CN107793342A - 一种布瓦西坦的制备方法 - Google Patents

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姜桥
杨通胜
邓意
黄从汉
向双
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Abstract

本发明提供一种制备布瓦西坦的方法，所述方法包括以下步骤：(1)胺化：将化合物2和3溶于溶剂2，温度控制为10‑50℃，搅拌反应2‑3小时；所述溶剂2为甲苯、1,2‑二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种；(2)还原：加入还原剂，温度控制为10‑50℃，反应1‑4小时；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；(3)内酰胺化：温度控制为20‑100℃，反应2‑5小时；其中，所述步骤(1)‑(3)在惰性气体环境下进行。本发明方法中使用的布瓦西坦中间体化合物价格低廉，并且反应条件温和，适于工业化大生产。

Description

一种布瓦西坦的制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种布瓦西坦的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam，CAS：357336-20-0)，商品名Briviact，化学 名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，结构式如下化合物1-a 所示：
布瓦西坦是比利时优时比(UCB)公司研制的一种新型抗癫痫药物，先 后于2016年1月14日获欧洲药品管理局(EMA)和2016年2月18日获美 国食品药品管理局(FDA)批准上市。作为该公司研发的第三代抗癫痫药物， 布瓦西坦是左乙拉西坦(Levetiracetam)的结构衍生物，同样是具有高选择 性、高亲和性的中枢突触囊泡蛋白2A(SV2A)配体。同左乙拉西坦相比， 布瓦西坦与SV2A的结合力约为左乙拉西坦的10倍，更具有生物利用度较 高和达峰时间较短的特点。目前，布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及 安全性已经展现出广阔的应用前景和市场前景，有望成为继左乙拉西坦之后 抗癫痫领域又一重磅药物。
目前制备布瓦西坦的国内外文献路线主要有以下几种：
专利CN1882535B公开了布瓦西坦消旋体的合成步骤，然后通过柱色谱 分离得到具有单一光学异构体的布瓦西坦，瓦西坦消旋体的合成如路线1所 示：
除了专利CN1882535B外，还有专利CN1208319C、文献J.Med.Chem., 2004,47(3):530-549、CN101263113B、WO2007065634A1等公开了各不相同 的布瓦西坦消旋体的合成方法。
文献J.Med.Chem.,2004,47(3):530-549.公开了如路线2所示的方法制 备布瓦西坦，该方法反应路线中涉及格氏试剂、碘化物和SOCl2，与其相关 的反应在工业上不易实施。另外，最后一步也需要柱色谱纯化，增加了分离 的难度。最后，起始物γ-巴豆酰内酯和TMSI价格也较贵，增加了物料成本。 因而，此反应不适合工业化生产。
CN101263113B公开了如路线3所示的方法制备布瓦西坦，该方法反应 路线较长，操作较繁琐；并且需要经过2次柱色谱纯化，总收率较低，生产 成本较高。因而总体来看，不太适合工业化生产。
WO2007065634A1公开的反应路线较长且其中涉及到正戊烯、 AD-Mix-Bata和SOCl2，与其相关的反应在工业上不易实施。整个过程需要 3次柱色谱纯化，分离难度大大增加。物料RuCl3和NaIO4价格也较贵，增 加了物料成本。因而，此反应也不适合工业化生产。
与专利CN1208319C、文献J.Med.Chem.,2004,47(3):530-549、专利 CN101263113B公开的合成方法相比，专利CN1882535B(路线1所示)公 开的合成方法路线短，收率高达82.5％，并且布瓦西坦消旋体合成中不需要 柱色谱纯化，便于连续操作，但是专利CN1882535B公开的方法耗费时间长， 不利于提高生产效率。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种布瓦西坦的中间体，以及该中间体的制 备方法。
本发明的技术方案如下：
一种化合物，其结构如下式3所示。
一种式3所示化合物的制备方法，所述方法合成路径如下：
一种式3所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)向反应体系加入溶剂、化合物4和Pd/C催化剂；
(2)将反应体系置于氢气气氛下，控制温度和压力，反应2-3小时；
(3)终止反应，过滤，减压蒸馏得式3所示化合物。
在该方法的步骤(1)中，溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中 的一种或多种。
在该方法的步骤(2)中，温度为5-45℃，优选为20-30℃；压力为 0.05-0.5MPa，优选为0.2-0.4MPa。
本发明的另一目的在于提供一种利用式3所示中间体化合物制备布瓦西 坦的方法。
一种布瓦西坦的制备方法，所述方法合成路径如下：
一种布瓦西坦的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)胺化：将化合物2和3溶于溶剂，搅拌反应2-3小时；
(2)还原：加入还原剂，反应1-2小时；
