CN111393428B - 一种利伐沙班杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备利伐沙班杂质的方法，包括：N‑(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4‑(4‑吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C1‑C4低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。本方法路线短、操作简单，催化剂可大大缩短反应时间，提高反应收率，且通过本纯化方法最终制得的利伐沙班杂质产品收率和纯度较高，能作为制备利伐沙班杂质检测中的对照品使用。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种利伐沙班杂质制备、纯化方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，是全球第一个口服剂型的直接Xa因子抑制剂，至今已达50多个国家陆续上市，中国正式上市时间是2009年6月，中文商品名为拜瑞妥。目前主要应用于各类血栓性疾病的预防治疗，特别是髋关节和膝关节置换手术患者术后阶段的DVT 和PE的预防。
查阅文献可知利伐沙班合成方法较多，可以以2-氯噻吩-5-甲酸、或3-氨基-1-丙烯、或吗啉、对硝基苯胺或2-苯氨基乙醇为原料合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体并引入手性基团从而制得。生产过程易产生多个杂质，如(2S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺与4-(4- 氨基苯基)-3-吗啉酮反应时易产生杂质III，给制备过程和成品质量控制带来较大的难度。
关于利伐沙班杂质III的制备方法，现有文献中鲜有报道，中国发明专利申请CN106588903A提到利伐沙班杂质III的制备过程，但其反应时间较长、耗能高、且成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度的利伐沙班杂质III的制备、纯化方法，该方法向反应中加入Lewis酸或氨基磺酸催化剂，大大缩短了反应的时间，同时摸索了重结晶溶剂乙醇和水的最佳质量比，提高了产品的纯度和收率，使制得的利伐沙班杂质能用作杂质检测中的对照品使用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种利伐沙班杂质制备方法，以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C1-C4低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。
具体的，本发明所述的制备利伐沙班杂质的方法，包括如下步骤：
步骤(1)、以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，无水C1-C4低级醇为反应溶剂，60±5℃搅拌溶清；
步骤(2)、在温度60±5℃下加入催化剂Lewis酸或氨基磺酸，回流反应8h～12h；
步骤(3)、TLC检测反应完毕，反应液室温过滤，滤液旋蒸得黄色固体粗品；
步骤(4)、利伐沙班杂质粗品经乙醇水溶液重结晶获得纯度大于98％、且收率大于65％的利伐沙班杂质精品。
所述的N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺在无水C1-C4低级醇中回流搅拌溶清；所述的无水C1-C4低级醇优选为无水乙醇。所述的N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺与无水C1-C4低级醇的质量体积比为1:6～8g/mL或kg/L。
所述的催化剂为Lewis酸或氨基磺酸。催化剂与N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.05～0.15:1.0，优选为0.1:1.0。
所述的N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺两者摩尔比为3.0～4.5:1.0，。 N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺投加量过少会导致生成副产物单氢的几率增大。
所述的回流反应时间为8h～12h，优选的为8h～10h。
重结晶过程为：向利伐沙班杂质粗品中加入乙醇水溶液，先升温至55±5℃下搅拌30min～60min，后降温至10～15℃重结晶得到淡黄色固体，40～60℃干燥，获得利伐沙班杂质精品。其中，所述的利伐沙班杂质粗品与乙醇水溶液质量体积比为1:4～6g/mL或kg/L，无水乙醇和水的体积比为2.5～1.5:1.0，优选为2.0:1.0。
有益效果：
本发明制备方法简单，采用Lewis酸或氨基磺酸催化剂，使反应时间大大缩短，并筛选出较佳比例的重结晶溶剂，提高了产品纯度及收率。通过本发明方法制得的利伐沙班杂质收率可达65％以上，纯度达到97％以上，能作为制备利伐沙班杂质检测中的对照品使用。
附图说明
图1实施例1制备得到的利伐沙班杂质LC-MS(ES+)图谱
图2实施例1制备得到的利伐沙班杂质LC-MS(ES-)图谱
图3实施例1制备得到的利伐沙班杂质1H-NMR图谱
图4实施例1制备得到的利伐沙班杂质13C-NMR图谱
图5实施例1制备得到的利伐沙班杂质IR图谱
图6实施例3中序号1的HPLC图
图7实施例3中序号2的HPLC图
图8实施例3中序号3的HPLC图
图9实施例3中序号4的HPLC图
图10实施例3中序号5的HPLC图
图11实施例2中序号1的HPLC图
图12实施例2中序号2的HPLC图
具体实施方式
