CN113281434A - 一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的hplc方法 - Google Patents

一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的hplc方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法：称取布瓦西坦异构体，采用高效液相色谱仪，在容器中加入流动相，所述流动相包括体积百分比计91％：9％的A相和B相，其中，A相由水、乙腈、三氟乙酸以90:10:0.02体积比组成，B相为乙腈，样品和流动相的比例为10mg：10mL；先出峰的化合物为布瓦西坦SR构型，后出峰的为布瓦西坦SS构型。本发明能够利用反相色谱柱实现布瓦西坦异构体及其中间体异构体的分离，比起分离异构体常用的正相系统，此方法更低价、简便、分离效果良好；且能运用同一种方法同时监测BC01和BC02，完成对布瓦西坦的质量控制。

Description

一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法
技术领域
本发明涉及一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法，属于药物分析检测领域。
背景技术
布瓦西坦是由比利时优时比制药公司开发的第三代抗癫痫药物，商品名为
Figure BDA0003075037880000012
化学名为(2S,4R)-2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺，化学分子式为C11H20N2O2。布瓦西坦是用于辅助治疗16岁患者及以上的部分性癫痫发作的突触小泡蛋白2A配体(SV2A)，通过调节突触囊泡胞外分泌功能来影响突触功能调节神经递质释放来发挥抗癫痫作用。
据原研公司的临床研究数据表明，布瓦西坦的抗惊厥能力比癫痫药物领域的第一品牌药物左乙拉西坦还强10倍，作为左乙拉西坦专利到期后的替代产品，有望成为抗癫痫药物市场上的领军者。
2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺有两个手性中心，有两组非对映异构体，其中一组是(2S,4R)-2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺(即布瓦西坦)和(2S,4S)-2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺(杂质C)；另外一组是(2R,4S)-2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺(杂质D)和(2R,4R)-2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺(杂质A)，但只有SR构型(即布瓦西坦)具有药理活性，结构式见表1。
表1
Figure BDA0003075037880000011
Figure BDA0003075037880000021
在合成布瓦西坦的初始阶段，引入的起始原料中有两个手性中心，其中一个手性中心(RR构型和RS构型所在的手性中心)是固定的，其构型不会发生改变，所以整个过程中这两个构型对合成布瓦西坦不会产生影响，所以只需分析最终成品(BC01)和中间体(BC02)中SS构型与SR构型的分离效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有技术中布瓦西坦产品中存在的非SR构型杂质，影响药品品质的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法：称取布瓦西坦异构体，采用高效液相色谱仪，在容器中加入流动相，所述流动相包括体积百分比计91％：9％的A相和B相，其中，A相由水、乙腈、三氟乙酸以体积比90:10:0.02组成，B相为乙腈，样品和流动相的比例为10mg：10mL，色谱分离条件为：
流动相流速为0.4-0.6mL/min；
色谱柱温度为35-45℃；
检测波长为205nm；
先出峰的化合物为布瓦西坦SR构型，后出峰的为布瓦西坦SS构型。
优选地，所述的色谱柱为Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm即1000bar柱、Poroshell 120EC-C18 4μm×4.6mm×150mm柱或Kromasil 100-5-C185μm×4.6mm×150mm柱。
更优选地，所述的色谱柱为Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm即1000bar柱。
优选地，所述的色谱分离条件为：流动相流速为0.5mL/min，色谱柱温度为40℃，进样量为5μL，检测波长为205nm。
优选地，所述的高效液相色谱仪采用安捷伦Agilent1260高效液相色谱仪。
本发明采用了高效液相色谱法对布瓦西坦SR、SS构型进行分离，能够有效地将SR、SS构型在色谱图中完全分离，BC01分离度可达2.02-2.91，BC02分离度可达1.49-2.12，解决了其质量控制问题，确保了布瓦西坦最终产品的质量，为工业化大生产带来巨大的社会意义，具有很强的实用性。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法创新点在于利用了反相色谱柱实现布瓦西坦异构体及其中间体异构体的分离，比起分离异构体常用的正相系统，此方法更低价、简便，且分离效果良好；且能运用同一种方法同时监测BC01和BC02，在合成的最终阶段完成对布瓦西坦的质量控制。
附图说明
图1为实施例1中布瓦西坦异构体(BC01)的色谱分离图，保留时间为12.705min的为SR构型，保留时间为13.753min的为其对应的SS构型，两者的分离度为2.71；
图2为实施例1中布瓦西坦中间体异构体(BC02)的色谱分离图，保留时间为29.386min的为SR构型，保留时间为31.160min的为其对应的SS构型，两者的分离度为2.02；
图3为实施例2、3、4中布瓦西坦异构体(BC01)的色谱分离图，保留时间为12.796min的为SR构型，保留时间为13.845min的为其对应的SS构型，两者的分离度为2.81；
图4为实施例2、3、4中布瓦西坦中间体异构体(BC02)的色谱分离图，保留时间为29.326min的为SR构型，保留时间为31.091min的为其对应的SS构型，两者的分离度为2.02；
图5为实施例5中布瓦西坦及其异构体和BC02中两个中间体异构体的色谱分离图，保留时间为13.354min的为布瓦西坦(SR构型)，保留时间为14.511min的为布瓦西坦异构体(SS构型)，保留时间为31.217min的为布瓦西坦中间体(SR构型)，保留时间为33.091min的为布瓦西坦中间体异构体(SS构型)，；
图6为实施例6中布瓦西坦单构型的色谱分离图，保留时间为12.824min的为SR构型。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
各实施例所用到的仪器的型号及生产厂家的信息如表2所示。
表2
Figure BDA0003075037880000041
各实施例所用到的试剂的批号及生产厂家的信息如表3所示。
表3
名称 批号 生产厂家
水 - 屈臣氏
乙腈 0114210111 上海星可高纯溶剂有限公司
甲醇 0212210201 上海星可高纯溶剂有限公司
