CN103134886A - 一种hplc法分析分离伊班膦酸钠及杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HPLC方法，尤其是一种HPLC法分析伊班膦酸钠原料及制剂的方法，采用以辛烷基或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，用紫外检测器对伊班膦酸钠及其杂质进行检测，通过此方法可以很好地将伊班膦酸钠与杂质I、杂质II进行有效分离，准确测定伊班膦酸钠的含量，更好地确保伊班膦酸钠产品的质量，具有专属性强，操作简单，准确度高的优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种HPLC方法，尤其是一种伊班膦酸钠原料及制剂的分析方法。
背景技术
伊班膦酸钠是防治以破坏细胞性骨吸收的为主的各类代谢性骨病及骨质疏松症的主要药物，其结构式为
伊班膦酸钠
化学名称为1-羟基-3-（N-甲基-戊胺基）-亚丙基二膦酸一钠盐一水合物。在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体或降解产物可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量。而伊班膦酸钠合成过程主要需控制的是中间体杂质I（3-N-甲基-N正戊基胺丙酸）和成品的降解产物杂质II（1-羟基-3-（N-戊胺基）-亚丙基二膦酸），它们的结构式分别为：
杂质I 杂质II
目前国家药品标准中对伊班膦酸钠产品主要控制的杂质为亚磷酸和游离的磷酸盐，未要求对上述两种杂质进行检测，现有技术中也仅有用薄层色谱法检测杂质II的相关文献，而无使用HPLC检测这两种杂质的相关报道，但采用薄层色谱法存在灵敏度不高和不能对杂质II进行定量测定的缺陷。众所周知，杂质水平是药品安全性和有效性的重要因素之一，因此，本领域需要一种能有效实现伊班膦酸钠与杂质I和杂质II分离的方法。
现有技术中伊班膦酸钠含量的测定方法主要有两种：一是采用衍生后的紫外分光光度法，二是用硝酸钍溶液滴定。但这两种测定方法均存在操作过于繁琐，受干扰因素较多，准确度低的缺点；同时，两种方法均需要大量的样品，大大增加了检测成本。
目前，用于HPLC检测分析的色谱柱按填充剂的类型不同，可分为：C8柱、C18柱、苯基柱、氨基柱、氰基柱、凝胶柱、蛋白柱、纤维柱、离子交换柱等等，用于液相洗脱的流动相也可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或是上述溶液按不同比例组成的混合物，用于HPLC检测相关的检测器有紫外检测器、示差折光检测器、蒸发光散射检测器、荧光检测器、电导检测器等，而紫外检测器常用的检测波长在190~400nm之间。本发明经反复试验发现，采用以辛烷基或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，用紫外检测器进行检测，不仅可以有效实现分离杂质I、杂质II，专属性强，同时又可精确测定伊班膦酸钠的含量，准确度高，因此本发明符合这种需求。
发明内容
为克服上述技术缺陷，本发明的目的在于提供一种高效液相色谱法分析分离伊班膦酸钠及其杂质I和杂质II的方法，不仅能够实现伊班膦酸钠及其杂质的有效分离，而且还能准确测定伊班膦酸钠的含量。该方法采用以辛烷基或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，用紫外检测器对伊班膦酸钠及其杂质进行检测。
其中，色谱柱规格为150×4.6mm或200×4.6mm或250×4.6mm。
磷酸盐缓冲液浓度为0.01mol/L~0.05mol/L，优选0.02mol/L；磷酸盐缓冲液具体指磷酸二氢钾、磷酸二氢钠溶液和磷酸二氢铵溶液中的一种或几种的组合，优选磷酸二氢钾溶液。
流动相中甲醇或乙腈与磷酸盐缓冲液的体积比为6：94~2：98；甲醇或乙腈与磷酸盐缓冲液体积比优选3：97。
紫外检测波长为195nm~205nm，优选195nm或200nm。
流动相流速为0.8~1.2mL/min，优选1.0mL/min。
进一步，本发明所述的分析分离方法，该方法用于伊班膦酸钠杂质的分析分离包括以下4个步骤：
（1）取伊班膦酸钠原料适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL含伊班膦酸钠1mg~4mg的供试品溶液；
（2）精密称取伊班膦酸钠、杂质I、杂质II对照品适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL各含1μg~4μg的溶液作为对照品溶液；
（3）设置流动相流速为0.8~1.2mL/min；检测波长为195nm~205nm；
（4）分别取步骤（1）中供试品溶液、步骤（2）中对照品溶液20-50μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算得伊班膦酸钠杂质I和杂质II的含量。
更进一步，本发明所述的分析分离方法，该方法用于伊班膦酸钠原料中杂质的分析分离包括以下4个步骤：
（1）取伊班膦酸钠原料待测样品适量，加乙腈-磷酸二氢钾溶液制成每1mL中含伊班膦酸钠4mg的溶液作为供试品溶液；
（2）精密称取伊班膦酸钠、杂质I、杂质II对照品适量，加乙腈-磷酸二氢钾溶液制成每1mL各含4μg的溶液作为对照品溶液；
（3）设置流动相流速为1.0mL/min；检测波长为195nm；