下面结合具体实施方法对本发明做进一步的说明，但并不局限于本发明的实质。
实施例1
在250mL反应瓶中加入5.0g(0.026mol)4-(4-吗啉基)苯胺和21.1g(0.104mol)N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺，加入180mL无水乙醇，升温至60℃，搅拌至溶清，加入0.25g(0.0026mol)氨基磺酸催化剂，60℃回流反应搅拌9h，TLC检测反应完毕，降至室温过滤，滤液旋蒸整出乙醇得黄色固体12.5g。向所得粗品中加入65mL无水乙醇，32mL水的混合溶液，先升温至55±5℃下搅拌30min～60min，后降温至10～15℃搅拌60min，抽滤得到淡黄色固体26.4g，50℃烘干后得到10.8g利伐沙班杂质III精品，纯度为98.8％，收率为65.2％。m.p.183～185℃；IR(KBr，cm-1):3466,2941,1771,1699,1653，1396～1518，1023～1126，810；ESI-MS(m/z)[M+H+]:599.3；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):7.87～7.89(m,8H,ArH),7.11(d,,2H,ArH),6.72(d,2H,ArH),5.13(d,2H,OH),4.17(s,4H,CH),3.96(s,2H,CH),3.60～3.69(m,8H,CH),3.40～3.45(m,2H,CH)。具体谱图见图1至图5。
实施例2催化剂加入与否对反应的影响
利伐沙班杂质III的制备过程参考实施例1，平行进行两批实验，其中一批未加入催化剂，另一批加入相应的催化剂，其余均与实施例1相同，结果如表1所示：
表1催化剂加入与否对反应的影响
由1结果可知，向反应中加入适当的当催化剂能大大的缩短反应时间，且能提高反应的收率和产品纯度，使收率达75％以上，纯度达98％以上。
实施例3重结晶溶剂配比对纯化效果的影响
取实施例2中序号2中所得的利伐沙班杂质III粗品50g，将其均分成4等分，每份10g，分别向每份粗品中加入50g的不同比例的乙醇纯化水溶液，先升温至60℃下搅拌30min～ 60min，后降温至10℃搅拌60min，抽滤得利伐沙班杂质精制品，将其固体在50℃下减压干燥的干品利伐沙班杂质，其具体结果见表2；
表2乙醇用量对反应的影响
| 序号 | 无水乙醇：纯化水 | 纯度(％) | 收率(％) |
| 1 | 3.0:1.0 | 95.7 | 80.8 |
| 2 | 2.5:1.0 | 97.3 | 83.2 |
| 3 | 2.0:1.0 | 97.5 | 85.6 |
| 4 | 1.5:1.0 | 97.1 | 82.5 |
| 5 | 1.0:1.0 | 93.9 | 81.4 |
由上表可知，重结晶溶剂乙醇和纯化水的比例在2.5～1.5:1.0时，得到的利伐沙班杂质的纯度较好均在98.0％以上，收率基本一致，其两者最佳比例为2.0:1.0，此时杂质纯度可达 98.5％，且纯化收率最高，所以实际实验中优选2.0:1.0。
本发明公开一种利伐沙班杂质的制备纯化方法，包括：N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C1-C4低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。本方法路线短、操作简单，催化剂可大大缩短反应时间，提高反应收率，且通过本纯化方法最终制得的利伐沙班杂质产品收率和纯度较高，能作为制备利伐沙班杂质检测中的对照品使用。
Claims (9)
1.一种如式III所示的利伐沙班杂质的制备方法，其特征在于：
该方法以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为起始原料，以氨基磺酸为催化剂，无水C1-C4低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为起始原料，无水C1-C4低级醇为反应溶剂，50-80℃搅拌溶清；
(2)在温度50-80℃下加入催化剂氨基磺酸，回流反应8h～12h；
(3)TLC检测反应完毕，反应液过滤，滤液旋蒸得黄色固体粗品；
(4)利伐沙班杂质粗品经乙醇水溶液重结晶获得利伐沙班杂质精品。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：起始物料N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚和4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为3.0～4.5:1.0。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为乙醇，所述的反应温度为55～65℃，反应时间为8h～10h。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.05～0.15:1.0。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.1:1.0。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：乙醇与水体积比为2.0～1.5:1.0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：乙醇与水体积比为2.0:1.0。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的利伐沙班杂质粗品与乙醇水溶液质量比为1:6.0～8.0。
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