三氟乙酸 011109678 damas-beta
实施例1
一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法，其步骤如下：各取BC01和BC02样品10mg，置于10mL的容量瓶中，加乙腈-水(1:1)溶解定容至刻度，作为待测样品溶液；即采用高效液相色谱仪，以乙腈和水和三氟乙酸组成的混合液为流动相，采用如下的色谱柱和分离条件进行分离：
色谱柱分别为Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)柱、Poroshell 120EC-C18 4μm×4.6μm×150mm、Kromasil 100-5-C18 5μm×4.6mm×150mm柱；
流动相流速分别为0.5mL/min、1.0mL/min和1.0mL/min；色谱柱温度为40℃；
进样量为5μL；
检测波长为205nm；
流动相A:B为91％:9％(V/V)。
色谱分离结果如表4所示。
表4
Figure BDA0003075037880000051
表4中RT1为SR构型的保留时间，RT2为SS构型保留时间，R表示SR构型与SS构型的分离度。
从表4的结果可以看出，本实施例中色谱柱的型号和生产厂家的不同对色谱峰分离度有影响。综合保留时间和分离度，选择Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)柱为布瓦西坦异构体(BC01)及其中间体异构体(BC02)高效液相色谱分离的最佳色谱柱，分离结果见图1与图2。
实施例2
一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法，其步骤如下：各取BC01和BC02样品10mg，置于10mL的容量瓶中，加乙腈-水(体积比1:1)溶解定容至刻度，作为待测样品溶液，以Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)柱为分离色谱柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相A:B为89～92％:8～11％(V/V)；
流动相流速为0.5mL/min；
色谱柱温度为40℃；
进样量为5μL；
检测波长为205nm。
色谱分离结果如表5所示。
表5
Figure BDA0003075037880000061
表5中RT1为SR构型的保留时间，RT2为SS构型保留时间，R表示SR构型与SS构型的分离度。
从表5的结果可以看出，本实施例中研究的一系列流动相比例对色谱峰分离度有影响。随着乙腈含量的增加，虽在流动相A:B＝89:11有较短的保留时间，但分离度与其它比例相比较差。综合保留时间和分离度两方面的因素，最后选择相对较好的流动相比例为流动相A:B＝91:9，分离结果见图3和图4。
实施例3
一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法，其步骤如下：取布瓦西坦消旋体标准样品约10mg，置于10mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解定容至刻度，作为待测样品溶液，以Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)柱为分离色谱柱，采用如下分离条件进行分离：
色谱柱温度为35-45℃；
流动相流速为0.5mL/min；
进样量为5μL；
检测波长为205nm；
流动相A:B为91％:9％(V/V)。
色谱分离结果如表6所示。
表6
Figure BDA0003075037880000071
表6中RT1为SR构型的保留时间，RT2为SS构型保留时间，R表示SR构型与SS构型的分离度。
从表6的结果可以看出，本实施例中研究的一系列温度对色谱峰分离度有影响。随着温度的增加，保留时间越来越小，但是分离度有下降的趋势。综合保留时间和分离度两方面的因素，最后选择相对较好的温度为40℃，分离结果见图3和图4。
实施例4
一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法，其步骤如下：取布瓦西坦消旋体标准样品约10mg，置于10mL的容量瓶中，加乙腈-水溶解定容至刻度，作为待测样品溶液，以Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)柱为分离色谱柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相流速为0.4-0.6mL/min；
色谱柱温度为40℃；
进样量为5μL；
检测波长为205nm；
流动相A:B为91％:9％(V/V)。
色谱分离结果如表7所示。
表7
Figure BDA0003075037880000081
表7中RT1为SR构型的保留时间，RT2为SS构型保留时间，R表示SR构型与SS构型的分离度。
从表7的结果可以看出，本实施例中研究的一系列的流速对色谱峰分离度有影响。随着流速的增加而增加，在0.5mL/min的流速下，分离度达到最大后随着流速的增大而减小。综合保留时间和分离度两方面的因素，最后选择0.5mL/min为最佳流速，分离结果见图3和图4。
实施例5
一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法，其步骤如下：
取标准品SR构型布瓦西坦约25mg置于50mL的容量瓶中，在加1mL杂质储备液(杂质储备液配制步骤为：取杂质C和BC02各2.5mg于100mL容量瓶中，加乙腈-水(体积比1:1)溶解定容至刻度)，加乙腈-水(体积比1:1)溶解定容至刻度，作为待测样品溶液；
按照色谱条件：色谱柱：Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)，流动相：A:B为91％:9％(V/V)，流速0.5mL/min，柱温：40℃，紫外检测器波长205nm，进样量5μL，进行高效液相色谱法分析，色谱分离结果如表8所示。
表8
名称 RT(保留时间) R(分离度)
布瓦西坦 13.354 -
杂质C 14.511 2.91
中间体1 31.217 25.63
中间体2 33.091 2.03
分离结果见图5，从图5中可以看出，布瓦西坦及其异构体和BC02中两个中间体异构体能够以良好的分离度分离，说明本法适用于合成布瓦西坦的最终阶段的液相监测。
实施例6
一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的高效液相色谱分离方法中SR构型出峰位置的标定，其步骤如下：
取标准品SR构型布瓦西坦约10mg，置于10mL的容量瓶中，加乙腈-水(1:1)溶解定容至刻度，作为待测样品溶液；
按照色谱条件：色谱柱：Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm(1000bar)，流动相：A:B为91％:9％(V/V)，流速0.5mL/min，柱温：40℃，紫外检测器波长205nm，进样量5μL，进行高效液相色谱法分析，分离结果见图6。
从图6中可以看出，保留时间为12.824min的为布瓦西坦，并与实施例1-4进行比较，由于实施例6与实施例1-4所用的液相方法相同，说明在实施例1-4以及其他实施例中先出峰的化合物为SR构型，后出峰的化合物为SS构型。
综上所述，本发明的一种布瓦西坦异构体的高效液相色谱分离方法，可以有效的将布瓦西坦异构体及其中间体异构体很好的分离，BC01分离度可达2.02-2.91，BC02分离度可达1.49-2.12。