(3)在步骤(2)得到的还原产物中加入碱和溶剂，反应2-3小时，经 后处理得到布瓦西坦1-a和1-b。
在该方法的步骤(1)中，还包括添加脱水剂，所述脱水剂为无水硫酸 镁、无水氯化钙或分子筛中的一种或多种。
在该方法的步骤(1)中，反应温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
在该方法的步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、 三氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种。
在该方法的步骤(2)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰 氧基硼氢化钠中一种或多种；优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
在该方法的步骤(2)中，反应温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
在该方法的步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢 化钾、氢化钙中的一种或多种；优选地，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在该方法的步骤(3)中，所述溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种。优选地所述溶剂3为甲醇、乙醇 或异丙醇中的一种或多种。
在该方法的步骤(3)中，温度控制为20-100℃，优选为40-80℃，更优 选为45-55℃。
该方法的步骤(1)-(3)在惰性气体环境下进行；优选地，所述惰性 气体为氮气和/或氩气。
一种利用式3所示中间体化合物制备布瓦西坦的方法，所述方法包括以 下步骤：
(1)胺化：将化合物2和3溶于溶剂2，搅拌反应2-3小时；
(2)还原：加入还原剂，反应1-2小时；所述还原剂为硼氢化钠和/或 硼氢化钾；
(3)内酰胺化：控制温度，反应2-3小时。
在该方法的步骤(1)中，还包括添加脱水剂；所述脱水剂为无水硫酸 镁、无水氯化钙或分子筛中的一种或多种；
在该方法的步骤(1)中，温度控制为10-50℃，优选20-40℃；
在该方法的步骤(1)中，所述溶剂2为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、 三氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种。
在该方法的步骤(2)中，温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
在该方法的步骤(3)温度控制为20-100℃，优选40-80℃。
该方法的步骤(1)-(3)在惰性气体环境下进行；优选地，所述惰性 气体为氮气或氩气。
一种利用所述化合物3和2制备布瓦西坦的方法，所述方法为：将化合 物2和化合物3溶解于溶剂2，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，制备 得化合物1-a和化合物1-b；其中所述溶剂2为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲 烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种。
一种利用式3所示中间体化合物制备布瓦西坦的制备方法，所述方法包 括以下步骤：
(1)胺化：将化合物2和3溶于溶剂2，搅拌反应2-3小时；
(2)还原：加入三乙酰氧基硼氢化钠，反应1-2小时；
(3)内酰胺化：加入碱、溶剂3，反应2-3小时。
在该方法的步骤(1)中，还包括添加脱水剂；所述脱水剂为无水硫酸 镁、无水氯化钙或分子筛中的一种或多种。
在该方法的步骤(1)中，温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
在该方法的步骤(1)中，温度控制为25-35℃。
在该方法的步骤(1)中，所述溶剂2为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、 三氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种。
在该方法的步骤(2)中，温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
在该方法的步骤(2)中，温度控制为25-35℃。
在该方法的步骤(3)中，还包括添加脱水剂；所述脱水剂为无水硫酸 镁、无水氯化钙或分子筛中的一种或多种。
在该方法的步骤(3)中，所述脱水剂为无水硫酸镁。
在该方法的步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢 化钾、氢化钙中的一种或多种。
在该方法的步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在该方法的步骤(3)中，所述溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种。
在该方法的步骤(3)中，所述溶剂3为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种 或多种。
在该方法的步骤(3)中，温度控制为20-100℃，优选40-80℃。
在该方法的步骤(3)中，温度控制为45-55℃。
该方法的步骤(1)-(3)在惰性环境下进行；优选地，所述惰性气体 为氮气或氩气。