（4）分别取步骤（1）中供试品溶液、步骤（2）中对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算得到待测的伊班膦酸钠原料样品中杂质I和杂质II的含量。
其中色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02mo/L的磷酸二氢钾溶液（1000mL含100mg的乙二胺四乙酸）-乙腈（97:3）为流动相。
伊班膦酸钠杂质I、杂质II含量计算公式：
式I
式I中：A杂：供试品溶液中杂质峰面积；
A对：对照品溶液主峰面积；
W对：对照品称样量；
S：对照品稀释倍数；
C标：供试品的标示浓度。
本发明所述的分析分离方法，该方法用于伊班膦酸钠制剂的含量检测包括以下4个步骤：
（1）对照品溶液的制备：精密称取伊班膦酸钠对照品适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL含伊班膦酸钠0.5mg~1mg的对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：精密称取伊班膦酸钠制剂适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL含伊班膦酸钠0.5mg~1mg的供试品溶液；
（3）设置流动相流速为0.8~1.2mL/min；检测波长为195nm~205nm；
（4）取步骤（1）中对照品溶液和步骤（2）中供试品溶液各10-50μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得待测样品中伊班膦酸钠的含量。
更进一步，本发明所述的分析分离方法，该方法用于伊班膦酸钠注射液的含量检测包括以下4个步骤：
（1）对照品溶液的制备：精密称取伊班膦酸钠对照品适量，用水溶解并稀释制成每1mL约含伊班膦酸1mg的溶液，作为对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：取伊班膦酸钠注射液直接作为供试品溶液；
（3）设置流动相流速为1.0mL/min；检测波长为200nm；
（4）取步骤（1）中对照品溶液、步骤（2）中供试品溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，得到供试品中伊班膦酸的含量。
其中色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02mo/L的磷酸二氢钾溶液（1000mL含100mg的乙二胺四乙酸）-乙腈（94:6）为流动相。
其中用于含量测定的计算公式为：
式II
式II中：A样：供试品峰面积；
C对：对照溶液浓度；
A对：对照溶液主峰面积；
C标：供试品的标示浓度；
1.072：伊班膦酸与伊班膦酸钠的转换系数。
本发明中伊班磷酸钠制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂以及注射液等药学上适宜的各种剂型。当制剂为浓度大于1mg/mL的液体制剂时，可根据需要加入适量的水制备成本发明所需样品溶液。
辛烷基硅烷键合硅胶简称C8，十八烷基硅烷键合硅胶简称C18。
本发明积极效果如下：
（1）通过对不同色谱柱、流动相及体积比例等色谱条件的反复筛选，最终选用了以辛烷基或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，采用紫外检测器对伊班膦酸钠及杂质进行检测这一技术方案，该方案解决了伊班膦酸钠与杂质I、杂质II有效分离的问题，实现了杂质的有效控制，从根本上更加确保了产品质量。
（2）采用本发明色谱条件，可以准确测定伊班膦酸钠的含量，同时该方法操作简单，准确度高，所需样品量也大大减少，有效降低了检测成本。
（3）本发明分析分离方法具有简便、快速、准确高等优点，完善了伊班膦酸原料和制剂的有关物质及含量检测的质量标准。
附图说明
图1为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（150*4.6mm），波长：200nm，流速：1.2mL/min，进样量：20μL色谱条件下的杂质对照HPLC图。图1中的色谱峰为杂质I的色谱峰，保留时间在15.5min左右。
图2为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（150*4.6mm），波长：200nm，流速：1.2mL/min，进样量：20μL色谱条件下杂质对照的HPLC图。图2中的色谱峰为杂质II的色谱峰，保留时间在6.7min左右。
图3为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（150*4.6mm），波长：200nm，流速：1.2mL/min，进样量：20μL色谱条件下杂质对照的HPLC图。图3中的色谱峰为伊班膦酸的色谱峰，保留时间在7.6min左右。
图4为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（150*4.6mm），波长：200nm，流速：1.2mL/min，进样量：20μL色谱条件下的HPLC图。图4中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在7.7min左右。
