艾司西肽普兰中间体0.05～1 mg的样品溶液；
（2）设置流动相流速为0.5～1.5 mL/min，检测波长为200～300 nm，柱温：20℃~40℃；
（3）取（1）的样品溶液10～50 μl注入液相色谱仪，完成草酸艾司西肽普兰中间体及其光学异构体的分离与测定。
10.根据权利要求9所述的分离分析方法，步骤2）所说的检测波长优选240 nm，柱温优选40℃，流速优选1.0 mL/min。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110873762A (zh) * 2018-09-03 2020-03-10 万全万特制药江苏有限公司 Hplc法测定西酞普兰中间体及其有关物质的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006449A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
CN101769904A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用高效液相色谱法测定草酸艾司西酞普兰光学异构体的方法
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
DK201500520A1 (en) * 2015-08-31 2016-09-19 H Lundbeck As Crystalline forms of (R)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and (S)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluoro-phenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and of racemic 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxyl-methyl)-benzonitrile toluene hemisolvate
CN106018618A (zh) * 2016-07-05 2016-10-12 湖南洞庭药业股份有限公司 草酸艾司西酞普兰片剂组合物和质控方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006449A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
CN101265199A (zh) * 2001-07-13 2008-09-17 H·隆德贝克有限公司 思特芬姆的制备方法
CN101769904A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用高效液相色谱法测定草酸艾司西酞普兰光学异构体的方法
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
DK201500520A1 (en) * 2015-08-31 2016-09-19 H Lundbeck As Crystalline forms of (R)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and (S)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluoro-phenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and of racemic 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxyl-methyl)-benzonitrile toluene hemisolvate
CN106018618A (zh) * 2016-07-05 2016-10-12 湖南洞庭药业股份有限公司 草酸艾司西酞普兰片剂组合物和质控方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. NAGESWARA RAO 等: "Enantiospecific assay of citadiol—A key intermediate of escitalopram by liquid chromatography on Chiralpak AD-H column connected with UV and polarimetric detectors in series", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
SHENG TANGA 等: "Chiral stationary phases based on chitosan bis(methylphenylcarbamate)-(isobutyrylamide) for high-performance liquid chromatography", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A》 *
代亚: "草酸艾司西酞普兰片工艺改进及质量控制", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
王世珍 等: "有机相酶催化转酯化反应拆分西酞普兰中间体", 《有机化学》 *
袁庆东 等: "西酞普兰中间体在纤维素键合手性固定相上的拆分", 《药物分析杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110873762A (zh) * 2018-09-03 2020-03-10 万全万特制药江苏有限公司 Hplc法测定西酞普兰中间体及其有关物质的方法

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