本发明所述的布瓦西坦的制备方法，相比CN1882535B的方法，本法在 物料成本上与其相当，但是反应步骤耗时大大缩短少，提高了生产效率。
本发明所述的布瓦西坦中间体选择较温和的反应条件和较适宜价格的 物料制备，工业上易于实施。另外，本技术方案中也不涉及到价格较贵的物 料，降低了物料成本，使此工艺在生产成本上更加具有竞争力。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题及技术方案的效果更加清楚地说明，结 合以下实施例，对本发明做进一步地说明。下述实施例中，除非另有说明， 所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述 原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计 算。
实施例1
氢解：化合物3的合成
在1000ml氢化釜中，依次加入乙酸乙酯450ml，化合物4 300g(2.11mol)， 5wt％Pd/C 10g。待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换体系内空气。控制温度在25-30℃，H2压力控制在0.2-0.3MPa，混合物 体系在搅拌条件下反应2小时。而后终止反应，依次使用N2和空气置换体 系H2。将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在45-50℃条件下减压蒸馏除掉溶 剂，得化合物3粗品无需进一步处理，可直接投入后续反应)。反应时长2.5小时。
实施例2
氢解：化合物3的合成
在1000ml氢化釜中，依次加入乙酸异丙酯400ml，化合物4 240g (1.68mol)，5％Pd/C 8g。待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用 N2和H2置换体系内空气。控制温度在20-25℃，H2压力控制在0.15-0.25MPa， 混合物体系在搅拌条件下反应2小时。而后终止反应，依次使用N2和空气 置换体系H2。将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55-60℃条件下减压蒸馏 除掉溶剂，得化合物3粗品(无需进一步处理，可直接投入后续反应)。反 应时长2.5小时。
实施例3
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml的三口圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将38.8g化 合物2(0.38mol)溶解于500ml甲苯中，温度控制至15-20℃，滴加49.8g 化合物3(0.34mol)的甲苯(150ml)溶液。滴加完毕后，在该温度下继续 搅拌反应3.5小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L NaOH水溶液 52ml，然后滴加硼氢化钠8.5g(0.22mol)水(85ml)溶液，大约2.5小时后， 滴加42ml乙酸小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过在45-50℃下加热反应3.5小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钠水溶液27.5ml，使用甲苯 100ml×2次萃取水相，合并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓 缩并重结晶后得化合物1(1-a和1-b)白色固体。
实施例4
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml甲苯中，而后在N2保护和20-25℃条件下，滴加42.3g化合物 3(0.29mol)的甲苯(125ml)溶液。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反 应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过55-60℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用甲苯 85ml×2次萃取水相，合并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩 并重结晶后得化合物1(1-a和1-b)白色固体。
实施例5
还原胺化/内酰胺化
参照CN1882535B授权文本的【0089】-【0091】段的步骤进行操作。
(1)胺化：在15-25℃下，将化合物4 290g(2.0mol)加入到化合物2 250g (2.4mol)异丙醇(450ml)溶液中。将混合物加热至30℃，并在该温度继 续保持反应至少2小时。
(2)-(3)还原/内酰胺化：向体系内加入乙酸141.6g(2.36mol)，Pd/C 催化剂(5％，JohnsonMatthey，5％Pd/C-87L类)适量，加压条件下向该系 统通入氢气。温度最高为40℃，氢气压力在0.02-0.05MPa，反应开始后至少 搅拌20小时。
(4)后处理及纯化：将溶液冷却至15-25℃，过滤除掉催化剂。使产物 在异丙醇中的溶液与乙酸异丙酯共沸蒸馏，是溶液溶剂转为乙酸异丙酯。有 机相先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后过滤。重结晶析出后得化合物 1(1-a和1-b)。
实施例6
实验A：按照实施例5所述方法制备化合物1-a和化合物1-b的混合物。