图5为0.01mol/L磷酸二氢钠(0.01%EDTA)-甲醇=98:2，色谱柱：C8（200*4.6mm），波长：195nm，流速：0.8mL/min，进样量：10μL色谱条件下的HPLC图。图5中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在12.3min左右。
图6为0.05mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-甲醇=94：6，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：205nm，流速：1.0mL/min，进样量：50μL色谱条件下的HPLC图。图6中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在8.3min左右。
图7为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：195nm，流速：1.0mL/min，进样量：20μL色谱条件下，对照品浓度在4μg/ml，伊班膦酸钠原料有关物质检测的对照品图谱。图7中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在10.9min左右。
图8为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：195nm，流速：1.0mL/min，进样量：20μL色谱条件下，供试品浓度4mg/ml，伊班膦酸钠原料有关物质检测的供试品图谱。图8中，在拟定的色谱条件下，供试品未检出伊班膦酸钠的杂质I和杂质II，伊班膦酸的保留时间在9.8min左右。
图9为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：205nm，流速：1.0mL/min，进样量：50μL色谱条件下，对照品浓度在1μg/ml，伊班膦酸钠原料有关物质检测的对照品图谱。图9中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在11.2min左右。
图10为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=97:3，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：205nm，流速：1.0mL/min，进样量：50μL色谱条件下，供试品浓度1mg/ml，伊班膦酸钠原料有关物质检测的供试品图谱。图10中，在拟定的色谱条件下，供试品未检出伊班膦酸钠的杂质I和杂质II，伊班膦酸的保留时间在10.0min左右。
图11为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=94:6，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：200nm，流速：1.0mL/min，进样量：10μL色谱条件下，对照品浓度1mg/ml，伊班膦酸钠注射注液的含量测定的对照品图谱。图11中伊班膦酸的保留时间在7.7min左右。
图12为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=94:6，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：200nm，流速：1.0mL/min，进样量：50μL色谱条件下，供试品浓度1mg/ml，伊班膦酸钠注射注液的含量测定的供试品图谱。图12中伊班膦酸的保留时间在7.7min左右。
图13为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=94:6，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：205nm，流速：1.0mL/min，进样量：10μL色谱条件下，对照品浓度0.5mg/ml伊班膦酸钠注射注液的含量测定的对照品图谱。图13中伊班膦酸的保留时间在5.6min左右。
图14为0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)-乙腈=94:6，色谱柱：C18（250*4.6mm），波长：205nm，流速：1.0mL/min，进样量：50μL色谱条件下，供试品浓度0.5mg/ml，伊班膦酸钠注射注液的含量测定的供试品图谱。图14中伊班膦酸的保留时间在5.6min左右。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
以下为实施例中所涉及的样品、对照品来源：
杂质I：四川阳光润禾药业有限公司批号：081201
杂质II：四川阳光润禾药业有限公司批号：100901
伊班膦酸钠对照品：四川阳光润禾药业有限公司批号：081201。
伊班膦酸钠原料：成都名阳药业有限公司批号：081201，分子量359。
伊班膦酸钠注射液：成都苑东药业有限公司批号：100101，规格：1mL:1mg。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT SPD-M20A
色谱柱：C18（150×4.6mm）
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)：乙腈=97：3
流速：1.2mL/min
检测波长：200nm
进样体积：20μL
实验步骤：