Claims (5)

1.一种布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法，其特征在于，称取布瓦西坦异构体，采用高效液相色谱仪，在容器中加入流动相，所述流动相包括体积百分比计91％：9％的A相和B相，其中，A相由水、乙腈、三氟乙酸以体积比90:10:0.02组成，B相为乙腈，样品和流动相的比例为10mg：10mL，色谱分离条件为：
流动相流速为0.4-0.6mL/min；
色谱柱温度为35-45℃；
检测波长为205nm；
先出峰的化合物为布瓦西坦SR构型，后出峰的为布瓦西坦SS构型。
2.如权利要求1所述的布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法，其特征在于，所述的色谱柱为Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm即1000bar柱、Poroshell 120EC-C18 4μm×4.6mm×150mm柱或Kromasil 100-5-C18 5μm×4.6mm×150mm柱。
3.如权利要求2所述的布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法，其特征在于，所述的色谱柱为Poroshell 120EC-C18 2.7μm×3mm×150mm即1000bar柱。
4.如权利要求1所述的布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法，其特征在于，所述的色谱分离条件为：流动相流速为0.5mL/min，色谱柱温度为40℃，进样量为5μL，检测波长为205nm。
5.如权利要求1-4任意一项布瓦西坦异构体及其中间体异构体的HPLC方法，其特征在于，所述的高效液相色谱仪采用安捷伦Agilent1260高效液相色谱仪。
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