实验B：按照实施例1和实施例3所述方法制备化合物1-a和化合物1-b 的混合物。
实验C：按照实施例2和实施例4所述方法制备化合物1-a和化合物1-b 的混合物。
表格1：实验A-C的收率和反应时长比较
收率 反应时长
实验A 82.5％ 24小时
实验B 82.2％ 13.5小时
实验C 82.5％ 13.5小时
实验A未使用布瓦西坦中间体化合物3。实验B和C，与实验A相比， 使用了布瓦西坦中间体化合物3。从表格1的结果可以看出，布瓦西坦中间 体化合物3的引入，使得反应时长从24小时(实验A)缩短至13..5小时(实 验B和实验C)，时长缩短了45％，提高了生产效率。
实施例7
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：1000ml三口圆底烧瓶，在氮气气氛下，将38.8g化合物2 (0.38mol)溶解于500ml甲苯中，温度控制至15-20℃，滴加49.8g化合物 3(0.34mol)的甲苯(150ml)溶液。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反 应3.5小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L NaOH水溶液 52ml，然后滴加硼氢化钠8.5g(0.22mol)水(85ml)溶液，大约2.5小时后， 滴加42ml乙酸小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过45-50℃下加热反应3.5小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钠水溶液27.5ml，使用甲苯 100ml×2次萃取水相，合并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩 得化合物1(1-a和1-b)固体。
实施例8
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml甲苯中，而后在N2保护和20-25℃条件下，滴加42.3g化合物 3(0.29mol)的甲苯(125ml)溶液。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反 应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过55-60℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用甲苯 85ml×2次萃取水相，合并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩 后得化合物1(1-a和1-b)固体。
实施例9
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml甲苯中，而后加入无水氯化钙24.3g(0.13mol)，在N2保护和 20-25℃条件下，滴加42.3g化合物3(0.29mol)的甲苯(125ml)溶液。滴 加完毕后，在该温度下继续搅拌反应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过55-60℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用甲苯 85ml×2次萃取水相，合并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩 并重结晶后得化合物1(1-a和1-b)白色固体。
实施例10
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将64.8g化合物3(0.45mol) 溶解于450ml甲苯中。在N2保护和20℃-30℃条件下，滴加50.6g化合物2 (0.50mol)的甲苯(225ml)溶液。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应 2小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 190.6g(0.9mol)，大约1小时后，滴加水(225ml)小心淬灭反应溶液。继 续加水(300ml)洗涤有机相，分液，有机相使用无水硫酸镁干燥后减压浓 缩溶剂至干。
(3)内酰胺化：向其中加入氢氧化钠甲醇溶液450ml(含氢氧化钠18.0g)， 在40-50℃下加热反应2小时。
(4)后处理及纯化：使用乙酸将溶液调制中性，减压蒸除甲醇溶剂后， 自然冷却至室温。加入水(300ml)后，使用甲苯150ml×2次萃取水相，合 并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b) 固体。
实施例11
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将43.2g化合物3(0.30mol) 溶解于300ml 1,2-二氯乙烷(简写为DCE)中。在N2保护和20℃-30℃条件 下，滴加33.7g化合物2(0.33mol)的1,2-二氯乙烷(150ml)溶液。滴加完 毕后，在该温度下继续搅拌反应2小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 127.1g(0.6mol)，大约1小时后，滴加水(150ml)小心淬灭反应溶液。继 续加水(200ml)洗涤有机相，分液，有机相使用无水硫酸镁干燥后减压浓 缩溶剂至干。