取伊班膦酸钠杂质I：10.2mg、杂质II：9.9mg及伊班膦酸钠：10.3mg，分别置于3个10mL量瓶中，加流动相溶解稀释至刻度，作为对照品溶液，再精密称取伊班膦酸钠原料：10.5mg、杂质I：10.0mg、杂质II：10.7mg置于同一10ml量瓶中，加流动相溶解稀释至刻度，作为供试品溶液。取上述溶液按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。
结果见附图1~4。其中图1为杂质I的对照品图谱，图2为杂质II的对照品图谱，图3为伊班膦酸钠的对照品图谱，图4中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸的色谱峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸可与两个杂质完全分离开来，伊班膦酸的保留时间在7.7min左右。按式I的公式计算，供试品中伊班膦酸钠杂质I的含量为32.0%，伊班膦酸杂质II的含量为34.3%。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1200
色谱柱：C8（200×4.6mm）
流动相：0.01mol/L磷酸二氢钠(0.01%EDTA)：甲醇=98：2
流速：0.8mL/min
检测波长：195nm
进样体积：10μL
实验步骤
供试品溶液的制备方法同实施例1。
取供试品溶液，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图5。图中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸的色谱峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在12.3min左右。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：Agilent 1200
色谱柱：C18（250×4.6mm）
流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)：甲醇=94：6
流速：1.0mL/min
检测波长：205nm
进样体积：50μL
实验步骤
供试品溶液的制备方法同实施例1。
取供试品溶液，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6。
图中1号峰为杂质II的色谱峰，2号峰为伊班膦酸的色谱峰、3号峰为杂质I的色谱峰，可以看出在该条件下，伊班膦酸与其中的两个杂质均能有效分离出来，伊班膦酸的保留时间在8.3min左右。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT SPD-M20A
色谱柱：C18（250×4.6mm）
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)：乙腈=97：3
流速：1.0mL/min
检测波长：195nm
进样体积：20μL
实验步骤
取伊班膦酸钠原料适量，加流动相制成每1mL中含伊班膦酸钠4mg的溶液作为供试品溶液。
精密称取伊班膦酸钠、杂质I、杂质II对照品适量，加流动相制成每1mL各含4μg的溶液作为对照品溶液。
取上述供试品溶液、对照品溶液分别按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图7～8。按外标法以峰面积计算供试品中伊班膦酸钠杂质I、杂质II的含量，实验图谱显示，在拟定的方法条件下，供试品中均未检出上述两个杂质。按式I公式进行计算，两杂质含量均为0%。图7为对照品测定图谱，图8为供试品测定图谱。
实施例5
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT SPD-M20A
色谱柱：C18（250×4.6mm）
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)：乙腈=97：3
流速：1.0mL/min
检测波长：205nm
进样体积：50μL
实验步骤
取伊班膦酸钠原料适量，加流动相制成每1mL中含伊班膦酸钠1mg的溶液作为供试品溶液。
精密称取伊班膦酸钠、杂质I、杂质II对照品适量，加流动相制成每1mL各含1μg的溶液作为对照品溶液。
取上述供试品溶液、对照品溶液分别按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中伊班膦酸钠杂质I、杂质II的含量。结果见附图9～10。试验图谱显示，在拟定的方法条件下，供试品中均未检出上述两个杂质。按式I公式计算，两杂质的含量均为0%。图9为对照品测定图谱，图10为供试品测定图谱。
实施例6
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT SPD-M20A
色谱柱：C18（250×4.6mm）
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)：乙腈=94：6
流速：1.0mL/min
检测波长：200nm
进样体积：10μL
实验步骤
对照品溶液的制备：精密称取伊班膦酸钠对照品10.0mg置10mL量瓶中，加水溶解稀释到刻度。
供试品溶液的制备：取伊班膦酸钠注射液直接作为供试品溶液。