(3)内酰胺化：向其中加入氢氧化钠甲醇溶液300ml(含氢氧化钠12.0g)， 在40-50℃下加热反应2小时。
(4)后处理及纯化：使用乙酸将溶液调制中性，减压蒸除甲醇溶剂后， 自然冷却至室温。加入水(200ml)后，使用甲苯100ml×2次萃取水相，合 并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b) 固体。
实施例12
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将51.8g化合物3(0.36mol) 溶解于360ml1,2-二氯乙烷(简写为DCE)中，而后加入无水氯化钙21.9g (0.12mol)。在N2保护和25℃-35℃条件下，滴加化合物2 40.4g(0.39mol) 的1,2二氯乙烷(180ml)溶液。滴加完毕后，继续搅拌反应2小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 152.5g(0.72mol)，大约1小时后，滴加水(180ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：继续加入水(240ml)洗涤有机相，分液，有机相使用 无水氯化钙干燥后减压浓缩溶剂至干。向其中加入氢氧化钾甲醇溶液360ml (含有氢氧化钾20.2g)，在45℃-55℃下加热反应2小时。
(4)后处理及纯化：使用乙酸将溶液调至中性，减压蒸除甲醇溶剂后， 自然冷却至室温。加入水(240ml)后，使用甲苯100ml×2次萃取水相，合 并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b) 固体。
实施例13
表2：实施例6-10的生产效果比较
结果：(1)实施例9与实施例8相比，差异在于实施例9在胺化步骤使 用脱水剂无水氯化钙；经考察发现，脱水剂无水氯化钙的使用可以加快反应 进度，缩短反应时长，同时提供收率和纯度；但是将脱水剂无水氯化钙替换 成无水硫酸镁、分子筛等也可以达到同样的效果。
(2)实施例10和实施例7-8相比，差异在于实施例10在步骤(2)中 还原剂和内酰胺化步骤选择不同，从表格2的收率、反应耗时和纯度的结果 可以看出，还原剂三乙酰氧基硼氢化钠、内酰胺化使用甲醇和NaOH可以显 著的提高反应效率。实施例9所述的实验方案优于实施例7-8。
(3)实施例11和实施例10相比，差异在于实施例11的胺化步骤中使 用的溶剂为1,2-二氯乙烷，不是实施例10的的甲醇，使用不同的溶剂没有 给收率、反应耗时和纯度带来显著的影响。发明人还尝试将胺化步骤的溶剂 用二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃替代，发现都不会给收率、反应耗时和纯 度带来显著的影响。
(4)实施例12和实施例11相比，差异在于实施例12在胺化步骤中使 用脱水剂无水氯化钙和内酰胺化步骤中使用KOH。经考察发现，脱水剂无 水氯化钙的使用可以加快反应进度，缩短反应时长，同时提供收率和纯度； 但是将脱水剂无水氯化钙替换成无水硫酸镁、分子筛等也可以达到同样的效 果。
经过发明人考察发现，强碱如KOH、NaOH、氢化钠、氢化钾、氢化钙 都可以起到相似的效果；内酰胺化中使用其他的溶剂，如乙醇、异丙醇、正 丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等低级醇也可以起到与甲醇相似的效果。
实施例13
布瓦西坦的合成
在23℃-27℃下，采用具有手性固定相的制备色谱柱分离，正己烷/乙醇 (45/55，v/v)作为洗脱剂，分离1(1-a和1-b)20g得到化合物布瓦西坦粗 品。粗品使用乙酸异丙酯或异丙醚重结晶后得布瓦西坦白色结晶9.1g。收率 45.2％，MS(m/z)：[M+H]+＝213.3。1H NMR(400M，CDCl3)(ppm):6.53 (s，1H)，5.94(s，1H)，4.48(dd，J＝9.0,8.0,1H)，3.50(dd，J＝9.9,7.9, 1H)，3.07(dd，J＝9.9,7.2,1H)，2.57(dd，J＝16.8,8.7,1H)，2.41-2.25(m， 1H)，2.08(dd，J＝16.8,8.2,1H)，2.01-1.87(m，1H)，1.73-1.64(m，1H)， 1.47-1.40(m，2H)，1.39-1.27(m，2H)，0.96-0.85(m，6H)。
实施例14
氢解：化合物3的合成
在1000ml氢化釜中，依次加入乙酸甲酯400ml，化合物4 240g(1.68mol)， 5％Pd/C8g。待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换 体系内空气。控制温度在5-15℃，H2压力控制在0.15-0.25MPa，混合物体系 在搅拌条件下反应2小时。而后终止反应，依次使用N2和空气置换体系H2。 将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55-60℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得化 合物3粗品(无需进一步处理，可直接投入后续反应)。反应时长2.5小时。
实施例15
氢解：化合物3的合成
在1000ml氢化釜中，依次加入乙酸异丙酯400ml，化合物4 240g (1.68mol)，5％Pd/C 8g。待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用 N2和H2置换体系内空气。控制温度在35-40℃，H2压力控制在0.05-0.15MPa， 混合物体系在搅拌条件下反应2小时。而后终止反应，依次使用N2和空气 置换体系H2。将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55-60℃条件下减压蒸馏 除掉溶剂，得化合物3粗品(无需进一步处理，可直接投入后续反应)。
实施例16
氢解：化合物3的合成
在1000ml氢化釜中，依次加入乙酸异丙酯400ml，化合物4 240g (1.68mol)，5％Pd/C 8g。待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用 N2和H2置换体系内空气。控制温度在30-35℃，H2压力控制在0.3-0.4MPa， 混合物体系在搅拌条件下反应2小时。而后终止反应，依次使用N2和空气 置换体系H2。将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55-60℃条件下减压蒸馏 除掉溶剂，得化合物3粗品(无需进一步处理，可直接投入后续反应)。
实施例17
氢解：化合物3的合成
在1000ml氢化釜中，依次加入乙酸异丙酯400ml，化合物4 240g (1.68mol)，5％Pd/C 8g。待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用 N2和H2置换体系内空气。控制温度在25-35℃，H2压力控制在0.4-0.5MPa， 混合物体系在搅拌条件下反应2小时。而后终止反应，依次使用N2和空气 置换体系H2。将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55-60℃条件下减压蒸馏 除掉溶剂，得化合物3粗品(无需进一步处理，可直接投入后续反应)。
实施例18
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml 1,2-二氯乙烷中，而后加入无水硫酸镁0.13mol，在N2保护和 10-15℃条件下，滴加42.3g化合物3(0.29mol)的1,2-二氯甲烷(125ml) 溶液。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过40-45℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用1,2- 二氯乙烷85ml×2次萃取水相，合并1,2-二氯乙烷有机相，使用无水硫酸钠 干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b)固体。
实施例19
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml二氯甲烷中，而后加入分子筛24g，在氩气保护和25-35℃条 件下，滴加42.3g化合物3(0.29mol)的二氯甲烷(125ml)溶液。滴加完 毕后，在该温度下继续搅拌反应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过60-75℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用二氯 甲烷85ml×2次萃取水相，合并二氯甲烷有机相，使用无水硫酸钠干燥后， 真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b)固体。
实施例20
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml三氯甲烷中，而后加入分子筛24g，在氩气保护和35-40℃条 件下，滴加42.3g化合物3(0.29mol)的三氯甲烷(125ml)溶液。滴加完 毕后，在该温度下继续搅拌反应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过75-80℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用三氯 甲烷85ml×2次萃取水相，合并三氯甲烷有机相，使用无水硫酸钠干燥后， 真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b)固体。
实施例21
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将33.0g化合物2(0.32mol) 溶解于400ml四氢呋喃中，而后加入分子筛24g，在氩气保护和40-50℃条 件下，滴加42.3g化合物3(0.29mol)的四氢呋喃(125ml)溶液。滴加完 毕后，在该温度下继续搅拌反应3小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中滴加4mol/L KOH水溶液 44ml，然后滴加硼氢化钾10.3g(0.18mol)水(73ml)溶液，大约2小时后， 滴加乙酸(36ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：经过75-80℃下加热反应3小时，自然冷却至室温。
(4)后处理及纯化：滴加50％w/w氢氧化钾水溶液23.4ml，使用四氢 呋喃85ml×2次萃取水相，合并四氢呋喃有机相，使用无水硫酸钠干燥后， 真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b)固体。
实施例22