取上述待测溶液按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图。按式II公式计算供试品中伊班膦酸的含量99.58%。结果见附图11～12。图11为伊班膦酸钠对照品的图谱，图12为伊班膦酸钠注射液的图谱。
实施例7
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT SPD-M20A
色谱柱：C18（250×4.6mm）
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(0.01%EDTA)：乙腈=94：6
流速：1.0mL/min
检测波长：205nm
进样体积：50μL
实验步骤
对照品溶液的制备：精密称取伊班膦酸钠对照品5.0mg置10mL量瓶中，加水溶解稀释到刻度。
供试品溶液的制备：取伊班膦酸钠注射液5ml，加水稀释至10ml，作为供试品溶液。
取上述待测溶液按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图。按式II公式计算供试品中伊班膦酸钠的含量99.66%，结果见附图13～14。图13为伊班膦酸钠对照品的图谱，图14为伊班膦酸钠注射液的图谱。
Claims (13)
1.一种高效液相色谱法分析分离伊班膦酸钠及其杂质的方法，其特征在于：该方法采用以辛烷基或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，用紫外检测器对伊班膦酸钠及其杂质进行检测。
2.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，所述色谱柱规格为150×4.6mm或200×4.6mm或250×4.6mm。
3.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，所述流动相中甲醇或乙腈与磷酸盐缓冲液的体积比为6：94~2：98。
4.根据权利要求3所述的分析分离方法，其特征在于，所述流动相中甲醇或乙腈与磷酸盐缓冲液的体积比为3：97。
5.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液是指磷酸二氢钾、磷酸二氢钠溶液和磷酸二氢铵溶液中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求5所述的分析分离方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾溶液。
7.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液浓度为0.01mol/L~0.05mol/L。
8.根据权利要求7所述的分析分离方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液浓度为0.02mol/L。
9.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，所述紫外检测波长为195nm~205nm。
10.根据权利要求9所述的分析分离方法，其特征在于，所述紫外检测波长为195nm或200nm。
11.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，该方法用于伊班膦酸钠杂质的分析分离包括以下4个步骤：
（1）取伊班膦酸钠原料适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL含伊班膦酸钠1mg~4mg的供试品溶液；
（2）精密称取伊班膦酸钠、杂质I、杂质II对照品适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL各含1μg~4g的溶液作为对照品溶液；
（3）设置流动相流速为0.8~1.2mL/min；检测波长为195nm~205nm；
（4）分别取步骤（1）供试品溶液、步骤（2）对照品溶液20-50μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算得伊班膦酸钠杂质I和杂质II的含量。
12.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于，该方法用于伊班膦酸钠制剂的含量检测包括以下4个步骤：
（1）对照品溶液的制备：精密称取伊班膦酸钠对照品适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL含伊班膦酸钠0.5mg~1mg的对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：精密称取待测伊班膦酸钠制剂样品适量，加甲醇-磷酸盐缓冲液或乙腈-磷酸盐缓冲液或水制成每1mL含伊班膦酸钠0.5mg~1mg的供试品溶液；
（3）设置流动相流速为0.8~1.2mL/min；检测波长为195nm~205nm；
（4）取伊班膦酸钠对照品溶液和供试品溶液各10-50L注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算得待测样品中伊班膦酸钠的含量。
13.根据权利要求11或12所述的分析分离方法，其特征在于，流动相的流速为1.0mL/min。
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