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将51.8g化合物3(0.36mol) 溶解于360ml二氯甲烷中，而后加入分子筛24g。在氩气保护和10℃-20℃ 条件下，滴加化合物2 40.4g(0.39mol)的二氯甲烷(180ml)溶液。滴加完 毕后，继续搅拌反应2小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 152.5g(0.72mol)，大约1小时后，滴加水(180ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：继续加入水(240ml)洗涤有机相，分液，有机相使用 无水硫酸镁干燥后减压浓缩溶剂至干。向其中加入氢化钾乙醇溶液360ml， 在55℃-60℃下加热反应2小时。
(4)后处理及纯化：使用乙酸将溶液调至中性，减压蒸除甲醇溶剂后， 自然冷却至室温。加入水(240ml)后，使用甲苯100ml×2次萃取水相，合 并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b) 固体。
实施例23
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将51.8g化合物3(0.36mol) 溶解于360ml三氯甲烷中，而后加入分子筛24g。在氩气保护和35℃-45℃ 条件下，滴加化合物2 40.4g(0.39mol)的三氯甲烷(180ml)溶液。滴加完 毕后，继续搅拌反应2小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 152.5g(0.72mol)，大约1小时后，滴加水(180ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：继续加入水(240ml)洗涤有机相，分液，有机相使用 无水硫酸镁干燥后减压浓缩溶剂至干。向其中加入氢化钠异丙醇溶液360ml， 在60℃-70℃下加热反应2小时。
(4)后处理及纯化：使用乙酸将溶液调至中性，减压蒸除甲醇溶剂后， 自然冷却至室温。加入水(240ml)后，使用甲苯100ml×2次萃取水相，合 并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b) 固体。
实施例24
还原胺化/内酰胺化：化合物1(包括1-a和1-b)的合成
(1)胺化：在1000ml三口圆底烧瓶中，将51.8g化合物3(0.36mol) 溶解于360ml四氢呋喃中，而后加入分子筛24g。在氩气保护和40℃-50℃ 条件下，滴加化合物2 40.4g(0.39mol)的四氢呋喃(180ml)溶液。滴加完 毕后，继续搅拌反应2小时。
(2)还原：待沉淀完全析出后，向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 152.5g(0.72mol)，大约1小时后，滴加水(180ml)小心淬灭反应溶液。
(3)内酰胺化：继续加入水(240ml)洗涤有机相，分液，有机相使用 无水硫酸镁干燥后减压浓缩溶剂至干。向其中加入氢化钙正丙醇溶液360ml， 在65℃-75℃下加热反应2小时。
(4)后处理及纯化：使用乙酸将溶液调至中性，减压蒸除甲醇溶剂后， 自然冷却至室温。加入水(240ml)后，使用甲苯100ml×2次萃取水相，合 并甲苯有机相，使用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩后得化合物1(1-a和1-b) 固体。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本 行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说 明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范 围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种制备布瓦西坦的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)胺化：将化合物2和3溶于溶剂2，温度控制为10-50℃，搅拌反应2-3小时；
(2)还原：加入还原剂，温度控制为10-50℃，反应1-4小时；
(3)内酰胺化：在步骤(2)得到的还原产物中加入碱和溶剂，反应2-3小时，经后处理得到布瓦西坦1-a和1-b。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，还包括加入脱水剂；优选地，所述脱水剂为无水硫酸镁、无水氯化钙或分子筛中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠中一种或多种；优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度控制为10-50℃，优选20-40℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾、氢化钙中的一种或多种；优选地，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种；优选地所述溶剂3为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)温度控制为20-100℃，优选为40-80℃，更优选为45-55℃。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)-(3)在惰性气体环境下进行；优选地，所述惰性气体为氮气和/或氩气。
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